ES2241973T3 - Nuevos derivados de n-bencilpiperazina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de n-bencilpiperazina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number
ES2241973T3
ES2241973T3 ES02291784T ES02291784T ES2241973T3 ES 2241973 T3 ES2241973 T3 ES 2241973T3 ES 02291784 T ES02291784 T ES 02291784T ES 02291784 T ES02291784 T ES 02291784T ES 2241973 T3 ES2241973 T3 ES 2241973T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
methyl
piperazinyl
group
linear
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02291784T
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Labidalle
Jean-Paul Tillement
Bernard Testa
Romeo Cecchelli
Alain Le Ridant
Catherine Harpey
Michael Spedding
Esther Schenker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2241973T3 publication Critical patent/ES2241973T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula (I): donde: R1 representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, representa un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados), representa un número entero entre 1 y 12 inclusive, representa: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 12 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo fenilo (a su vez eventualmente sustituido con uno o varios, idénticos o diferentes, átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo o trihalometilo), cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 carbonos, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, un grupo pirimidinilo eventualmente sustituido con uno o dos grupos pirrolidinilo, o un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios, idénticos o diferentes, átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo o trihalometilo, sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevos derivados de N-bencilpiperazina, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de N-bencilpiperazina, a su procedimiento de preparación así como a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
El estado anterior de la técnica se ilustra en particular por:
-
las patentes francesas 1 302 958 y 805 M referidas a la preparación de N-trialcoxibencilpiperazinas y a la utilización de 2,3,4-trimetoxibencil piperazina como medicamento de acción vasodilatadora respectivamente,
-
los artículos de Hiroshi Ohtaka y col., Chem. Pharm. Bull., 35, 2774-3275 (1987) y Chem. Pharm. Bull., 37, 11, 2124-3122 (1989), donde se mencionan derivados de trimetazidina de actividad vasodilatadora y la síntesis de 1-[bis(4-fluorofenil)metil]-4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibencil)piperazina,
-
el artículo de Tsuneo Kawashima y col., J. Pharmacobio-Dyn, 14, 449-459 (1991) relativo a la separación e identificación de nuevos metabolitos de KB-2796, entre ellos 1-[bis(4-fluorofenil)metil]-4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibencil)piperazina,
-
la patente europea EP 533 579 que describe derivados de N-bencilpiperazinas con actividad antihipóxica y antiisquémica,
-
la patente europea EP 617 027 que describe derivados de N-bencilpiperazinas útiles para el tratamiento de las enfermedades neuronales debidas a desórdenes del metabolismo oxidativo.
-
por último, la patente europea EP 847 999 que describe derivados de N-bencilpiperazinas que permiten, entre otras cosas, proteger las mitocondrias sometidas a estrés hipóxico y que son capaces de franquear la barrera hematoencefálica.
Los derivados de la presente invención, además del hecho de ser nuevos, presentan una actividad farmacológica y propiedades terapéuticas particularmente innovadoras.
Permiten, entre otras cosas, proteger a las mitocondrias sometidas a un estrés hipóxico, mantener la síntesis de ATP en órganos privados de oxígeno como protección de un núcleo aislado colocado en situación de isquemia. Por último, algunos son capaces de franquear la barrera hematoencefálica. Estas propiedades los hacen, por tanto, útiles para prevenir o tratar la isquemia celular aguda y crónica, accidentes isquémicos agudos o crónicos, accidentes cerebrales, cardiacos o periféricos, seguidos o no de reperfusión, antes de cualquier intervención quirúrgica que necesite una parada transitoria de la circulación sanguínea, local o general (torniquete, pinza...), para tratar enfermedades neurodegenerativas crónicas (como demencia senil, enfermedad de Alzheimer subyacente o establecida, envejecimiento cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis de placas o la enfermedad de Parkinson), así como para mejorar la conservación de los órganos destinados a transplantes y la recuperación funcional de los injertos después de reperfusión.
Por otra parte, los compuestos de la invención tienen una estabilidad metabólica claramente mayor en comparación con la de todos los compuestos de estructuras similares anteriormente descritos, con ello aseguran una mejor biodisponibilidad.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
donde:
R_{1}
representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
R_{2}
representa un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, o un grupo amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados),
n
representa un número entero entre 1 y 12 ambos inclusive,
R_{3}
representa:
-
un átomo de hidrógeno,
-
un grupo alquilo de 1 a 12 carbonos lineal o ramificado, eventualmente sustituido con un grupo fenilo (a su vez eventualmente sustituido con uno o varios, idénticos o diferentes, átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo o trihalometilo), cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 carbonos,
-
un grupo cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
-
un grupo pirimidinilo, eventualmente sustituido con uno o dos grupos pirrolidinilo,
-
ó un grupo fenilo, eventualmente sustituido con uno o varios, idénticos o diferentes, átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo o trihalometilo,
sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, canfórico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, tert-butilamina, etc.
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
2
en la cual R_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula (I),
que se hace reaccionar con una piperazina sustituida de fórmula (III):
3
en la cual R'_{3} tiene el mismo significado que R_{3} a excepción de un grupo alquilo sustituido con un grupo carboxilo,
en presencia de formaldehído, para conducir al compuesto de fórmula (IV):
4
en la cual R_{1} y R'_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V):
(V)X-(CH_{2})_{n}-COR\text{'}_{2}
en la cual X representa un átomo de halógeno y R'_{2} representa un grupo alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
para conducir al compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
5
en la cual R_{1}, R'_{2}, R'_{3} y n tienen el mismo significado que anteriormente,
compuesto de fórmula (I/a) que se transforma, si se desea:
- bien en el mono o diácido correspondiente de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
6
- bien en la amida correspondiente de fórmula (I/c):
7
en la cual R_{1}, R_{3} y n tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y R''_{2} representa un grupo amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados,
compuestos de fórmulas (I/a) (I/b) ó (I/c),
que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, de los cuales se separan eventualmente sus isómeros, y que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferentes de la invención son aquellos en los que R_{1} representa un grupo metilo, R_{2} representa un grupo hidroxilo y R_{3} representa un grupo bencilo, un grupo pirimidinilo, un grupo fenilo preferentemente sustituido con un grupo metoxi o un átomo de hidrógeno.
Preferentemente, el valor de n se encuentra comprendido entre 1 y 7. En especial n es igual a 6.
Los compuestos preferentes de la invención son:
- ácido 7-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico así como sus sales de adición,
- ácido 7-{6-{[4-(pirimidin-2-il)-1-piperazinil])metil}-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico así como sus sales de adición,
- ácido 4-{6-[(piperazin-1-il)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico así como sus sales de adición,
- ácido 7-{6-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico así como sus sales de adición,
- ácido 4-{6-[(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico así como sus sales de adición.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I), bien solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes no tóxicos.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se pueden citar más en particular aquellas adecuadas para su administración oral, parenteral, nasal, cutánea, los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc.
La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la naturaleza y la gravedad de la afección, así como la vía de administración. Esta puede ser oral, nasal, rectal o parenteral. En general, la posología unitaria oscila entre 0,1 y 500 mg para un tratamiento de 1 a 3 tomas cada 24 horas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos o bien conocidos o bien preparados según métodos operacionales conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se determinaron según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de masa,...).
Ejemplo 1 Diclorhidrato de 7-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoato de etilo
2,2 g de hidruro de sodio al 60% se suspendieron en un reactor que contenía 250 ml de tetrahidrofurano anhidro refrigerado a 0ºC, se añadieron gota a gota y a temperatura ambiente 17,1 g de 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol disuelto en 150 ml de THF anhidro a la mezcla precedente y luego 14,6 ml de 7-bromoheptanoato de etilo en 50 ml de THF anhidro.
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 días y posteriormente se concentró hasta sequedad a vacío parcial. El residuo bruto se recuperó con éter etílico y el precipitado obtenido después de refrigerar a 0ºC durante 12 h se filtró y se lavó con éter etílico frío (4ºC). Las soluciones etéreas se concentraron hasta sequedad a vacío parcial y condujeron a un residuo bruto que se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente de diclorometano/metanol (98/2 a 90/10) para conducir al producto esperado en forma de base, que se transforma en su diclorhidrato correspondiente.
Punto de fusión: 180ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 60,94 7,76 4,90
Encontrado 60,68 7,72 5,00
Ejemplo 2 Diclorhidrato de ácido 7-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico
10 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 se añadieron a una solución que contenía 4 g de hidróxido de sodio en 250 ml de etanol. El conjunto se mantuvo 6 horas sin agitación. Después de evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente diclorometano/metanol (95/5 a 0/100). El producto esperado se obtuvo en forma de base y se transformó en su diclorhidrato correspondiente.
Punto de fusión: 190ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 59,66 7,42 5,15
Encontrado 59,06 7,67 5,26
Ejemplo 3 Diclorhidrato de {6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}acetato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 7-bromoheptanoato de etilo por cloroacetato de etilo.
Punto de fusión: 162ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 57,49 6,83 5,59
Encontrado 57,62 6,87 5,62
Ejemplo 4 Diclorhidrato de ácido {6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}acético
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 3.
Punto de fusión: 175ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 55,82 6,39 5,92
Encontrado 55,31 6,37 5,86
Ejemplo 5 Diclorhidrato de 4-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butirato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 7-bromoheptanoato de etilo por 4-bromobutirato de etilo.
Punto de fusión: 164ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 58,98 7,23 5,29
Encontrado 59,32 7,18 5,06
Ejemplo 6 Diclorhidrato de ácido 4-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 5.
Punto de fusión: 200ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 57,49 6,83 5,59
Encontrado 57,48 7,00 5,61
Ejemplo 7 Diclorhidrato de 8-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}octanoato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 7-bromoheptanoato de etilo por 8-bromooctanoato de etilo.
Punto de fusión: 177ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 61,53 7,92 4,78
Encontrado 61,40 7,92 4,79
Ejemplo 8 Diclorhidrato de ácido 8-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}octanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 7.
Punto de fusión: 180ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 60,32 7,59 5,02
Encontrado 60,12 7,58 5,04
Ejemplo 9 Diclorhidrato de 10-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}decanoato de metilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 7-bromoheptanoato de etilo por 10-bromodecanoato de metilo.
Punto de fusión: 145ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 62,09 8,07 4,67
Encontrado 62,15 8,17 4,67
Ejemplo 10 Diclorhidrato de ácido 10-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}decanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 9.
Punto de fusión: 156ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 61,53 7,92 4,78
Encontrado 61,32 8,06 4,90
Ejemplo 11 Diclorhidrato de 11-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}undecanoato de metilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 7-bromoheptanoato de etilo por 11-bromoundecanoato de metilo.
Punto de fusión: 177ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 62,63 8,21 4,57
Encontrado 61,97 8,27 4,81
Ejemplo 12 Diclorhidrato de ácido 11-{6-[(4-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}undecanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 11.
Punto de fusión: 185ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 62,09 8,07 4,67
Encontrado 61,97 8,06 4,71
Ejemplo 13 Diclorhidrato de 7-{6-{[4-pirimidin-2-il)-1-piperazinil]metil}-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-{[4-(pirimidin-2-il)-1-piperazinil]metil}-2,3-dimetoxifenol.
Punto de fusión: 128ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 55,81 7,21 10,01
Encontrado 56,11 7,40 9,96
Ejemplo 14 Diclorhidrato de ácido 7-{6-{[4-(pirimidin-2-il)-1-piperazinil)metil}-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 13.
Punto de fusión: 115ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 54,24 6,83 10,54
Encontrado 54,33 6,90 10,63
Ejemplo 15 Diclorhidrato de 7-{6-[(piperazin-1-il)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazin)metil]-2,3-dimetoxifenol.
Ejemplo 16 Diclorhidrato de ácido 7-{6-[(piperazin-1-il)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 15.
Punto de fusión: 160ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 52,98 7,56 6,18
Encontrado 53,06 7,49 6,28
Ejemplo 17 Diclorhidrato de 7-{6-[(4-fenil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-{[(4-fenil)-1-piperazinil]metil}-2,3-dimetoxifenol.
Ejemplo 18 Diclorhidrato de ácido 7-{6-[(4-fenil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 17.
Punto de fusión: 132ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 58,98 7,23 5,29
Encontrado 58,96 7,32 5,25
Ejemplo 19 Diclorhidrato de 7-{6-[4-ciclohexil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[(4-ciclohexil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol.
Ejemplo 20 Diclorhidrato de ácido 7-{6-[4-ciclohexil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 19.
Punto de fusión: 182ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 58,31 8,28 5,23
Encontrado 57,92 8,41 5,24
Ejemplo 21 Diclorhidrato de 7-{6-[4-n-heptil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[(4-n-heptil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol.
Ejemplo 22 Diclorhidrato de ácido 7-{6-[4-n-heptil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 21.
Punto de fusión: 152ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 58,79 8,77 5,08
Encontrado 58,84 8,80 4,87
Ejemplo 23 Diclorhidrato de 7-{6-[4-ciclopropilmetil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[(4-ciclopropilmetil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol.
Ejemplo 24 Diclorhidrato de ácido 7-{6-[4-ciclopropilmetil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 23.
Punto de fusión: 170ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 58,48 8,10 5,68
Encontrado 58,20 8,11 5,53
Ejemplo 25 Diclorhidrato de 5-[6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}pentanoato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 7-bromoheptanoato de etilo por 5-bromopentanoato de etilo.
Ejemplo 26 Diclorhidrato de ácido 5-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}pentanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 25.
Punto de fusión: 181ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 58,25 7,04 5,43
Encontrado 58,28 7,07 5,47
Ejemplo 27 Diclorhidrato de 6-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}hexanoato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 7-bromoheptanoato de etilo por 6-bromohexanoato de etilo.
Ejemplo 28 Diclorhidrato de ácido 6-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}hexanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 27.
Punto de fusión: 173ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 58,98 7,23 5,29
Encontrado 59,05 7,33 5,36
Ejemplo 29 Diclorhidrato de 4-{6-[(piperazin-1-il)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butirato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol y el 7-bromoheptanoato de etilo por 4-bromobutirato de etilo.
Ejemplo 30 Diclorhidrato de ácido 4-{6-[(piperazin-1-il)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 29.
Punto de fusión: 141ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 49,64 6,86 6,81
Encontrado 49,24 6,91 5,81
Ejemplo 31 Diclorhidrato de 4-{6-[(4-fenil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butirato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[(4-fenil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol y el 7-bromoheptanoato de etilo por 4-bromobutirato de etilo.
Ejemplo 32 Diclorhidrato de ácido 4-{6-[(4-fenil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 31.
Punto de fusión: 129ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 56,68 6,62 5,75
Encontrado 56,68 6,75 5,81
Ejemplo 33 Diclorhidrato de 7-{6-[(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol.
Ejemplo 34 Diclorhidrato de ácido 7-{6-[(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 33.
Punto de fusión: 141ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 57,96 7,21 5,01
Encontrado 57,70 7,22 5,02
Ejemplo 35 Diclorhidrato de 4-{6-[(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butirato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol y el 7-bromoheptanoato de etilo por 4-bromobutirato de etilo.
Ejemplo 36 Diclorhidrato de ácido 4-{6-[(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 35.
Punto de fusión: 153ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 55,71 6,62 5,41
Encontrado 55,83 6,62 5,37
Ejemplo 37 Diclorhidrato de 4-{6-[(4-(pirimidin-2-il)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butirato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[4-(pirimidin-2-il)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol y el 7-bromoheptanoato de etilo por 4-bromobutirato de etilo.
Ejemplo 38 Diclorhidrato de ácido 4-{6-[(4-(2-pirimidin-2-il)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico
El producto esperado se obtuvo según le procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 37.
Punto de fusión: 174ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 51,54 6,18 11,45
Encontrado 51,95 5,88 11,41
Ejemplo 39 Diclorhidrato de 7-{6-[(4-(4-clorobencil))-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[4-(4-clorobencil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol.
Ejemplo 40 Diclorhidrato de ácido 7-{6-[(4-(4-clorofenil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 39.
Punto de fusión: 187ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 56,11 6,80 4,85
Encontrado 55,98 6,86 5,03
Ejemplo 41 Diclorhidrato de 4-{6-[(4-(4-clorofenil))-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butirato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[4-(4-clorobencil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol y el 7-bromoheptanoato de etilo por 4-bromobutirato de etilo.
Ejemplo 42 Diclorhidrato de ácido 4-{6-[(4-(4-clorofenil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 41.
Ejemplo 43 Diclorhidrato de 4-{6-[(4-ciclohexil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butirato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[(4-ciclohexil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol y el 7-bromoheptanoato de etilo por 4-bromobutirato de etilo.
Ejemplo 44 Diclorhidrato de ácido 4-{6-[(4-ciclohexil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 43.
Punto de fusión: 211ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 55,98 7,76 5,68
Encontrado 55,74 7,70 5,70
Ejemplo 45 Diclorhidrato de 4-{6-[(4-n-heptil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butirato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencilpiperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[(4-n-heptil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol y el 7-bromoheptanoato de etilo por 4-bromobutirato de etilo.
\newpage
Ejemplo 46 Diclorhidrato de ácido 4-{6-[(4-n-heptil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 45.
Ejemplo 47 Diclorhidrato de 4-{6-[(4-ciclopropilmetil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butirato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencilpiperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[(4-ciclopropilmetil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol y el 7-bromoheptanoato de etilo por 4-bromobutirato de etilo.
Ejemplo 48 Diclorhidrato de ácido 4-{6-[(4-ciclopropilmetil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 47.
Ejemplo 49 Diclorhidrato de 3-[6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}propionato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 7-bromoheptanoato de etilo por 3-bromopropionato de etilo.
Ejemplo 50 Diclorhidrato de ácido 3-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}propiónico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 49.
Ejemplo 51 Tetraclorhidrato de 7-{6-[(4-(2,6-dipirrolidinilpirimidin-4-il)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[(4-2,6-dipirrolidinilpirimidin-4-il)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol.
Ejemplo 52 Tetraclorhidrato de ácido 7-{6-[(4-(2,6-dipirrolidinilpirimidin-4-il)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}hepta- noico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 51.
Ejemplo 53 Tetraclorhidrato de 4-{6-[(4-(2,6-dipirrolidinilpirimidin-4-il)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butirato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[(4-(2,6-dipirrolidinilpirimidin-4-il)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol y el 7-bromoheptanoato de etilo por 4-bromobutirato de etilo.
Ejemplo 54 Tetraclorhidrato de ácido 4-{6-[(4-(2,6-dipirrolidinilpirimidin-4-il)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 53.
Ejemplo 55 Diclorhidrato de 7-{6-[(4-n-(6-etoxicarbonil)hexil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencilpiperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[(4-n-(6-etoxicarbonil)hexil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol.
Ejemplo 56 Diclorhidrato de ácido 7-{6-[(4-n-(6-carboxi)hexil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 55.
Ejemplo 57 Diclorhidrato de 4-{6-[(4-(3-etoxicarbonil)propil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butirato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencilpiperazinil)metil],2-3-dimetoxifenol por 6-[(4-(3-etoxicarbonil)propil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol y el 7-bromoheptanoato de etilo por 4-bromobutirato de etilo.
Ejemplo 58 Diclorhidrato de ácido 4-{6-[(4-(3-carboxi)propil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 57.
Ejemplo 59 Diclorhidrato de 7-{6-[(4-etoxicarbonil)propil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencilpiperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[(4-(3-etoxicarbonil)propil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol.
Ejemplo 60 Diclorhidrato de ácido 7-{6-[(4-(3-carboxi)propil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 59.
Ejemplo 61 Diclorhidrato de 4-{6-[(4-n-(6-etoxicarbonil)hexil-1-piperazinil)metil]- 2,3-dimetoxifenoxi}butirato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sustituyendo el 6-[(4-bencilpiperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol por 6-[(4-n-(6-etoxicarbonil)hexil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenol y el 7-bromoheptanoato de etilo por 4-bromobutirato de etilo.
Ejemplo 62 Diclorhidrato de ácido 4-{6-[(4-n-(6-carboxi)hexil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 61.
Ejemplo 63 Diclorhidrato de 7-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-N,N-dietilheptanoamida
Se pusieron en solución 4,95 g del compuesto descrito en el Ejemplo 2 en 100 ml de diclorometano. Se añadieron 2,17 g de diciclohexilcarbodiimida y luego 2,1 ml de N,N-dietilamina y 1,28 g de N,N-dimetilaminopiridina. Después de 24 h de agitación, la solución se filtró y luego se concentró hasta sequedad y el residuo bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo/metanol (100/0 a 80/20) para conducir al producto esperado en forma de base, que se transforma en el diclorhidrato correspondiente.
Ejemplo 64 Diclorhidrato de 4-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}-N,N-dietilbutanoamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 63 a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 6.
Punto de fusión: 198ºC
Microanálisis elemental:
C% H% N%
Calculado 60,41 7,79 7,55
Encontrado 60,17 7,79 7,50
Ejemplo 65 Diclorhidrato de 3-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}propanonamida
El producto esperado se obtuvo a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 50 que se hizo reaccionar en medio amoniacal.
Estudio farmacológico de los derivados de la invención A: Estudio de la actividad antiisquémica de los compuestos de la invención
El modelo utilizado es un modelo de isquemia cerebral focal transitoria por oclusión intraluminal que simula un accidente vascular cerebral embólico en el hombre. La localización del infarto es cortical y subcortical (R. Bordet y col., J. Cereb Blood Flow Metab. 20, 2000, 1190-1196 y 1999, 19, 1309-1345).
El modelo consiste en una oclusión unilateral de la arteria media carotidea durante 1 hora seguida de una reperfusión durante 24 horas ratas macho Wistar adultas. El fin de este ensayo es estudiar el efecto antiisquémico de los compuestos de la invención.
Los animales se anestesiaron para la cirugía con 300 mg/kg de hidrato de cloral. Durante el tiempo que duró la cirugía, la temperatura se controló y mantuvo a 37ºC con ayuda de una manta térmica provista de termostato.
El procedimiento principal consistió en detener la circulación sanguínea hacia la arteria cerebral media (ACM) derecha mediante una oclusión intraluminal del orificio. Después de 60 minutos, la oclusión se retiró y los animales se colocaron en su jaula. Después de 24 h los animales se anestesiaron y sacrificaron. Los cerebros se extirparon rápidamente, se congelaron y se obtuvieron 12 cortes con un espesor de 50 \mum y a una distancia de 1 \mum unos de otros en un crióstato según la topografía esterotáxica. Los cortes se colorearon con cresil violeta rápidamente. Las regiones no coloreadas de los cortes cerebrales se definieron como las zonas infartadas.
Las zonas infartadas no corregidas y las zonas hemisféricas totales se calcularon para cada corte por separado con ayuda de un programa de análisis de imagen. Se calculó el volumen de infarto total corregido con el fin de compensar el efecto del edema cerebral.
El producto se administró a 1 mg/kg por vía intravenosa 3 minutos antes de la oclusión.
En este modelo, los compuestos de la invención, y particularmente el compuesto del Ejemplo 2, redujeron significativamente el tamaño del córtex y del striatum, lo que indica un efecto neuroprotector.
B: Hipoxia de astrocitos en cultivo Protocolo experimental
Los cultivos de astrocitos se obtuvieron a partir de ratas recién nacidas por la técnica descrita por Booher y Sensenbrenner (Neurobiology., 1972, 2, 97-105).
Éstos se utilizaron de tres a seis semanas después del cultivo según un modelo de hipoxia descrita por Plateel y col. (J. Neurochem. 1995, 65, 2138-2145). El medio se cambió 24 horas antes de la puesta en hipoxia con el fin de reconstituir las reservas de ATP. Después de añadir el medio de cultivo desgasificado en O_{2} y que contenía una concentración dada de moléculas a ensayar, la hipoxia se realizó en un cajón anaerobio durante un tiempo de 24 horas. La concentración en ATP se determinó mediante luminiscencia y se expresó en picomoles de ATP por miligramo de proteína.
En este modelo, para grados de hipoxia que van del 27% al 79%, el compuesto del Ejemplo 2 permitió una recuperación del 35 al 87% de ATP, mientras que la trimetazidina no tuvo ningún efecto sobre este parámetro. El efecto máximo se observó a 1 \muM.
C: Neuroprotección en el córtex y la sustancia blanca proporcionada por los compuestos de la invención
El modelo utilizado es un modelo murino de neurodegeneración que afecta a la vez a las neuronas corticales y a la sustancia blanca subyacente (S.L. Tahraoui y col., Brain Pathol. 2001, 11, 56-71). Este modelo se basa en la inyección intracerebral de S-bromowillardiine, un agonista glutamatérgico que actúa sobre los receptores AMPA-kainato, o ibotenato, un agonista de los receptores de tipo NMDA, en ratoncillos recién nacidos.
Todas las inyecciones se realizaron por la mañana, entre las 10h y 13h. Los animales se anestesiaron previamente y se mantuvieron bajo una lámpara térmica durante las manipulaciones. Cada grupo experimental estaba compuesto por 5 a 12 ratoncillos Swiss de ambos sexos, procedentes de al menos 2 camadas diferentes. Al 5º día de vida (P5), se inyectaron 10 \mug de ibotenato o 15 \mug de S-bromowillardiine intracerebral por medio de una aguja de calibre 25G montada en una jeringa de 50 \mul, fijada a un dispositivo calibrado que proporciona en cada presión un bolo de 1 \mul. La aguja se hundió 2 mm por debajo del plano cutáneo, en la región fronto-parietal del hemisferio derecho (2 mm hacia adelante de la sutura lambdoide y 2 mm fuera de la línea central). Se suministraron dos bolos de 1 \mul (1\mul en la sustancia blanca periventricular y 1\mul en el córtex). Un intervalo de 30 segundos, en que la aguja permanece colocada, separa cada bolo con el fin de permitir la difusión del producto. Inmediatamente después de ésta agresión excitotóxica, el compuesto a ensayar (3, 10 ó 30 mg/kg) o el vehículo se administraron vía intraperitoneal (volumen inyectado = 5 \mul). Los animales se sacrificaron por decapitación 5 días más tarde (P10) y los cerebros se extirparon inmediatamente y se colocaron en formol antes de ser introducidos en parafina. Se realizaron cortes coronales seriados de 15 \mum sobre el conjunto de cerebros y se colorearon con cresil violeta, lo que permitió determinar de forma precisa y reproducible el eje anteroposterior de las lesiones histológicas, tanto a nivel cortical como de la sustancia blanca. Los tamaños de las lesiones histológicas se determinaron por dos observadores independientes que no tenían conocimiento de los grupos experimentales. Los resultados se expresan en forma de medias.
En este modelo, el compuesto del Ejemplo 2 en particular redujo el tamaño de las lesiones en la sustancia blanca y el córtex, lo cual indica un efecto neuroprotector importante. La trimetazidina (TMZ) sometida a ensayo a título comparativo presenta un efecto neuroprotector muy bajo.
8
D: Estabilidad metabólica
El modelo utilizado para estimar la estabilidad metabólica fue desarrollado y validado en microsomas aislados de rata y de hombre (M. Bertrand y col., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2000, Vol 11, Suppl. 2 2, S61-S72).
La predicción de la biodisponibilidad metabólica (MF%) se basa en la medición in vitro de la estabilidad metabólica con microsomas hepáticos supuesta una absorción total. Brevemente, el producto se incubó en 10^{-7}M en presencia de microsomas hepáticos de rata y humanos (0,33 mg proteína/ml) durante 0, 5, 15, 30 y 60 minutos. En cada tiempo, la cantidad de producto sin cambios fue medida por LC-MS-MS. El aclaramiento intrínseco in vitro (vitroClint) corresponde a la pendiente (después de la linealización LN) de la concentración restante de producto sin cambios frente al tiempo de incubación. Este aclaramiento intrínseco in vitro es entonces transpuesto al organismo entero en aclaramiento intrínseco in vivo (vivoClint) utilizando los factores 0,045 mg prot/kg de hígado y un peso de hígado de 11 g para la rata y de 1,2 kg para el hombre. La transformación del aclaramiento intrínseco in vivo en claro hepático (HepCl) se obtuvo con la ayuda del modelo de equilibrio venoso (HepCl=vivoClint*HBF/vivoClient + HBF) donde HBF (caudal sanguíneo hepático) corresponde a 22 ml/min para la rata y a 1.500 ml/min para el hombre. La MF% se dedujo entonces del coeficiente de extracción hepático con la fórmula siguiente:
MF%=1-HepCl/HBF
Este método proporciona una buena correlación entre los datos in vitro e in vivo. En este modelo los compuestos de la invención han mostrado una estabilidad metabólica muy buena.
E: Efecto antiapoptosis
Se realizó un estudio in vitro enfocado a los efectos antiapoptosis en el seno de cultivos primarios de cardiomiocitos induciendo la apoptosis por adición de agua oxigenada (H_{2}O_{2}). Los radicales libres producidos inducen la apoptosis. Esta se aproxima a lo que se observa durante una isquemia-reperfusión (R. Von Harsdorf, Circulation 99, 2934-2941).
Los cardiomiocitos se aislaron de corazones de ratas recién nacidas y se sembraron con una densidad de 35.000 células/cm^{2}. El proceso de apoptosis se indujo por adición de H_{2}O_{2} (0,075 mmol/l) durante 30 minutos. Después los cardiomiocitos se colocaron de nuevo durante 24 h en el medio de cultivo. Las células apoptóticas se visualizaron por diferentes técnicas, por ejemplo por la fragmentación del ADN genómico que se produce durante el proceso de la apoptosis. Ésta se pone evidencia gracias a las dos técnicas siguientes (referencia indicada anteriormente):
1.
El ensayo TUNEL permitió marcar los núcleos celulares que presentaban fragmentación de su ADN.
2.
La fragmentación del ADN se puso en evidencia por la técnica "DNA laddering". Los fragmentos característicos de 180 bp de ADN genómico se detectaron por electroforesis sobre gel de agarosa.
La migración de fosfatidilserina (PS) del interior de la membrana del núcleo celular hacia el exterior (externalización) es un índice precoz de la apoptosis. Ésta puede visualizarse mediante marcado fluorescente con annexina-V-FITC (isocianato de fluoresceína) y cuantificado con relación al número total de células.
En este modelo in vitro, el compuesto del Ejemplo 2 protege los cardiomiocitos de la apoptosis. El efecto se traduce a su vez por una disminución del porcentaje de células en apoptosis y por un aumento de la supervivencia celular. Consecuentemente, el producto es cardioprotector.
F: Neuroprotección en las regiones CA1 y CA3 del hipocampo
El ácido kaínico es una de las más potentes excitotoxinas exógenas que se conocen, esto lo testimonia su capacidad para inducir trastornos epileptiformes agudos o subagudos. Las modificaciones histopatológicas observadas ligadas a una administración de ácido kaínico se diferencian de la isquemia cerebral por las lesiones que se manifiestan primeramente en las regiones CA1 a CA3 del hipocampo (C. Montecot y col., Neuroscience 84, 791-800). El objetivo es estudiar el efecto protector con respecto a lesiones inducidas esencialmente en la región CA3 del hipocampo mientras que la circulación sanguínea no se ve reducida.
Se administra ácido kaínico vía intraperitoneal a una dosis de 12 mg/kg a ratas en estado de vigilia. El animal se observó seguidamente durante un período de aproximadamente 2 horas, durante el cual se manifiestan, después de un período de latencia, convulsiones epileptiformes. Al cabo de 2 horas, las convulsiones de detuvieron por la administración de 10 mg/kg de diazepam. Los animales se sacrificaron 7 días más tarde, los cerebros se separaron y se realizaron 8 fracciones transversales de 15 \mum de espesor, separadas por 150 \mum. Estas fueron analizadas por microscopía de contraste por dos observadores independientes que no tenían conocimiento de los grupos experimentales. Se atribuyó una puntuación de 0 a 3 según la gravedad de las lesiones neuronales. Los marcadores de cada hemisferio fueron sumados con el fin de obtener una puntuación lesional.
El producto se administró a razón de 20 mg/kg vía intraperitoneal 3 minutos antes de la administración del ácido kaínico.
En este modelo, una inyección única del compuesto del Ejemplo 2 protege las neuronas de las regiones CA1 y CA3 del hipocampo de las lesiones inducidas por ácido kaínico y mostrando, por consiguiente, un fuerte efecto neuroprotector.
Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 10 mg
Compuesto del Ejemplo 2 
\dotl
10 g
Hidroxipropilcelulosa 
\dotl
2 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato de magnesio 
\dotl
3 g
Talco 
\dotl
3 g

Claims (11)

1. Compuestos de fórmula (I):
9
donde:
R_{1}
representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
R_{2}
representa un grupo hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado o amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados),
n
representa un número entero entre 1 y 12 inclusive,
R_{3}
representa:
-
un átomo de hidrógeno,
-
un grupo alquilo de 1 a 12 carbonos lineal o ramificado eventualmente sustituido con un grupo fenilo (a su vez eventualmente sustituido con uno o varios, idénticos o diferentes, átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo o trihalometilo), cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 carbonos,
-
un grupo cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
-
un grupo pirimidinilo eventualmente sustituido con uno o dos grupos pirrolidinilo,
-
o un grupo fenilo eventualmente sustituido con uno o varios, idénticos o diferentes, átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados, alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado, hidroxilo o trihalometilo,
sus isómeros ópticos así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en los que R_{1} representa un grupo metilo.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en los que R_{3} es un grupo alquilo sustituido con un grupo fenilo, preferentemente un grupo bencilo, un grupo pirimidinilo, un grupo fenilo en particular sustituido con un grupo metoxi o un átomo de hidrógeno.
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en los que n es un número entero comprendido entre 1 y 7.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 4 en los que n es igual a 6.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en los que R_{2} representa un grupo hidroxilo.
7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es el ácido 7-{6-[(4-bencil-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico, así como sus sales de adición.
8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son: ácido 7-{6-{[4-(pirimidin-2-il)-1-piperazinil])
metil}-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico, ácido 4-{6-[(piperazin-1-il)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico, ácido 7-{6-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}heptanoico, ácido 4-{6-[(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)metil]-2,3-dimetoxifenoxi}butírico, así como sus sales de adición.
9. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
10
en la cual R_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula (I),
que se hace reaccionar con una piperazina sustituida de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R'_{3} tiene el mismo significado que R_{3} a excepción de un grupo alquilo sustituido con un grupo carboxilo,
en presencia de formaldehído, para conducir al compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1} y R'_{3} tienen el mismo significado que anteriormente,
que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V):
X-(CH_{2})_{n}-COR\text{'}_{2}
en la cual X representa un átomo de halógeno y R'_{2} representa un grupo alcoxi de 1 a 6 carbonos lineal o ramificado,
para conducir al compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1}, R'_{2}, R'_{3} y n tienen el mismo significado que anteriormente,
compuesto de fórmula (I/a) que se transforma si se desea
- bien en su mono o diácido correspondiente de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
- o bien en la amida correspondiente de fórmula (I/c):
\vskip1.000000\baselineskip
15
en la cual R_{1}, R_{3} y n tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y R''_{2} representa un grupo amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 carbonos lineales o ramificados,
compuestos de fórmulas (I/a) (I/b) ó (I/c),
que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, de los cuales se separan eventualmente sus isómeros, y que se transforman, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
10. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
11. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 10 que contienen un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, útiles para la prevención o el tratamiento de la isquemia celular aguda y crónica, de los accidentes isquémicos agudos o crónicos, cerebrales, cardiacos o periféricos seguidos o no de reperfusión, ante cualquier intervención quirúrgica que necesite una detención transitoria de la circulación sanguínea, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas crónicas, así como para la mejora de la conservación de órganos destinados a ser transplantados y la recuperación funcional de los injertos después de la reperfusión.
ES02291784T 2001-07-16 2002-07-16 Nuevos derivados de n-bencilpiperazina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Expired - Lifetime ES2241973T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0109454 2001-07-16
FR0109454A FR2827284B1 (fr) 2001-07-16 2001-07-16 Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2241973T3 true ES2241973T3 (es) 2005-11-01

Family

ID=8865549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02291784T Expired - Lifetime ES2241973T3 (es) 2001-07-16 2002-07-16 Nuevos derivados de n-bencilpiperazina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6686360B2 (es)
EP (1) EP1277746B1 (es)
JP (1) JP2003096057A (es)
KR (1) KR100498867B1 (es)
CN (1) CN1397554A (es)
AR (1) AR034779A1 (es)
AT (1) ATE295358T1 (es)
AU (1) AU2002300150B2 (es)
BR (1) BR0202686A (es)
CA (1) CA2394010A1 (es)
DE (1) DE60204083T2 (es)
DK (1) DK1277746T3 (es)
EA (1) EA005165B1 (es)
ES (1) ES2241973T3 (es)
FR (1) FR2827284B1 (es)
HU (1) HUP0202293A3 (es)
MX (1) MXPA02006900A (es)
NO (1) NO20023409L (es)
NZ (1) NZ520173A (es)
PL (1) PL355066A1 (es)
PT (1) PT1277746E (es)
SI (1) SI1277746T1 (es)
ZA (1) ZA200205666B (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9443039B2 (en) 2002-07-08 2016-09-13 Pelagic Pressure Systems Corp. Systems and methods for dive computers with remote upload capabilities
US8174436B2 (en) 2002-07-08 2012-05-08 American Underwater Products, Inc. Dive computer with global positioning system receiver
WO2004101529A1 (ja) * 2003-05-19 2004-11-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
FR2883876B1 (fr) * 2005-03-30 2007-05-04 Servier Lab Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7797124B2 (en) 2006-12-28 2010-09-14 American Underwater Products, Inc. Dive computer with free dive mode and wireless data transmission
US9821893B2 (en) * 2014-10-06 2017-11-21 Pelagic Pressure Systems Corp. System and methods for configurable dive masks with multiple interfaces

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2661176B1 (fr) * 1990-04-20 1992-06-12 Adir Nouveau procede de preparation de la 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine en amination reductive.
JPH04356473A (ja) * 1991-05-31 1992-12-10 Wako Pure Chem Ind Ltd ベンジルピペラジン誘導体の新規製造法
FR2681324B1 (fr) * 1991-09-18 1993-10-29 Adir Cie Nouveaux derives de la trimetazidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2703048B1 (fr) * 1993-03-24 1996-01-05 Adir Nouveaux composes n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2757164B1 (fr) * 1996-12-16 1999-01-22 Adir Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6479495B1 (en) * 1997-09-29 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aminoalkylphenol derivatives and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR0202686A (pt) 2003-05-06
HUP0202293A2 (hu) 2003-04-28
DK1277746T3 (da) 2005-08-29
EP1277746A3 (fr) 2003-08-13
PT1277746E (pt) 2005-07-29
AR034779A1 (es) 2004-03-17
HU0202293D0 (es) 2002-09-28
NO20023409L (no) 2003-01-17
CN1397554A (zh) 2003-02-19
US6686360B2 (en) 2004-02-03
DE60204083T2 (de) 2006-03-16
PL355066A1 (en) 2003-01-27
SI1277746T1 (es) 2005-08-31
CA2394010A1 (fr) 2003-01-16
NZ520173A (en) 2004-02-27
AU2002300150B2 (en) 2007-10-11
HUP0202293A3 (en) 2004-04-28
KR20030007187A (ko) 2003-01-23
KR100498867B1 (ko) 2005-07-04
EP1277746A2 (fr) 2003-01-22
ATE295358T1 (de) 2005-05-15
DE60204083D1 (de) 2005-06-16
EA200200682A1 (ru) 2003-02-27
JP2003096057A (ja) 2003-04-03
FR2827284B1 (fr) 2003-10-31
FR2827284A1 (fr) 2003-01-17
US20030158207A1 (en) 2003-08-21
EP1277746B1 (fr) 2005-05-11
NO20023409D0 (no) 2002-07-15
EA005165B1 (ru) 2004-12-30
MXPA02006900A (es) 2010-11-17
ZA200205666B (en) 2003-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2341843T3 (es) Inhibidores de la expresion de integrina.
ES2233671T3 (es) Derivados de benzimidazol, su preparacion y aplicacion en terapeutica.
EP0633886B1 (en) Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
ES2378452T3 (es) �?cido 3-[4-(dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11-il)-piperazin-1-il]-2,2¿dimetil-propanoico para usarlo en el tratamiento de trastornos del sueño
ES2220541T3 (es) Derivados de bencimidazolinas con afinidad mixta para receptores de serotonina y dopamina.
BRPI0708331A2 (pt) compostos de pirimidinil sulfonamida que inibem a adesão leucocitária mediada por vla-4
JP2005089334A (ja) ８−ヒドロキシアデニン化合物
ES2898836T3 (es) Compuestos de amino-naft[1,2-d]imidazol-5-ona 2-sustituida o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
ES2271637T3 (es) Derivados de pipiperazinilacilpiperidina, su preparacion y su aplicacion terapeutica.
AU2018395222B2 (en) Small molecule modulators of pantothenate kinases
JP7068172B2 (ja) インドリノン化合物および線維性疾患の処置におけるそれらの使用
ES2241973T3 (es) Nuevos derivados de n-bencilpiperazina, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2239592T3 (es) Derivados de carbamoil tetrahidropirina.
KR100983962B1 (ko) 항암제로서 사용되는 시클로펜타[ｇ]퀴나졸린 화합물
AU694853B2 (en) Pyrimido{4,5-b}indoles
ES2303287T3 (es) 4-((2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino)-6-alcoxi-7-etinil-3-quinolinacarbonitrilos para el tratamiento de las lesiones isquemicas.
ES2203933T3 (es) Utilizacion de 8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepinas para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de los trastornos de sueño.
ES2368089T3 (es) Derivados de 4-(3-benzoilaminofenil)-6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolina.
WO1982003861A1 (en) Aniline derivatives,process for their preparation,and cardiotonics
CN101314603B (zh) 缬氨酸保护的咪唑并［1,2-a］嘌呤三环碱基开环核苷类化合物、其制备方法和用途
ES2261940T3 (es) Derivados de 3-hetoeroaril-3,5-dihidro-4-oxo-4hpiridazino-(4,5-b)-indol-1-acetamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
JPH01139572A (ja) ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類
US4656172A (en) 1-[5-(3,4,5-Trimethoxy phenyl)-2,4-pentadienoyl]-4-(substituted carbonylmethyl)-piperazines having vasodilating activity
JPH0338576A (ja) ２，４，６―三置換―ｓ―トリアジン誘導体，及びその製造方法
JPH03236366A (ja) グアニジノベンゼン誘導体