ES2243692T3 - Tioxazinoquinolonas utiles para el tratamiento de infecciones virales. - Google Patents
Tioxazinoquinolonas utiles para el tratamiento de infecciones virales.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que R1 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con -OH, -Oalquilo C1-4 o het; en la que el alquilo C1-6 está, de manera opcional, parcialmente insaturado; en la que het es un radical de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y N; o una sal, racemato, solvato, tautómero, isómero óptico o derivado profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Tioxazinoquinolonas útiles para el tratamiento de
infecciones virales.
La presente invención proporciona derivados de
tioxazinoquinolona que tienen que tienen un anillo que conecta la
posición 4 (N-4) y la posición 11
(C-11), y más específicamente, proporciona
compuestos de fórmula (I) descrita a continuación en este documento.
Estos compuestos son útiles como agentes antivíricos, en particular,
como agentes contra virus de la familia herpes.
Los virus herpes comprenden una gran familia de
virus de ADN bicatenario. Son también una fuente de las enfermedades
víricas más comunes en el hombre. Se ha mostrado que ocho de los
virus herpes infectan a humanos, virus herpes simple de tipo 1 y 2
(VHS-1 y VHS-2), virus de la
varicela zoster (VVZ), citomegalovirus humano (CMVH), virus de
Epstein-Barr (VEB) y virus herpes humanos 6, 7 y 8
(VHH-6, VHH-7 y
VHH-8).
Los VHS-1 y VHS-2
causan lesiones herpéticas en labios y genitales, respectivamente.
De manera ocasional, también pueden provocar infecciones en el ojo y
encefalitis. El CMVH causa anomalías congénitas en recién nacidos y
una variedad de enfermedades en pacientes inmunodeficientes tales
como retinitis, neumonía y enfermedad gastrointestinal. El VVZ es el
agente causal de varicela y herpes. El VEB provoca mononucleosis
infecciosa. También puede provocar linfomas en pacientes
inmunodeficientes y se ha asociado al linfoma de Burkitt, carcinoma
nasofaríngeo y enfermedad de Hodgkin. El VHH-6 es el
agente causal de rubéola y puede asociarse a esclerosis múltiple y
síndrome de fatiga crónica. La asociación del VHH-7
a enfermedades no está clara, pero puede estar implicado en algunos
casos de rubéola. El VHH-8 se ha asociado al sarcoma
de Kaposi, linfomas basados en la cavidad corporal y mieloma
múltiple.
Debido a la posición única del sustituyente cloro
en el N-fenilmetilo de la fórmula I descrita a
continuación en este documento, los compuestos de la presente
invención demuestran una actividad inesperada frente a las
infecciones por virus herpes mencionados anteriormente, en
particular, frente a la infección por citomegalovirus humano.
La patente de EE.UU. 5.792.774 describe oxazino
1,4-dihidro-4-oxoquinolinas
útiles para el tratamiento de un gran número de enfermedades
moduladas por el factor de necrosis tisular (TNF) o fosfodiesterasa
IV, incluyendo infecciones de citomegalovirus (CMV).
La patente de EE.UU. 4.847.373 describe ácidos
4-quinolin-3-carboxílicos
con puentes-1,8 útiles como agentes
antibacterianos.
La patente de EE.UU. 5.583.135 describe derivados
heterocíclicos que tienen una importante actividad inmunomoduladora,
actividad antiinflamatoria y actividad anticancerígena.
El resumen de la patente japonesa JP
10324631-A describe un inhibidor de la producción de
anticuerpos IgE que comprende un derivado de
pirido-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazina
o de
pirido(1,2,3-de)-benzotiazina.
La solicitud de patente PCT, PCT/US00/21985
describe oxazinoquinolonas útiles para el tratamiento de infecciones
víricas.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es alquilo
C_{1-6}, opcionalmente sustituido con -OH,
Oalquilo C_{1-4} o
het;
en la que el alquilo C_{1-6}
está, de manera opcional, parcialmente insaturado;
en la que het es un radical de un anillo
heterocíclico de cinco o seis miembros que tiene uno o dos
heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre
y N; o una sal, racemato, solvato, tautómero, isómero óptico o
derivado profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención también
proporciona:
una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable (la composición
comprende preferentemente una cantidad antivírica eficaz del
compuesto o de la sal),
un procedimiento para tratar o evitar la
infección por virus herpes, que comprende administrar a un mamífero
(por ejemplo un humano) con necesidad de tal tratamiento, un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
un procedimiento para inhibir una
ADN-polimerasa vírica, que comprende poner en
contacto la polimerasa con una cantidad inhibidora eficaz del
compuesto de la reivindicación 1, o con una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento
médico o prevención de una infección herpesvírica en un
mamífero.
La invención proporciona también nuevos
intermedios y procedimientos descritos en este documento que son
útiles para preparar compuestos de fórmula I.
La invención proporciona también nuevos
intermedios de fórmula II,
en la que X es O o S; y R^{2} es,
de manera opcional, alquilo C_{1-6} parcialmente
insaturado sustituido con
O-TIPS.
La invención proporciona además procedimientos
descritos en este documento que son útiles para preparar compuestos
de fórmula I.
Para el fin de la presente invención, el
contenido de átomos de carbono de diversos restos que contienen
hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa el número
mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el
prefijo C_{i-j} indica un resto del número entero
"i" al número entero "j" de átomos de carbono, ambos
incluidos. De esta forma, por ejemplo alquilo
(C_{1-3}) se refiere a alquilo de uno a tres
átomos de carbono, ambos incluidos, o metilo, etilo, propilo e
isopropilo, formas lineales y ramificadas de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se
nombran de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS.
El término alquilo
"C_{1-6}" se refiere a un grupo alquilo que
tiene de uno a seis átomos de carbono tal como, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y sus formas
isoméricas de los mismos.
La expresión "parcialmente insaturado" se
refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles o
triples.
El término O-TIPS se refiere a
triisopropilsililoxi.
Un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros incluye
piridinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolilo o
pirrolilo.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se
refiere a las sales que poseen la eficacia biológica y las
propiedades del compuesto parental y que no son biológicamente o de
otra manera indeseables.
Los compuestos de la invención pueden tener un
centro quiral y pueden aislarse en formas ópticamente activas y
racémicas. Debe entenderse que la presente invención abarca
cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica,
tautomérica o estereoisomérica o mezcla de las mismas.
Los valores específicos y preferidos enumerados a
continuación para los radicales, sustituyentes e intervalos son solo
ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores
dentro de los intervalos definidos para los radicales y los
sustituyentes.
Específicamente, alquilo
C_{1-6} puede ser metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo,
pentilo, 3-pentilo, hexilo o heptilo; het puede ser
pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino o piperazina.
Un valor específico para R^{1} es alquilo
C_{1-6}, que puede estar parcialmente insaturado
y estar opcionalmente sustituido por hidroxi o het.
Un valor específico para R^{1} es propilo.
Un valor específico para R^{1} es
3-hidroxipropilo.
Un valor específico para R^{1} es
3-hidroxi-1-propinilo.
Un valor específico para R^{1} es
4-morfolinilmetilo.
Ejemplos de la presente invención son:
a.
N-(4-clorobencil)-9-(4-morfolinilmetil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,
b.
N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,
c.
N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxipropil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,
o
d.
N-(4-clorobencil)-7-tioxo-9-propil-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida.
Los siguientes gráficos A-B
describen la preparación de los compuestos de fórmula I de la
presente invención. Todos los materiales de partida se preparan
mediante los procedimientos descritos en estos gráficos, mediante
procedimientos bien conocidos para alguien de experiencia habitual
en química orgánica o pueden obtenerse comercialmente. Todos los
compuestos finales de la presente invención se preparan mediante
procedimientos descritos en estos gráficos o mediante procedimientos
análogos a ellos, que serían bien conocidos para alguien de
experiencia habitual en química orgánica. Todas las variables usadas
en los gráficos son como se define a continuación o en las
reivindicaciones.
En el gráfico A, se hace reaccionar ácido
A-1, ácido
3-hidroxi-4-nitrobenzoico,
con cloruro de tionilo para dar el correspondiente cloruro ácido,
que después se trata con morfolina para proporcionar la amida
A-2. La alquilación del grupo hidroxilo fenólico se
consigue usando bromoacetato de metilo y carbonato de potasio en
acetona a reflujo para dar A-3. La reducción del
grupo nitro usando hidrógeno gas y paladio catalítico, seguida de
ciclación térmica del amino éster intermedio, proporciona la
lactama A-4. La reducción de la lactama con hidruro
de aluminio y litio permite la obtención de la amina
A-5. La reacción de la amina con
etoximetilenmalonato de dietilo proporciona A-6, que
se calienta con ácido polifosfórico o una disolución de pentóxido
de fósforo en ácido metanosulfónico, lográndose la ciclación para
dar el éster tricíclico A-7. La aminolisis del
éster usando p-clorobencilamina a 150ºC proporciona la amida
A-8. Finalmente, A-8 se convierte en
la tioxazinoquinolona deseada haciendo reaccionar
A-9 con un reactivo de Lawesson en presencia de
KHMDS en tolueno a reflujo.
\newpage
Gráfico
A
En el gráfico B, la desprotonación de
B-1, 3,4-difluoroyodobenceno, con
diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano, seguida de
inactivación del anión con dióxido de carbono, proporciona la mezcla
regioisomérica de ácidos B-2. La activación de la
mezcla ácida con carbonildiimidazol, seguida de la reacción de la
imidazolida con malonato de etilo y trimetilsililo en presencia de
una base proporciona el \beta-cetoéster solo
B-3. El tratamiento secuencial del
\beta-cetoéster con ortoformiato de trietilo y
etanolamina proporciona compuesto B-4, que se cicla
usando carbonato de potasio en DMF para proporcionar el éster
tricíclico B-5.
La aminolisis del éster de etilo usando
p-clorobencilamina facilita la amida B-6,
que se convierte en el derivado alquinol B-7
mediante el acoplamiento catalizado por paladio (II) del yoduro con
alcohol propargílico. La hidrogenación catalítica del alquileno
usando hidrógeno gas y platino sobre carbono proporciona el
compuesto de hidroxipropilo B-9 y el análogo de
n-propilo B-10. De manera alternativa,
B-7 se hace reaccionar en DMF con TIPSCl en
presencia de imidiazol para proporcionar B-8 (véase
Wuts, P. G. Protecting Groups in Organic Chemistry 1999,
123). La reacción de B-8 con un reactivo de Lawesson
en presencia de KHMDS en tolueno a reflujo proporciona la tiocetona
B-11. A continuación, se trata el alcohol protegido
B-11 con Bu_{4}N^{+}F^{-} en THF,
proporcionando el compuesto de hidroxilo B-12 (Véase
Wuts, P. G. Protecting Groups in Organic Chemistry 1999,
124). B-10 se convierte en la tioxazinoquinolona
deseada utilizando un reactivo de Lawesson en presencia de KHMDS en
tolueno a reflujo. Utilizando una química similar a la descrita para
la preparación de B-12, B-9 se
convierte en B-16.
\newpage
Gráfico
B
\vskip1.000000\baselineskip
Resultará evidente para los expertos en la
técnica que los procedimientos sintéticos descritos son simplemente
representativos en naturaleza y que alguien de experiencia habitual
en química orgánica conoce procedimientos sintéticos
alternativos.
Los compuestos de la presente invención y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como
agentes antivíricos. De esta forma, estos compuestos son útiles para
combatir infecciones víricas en animales, incluyendo el hombre.
Específicamente, estos compuestos tienen actividad antivírica frente
al virus herpes, citomegalovirus (CMV). Estos compuestos también son
activos frente a otros virus herpes, tal como virus de la varicela
zoster, virus de Epstein-Barr, virus herpes simple y
el virus herpes humano de tipo 8 (VHH-8).
Asimismo, mientras que muchos de los compuestos
de la presente invención han mostrado actividad frente a la
polimerasa de CMV, estos compuestos pueden ser activos frente al
citomegalovirus por éste u otros mecanismos de acción. De esta
forma, la siguiente descripción de la actividad de estos compuestos
frente a la polimerasa de CMV no significa que limite la presente
invención a un mecanismo de acción específico.
Los compuestos de la presente invención han
mostrado actividad en uno o más de los ensayos descritos a
continuación. Todos estos ensayos son indicativos de una actividad
del compuesto y, de esta forma, de su uso como agente
antivírico.
El ensayo de la CMVH-polimerasa
se realiza usando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) como se
describe en varias referencias, tal como N.D. Cook, y col.,
Pharmaceutical Manufacturing International, páginas
49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice,
número de septiembre (1992); patente de EE.UU. 4.568.649 (1986); que
se incorporan como referencia en este documento. Las reacciones se
realizan en placas de 96 pocillos. El ensayo se lleva a cabo en un
volumen de 100 \mul con HEPES 5,4 mM (pH 7,5), KCl 11,7 mM,
MgCl_{2} 4,5 mM, BSA 0,36 mg/ml y ^{3}H-dTTP 90
nM. Los ensayos se hacen con y sin CHAPS,
(3-[(3-colamidopropil)-dimetilamonio]-1-propan-sulfonato)
a una concentración final de 2 mM. La polimerasa de CMVH se diluye
en la disolución tampón de la enzima que contiene glicerol al 50%,
NaCl 250 mM, HEPES 10 mM (pH 7,5), BSA 100 \mug/ml y azida de
sodio 0,01%. La polimerasa de CMVH, que se expresa en células
SF-9 infectadas con baculovirus recombinante y
purificadas de acuerdo a los procedimientos de la bibliografía, se
añade al 10% (ó 10 \mul) del volumen final de reacción, es decir,
100 \mul. Los compuestos se diluyen en DMSO al 50% y se añaden 10
\mul a cada pocillo. Los pocillos de control contienen una
concentración equivalente de DMSO. A menos que se afirme lo
contrario, las reacciones se inician mediante la adición del
molde/cebador de poli(dA)-oligo(dT)
biotinilado 6 nM a mezclas de reacción que contienen la enzima, el
sustrato y los compuestos de interés. Las placas se incuban en un
baño de H_{2}O a 25ºC o 37ºC y se detienen mediante la adición de
40 \mul/reacción de EDTA 0,5 M (pH 8) por pocillo. Las reacciones
se detienen dentro del marco temporal durante el cual la
incorporación del sustrato es lineal y varía dependiendo de la
enzima y de las condiciones usadas, es decir, 30 min para la
polimerasa de CMVH. Después de la terminación de la reacción, se
añadieron diez \mul de gotas de estreptavidina-SPA
(20 mg/ml en PBS/glicerol al 10%). Las placas se incubaron 10 min a
37ºC, después se equilibraron hasta temperatura ambiente, y se
contaron en un Packard Topcount. Se realizaron las regresiones
lineales y se calcularon las CI_{50} usando un programa de
ordenador.
Se realiza una versión modificada del ensayo
anterior de la polimerasa de CMVH como se ha descrito anteriormente,
pero con los siguientes cambios: los compuestos se diluyen en DMSO
al 100% hasta la dilución final en la disolución tampón de ensayo.
En el ensayo anterior, los compuestos se diluyen en DMSO al 50%. Se
añade ditioterotol (DTT) 4,5 mM a la disolución tampón de
polimerasa. También se usa una partida diferente de polimerasa de
CMV, que parece ser más activa, dando lugar a una reacción más
rápida de la polimerasa. A continuación, se muestran en la Tabla I
los resultados de prueba de los compuestos de la presente invención
en este ensayo. Se realizan otros ensayos de polimerasa vírica
usando procedimientos similares a los descritos anteriormente.
Estos compuestos de la presente invención se
administran en una composición farmacéutica que contiene el
compuesto en combinación con un excipiente apropiado, siendo la
composición útil para combatir infecciones víricas. Las
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto apropiado
para uso antivírico se preparan mediante procedimientos y contienen
excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio
reconocido generalmente de tales procedimientos e componentes es
Remington's Pharmaceutical Sciences de E.W. Martin (Mark Publ. Co.
15ª ed., 1975), que se incorpora en este documento como
referencia.
Los compuestos de la presente invención se
administran por vía parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa,
intraperitoneal o intramuscular), tópica, oral o rectal, dependiendo
de si la preparación se usa para tratar infecciones víricas internas
o externas.
Para infecciones internas, las composiciones se
administran por vía oral o parenteral a niveles de dosis, calculados
como base libre, de aproximadamente 0,1 a 300 mg/kg, preferentemente
de 1,0 a 30 mg/kg de peso corporal de mamífero, y se usan en el
hombre en forma de dosificación unitaria, administrada de una a
cuatro veces al día en la cantidad de 1 a 1000 mg por dosis
unitaria.
Para administración parenteral o para
administración en forma de gotas, como para infecciones oculares,
los compuestos se presentan en disolución acuosa en una
concentración de aproximadamente 0,1 a 10%, más preferentemente de
aproximadamente 0,1 a 7%. La disolución puede contener otros
componentes, tales como emulsionantes, antioxidantes o disoluciones
tampón.
La pauta exacta para la administración de los
compuestos y de las composiciones descritas en este documento
dependerá necesariamente de las necesidades del sujeto individual
tratado, del tipo de tratamiento y, por supuesto, del criterio del
facultativo a cargo del tratamiento.
| CI_{50} de la polimerasa (\muM) | |||
| Ejemplo Nº. | CMVH | VHS | VVZ |
| 1 | 0,06 | - | - |
| El símbolo "-" se refiere a que los datos no están determinados. |
Los compuestos y su preparación de la presente
invención se comprenderán mejor en relación a los siguientes
ejemplos, destinados a ilustrar y no a limitar el alcance de la
invención.
Preparación
1
Se añaden 35 ml de cloruro de tionilo y 5,0 ml de
DMF a una mezcla agitada de 55,0 g de ácido
3-hidroxi-4-nitrobenzoico
en 600 ml de diclorometano. La mezcla se agita y se somete a reflujo
con exclusión de humedad durante 1-2 horas, cuando
se transforma de repente en una disolución transparente. El reflujo
continúa durante otra hora, después se retiran los productos
volátiles a presión reducida. El aceite residual de color ámbar se
disuelve en diclorometano (200 ml), se añade tolueno (200 ml) y la
disolución se concentra de nuevo a presión reducida. El aceite
resultante de color ámbar se disuelve en 300 ml de diclorometano, y
sobre esta disolución, agitada y enfriada a 0ºC, se añaden gota a
gota 65 ml de morfolina en 200 ml de diclorometano. La mezcla
resultante se agita durante la noche, después se lava con agua que
contiene HCl 6N suficiente como para dar lugar a una fase acuosa
ácida. La fase acuosa se extrae con una parte adicional (100 ml) de
diclorometano, y los extractos combinados se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida, dando lugar a
un sólido de color naranja. La recristalización a partir de acetato
de etilo 1:3 en heptano proporciona 70,34 g del compuesto del
título.
PF 105,5-106,5ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,40, 3,64,
3,79, 7,01, 7,18, 8,18, 10,63 ppm
EMAR (FAB) calculado para
C_{11}H_{12}N_{2}O_{5}+H_{1} 253,0824, encontrado
253,0832
Anal. calc. para C_{11}H_{12}N_{2}O_{5}:
C, 52,38; H, 4,80; N, 11,11; Encontrado: C, 52,46; H, 4,85; N,
11,11.
Preparación
2
Se agita y se somete a reflujo durante 5 horas
una mezcla de 70,05 g de
3-hidroxi-4-nitrofenil)(4-morfolinil)metanona
de la Preparación 1, 42,2 g de carbonato de potasio anhidro y 28,9
ml de bromoacetato de metilo en 700 ml de acetona. Después se
retiran los disolventes a presión reducida, y el sólido residual se
reparte entre diclorometano (300 ml) y agua (300 ml) que contiene
HCl 6N suficiente como para dar lugar a la fase acuosa ácida. La
fase acuosa ácida se extrae con una porción adicional (100 ml) de
diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida. La
recristalización del residuo a partir de acetato de etilo y heptano
proporciona 85,53 g del compuesto del título.
PF 140,5-142ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,40, 3,63,
3,78, 3,81, 4,83, 7,04, 7,11, 7,90 ppm
IR 1759, 1637, 1608, 1591, 1525, 1436, 1303,
1213, 1114, 842 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{14}H_{16}N_{2}O_{7}:
C, 51,85; H, 4,97; N, 8,64; Encontrado: C, 51,87; H, 5,06; N,
8,61.
Preparación
3
Se hidrogenó en dos lotes
2-[5-(4-morfolinilcarbonil)-2-nitrofenoxi]acetato
de metilo de la Preparación 2 (85,2 g). Aproximadamente la mitad
del compuesto se agita en 600 ml de metanol con 1 g de paladio al 5%
sobre carbono a 137,89 kPa de H_{2}. Se continúa la agitación bajo
hidrógeno durante 1 hora después de acabar la captación de
hidrógeno. Las mezclas de reacción combinadas procedentes de dichas
dos reducciones se someten a reflujo bajo argón durante 5 horas,
después se enfrían hasta 35ºC y se filtran a través de un lecho de
Celite. La concentración del filtrado a presión reducida proporciona
un residuo sólido de color amarillo-blanco, que se
recristaliza en 800 ml de acetonitrilo para proporcionar 62,32 g del
compuesto del título.
PF 185,5-187,5ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,70, 4,64,
6,89, 7,03, 9,66 ppm
IR 1705, 1617, 1461, 1432, 1284, 1114, 1025, 729
cm^{-1}.
EMAR (FAB) calculado para
C_{13}H_{14}N_{2}O_{4}+H_{1} 263,1031, encontrado
263,1025.
Anal. calc. para C_{13}H_{14}N_{2}O_{4}:
C, 59,54; H, 5,38; N, 10,68; Encontrado: C, 59,29; H, 5,40; N,
10,63.
Preparación
4
Se añaden 7,6 g de hidruro de aluminio y litio a
una suspensión enfriada en hielo de 26,2 g de
7-(4-morfolinilcarbonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
de la Preparación 3 en 350 ml de THF seco bajo argón. La mezcla
completa se agita mientras que se deja que la temperatura de la
reacción aumente lentamente hasta temperatura ambiente a medida que
se funde el hielo del baño de enfriamiento. Se deja que tenga lugar
la reducción durante la noche, después se enfría de nuevo la
reacción hasta 0ºC y se inactiva mediante la adición secuencial
cuidadosa de 7 ml de agua disuelta en 15 ml de THF, 7 ml de NaOH 3N
y 21 ml de agua. Se añaden diclorometano (350 ml) y Na_{2}SO_{4}
anhidro (10 g), y se agita la mezcla vigorosamente durante 20
minutos. Se filtra la mezcla, y el sólido se lava con diferentes
porciones de diclorometano. El filtrado se concentra a presión
reducida para proporcionar 24,98 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,42, 3,35,
3,41, 3,68, 4,24, 6,54, 6,69, 6,75 ppm
IR 3370, 2854, 1518, 1295, 1115, 1006, 863
cm^{-1}.
EM (EI) m/z 235
Preparación
5
Se agita y se calienta a 140ºC durante 2 horas
una mezcla de 9,37 g de
7-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
de la Preparación 4 y 10,4 g de etoximetilenmalonato de dietilo.
Durante este tiempo, se retira el etanol formado en la reacción a
través de un aparato de destilación unido al matraz de reacción.
Después se enfría la reacción a vacío para proporcionar el
intermedio de enamina A-6 en forma de aceite de
color amarillo. Este se disuelve en 20 ml de diclorometano y se
añade a una disolución agitada de 8,5 g de pentóxido de fósforo en
52 ml de ácido metanosulfónico. La temperatura de reacción se
mantiene por debajo de 30ºC durante la adición, controlando la
velocidad de adición y mediante refrigeración externa del matraz. La
mezcla completa se calienta a 50ºC durante 18 horas y después se
enfría a 0ºC, se diluye con diclorometano y agua, y se hace alcalina
con precaución mediante la adición de NaOH 10M. Las fases se separan
y la fase acuosa se extrae con dos porciones adicionales de
diclorometano. El extracto combinado se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra a presión reducida para proporcionar un sólido de color
canela. La recristalización en acetonitrilo proporciona 10,0 g del
compuesto del título.
PF 216-218ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,40, 2,44,
3,55, 3,70, 4,27, 4,37, 4,50, 7,28, 7,94, 8,30 ppm
IR 1722, 1689, 1601, 1556, 1504, 1318, 1290,
1247, 1117, 1070, 1032, 880, 807 cm^{-1}.
Anal. calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{5}:
C, 63,67; H, 6,19; N, 7,82; Encontrado: C, 63,52; H, 6,21; N,
7,80.
Preparación
6
Se calienta bajo argón a 150ºC durante 18 horas
una mezcla de 4,81 g de
9-(4-morfolinilmetil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato
de etilo de la Preparación 5 y 7,7 g de p-clorobencilamina,
después de lo cual el volumen de amina en exceso se destila a vacío.
El residuo sólido se tritura con hexano, se filtra y se lava con
hexano, y se seca a vacío. El sólido resultante se somete a
cromatografía sobre gel de sílice usando metanol al
2-3% en diclorometano para proporcionar 5,90 g de la
amida en forma de sólido de color blanco. La recristalización a
partir de metiletilcetona proporciona 5,01 g del compuesto del
título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,45, 3,58,
3,70, 4,33, 4,51, 4,64, 7,3, 7,94, 8,66, 10,45 ppm
IR (mull) 1651, 1625, 1609, 1558, 1504, 1419,
1316, 1289, 1267, 1116, 1083, 1008, 866, 808, 798 cm^{-1}.
Anal. calc. para
C_{24}H_{24}ClN_{3}O_{4}: C, 63,50; H, 5,33; N, 9,26; Cl,
7,81; Encontrado: C, 63,47; H, 5,37; N, 9,22; Cl, 7,82.
Se disuelve una mezcla de
N-(4-clorobencil)-9-(4-morfolinilmetil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida
(1,20 g, 2,64 mmoles) de la Preparación 6 en diclorometano (160 ml)
seguido de la adición de KHMDS (0,5 M, 5,3 ml, 2,64 mmoles, 1
equiv.). Después se añade reactivo de Lawesson (2,1 g, 5,28 mmoles,
2,0 equiv.) y tolueno (160 ml) y la mezcla resultante se calienta a
reflujo durante 24 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente,
se diluye con DCM, se lava con agua, con salmuera, se seca
(MgSO_{4}), se filtra y se concentra a vacío. El residuo se
purifica mediante cromatografía de gel de sílice (heptano/EtOAc
4/1, 1/1, 1/4, 0/1 después DCM/MeOH 19/1) y después se purifica de
nuevo mediante cromatografía de gel de sílice (DCM/MeOH 11/0, 45/1,
9/1) para proporcionar 48 mg del compuesto del título en forma
sólida.
RMN ^{1}H (TFA_{dl}) \delta 9,03, 8,39,
7,88, 7,42, 4,95, 4,81, 4,41, 4,14, 3,84, 3,62.
EM (EI) m/z 469, 438, 436, 245, 243, 218,
217, 216, 160, 125, 56.
EMAR (FAB) calc. para
C_{24}H_{24}ClN_{3}O_{3} + H_{1} 470,1305, encontrado
470,1307.
Preparación
7
Se añaden gota a gota 27 ml de una disolución 1,6
M de n-butillitio en hexano a una disolución agitada de 6,7
ml de diisopropilamina en 80 ml de THF seco, inertizada con argón y
enfriada a -78ºC. La disolución se calienta a 0ºC y se mantiene a
esa temperatura durante 10 m, después se reenfría a -78ºC. Se añaden
a la disolución 4,82 ml de
1,2-difluoro-4-yodobenceno,
y se agita la disolución durante 75 minutos a -78ºC antes de
transferirla rápidamente a través de una cánula a un exceso de
CO_{2} sólido en forma de suspensión en éter. Se deja que la
mezcla se caliente hasta temperatura ambiente, después se reparte
entre éter y NaOH diluido. La fase acuosa se acidifica con HCl
diluido y el precipitado resultante se extrae con diclorometano. La
fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a presión
reducida
para proporcionar 12,5 g de ácidos mixtos en forma de aceite de color canela que cristaliza en una masa sólida.
para proporcionar 12,5 g de ácidos mixtos en forma de aceite de color canela que cristaliza en una masa sólida.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 6,99, 7,61,
7,71, 8,10 ppm.
Preparación
8
Se añaden en porciones 7,78 g de
carbonildiimidazol y 100 g de DMAP a una disolución agitada de 11,4
g de una mezcla de ácido difluoroyodobenzoico obtenida en la
Preparación 6 en 40 ml de THF seco bajo argón. La disolución se
agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Simultáneamente, se
suspenden 7,48 g de malonato de etil potasio en 40 ml de
acetonitrilo seco bajo argón, y se añaden a la suspensión 5,1 ml de
clorotrimetilsilano. Se agita la mezcla durante 18 h, después se
enfría a 0ºC para la adición de 12,5 ml de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Tras 1 h, se añade la disolución de acil imidazolida a través de un
cánula, y la mezcla resultante se agita durante 1-3
horas. Después la mezcla se reparte entre éter y HCl diluido frío
excel., y se lava la fase orgánica con HCl diluido y salmuera, y se
seca (MgSO_{4}). La retirada del disolvente a presión reducida
seguida de cromatografía ultrarrápida del residuo sobre sílice
usando acetato de etilo al 5% en heptano proporciona 3,61 g del
compuesto del título en forma de sólido cristalino de color
blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,34, 4,28,
5,80, 7,57, 7,95, 12,65 ppm.
IR 2989, 1652, 1623, 1490, 1421, 1216, 1037, 960,
800 cm^{-1}.
Preparación
9
Se somete a reflujo durante 3 horas una
disolución de 1,77 g de
3-(2,3-difluoro-5-yodofenil)-3-oxopropanoato
de etilo de la Preparación 7 y 1,3 ml de ortoformiato de trietilo
en 5 ml de anhídrido acético, después se concentra a vacío hasta
obtener un aceite. Este se disuelve en 5 ml de etanol, y se añaden
a la disolución agitada 0,60 ml de etanolamina. La disolución
resultante se agita durante 18 horas, después se concentra a presión
reducida. La cromatografía ultrarrápida del aceite residual sobre
sílice usando acetato de etilo 50-75% en
diclorometano proporciona 2,06 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,93, 1,04,
3,3, 3,56, 3,76, 3,9-4,2, 7,37, 7,49, 8,17, 9,75,
10,50 ppm
IR 3400, 2982, 1676, 1635, 1481, 1430, 1313,
1215, 1056 cm^{-1}.
Preparación
10
Se calienta a 95ºC durante 3,5 horas una mezcla
agitada de 883 g de
(E,Z)-2-(2,3-difluoro-5-yodobezoil)-3-[(2-hidroxietil)amino]-2-propenoato
de etilo de la Preparación 8 y 630 mg de carbonato de potasio en
forma de polvo en 10 ml de DMF, después se enfría y se añade a 120
ml de agua que contiene 4 ml de HCl 6N. El producto precipitado se
extrae con cloroformo, y la fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se
concentra a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida del
residuo sobre sílice usando metanol al 2% en diclorometano
proporciona 580 mg del compuesto del título. Puede prepararse una
muestra analítica mediante recristalización a partir de
acetonitrilo.
PF \approx 270ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta
1,40, 4,32, 4,37, 4,51, 7,54, 8,31, 8,38
IR 3077, 1718, 1626, 1576, 1552, 1283, 1252,
1158, 800, 719 cm^{-1}.
EMAR (m+H) 385,9908
Anal. Encontrado para C_{14}H_{12}NO_{4}I:
C, 43,57; H, 3,24; N, 3,63.
Preparación
11
Se calienta a 160ºC durante 16 horas una mezcla
de 575 mg de
9-yodo-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxilato
de etilo de la Preparación 9 y 2,0 g de p-clorobencilamina,
después se enfría y se trata con 20 ml de HCl 1N. Después de 30
minutos de agitación enérgica, el sólido se filtra, se lava bien
con agua, y se seca a vacío. Posteriormente el sólido se tritura
con éter y diclorometano para proporcionar 563 mg del compuesto del
título en forma de sólido de color coral pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + CD_{3}OD + TFA)
\delta 4,43, 4,53, 4,64, 7,32, 7,63, 8,32, 8,76 ppm
EMAR (m+H) 480,9828
Anal. Encontrado para
C_{19}H_{14}N_{2}O_{3}ClI: C, 47,55; H, 2,89; N, 5,74.
Preparación
12
Se añaden 82 \muL de alcohol propargílico a una
mezcla de 539 mg de
-(4-clorobencil)-9-yodo-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida
de la Preparación 10, 78 mg de yoduro de cobre (I) y 30 mg de
dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio en 11 ml de
dietilamina, agitada enérgicamente bajo argón. La mezcla se agita
durante 18 horas, después se diluye con un poco de metanol y se
añade a 120 ml de agua agitada. El sólido precipitado se filtra, se
lava bien con agua, y se seca a vacío. Después el sólido se disuelve
en cloroformo-metanol, y la disolución se filtra
para retirar las sales de cobre y después se somete a absorción
sobre gel de sílice. La elución con metanol al 2-6%
en diclorometano en cromatografía ultrarrápida proporciona 217 mg
del compuesto del
título.
título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta
4,39, 4,44, 4,52, 4,63, 7,21, 7,32, 7,91, 8,61 ppm
IR 1643, 1569, 1490, 1450, 1296, 1230, 1087,
1025, 902, 874, 803, 731 cm^{-1}.
EMAR (m+H) 409,0952.
\newpage
Preparación
13
Siguiendo el procedimiento descrito en Wuts, P.
G. Protecting Groups in Organic Chemistry 1999,
123-124, haciendo reaccionar
N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida
de la preparación 12 con TIPSCl en DMF en presencia de imidiazol
proporciona el compuesto del título.
Preparación
14
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1,
y sin realizar variaciones críticas pero sustituyendo los productos
del ejemplo 2 (B-8 del Gráfico B), se obtiene el
compuesto del título.
Siguiendo el procedimiento descrito en Wuts, P.G.
Protecting Groups in Organic Chemistry 1999,
123-124, la
N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida
del ejemplo 3 (B-11 del Gráfico B) se trata con
Bu_{4}N^{+}F^{-} permitiendo la formación del compuesto del
título.
Preparación 15A y
15B
Se agitó enérgicamente bajo 1 atmósfera de
hidrógeno gas durante 3 horas una mezcla de 50 mg de
N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida
de la Preparación 12 y 20 mg de paladio al 5% sobre carbono en 2 ml
de THF:metanol 1:1, después se filtra a través de tierras diatomeas.
El filtrado se concentra a presión reducida, y el residuo se somete
a cromatografía sobre sílice usando metanol al 2-3%
en diclorometano. Tras la concentración a presión reducida, las
fracciones superiores que eluyen proporcionan 16,5 mg de
N-(4-clorobencil)-7-oxo-9-propil-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida
(15B); las fracciones inferiores que eluyen de manera similar
proporcionan 27,5 mg de
N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxipropil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida
(15A).
Las características físicas del 15A son las
siguientes:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,9, 2,82,
3,62, 4,38, 4,51, 4,63, 7,16, 7,31, 7,82, 8,63
IR 3349, 2937, 1647, 1608, 1557, 1504, 1453,
1286, 1053, 805 cm^{-1}.
EMAR (m+H) 413,1266
Las características físicas de 15B son las
siguientes:
PF 205-206ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,94, 1,7,
2,69, 4,31, 4,49, 4,63, 7,11, 7,3, 7,83, 8,64, 10,5 ppm
IR 3040, 2929, 1651, 1609, 1558, 1504, 805
cm^{-1}.
EMAR (m+H) 397,1316
Anal. Encontrado para
C_{22}H_{21}N_{2}O_{3}Cl: C, 66,35; H, 5,37; N, 7,03.
Preparación
16
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2,
y sin realizar variaciones críticas pero sustituyendo los productos
de la Preparación 13 (B-9 del Gráfico B), se obtiene
el compuesto del título.
Preparación
17
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1,
y sin realizar variaciones críticas pero sustituyendo los productos
del ejemplo 5 (B-14 del Gráfico B), se obtiene el
compuesto del título.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 4,
y sin realizar variaciones críticas pero sustituyendo los productos
del ejemplo 6 (B-15 del Gráfico B), se obtiene el
compuesto del título.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1,
y sin realizar variaciones críticas pero sustituyendo los productos
de la Preparación 13 (B-10 del Gráfico B), se
obtiene el compuesto del título.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula I
en la que R^{1} es alquilo
C_{1-6}, opcionalmente sustituido con -OH,
-Oalquilo C_{1-4} o
het;
en la que el alquilo C_{1-6}
está, de manera opcional, parcialmente insaturado;
en la que het es un radical de un anillo
heterocíclico de cinco o seis miembros que tiene uno o dos
heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre
y N;
o una sal, racemato, solvato, tautómero, isómero
óptico o derivado profármaco farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es propilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es 3-hidroxipropilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es
3-hidroxi-1-propinilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
het es morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina o
pirrolidina.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es 4-morfolinilmetilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
- (a)
- N-(4-clorobencil)-9-(4-morfolinilmetil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,
- (b)
- N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxi-1-propinil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida,
- (c)
- N-(4-clorobencil)-9-(3-hidroxipropil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida, o
- (d)
- N-(4-clorobencil)-7-tioxo-9-propil-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
N-(4-clorobencil)-9-(4-morfolinilmetil)-7-tioxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxamida.
9. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
10. El uso del compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento médico o
la prevención de infecciones de virus herpes en un mamífero en
necesidad del mismo.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que
dicho virus herpes es virus herpes simple de tipo 1, virus herpes
simple de tipo 2, virus de la varicela zoster, citomegalovirus,
virus de Epstein-Barr, virus herpes humanos 6, virus
herpes humanos 7 o virus herpes humanos.
12. El uso de la reivindicación 10, en el que
dicho virus herpes es citomegalovirus humano.
13. El uso de la reivindicación 10, en el que el
compuesto de la reivindicación 1 se administra por vía oral,
parenteral o tópica.
14. El uso de la reivindicación 10, en el que el
compuesto de la reivindicación 1 está en una cantidad de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg/kg de peso
corporal.
15. El uso de la reivindicación 10, en el que el
compuesto de la reivindicación 1 está en una cantidad de
aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal.
16. El uso para inhibir una
ADN-polimerasa vírica, que comprende poner en
contacto la polimerasa con una cantidad inhibidora eficaz del
compuesto de la reivindicación 1.
17. Un intermedio de fórmula II
en la que X es O o S; y R^{2} es,
de manera opcional, alquilo C_{1-6} parcialmente
insaturado sustituido con
O-TIPS.
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