JP2003096057A - 新しいｎ−ベンジルピペラジン化合物、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新しいｎ−ベンジルピペラジン化合物、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物Info
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- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Abstract
(57)【要約】
【課題】 細胞虚血、脳、心臓又は末梢虚血の予防又は
治療、慢性神経変性疾患の処置、並びに移植を目的とす
る器官の貯蔵および再灌流後移植片の機能化の回復の改
善に有用な医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１７】 〔式中、Ｒ1は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基；Ｒ2は、ヒドロキシ基など；Ｒ3は、水素原子など；
ｎは、１〜１２の整数を表す〕で示される化合物、その
光学異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加
塩、その製造方法、並びにそれを含む医薬組成物。
治療、慢性神経変性疾患の処置、並びに移植を目的とす
る器官の貯蔵および再灌流後移植片の機能化の回復の改
善に有用な医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１７】 〔式中、Ｒ1は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基；Ｒ2は、ヒドロキシ基など；Ｒ3は、水素原子など；
ｎは、１〜１２の整数を表す〕で示される化合物、その
光学異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加
塩、その製造方法、並びにそれを含む医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新しいＮ−ベンジ
ルピペラジン化合物、その製造方法及びこれらを含む医
薬組成物に関する。
ルピペラジン化合物、その製造方法及びこれらを含む医
薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】先行技術は、例えば、以下により説明さ
れる。 −フランス特許明細書1,302,958及び805M（それぞれ、
Ｎ−トリアルコキシベンジルピペラジンの製造及び２，
３，４−トリメトキシベンジルピペラジンの血管拡張活
性を有する医薬としての用途に関する）、 −Hiroshi Ohtakaらによる報文、Chem. Pharm. Bull.,
35, 2774-3275 (1987)及びChem. Pharm. Bull., 37, 1
1, 2124-3122 (1989)（血管拡張活性を有するトリメタ
ジジン化合物、及び１−〔ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメト
キシベンジル）ピペラジンの合成を記述している）、 −Tsuneo Kawashimaらによる報文、J. Pharmacobio-Dy
n, 14, 449-459 (1991)（１−〔ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジ
メトキシベンジル）ピペラジンを含む、ＫＢ−２７９６
の新しい代謝物の単離及び同定に関する）、 −ヨーロッパ特許明細書EP 533,579（抗低酸素症及び抗
虚血活性を有するＮ−ベンジルピペラジン化合物を記述
している）、 −最後に、ヨーロッパ特許明細書EP 617,027（酸化的代
謝の機能不全によるニューロン疾患の治療における使用
のためのＮ−ベンジルピペラジン化合物を記述してい
る）
れる。 −フランス特許明細書1,302,958及び805M（それぞれ、
Ｎ−トリアルコキシベンジルピペラジンの製造及び２，
３，４−トリメトキシベンジルピペラジンの血管拡張活
性を有する医薬としての用途に関する）、 −Hiroshi Ohtakaらによる報文、Chem. Pharm. Bull.,
35, 2774-3275 (1987)及びChem. Pharm. Bull., 37, 1
1, 2124-3122 (1989)（血管拡張活性を有するトリメタ
ジジン化合物、及び１−〔ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメト
キシベンジル）ピペラジンの合成を記述している）、 −Tsuneo Kawashimaらによる報文、J. Pharmacobio-Dy
n, 14, 449-459 (1991)（１−〔ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジ
メトキシベンジル）ピペラジンを含む、ＫＢ−２７９６
の新しい代謝物の単離及び同定に関する）、 −ヨーロッパ特許明細書EP 533,579（抗低酸素症及び抗
虚血活性を有するＮ−ベンジルピペラジン化合物を記述
している）、 −最後に、ヨーロッパ特許明細書EP 617,027（酸化的代
謝の機能不全によるニューロン疾患の治療における使用
のためのＮ−ベンジルピペラジン化合物を記述してい
る）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】新しいということに加
えて、本発明の化合物は、特に革新的な薬理活性及び特
に革新的な治療特性を有する。
えて、本発明の化合物は、特に革新的な薬理活性及び特
に革新的な治療特性を有する。
【０００４】これらはとりわけ、虚血状況に置かれた摘
出心臓の保護のような、低酸素ストレスを受けるミトコ
ンドリアの保護、酸素の不足した器官におけるＡＴＰ合
成の維持を可能にする。最後に、幾つかのものは、血液
脳関門を越えることができる。したがってこういった性
質により、これらは、急性及び慢性の細胞虚血、急性又
は慢性の脳、心臓又は末梢虚血性事故（ischemic accid
ent）（続いて再灌流しようとしなかろうと、局所的に
又は全身的に血液循環の一時的中断（止血帯、鉗子）を
必要とする外科的介入の前の）の予防又は治療、慢性神
経変性疾患（例えば、老年性痴呆、潜在性若しくは定着
したアルツハイマー病、脳の老化、筋萎縮性側索硬化
症、多発性硬化症又はパーキンソン病など）の処置、並
びに移植を目的とする器官の貯蔵及び再灌流後移植片の
機能化の回復の改善に有用である。
出心臓の保護のような、低酸素ストレスを受けるミトコ
ンドリアの保護、酸素の不足した器官におけるＡＴＰ合
成の維持を可能にする。最後に、幾つかのものは、血液
脳関門を越えることができる。したがってこういった性
質により、これらは、急性及び慢性の細胞虚血、急性又
は慢性の脳、心臓又は末梢虚血性事故（ischemic accid
ent）（続いて再灌流しようとしなかろうと、局所的に
又は全身的に血液循環の一時的中断（止血帯、鉗子）を
必要とする外科的介入の前の）の予防又は治療、慢性神
経変性疾患（例えば、老年性痴呆、潜在性若しくは定着
したアルツハイマー病、脳の老化、筋萎縮性側索硬化
症、多発性硬化症又はパーキンソン病など）の処置、並
びに移植を目的とする器官の貯蔵及び再灌流後移植片の
機能化の回復の改善に有用である。
【０００５】本発明の化合物はまた、既に報告されてい
る類似構造の全化合物に比較して顕著に大きな代謝安定
性を有しており、よってより良好な生物学的利用率を提
供する。
る類似構造の全化合物に比較して顕著に大きな代謝安定
性を有しており、よってより良好な生物学的利用率を提
供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】とりわけ、本発明は、式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００７】
【化９】
【０００８】〔式中、Ｒ1は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル基を表し、Ｒ2は、ヒドロキシ基、直鎖若し
くは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、又はアミノ基
（場合により１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基により置換されている）を表し、ｎ
は、１〜１２の整数を表し、Ｒ3は、 −水素原子、 −場合により、フェニル基（これ自体が場合により、ハ
ロゲン原子並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキ
シ及びトリハロメチル基から選択される、１個以上の同
一又は異なる置換基により置換されている）、（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル基、カルボキシ基又は（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ−カルボニル基により置換されてい
る、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、 −（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、 −場合により１個又は２個のピロリジニル基により置換
されている、ピリミジニル基、あるいは −場合により、ハロゲン原子並びに直鎖又は分岐の（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ、ヒドロキシ及びトリハロメチル基から選択され
る、１個以上の同一又は異なる置換基により置換されて
いる、フェニル基を表す〕で示される化合物、その光学
異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加
塩に関する。
6）アルキル基を表し、Ｒ2は、ヒドロキシ基、直鎖若し
くは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、又はアミノ基
（場合により１個又は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基により置換されている）を表し、ｎ
は、１〜１２の整数を表し、Ｒ3は、 −水素原子、 −場合により、フェニル基（これ自体が場合により、ハ
ロゲン原子並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキ
シ及びトリハロメチル基から選択される、１個以上の同
一又は異なる置換基により置換されている）、（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル基、カルボキシ基又は（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ−カルボニル基により置換されてい
る、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、 −（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、 −場合により１個又は２個のピロリジニル基により置換
されている、ピリミジニル基、あるいは −場合により、ハロゲン原子並びに直鎖又は分岐の（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ、ヒドロキシ及びトリハロメチル基から選択され
る、１個以上の同一又は異なる置換基により置換されて
いる、フェニル基を表す〕で示される化合物、その光学
異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加
塩に関する。
【０００９】薬学的に許容しうる酸としては、非限定的
な一例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンス
ルホン酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
な一例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンス
ルホン酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
【００１０】薬学的に許容しうる塩基としては、非限定
的な一例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げるこ
とができる。
的な一例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げるこ
とができる。
【００１１】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法であって、式（II）：
法であって、式（II）：
【００１２】
【化１０】
【００１３】〔式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義である〕
で示される化合物を出発物質として使用し、これをホル
ムアルデヒドの存在下で式（III）：
で示される化合物を出発物質として使用し、これをホル
ムアルデヒドの存在下で式（III）：
【００１４】
【化１１】
【００１５】〔式中、Ｒ′3は、カルボキシ基により置
換されているアルキル基を除いてＲ3と同義である〕で
示される置換ピペラジンと反応させることにより、式
（IV）：
換されているアルキル基を除いてＲ3と同義である〕で
示される置換ピペラジンと反応させることにより、式
（IV）：
【００１６】
【化１２】
【００１７】〔式中、Ｒ1及びＲ′3は、前記と同義であ
る〕で示される化合物を得、これを式（Ｖ）：
る〕で示される化合物を得、これを式（Ｖ）：
【００１８】
【化１３】
【００１９】〔式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、そし
てＲ′2は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ 6）アルコキシ基
を表し、ｎは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合
物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の
場合である、式（I/a）：
てＲ′2は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ 6）アルコキシ基
を表し、ｎは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合
物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の
場合である、式（I/a）：
【００２０】
【化１４】
【００２１】〔式中、Ｒ1、Ｒ′2、Ｒ′3及びｎは、前
記と同義である〕で示される化合物を得、所望であれ
ば、式（I/a）の化合物を、式（Ｉ）の化合物の特定の
場合である、式（I/b）：
記と同義である〕で示される化合物を得、所望であれ
ば、式（I/a）の化合物を、式（Ｉ）の化合物の特定の
場合である、式（I/b）：
【００２２】
【化１５】
【００２３】〔式中、Ｒ1、Ｒ3及びｎは、式（Ｉ）と同
義である〕で示される、対応するモノ−又はジ−酸に変
換するか、あるいは 式（I/a）の化合物を、式（I/c）：
義である〕で示される、対応するモノ−又はジ−酸に変
換するか、あるいは 式（I/a）の化合物を、式（I/c）：
【００２４】
【化１６】
【００２５】〔式中、Ｒ1、Ｒ3及びｎは、式（Ｉ）と同
義であり、そしてＲ″2は、場合により１個又は２個の
直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換され
ているアミノ基を表す〕で示される対応するアミドに変
換し、式（I/a）、（I/b）及び（I/c）の化合物を、必
要であれば、従来の精製法により精製し、適切であれば
その異性体に分離し、そして所望であれば薬学的に許容
しうる酸又は塩基との付加塩に変換することを特徴とす
る、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
義であり、そしてＲ″2は、場合により１個又は２個の
直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換され
ているアミノ基を表す〕で示される対応するアミドに変
換し、式（I/a）、（I/b）及び（I/c）の化合物を、必
要であれば、従来の精製法により精製し、適切であれば
その異性体に分離し、そして所望であれば薬学的に許容
しうる酸又は塩基との付加塩に変換することを特徴とす
る、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００２６】本発明の式（Ｉ）の化合物は、好ましくは
Ｒ1が、メチル基を表す化合物、そしてＲ3が、フェニル
基により置換されているアルキル基（好ましくはベンジ
ル基）、ピリミジニル基、フェニル基（好ましくはメト
キシ基により置換されている）又は水素原子である化合
物である。本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が、メチル
基を表し、Ｒ2が、ヒドロキシ基を表し、そしてＲ3が、
ベンジル基、ピリミジニル基、フェニル基（好ましくは
メトキシ基により置換されている）又は水素原子である
化合物である。
Ｒ1が、メチル基を表す化合物、そしてＲ3が、フェニル
基により置換されているアルキル基（好ましくはベンジ
ル基）、ピリミジニル基、フェニル基（好ましくはメト
キシ基により置換されている）又は水素原子である化合
物である。本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が、メチル
基を表し、Ｒ2が、ヒドロキシ基を表し、そしてＲ3が、
ベンジル基、ピリミジニル基、フェニル基（好ましくは
メトキシ基により置換されている）又は水素原子である
化合物である。
【００２７】ｎの値は、好ましくは１〜７である。特
に、ｎは６である。
に、ｎは６である。
【００２８】本発明の好ましい化合物は、以下のもので
ある： − ７−｛６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸
及びその付加塩、 − ７−｛６−｛〔４−（ピリミジン−２−イル）−１
−ピペラジニル〕｝メチル｝−２，３−ジメトキシフェ
ノキシ｝ヘプタン酸及びその付加塩、 − ４−｛６−〔（ピペラジン−１−イル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸及びその付加塩、 − ７−｛６−〔（４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノ
キシ｝ヘプタン酸及びその付加塩、 − ４−｛６−〔（４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノ
キシ｝酪酸及びその付加塩。
ある： − ７−｛６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸
及びその付加塩、 − ７−｛６−｛〔４−（ピリミジン−２−イル）−１
−ピペラジニル〕｝メチル｝−２，３−ジメトキシフェ
ノキシ｝ヘプタン酸及びその付加塩、 − ４−｛６−〔（ピペラジン−１−イル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸及びその付加塩、 − ７−｛６−〔（４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノ
キシ｝ヘプタン酸及びその付加塩、 − ４−｛６−〔（４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノ
キシ｝酪酸及びその付加塩。
【００２９】本発明はまた、単独で、あるいは１つ以上
の不活性な非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤又は担体
と組合せて、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を活性
成分として含む医薬組成物に関する。
の不活性な非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤又は担体
と組合せて、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を活性
成分として含む医薬組成物に関する。
【００３０】本発明の医薬組成物としては、特に経口、
非経口、鼻内、皮膚投与に適しているもの、錠剤又は糖
衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐
剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などを挙げるこ
とができる。
非経口、鼻内、皮膚投与に適しているもの、錠剤又は糖
衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐
剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などを挙げるこ
とができる。
【００３１】有用な投与量は、患者の年齢及び体重、障
害の性質及び重篤度並びに投与経路によって変えること
ができ、そして投与方法は、経口、鼻内、直腸内又は非
経口であろう。一般に、単位用量は、１〜３回の投与で
の処置について２４時間に０．１〜５００mgの範囲であ
る。
害の性質及び重篤度並びに投与経路によって変えること
ができ、そして投与方法は、経口、鼻内、直腸内又は非
経口であろう。一般に、単位用量は、１〜３回の投与で
の処置について２４時間に０．１〜５００mgの範囲であ
る。
【００３２】
【実施例】以下の実施例により本発明を説明するが、こ
れらは、何ら本発明を限定するものではない。
れらは、何ら本発明を限定するものではない。
【００３３】使用される出発物質は、既知の製品である
か、又は既知の手順により調製される。
か、又は既知の手順により調製される。
【００３４】実施例において記載される化合物の構造
は、通常の分光学法（赤外吸収、ＮＭＲ、質量分析な
ど）により決定した。
は、通常の分光学法（赤外吸収、ＮＭＲ、質量分析な
ど）により決定した。
【００３５】実施例１：７−｛６−〔（４−ベンジル−
１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェ
ノキシ｝−ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６０％水素化ナトリウム２．２ｇを、０℃に冷却した無
水テトラヒドロフラン２５０mlを含む反応容器中で懸濁
した。無水ＴＨＦ １５０mlに溶解した６−〔（４−ベ
ンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメト
キシフェノール１７．１ｇを、前記混合物に室温で滴下
により加え、次に無水ＴＨＦ ５０ml中の７−ブロモヘ
プタン酸エチル１４．６mlを加えた。
１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェ
ノキシ｝−ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６０％水素化ナトリウム２．２ｇを、０℃に冷却した無
水テトラヒドロフラン２５０mlを含む反応容器中で懸濁
した。無水ＴＨＦ １５０mlに溶解した６−〔（４−ベ
ンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメト
キシフェノール１７．１ｇを、前記混合物に室温で滴下
により加え、次に無水ＴＨＦ ５０ml中の７−ブロモヘ
プタン酸エチル１４．６mlを加えた。
【００３６】この反応混合物を１５日間加熱還流し、次
いで部分真空下で濃縮乾固した。粗残渣をジエチルエー
テルにとり、０℃で１２時間冷却後に得られた沈殿物を
濾過し、次に冷ジエチルエーテル（４℃）で洗浄した。
いで部分真空下で濃縮乾固した。粗残渣をジエチルエー
テルにとり、０℃で１２時間冷却後に得られた沈殿物を
濾過し、次に冷ジエチルエーテル（４℃）で洗浄した。
【００３７】このエーテル性溶液を、部分真空下で濃縮
乾固して粗残渣を得て、これを、ジクロロメタン／メタ
ノール（９８／２〜９０／１０）の勾配を用いるシリカ
カラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成
物を塩基の形で得て、これを対応する二塩酸塩に変換し
た。 融点：１８０℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６０．９４ ７．７６ ４．９０ 実測値 ６０．６８ ７．７２ ５．００
乾固して粗残渣を得て、これを、ジクロロメタン／メタ
ノール（９８／２〜９０／１０）の勾配を用いるシリカ
カラムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成
物を塩基の形で得て、これを対応する二塩酸塩に変換し
た。 融点：１８０℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６０．９４ ７．７６ ４．９０ 実測値 ６０．６８ ７．７２ ５．００
【００３８】実施例２：７−｛６−〔（４−ベンジル−
１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェ
ノキシ｝−ヘプタン酸二塩酸塩 実施例１で得られた化合物１０ｇを、エタノール２５０
ml中に水酸化ナトリウム４ｇを含む溶液に加えた。撹拌
することなく、全体を６時間維持した。蒸発による溶媒
の除去後、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５
／５〜０／１００）の勾配を用いるシリカカラムのクロ
マトグラフィーにより精製した。目的生成物は、塩基の
形で得て、対応する二塩酸塩に変換した。 融点：１９０℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５９．６６ ７．４２ ５．１５ 実測値 ５９．０６ ７．６７ ５．２６
１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェ
ノキシ｝−ヘプタン酸二塩酸塩 実施例１で得られた化合物１０ｇを、エタノール２５０
ml中に水酸化ナトリウム４ｇを含む溶液に加えた。撹拌
することなく、全体を６時間維持した。蒸発による溶媒
の除去後、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５
／５〜０／１００）の勾配を用いるシリカカラムのクロ
マトグラフィーにより精製した。目的生成物は、塩基の
形で得て、対応する二塩酸塩に変換した。 融点：１９０℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５９．６６ ７．４２ ５．１５ 実測値 ５９．０６ ７．６７ ５．２６
【００３９】実施例３：｛６−〔（４−ベンジル−１−
ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキ
シ｝酢酸エチル二塩酸塩７−ブロモヘプタン酸エチルを
クロロ酢酸エチルに代えて、実施例１に記載の方法に従
って目的生成物を得た。 融点：１６２℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．４９ ６．８３ ５．５９ 実測値 ５７．６２ ６．８７ ５．６２
ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキ
シ｝酢酸エチル二塩酸塩７−ブロモヘプタン酸エチルを
クロロ酢酸エチルに代えて、実施例１に記載の方法に従
って目的生成物を得た。 融点：１６２℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．４９ ６．８３ ５．５９ 実測値 ５７．６２ ６．８７ ５．６２
【００４０】実施例４：
｛６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕
−２，３−ジメトキシフェノキシ｝酢酸二塩酸塩 実施例３に記載の化合物から出発して、実施例２に記載
の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１７５℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５５．８２ ６．３９ ５．９２ 実測値 ５５．３１ ６．３７ ５．８６
−２，３−ジメトキシフェノキシ｝酢酸二塩酸塩 実施例３に記載の化合物から出発して、実施例２に記載
の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１７５℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５５．８２ ６．３９ ５．９２ 実測値 ５５．３１ ６．３７ ５．８６
【００４１】実施例５：４−｛６−〔（４−ベンジル−
１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェ
ノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ７−ブロモヘプタン酸エチルを４−ブロモ酪酸エチルに
代えて、実施例１に記載の方法に従って目的生成物を得
た。 融点：１６４℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５８．９８ ７．２３ ５．２９ 実測値 ５９．３２ ７．１８ ５．０６
１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェ
ノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ７−ブロモヘプタン酸エチルを４−ブロモ酪酸エチルに
代えて、実施例１に記載の方法に従って目的生成物を得
た。 融点：１６４℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５８．９８ ７．２３ ５．２９ 実測値 ５９．３２ ７．１８ ５．０６
【００４２】実施例６：４−｛６−〔（４−ベンジル−
１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェ
ノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例５に記載の化合物から出発して、実施例２に記載
の方法に従って目的生成物を得た。 融点：２００℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．４９ ６．８３ ５．５９ 実測値 ５７．４８ ７．００ ５．６１
１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェ
ノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例５に記載の化合物から出発して、実施例２に記載
の方法に従って目的生成物を得た。 融点：２００℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．４９ ６．８３ ５．５９ 実測値 ５７．４８ ７．００ ５．６１
【００４３】実施例７：８−｛６−〔（４−ベンジル−
１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェ
ノキシ｝オクタン酸エチル二塩酸塩７−ブロモヘプタン
酸エチルを８−ブロモオクタン酸エチルに代えて、実施
例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１７７℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６１．５３ ７．９２ ４．７８ 実測値 ６１．４０ ７．９２ ４．７９
１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェ
ノキシ｝オクタン酸エチル二塩酸塩７−ブロモヘプタン
酸エチルを８−ブロモオクタン酸エチルに代えて、実施
例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１７７℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６１．５３ ７．９２ ４．７８ 実測値 ６１．４０ ７．９２ ４．７９
【００４４】実施例８：８−｛６−〔（４−ベンジル−
１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェ
ノキシ｝オクタン酸二塩酸塩 実施例７に記載の化合物から出発して、実施例２に記載
の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１８０℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６０．３２ ７．５９ ５．０２ 実測値 ６０．１２ ７．５８ ５．０４
１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェ
ノキシ｝オクタン酸二塩酸塩 実施例７に記載の化合物から出発して、実施例２に記載
の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１８０℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６０．３２ ７．５９ ５．０２ 実測値 ６０．１２ ７．５８ ５．０４
【００４５】実施例９：１０−｛６−〔（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝デカン酸メチル二塩酸塩７−ブロモヘプタン
酸エチルを１０−ブロモデカン酸メチルに代えて、実施
例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１４５℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６２．０９ ８．０７ ４．６７ 実測値 ６２．１５ ８．１７ ４．６７
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝デカン酸メチル二塩酸塩７−ブロモヘプタン
酸エチルを１０−ブロモデカン酸メチルに代えて、実施
例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１４５℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６２．０９ ８．０７ ４．６７ 実測値 ６２．１５ ８．１７ ４．６７
【００４６】実施例１０：１０−｛６−〔（４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシ
フェノキシ｝デカン酸二塩酸塩実施例９に記載の化合物
から出発して、実施例２に記載の方法に従って目的生成
物を得た。 融点：１５６℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６１．５３ ７．９２ ４．７８ 実測値 ６１．３２ ８．０６ ４．９０
ル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシ
フェノキシ｝デカン酸二塩酸塩実施例９に記載の化合物
から出発して、実施例２に記載の方法に従って目的生成
物を得た。 融点：１５６℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６１．５３ ７．９２ ４．７８ 実測値 ６１．３２ ８．０６ ４．９０
【００４７】実施例１１：１１−｛６−〔（４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシ
フェノキシ｝ウンデカン酸メチル二塩酸塩 ７−ブロモヘプタン酸エチルを１１−ブロモウンデカン
酸メチルに代えて、実施例１に記載の方法に従って目的
生成物を得た。 融点：１７７℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６２．６３ ８．２１ ４．５７ 実測値 ６１．９７ ８．２７ ４．８１
ル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシ
フェノキシ｝ウンデカン酸メチル二塩酸塩 ７−ブロモヘプタン酸エチルを１１−ブロモウンデカン
酸メチルに代えて、実施例１に記載の方法に従って目的
生成物を得た。 融点：１７７℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６２．６３ ８．２１ ４．５７ 実測値 ６１．９７ ８．２７ ４．８１
【００４８】実施例１２：１１−｛６−〔（４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシ
フェノキシ｝ウンデカン酸二塩酸塩実施例１１で得られ
た化合物から出発して、実施例２に記載の方法に従って
目的生成物を得た。 融点：１８５℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６２．０９ ８．０７ ４．６７ 実測値 ６１．９７ ８．０６ ４．７１
ル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシ
フェノキシ｝ウンデカン酸二塩酸塩実施例１１で得られ
た化合物から出発して、実施例２に記載の方法に従って
目的生成物を得た。 融点：１８５℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６２．０９ ８．０７ ４．６７ 実測値 ６１．９７ ８．０６ ４．７１
【００４９】実施例１３：７−｛６−｛〔４−（ピリミ
ジン−２−イル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−２，
３−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸エチル二塩酸塩
６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−｛〔４−（ピリミ
ジン−２−イル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−２，
３−ジメトキシフェノールに代えて、実施例１に記載の
方法に従って目的生成物を得た。 融点：１２８℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５５．８１ ７．２１ １０．０１ 実測値 ５６．１１ ７．４０ ９．９６
ジン−２−イル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−２，
３−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸エチル二塩酸塩
６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−｛〔４−（ピリミ
ジン−２−イル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−２，
３−ジメトキシフェノールに代えて、実施例１に記載の
方法に従って目的生成物を得た。 融点：１２８℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５５．８１ ７．２１ １０．０１ 実測値 ５６．１１ ７．４０ ９．９６
【００５０】実施例１４：７−｛６−｛〔４−（ピリミ
ジン−２−イル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−２，
３−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例１３に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１１５℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５４．２４ ６．８３ １０．５４ 実測値 ５４．３３ ６．９０ １０．６３
ジン−２−イル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−２，
３−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例１３に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１１５℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５４．２４ ６．８３ １０．５４ 実測値 ５４．３３ ６．９０ １０．６３
【００５１】実施例１５：７−｛６−〔（ピペラジン−
１−イル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−tert−ブ
トキシカルボニル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノールに代えて、実施例１に記載の
方法に従って目的生成物を得た。
１−イル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−tert−ブ
トキシカルボニル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノールに代えて、実施例１に記載の
方法に従って目的生成物を得た。
【００５２】実施例１６：７−｛６−〔（ピペラジン−
１−イル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
ヘプタン酸二塩酸塩 実施例１５に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１６０℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５２．９８ ７．５６ ６．１８ 実測値 ５３．０６ ７．４９ ６．２８
１−イル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
ヘプタン酸二塩酸塩 実施例１５に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１６０℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５２．９８ ７．５６ ６．１８ 実測値 ５３．０６ ７．４９ ６．２８
【００５３】実施例１７：７−｛６−〔（４−フェニル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−｛〔（４−フェニ
ル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−２，３−ジメトキ
シフェノールに代えて、実施例１に記載の方法に従って
目的生成物を得た。
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−｛〔（４−フェニ
ル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−２，３−ジメトキ
シフェノールに代えて、実施例１に記載の方法に従って
目的生成物を得た。
【００５４】実施例１８：７−｛６−〔（４−フェニル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例１７に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１３２℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５８．９８ ７．２３ ５．２９ 実測値 ５８．９６ ７．３２ ５．２５
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例１７に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１３２℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５８．９８ ７．２３ ５．２９ 実測値 ５８．９６ ７．３２ ５．２５
【００５５】実施例１９：７−｛６−〔４−シクロヘキ
シル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキ
シフェノキシ｝ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−シクロヘ
キシル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメ
トキシフェノールに代えて、実施例１に記載の方法に従
って目的生成物を得た。
シル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキ
シフェノキシ｝ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−シクロヘ
キシル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメ
トキシフェノールに代えて、実施例１に記載の方法に従
って目的生成物を得た。
【００５６】実施例２０：７−｛６−〔４−シクロヘキ
シル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキ
シフェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例１９に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１８２℃
シル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキ
シフェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例１９に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１８２℃
【００５７】実施例２１：７−｛６−〔４−ｎ−ヘプチ
ル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシ
フェノキシ｝ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−ｎ−ヘプ
チル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメト
キシフェノールに代えて、実施例１に記載の方法に従っ
て目的生成物を得た。
ル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシ
フェノキシ｝ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−ｎ−ヘプ
チル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメト
キシフェノールに代えて、実施例１に記載の方法に従っ
て目的生成物を得た。
【００５８】実施例２２：７−｛６−〔４−ｎ−ヘプチ
ル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシ
フェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例２１に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１５２℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５８．７９ ８．７７ ５．０８ 実測値 ５８．８４ ８．８０ ４．８７
ル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシ
フェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例２１に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１５２℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５８．７９ ８．７７ ５．０８ 実測値 ５８．８４ ８．８０ ４．８７
【００５９】実施例２３：７−｛６−〔４−シクロプロ
ピルメチル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジ
メトキシフェノキシ｝ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−シクロプ
ロピルメチル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノールに代えて、実施例１に記載の方
法に従って目的生成物を得た。
ピルメチル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジ
メトキシフェノキシ｝ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−シクロプ
ロピルメチル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノールに代えて、実施例１に記載の方
法に従って目的生成物を得た。
【００６０】実施例２４：７−｛６−〔４−シクロプロ
ピルメチル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジ
メトキシフェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例２３に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１７０℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５８．４８ ８．１０ ５．６８ 実測値 ５８．２０ ８．１１ ５．５３
ピルメチル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジ
メトキシフェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例２３に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１７０℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５８．４８ ８．１０ ５．６８ 実測値 ５８．２０ ８．１１ ５．５３
【００６１】実施例２５：５−｛６−〔（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝ペンタン酸エチル二塩酸塩 ７−ブロモヘプタン酸エチルを５−ブロモペンタン酸エ
チルに代えて、実施例１に記載の方法に従って目的生成
物を得た。
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝ペンタン酸エチル二塩酸塩 ７−ブロモヘプタン酸エチルを５−ブロモペンタン酸エ
チルに代えて、実施例１に記載の方法に従って目的生成
物を得た。
【００６２】実施例２６：５−｛６−〔（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝ペンタン酸二塩酸塩 実施例２５に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１８１℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５８．２５ ７．０４ ５．４３ 実測値 ５８．２８ ７．０７ ５．４７
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝ペンタン酸二塩酸塩 実施例２５に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１８１℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５８．２５ ７．０４ ５．４３ 実測値 ５８．２８ ７．０７ ５．４７
【００６３】実施例２７：６−｛６−〔（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝ヘキサン酸エチル二塩酸塩 ７−ブロモヘプタン酸エチルを６−ブロモヘキサン酸エ
チルに代えて、実施例１に記載の方法に従って目的生成
物を得た。
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝ヘキサン酸エチル二塩酸塩 ７−ブロモヘプタン酸エチルを６−ブロモヘキサン酸エ
チルに代えて、実施例１に記載の方法に従って目的生成
物を得た。
【００６４】実施例２８：６−｛６−〔（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝ヘキサン酸二塩酸塩 実施例２７に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１７３℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５８．９８ ７．２３ ５．２９ 実測値 ５９．０５ ７．３３ ５．３６
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝ヘキサン酸二塩酸塩 実施例２７に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１７３℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５８．９８ ７．２３ ５．２９ 実測値 ５９．０５ ７．３３ ５．３６
【００６５】実施例２９：４−｛６−〔（ピペラジン−
１−イル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔４−tert−ブト
キシカルボニル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸
エチルを４−ブロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
１−イル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔４−tert−ブト
キシカルボニル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸
エチルを４−ブロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
【００６６】実施例３０：４−｛６−〔（ピペラジン−
１−イル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
酪酸二塩酸塩 実施例２９に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１４１℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ４９．６４ ６．８６ ６．８１ 実測値 ４９．２４ ６．９１ ５．８１
１−イル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
酪酸二塩酸塩 実施例２９に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１４１℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ４９．６４ ６．８６ ６．８１ 実測値 ４９．２４ ６．９１ ５．８１
【００６７】実施例３１：４−｛６−〔（４−フェニル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−フェニル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸エチルを４−ブ
ロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記載の方法に従っ
て目的生成物を得た。
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−フェニル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸エチルを４−ブ
ロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記載の方法に従っ
て目的生成物を得た。
【００６８】実施例３２：４−｛６−〔（４−フェニル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例３１に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１２９℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．６８ ６．６２ ５．７５ 実測値 ５６．６８ ６．７５ ５．８１
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例３１に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１２９℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．６８ ６．６２ ５．７５ 実測値 ５６．６８ ６．７５ ５．８１
【００６９】実施例３３：７−｛６−〔（４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノキシ）ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノールに代えて、実施例１に記載の方
法に従って目的生成物を得た。
トキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノキシ）ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノールに代えて、実施例１に記載の方
法に従って目的生成物を得た。
【００７０】実施例３４：７−｛６−〔（４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノキシ）ヘプタン酸二塩酸塩 実施例３３に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１４１℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．９６ ７．２１ ５．０１ 実測値 ５７．７０ ７．２２ ５．０２
トキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノキシ）ヘプタン酸二塩酸塩 実施例３３に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１４１℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．９６ ７．２１ ５．０１ 実測値 ５７．７０ ７．２２ ５．０２
【００７１】実施例３５：４−｛６−〔（４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸
エチルを４−ブロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
トキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸
エチルを４−ブロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
【００７２】実施例３６：４−｛６−〔（４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例３５に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１５３℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５５．７１ ６．６２ ５．４１ 実測値 ５５．８３ ６．６２ ５．３７
トキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例３５に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１５３℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５５．７１ ６．６２ ５．４１ 実測値 ５５．８３ ６．６２ ５．３７
【００７３】実施例３７：４−｛６−〔（４−（ピリミ
ジン−２−イル））−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔４−（ピリミジ
ン−２−イル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸
エチルを４−ブロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
ジン−２−イル））−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔４−（ピリミジ
ン−２−イル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸
エチルを４−ブロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
【００７４】実施例３８：４−｛６−〔（４−（２−ピ
リミジン−２−イル）−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例３７に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１７４℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５１．５４ ６．１８ １１．４５ 実測値 ５１．９５ ５．８８ １１．４１
リミジン−２−イル）−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例３７に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：１７４℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５１．５４ ６．１８ １１．４５ 実測値 ５１．９５ ５．８８ １１．４１
【００７５】実施例３９：７−｛６−〔（４−（４−ク
ロロベンジル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔４−（４−クロ
ロベンジル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−
ジメトキシフェノールに代えて、実施例１に記載の方法
に従って目的生成物を得た。
ロロベンジル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔４−（４−クロ
ロベンジル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−
ジメトキシフェノールに代えて、実施例１に記載の方法
に従って目的生成物を得た。
【００７６】実施例４０：７−｛６−〔（４−（４−ク
ロロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例３９に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。融点：１８７℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．１１ ６．８０ ４．８５ 実測値 ５５．９８ ６．８６ ５．０３
ロロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例３９に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。融点：１８７℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５６．１１ ６．８０ ４．８５ 実測値 ５５．９８ ６．８６ ５．０３
【００７７】実施例４１：４−｛６−〔（４−（４−ク
ロロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔４−（４−クロ
ロベンジル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−
ジメトキシフェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸エ
チルを４−ブロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記載
の方法に従って目的生成物を得た。
ロロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔４−（４−クロ
ロベンジル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−
ジメトキシフェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸エ
チルを４−ブロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記載
の方法に従って目的生成物を得た。
【００７８】実施例４２：４−｛６−〔（４−（４−ク
ロロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例４１に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
ロロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３
−ジメトキシフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例４１に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
【００７９】実施例４３：４−｛６−〔（４−シクロヘ
キシル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメト
キシフェノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−シクロヘ
キシル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメ
トキシフェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸エチル
を４−ブロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記載の方
法に従って目的生成物を得た。
キシル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメト
キシフェノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−シクロヘ
キシル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメ
トキシフェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸エチル
を４−ブロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記載の方
法に従って目的生成物を得た。
【００８０】実施例４４：４−｛６−〔（４−シクロヘ
キシル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメト
キシフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例４３に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：２１１℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５５．９８ ７．７６ ５．６８ 実測値 ５５．７４ ７．７０ ５．７０
キシル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメト
キシフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例４３に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。 融点：２１１℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５５．９８ ７．７６ ５．６８ 実測値 ５５．７４ ７．７０ ５．７０
【００８１】実施例４５：４−｛６−〔（４−ｎ−ヘプ
チル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキ
シフェノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−ｎ−ヘプチル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸エチルを４−ブ
ロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記載の方法に従っ
て目的生成物を得た。
チル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキ
シフェノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−ｎ−ヘプチル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸エチルを４−ブ
ロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記載の方法に従っ
て目的生成物を得た。
【００８２】実施例４６：４−｛６−〔（４−ｎ−ヘプ
チル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキ
シフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例４５に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
チル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキ
シフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例４５に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
【００８３】実施例４７：４−｛６−〔（４−シクロプ
ロピルメチル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−
ジメトキシフェノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−シクロプロピ
ルメチル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメ
トキシフェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸エチル
を４−ブロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記載の方
法に従って目的生成物を得た。
ロピルメチル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−
ジメトキシフェノキシ｝酪酸エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−シクロプロピ
ルメチル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメ
トキシフェノールに、及び７−ブロモヘプタン酸エチル
を４−ブロモ酪酸エチルに代えて、実施例１に記載の方
法に従って目的生成物を得た。
【００８４】実施例４８：４−｛６−〔（４−シクロプ
ロピルメチル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−
ジメトキシフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例４７に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
ロピルメチル−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−
ジメトキシフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例４７に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
【００８５】実施例４９：３−｛６−〔（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝プロピオン酸エチル二塩酸塩 ７−ブロモヘプタン酸エチルを３−ブロモプロピオン酸
エチルに代えて、実施例１に記載の方法に従って目的生
成物を得た。
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝プロピオン酸エチル二塩酸塩 ７−ブロモヘプタン酸エチルを３−ブロモプロピオン酸
エチルに代えて、実施例１に記載の方法に従って目的生
成物を得た。
【００８６】実施例５０：３−｛６−〔（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝プロピオン酸二塩酸塩 実施例４９に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝プロピオン酸二塩酸塩 実施例４９に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
【００８７】実施例５１：７−｛６−〔（４−（２，６
−ジピロリジニル−ピリミジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
ヘプタン酸エチル四塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−２，６−
ジピロリジニル−ピリミジン−４−イル）−１−ピペラ
ジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノールに代
えて、実施例１に記載の方法に従って目的生成物を得
た。
−ジピロリジニル−ピリミジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
ヘプタン酸エチル四塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−２，６−
ジピロリジニル−ピリミジン−４−イル）−１−ピペラ
ジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノールに代
えて、実施例１に記載の方法に従って目的生成物を得
た。
【００８８】実施例５２：７−｛６−〔（４−（２，６
−ジピロリジニル−ピリミジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
ヘプタン酸四塩酸塩 実施例５１に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
−ジピロリジニル−ピリミジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
ヘプタン酸四塩酸塩 実施例５１に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
【００８９】実施例５３：４−｛６−〔（４−（２，６
−ジピロリジニル−ピリミジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
酪酸エチル四塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−（２，６
−ジピロリジニル−ピリミジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノール
に、及び７−ブロモヘプタン酸エチルを４−ブロモ酪酸
エチルに代えて、実施例１に記載の方法に従って目的生
成物を得た。
−ジピロリジニル−ピリミジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
酪酸エチル四塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−（２，６
−ジピロリジニル−ピリミジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノール
に、及び７−ブロモヘプタン酸エチルを４−ブロモ酪酸
エチルに代えて、実施例１に記載の方法に従って目的生
成物を得た。
【００９０】実施例５４：４−｛６−〔（４−（２，６
−ジピロリジニル−ピリミジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
酪酸四塩酸塩 実施例５３に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
−ジピロリジニル−ピリミジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
酪酸四塩酸塩 実施例５３に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
【００９１】実施例５５：７−｛６−〔（４−ｎ−（６
−エトキシカルボニル）ヘキシル−１−ピペラジニル）
メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸
エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−ｎ−（６−エ
トキシカルボニル）ヘキシル−１−ピペラジニル）メチ
ル〕−２，３−ジメトキシフェノールに代えて、実施例
１に記載の方法に従って目的生成物を得た。
−エトキシカルボニル）ヘキシル−１−ピペラジニル）
メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸
エチル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−ｎ−（６−エ
トキシカルボニル）ヘキシル−１−ピペラジニル）メチ
ル〕−２，３−ジメトキシフェノールに代えて、実施例
１に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００９２】実施例５６：７−｛６−〔（４−ｎ−（６
−カルボキシ）ヘキシル−１−ピペラジニル）メチル〕
−２，３−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例５５に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
−カルボキシ）ヘキシル−１−ピペラジニル）メチル〕
−２，３−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例５５に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
【００９３】実施例５７：４−｛６−〔（４−（３−エ
トキシカルボニル）プロピル−１−ピペラジニル）メチ
ル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸エチル二塩
酸塩 ６−〔（４−ベンジル−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−（３−エトキ
シカルボニル）プロピル−１−ピペラジニル）メチル〕
−２，３−ジメトキシフェノールに、及び７−ブロモヘ
プタン酸エチルを４−ブロモ酪酸エチルに代えて、実施
例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。
トキシカルボニル）プロピル−１−ピペラジニル）メチ
ル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸エチル二塩
酸塩 ６−〔（４−ベンジル−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−（３−エトキ
シカルボニル）プロピル−１−ピペラジニル）メチル〕
−２，３−ジメトキシフェノールに、及び７−ブロモヘ
プタン酸エチルを４−ブロモ酪酸エチルに代えて、実施
例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００９４】実施例５８：４−｛６−〔（４−（３−カ
ルボキシ）プロピル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例５７に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
ルボキシ）プロピル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例５７に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
【００９５】実施例５９：７−｛６−〔（４−（３−エ
トキシカルボニル）プロピル−１−ピペラジニル）メチ
ル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸エチ
ル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−（３−エトキ
シカルボニル）プロピル−１−ピペラジニル）メチル〕
−２，３−ジメトキシフェノールに代えて、実施例１に
記載の方法に従って目的生成物を得た。
トキシカルボニル）プロピル−１−ピペラジニル）メチ
ル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸エチ
ル二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−（３−エトキ
シカルボニル）プロピル−１−ピペラジニル）メチル〕
−２，３−ジメトキシフェノールに代えて、実施例１に
記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００９６】実施例６０：７−｛６−〔（４−（３−カ
ルボキシ）プロピル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例５９に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
ルボキシ）プロピル−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノキシ｝ヘプタン酸二塩酸塩 実施例５９に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
【００９７】実施例６１：４−｛６−〔（４−ｎ−（６
−エトキシカルボニル）ヘキシル−１−ピペラジニル）
メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸エチル
二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−ｎ−（６−エ
トキシカルボニル）ヘキシル−１−ピペラジニル）メチ
ル〕−２，３−ジメトキシフェノールに、及び７−ブロ
モヘプタン酸エチルを４−ブロモ酪酸エチルに代えて、
実施例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。
−エトキシカルボニル）ヘキシル−１−ピペラジニル）
メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸エチル
二塩酸塩 ６−〔（４−ベンジル−ピペラジニル）メチル〕−２，
３−ジメトキシフェノールを６−〔（４−ｎ−（６−エ
トキシカルボニル）ヘキシル−１−ピペラジニル）メチ
ル〕−２，３−ジメトキシフェノールに、及び７−ブロ
モヘプタン酸エチルを４−ブロモ酪酸エチルに代えて、
実施例１に記載の方法に従って目的生成物を得た。
【００９８】実施例６２：４−｛６−〔（４−ｎ−（６
−カルボキシ）ヘキシル−１−ピペラジニル）メチル〕
−２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例６１に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
−カルボキシ）ヘキシル−１−ピペラジニル）メチル〕
−２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸二塩酸塩 実施例６１に記載の化合物から出発して、実施例２に記
載の方法に従って目的生成物を得た。
【００９９】実施例６３：７−｛６−〔（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルヘプタンアミド二塩酸塩 実施例２に記載された化合物４．９５ｇをジクロロメタ
ン１００mlに溶解した。ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド２．１７ｇを加え、続いてＮ，Ｎ−ジエチルアミン
２．１ml及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．２８
ｇを加えた。２４時間撹拌後、溶液を濾過し、次に濃縮
乾固して、生じた粗残渣を、酢酸エチル／メタノール
（１００／０〜８０／２０）の勾配を用いるシリカカラ
ムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を
塩基の形で得て、これを対応する二塩酸塩に変換した。
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルヘプタンアミド二塩酸塩 実施例２に記載された化合物４．９５ｇをジクロロメタ
ン１００mlに溶解した。ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド２．１７ｇを加え、続いてＮ，Ｎ−ジエチルアミン
２．１ml及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．２８
ｇを加えた。２４時間撹拌後、溶液を濾過し、次に濃縮
乾固して、生じた粗残渣を、酢酸エチル／メタノール
（１００／０〜８０／２０）の勾配を用いるシリカカラ
ムのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を
塩基の形で得て、これを対応する二塩酸塩に変換した。
【０１００】実施例６４：４−｛６−〔（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタンアミド二塩酸塩 目的生成物は、実施例６に記載された化合物から出発し
て、実施例６３に記載された製法によって得た。 融点：１９８℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６０．４１ ７．７９ ７．５５ 実測値 ６０．１７ ７．７９ ７．５０
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタンアミド二塩酸塩 目的生成物は、実施例６に記載された化合物から出発し
て、実施例６３に記載された製法によって得た。 融点：１９８℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ６０．４１ ７．７９ ７．５５ 実測値 ６０．１７ ７．７９ ７．５０
【０１０１】実施例６５：３−｛６−〔（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝−プロピオンアミド二塩酸塩 目的生成物は、実施例５０に記載された化合物から、こ
れをアンモニア性媒体中で反応させることによって得
た。
−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフ
ェノキシ｝−プロピオンアミド二塩酸塩 目的生成物は、実施例５０に記載された化合物から、こ
れをアンモニア性媒体中で反応させることによって得
た。
【０１０２】本発明化合物の薬理学的試験
Ａ：本発明化合物の抗虚血活性の試験
使用したモデルは、ヒトにおける塞栓性脳血管事故を模
倣する腔内閉鎖により生じる、一過性焦点性脳虚血（tr
ansitory focal cerebral ischaemia）のモデルであっ
た。梗塞の部位は、皮質及び皮質下とした（R. Bordet
ら, J Cereb Blood Flow Metab. 20, 2000, 1190-1196
及び1999, 19, 1309-1345）。
倣する腔内閉鎖により生じる、一過性焦点性脳虚血（tr
ansitory focal cerebral ischaemia）のモデルであっ
た。梗塞の部位は、皮質及び皮質下とした（R. Bordet
ら, J Cereb Blood Flow Metab. 20, 2000, 1190-1196
及び1999, 19, 1309-1345）。
【０１０３】このモデルは、オスの成体ウィスターラッ
トにおいて、中頚動脈を１時間一側性閉鎖し、次に２３
時間再灌流させるものとした。この実験の目的は、本発
明化合物の抗虚血作用を試験することであった。
トにおいて、中頚動脈を１時間一側性閉鎖し、次に２３
時間再灌流させるものとした。この実験の目的は、本発
明化合物の抗虚血作用を試験することであった。
【０１０４】ラットは、手術のために抱水クロラール３
００mg/kgで麻酔をかけた。手術の継続時間中は、ラッ
トの体温をモニターして、温度制御加熱ブランケットを
用いて３７℃に維持した。
００mg/kgで麻酔をかけた。手術の継続時間中は、ラッ
トの体温をモニターして、温度制御加熱ブランケットを
用いて３７℃に維持した。
【０１０５】主な手順は、動脈口の腔内閉鎖により右中
大脳動脈（ＭＣＡ）への血液の循環を停止させることで
あった。６０分後、閉鎖を解き、ラットをケージに戻し
た。２４時間後に麻酔下でラットを屠殺した。ラットの
脳を迅速に取りだして、凍結し、定位局所解剖学により
クリオスタット中で厚さ５０μmで１μm間隔を空けた１
２切片を得た。切片は、迅速なクレシルバイオレットで
染色した。脳切片の非染色領域を梗塞ゾーンと定義し
た。
大脳動脈（ＭＣＡ）への血液の循環を停止させることで
あった。６０分後、閉鎖を解き、ラットをケージに戻し
た。２４時間後に麻酔下でラットを屠殺した。ラットの
脳を迅速に取りだして、凍結し、定位局所解剖学により
クリオスタット中で厚さ５０μmで１μm間隔を空けた１
２切片を得た。切片は、迅速なクレシルバイオレットで
染色した。脳切片の非染色領域を梗塞ゾーンと定義し
た。
【０１０６】無修正の梗塞ゾーン及び脳半球ゾーン全体
は、画像解析プログラムを用いて各切片について別々に
計算した。梗塞の修正全容量は、脳浮腫の作用を補正す
るために計算した。
は、画像解析プログラムを用いて各切片について別々に
計算した。梗塞の修正全容量は、脳浮腫の作用を補正す
るために計算した。
【０１０７】生成物は、閉鎖の３分前に１mg/kgの用量
で静脈内投与した。
で静脈内投与した。
【０１０８】このモデルにおいて、本発明化合物そして
特に実施例２の化合物は、皮質及び線条の梗塞のサイズ
を顕著に減少させて、神経保護作用が示された。
特に実施例２の化合物は、皮質及び線条の梗塞のサイズ
を顕著に減少させて、神経保護作用が示された。
【０１０９】Ｂ：培養星状細胞の低酸素
実験プロトコール：星状細胞培養物は、BooherとSensen
brenner（Neurobiology, 1972, 2, 97-105）によって報
告された方法により、新生仔ラットから入手した。
brenner（Neurobiology, 1972, 2, 97-105）によって報
告された方法により、新生仔ラットから入手した。
【０１１０】これらは、Plateelら（J. Neurochem. 199
5, 65, 2138-2145）によって報告された低酸素モデルに
より培養を開始して３〜６週後に使用した。培地は、Ａ
ＴＰ貯蔵を再構成するために、低酸素の開始の２４時間
前に交換した。Ｏ2を脱気した、所定濃度の試験分子を
含む培地の添加後、無気チャンバー内で２４時間にわた
って低酸素状態を作り出した。ＡＴＰの濃度は、ルミネ
センスを用いて測定して、タンパク質１ミリグラム当た
りのＡＴＰのピコモル数で表した。
5, 65, 2138-2145）によって報告された低酸素モデルに
より培養を開始して３〜６週後に使用した。培地は、Ａ
ＴＰ貯蔵を再構成するために、低酸素の開始の２４時間
前に交換した。Ｏ2を脱気した、所定濃度の試験分子を
含む培地の添加後、無気チャンバー内で２４時間にわた
って低酸素状態を作り出した。ＡＴＰの濃度は、ルミネ
センスを用いて測定して、タンパク質１ミリグラム当た
りのＡＴＰのピコモル数で表した。
【０１１１】このモデルにおいて、２７％〜７９％の範
囲の低酸素の程度について、実施例２の化合物は、３５
〜８７％の範囲でＡＴＰを回復させたが、一方トリメタ
ジジンは、このパラメーターに作用を及ぼさなかった。
最大作用は、１μMで観測した。
囲の低酸素の程度について、実施例２の化合物は、３５
〜８７％の範囲でＡＴＰを回復させたが、一方トリメタ
ジジンは、このパラメーターに作用を及ぼさなかった。
最大作用は、１μMで観測した。
【０１１２】Ｃ：本発明化合物による皮質及び白質にお
ける神経保護 使用したモデルは、皮質ニューロン及びその下の白質の
両方に影響を及ぼす神経変性のマウスモデルであった
（S.L. Tahraouiら、Brain Pathol., 2001, 11,56-7
1）。このモデルは、新生仔マウスにおける、ＡＭＰＡ
−カイニン酸受容体に作用するグルタミン酸作動性アゴ
ニストであるＳ−ブロモ−ウィラージン（S-bromo-will
ardiine）、又はＮＭＤＡ型受容体のアゴニストである
イボテン酸（ibotenate）の脳内注射に基づくものであ
った。
ける神経保護 使用したモデルは、皮質ニューロン及びその下の白質の
両方に影響を及ぼす神経変性のマウスモデルであった
（S.L. Tahraouiら、Brain Pathol., 2001, 11,56-7
1）。このモデルは、新生仔マウスにおける、ＡＭＰＡ
−カイニン酸受容体に作用するグルタミン酸作動性アゴ
ニストであるＳ−ブロモ−ウィラージン（S-bromo-will
ardiine）、又はＮＭＤＡ型受容体のアゴニストである
イボテン酸（ibotenate）の脳内注射に基づくものであ
った。
【０１１３】注射はいずれも、１０：００〜１３：００
時の間の午前中に行った。マウスは前もって麻酔をか
け、取扱い中は加熱灯下で保持した。各実験群は、少な
くとも２種の異なる同腹仔からのスイスマウス両性含め
て５〜１２匹とした。生後５日目（Ｐ５）に、イボテン
酸１０μg又はＳ−ブロモ−ウィラージン１５μgを、各
減圧で１μlのボーラスを送り出す較正装置に固定し
た、５０μlシリンジに取り付けた２５Ｇゲージ針を用
いて脳内注射した。針は、右半球の前頭頂部領域の皮膚
レベルの２mm下に挿入した（ラムダ状縫合の２mm前かつ
正中線の２mm外側）。１μlの２ボーラス（１μlは脳室
周囲白質に、そして１μlは皮質に）を投与した。針が
その場に留まる３０秒の間隔によって、生成物が拡散で
きるように各ボーラスを分離した。この刺激毒性の襲撃
直後に、試験化合物（３、１０又は３０mg/kg）又は担
体を腹腔内投与した（注射容量＝５μl）。５日後（Ｐ
１０）にマウスを断頭により屠殺して、その脳を直ちに
取り出し、パラフィンに封入する前にホルモール中で固
定した。一連の１５μm冠状切片を全脳について調製
し、クレシルバイオレットで染色することによって、正
確かつ再現性高く皮質と白質両方の組織病変部の前後軸
を決定することができた。組織病変部のサイズは、実験
群の知識を持たない２名の独立した観察者が測定した。
結果は、平均の形で表した。
時の間の午前中に行った。マウスは前もって麻酔をか
け、取扱い中は加熱灯下で保持した。各実験群は、少な
くとも２種の異なる同腹仔からのスイスマウス両性含め
て５〜１２匹とした。生後５日目（Ｐ５）に、イボテン
酸１０μg又はＳ−ブロモ−ウィラージン１５μgを、各
減圧で１μlのボーラスを送り出す較正装置に固定し
た、５０μlシリンジに取り付けた２５Ｇゲージ針を用
いて脳内注射した。針は、右半球の前頭頂部領域の皮膚
レベルの２mm下に挿入した（ラムダ状縫合の２mm前かつ
正中線の２mm外側）。１μlの２ボーラス（１μlは脳室
周囲白質に、そして１μlは皮質に）を投与した。針が
その場に留まる３０秒の間隔によって、生成物が拡散で
きるように各ボーラスを分離した。この刺激毒性の襲撃
直後に、試験化合物（３、１０又は３０mg/kg）又は担
体を腹腔内投与した（注射容量＝５μl）。５日後（Ｐ
１０）にマウスを断頭により屠殺して、その脳を直ちに
取り出し、パラフィンに封入する前にホルモール中で固
定した。一連の１５μm冠状切片を全脳について調製
し、クレシルバイオレットで染色することによって、正
確かつ再現性高く皮質と白質両方の組織病変部の前後軸
を決定することができた。組織病変部のサイズは、実験
群の知識を持たない２名の独立した観察者が測定した。
結果は、平均の形で表した。
【０１１４】このモデルにおいて、実施例２の化合物
は、特に白質及び皮質における病変部のサイズを減少さ
せたが、このことは、重大な神経保護作用を示してい
る。比較のため試験したトリメタジジン（ＴＭＺ）は、
非常に低い神経保護作用を有していた。
は、特に白質及び皮質における病変部のサイズを減少さ
せたが、このことは、重大な神経保護作用を示してい
る。比較のため試験したトリメタジジン（ＴＭＺ）は、
非常に低い神経保護作用を有していた。
【０１１５】
【表１】
【０１１６】Ｄ：代謝安定性
代謝安定性を推定するために使用したモデルは、分離し
たラット及びヒトのミクロソームにおいて開発及び確認
した（M. Bertrandら, European Journal of Pharmaceu
tical Sciences, 2000, Vol 11, Suppl.2, S61-S72）。
たラット及びヒトのミクロソームにおいて開発及び確認
した（M. Bertrandら, European Journal of Pharmaceu
tical Sciences, 2000, Vol 11, Suppl.2, S61-S72）。
【０１１７】代謝的生物学的利用率（ＭＦ％）の予測
は、肝ミクロソームを用いて全吸収を想定する、代謝安
定性のインビトロ測定に基づいた。簡単に述べると、生
成物を、ラット及びヒト肝ミクロソーム（タンパク質
０．３３mg/ml）の存在下で０、５、１５、３０及び６
０分間１０-7Ｍでインキュベートした。各時点で、未変
化生成物の量をＬＣ−ＭＳ−ＭＳにより測定した。イン
ビトロの内因性クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）は、インキ
ュベーション時間にわたって未変化生成物の残留濃度の
曲線（ＬＮ線形化後）に対応する。次にこのインビトロ
内因性クリアランスを、タンパク質０．０４５mg/肝臓k
gと、ラットでは１１ｇそしてヒトでは１．２kgの肝重
量とのファクターを用いて、インビボ内因性クリアラン
ス（ｖｉｖｏＣｌｉｎｔ）として生物全体にスケールア
ップした。肝クリアランス（ＨｅｐＣｌ）へのインビボ
内因性クリアランスの変換は、静脈平衡（ＨｅｐＣｌ＝
ｖｉｖｏＣｌｉｎｔ＊ＨＢＦ／（ｖｉｖｏＣｌｉｎｔ＋
ＨＢＦ）〔ここで、ＨＢＦ（肝血流）は、ラットでは２
２ml/分、そしてヒトでは１５００ml/分に対応する〕）
を用いて達成した。次にＭＦ％は、下記式： ＭＦ％＝１−ＨｅｐＣｌ／ＨＢＦ を用いて肝除去の係数から誘導した。
は、肝ミクロソームを用いて全吸収を想定する、代謝安
定性のインビトロ測定に基づいた。簡単に述べると、生
成物を、ラット及びヒト肝ミクロソーム（タンパク質
０．３３mg/ml）の存在下で０、５、１５、３０及び６
０分間１０-7Ｍでインキュベートした。各時点で、未変
化生成物の量をＬＣ−ＭＳ−ＭＳにより測定した。イン
ビトロの内因性クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）は、インキ
ュベーション時間にわたって未変化生成物の残留濃度の
曲線（ＬＮ線形化後）に対応する。次にこのインビトロ
内因性クリアランスを、タンパク質０．０４５mg/肝臓k
gと、ラットでは１１ｇそしてヒトでは１．２kgの肝重
量とのファクターを用いて、インビボ内因性クリアラン
ス（ｖｉｖｏＣｌｉｎｔ）として生物全体にスケールア
ップした。肝クリアランス（ＨｅｐＣｌ）へのインビボ
内因性クリアランスの変換は、静脈平衡（ＨｅｐＣｌ＝
ｖｉｖｏＣｌｉｎｔ＊ＨＢＦ／（ｖｉｖｏＣｌｉｎｔ＋
ＨＢＦ）〔ここで、ＨＢＦ（肝血流）は、ラットでは２
２ml/分、そしてヒトでは１５００ml/分に対応する〕）
を用いて達成した。次にＭＦ％は、下記式： ＭＦ％＝１−ＨｅｐＣｌ／ＨＢＦ を用いて肝除去の係数から誘導した。
【０１１８】この方法によって、インビトロとインビボ
データとの間に良好な相関を得た。
データとの間に良好な相関を得た。
【０１１９】このモデルにおいて、本発明の化合物は、
非常に良好な代謝安定性を証明した。
非常に良好な代謝安定性を証明した。
【０１２０】Ｅ：抗アポトーシス作用
心筋細胞の初代培養物における抗アポトーシス作用に関
するインビトロ試験は、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）の添加に
よるアポトーシスの誘導によって行った。生じるフリー
ラジカルがアポトーシスを誘導した。これは、虚血−再
灌流において観察されたものと類似していた（R. Von H
arsdorf, Circulation 99, 2934-2941）。
するインビトロ試験は、過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）の添加に
よるアポトーシスの誘導によって行った。生じるフリー
ラジカルがアポトーシスを誘導した。これは、虚血−再
灌流において観察されたものと類似していた（R. Von H
arsdorf, Circulation 99, 2934-2941）。
【０１２１】心筋細胞は、新生仔ラット心臓から分離し
て、３５，０００細胞/cm2の密度に広げた。アポトーシ
スの進行は、３０分間のＨ2Ｏ2（０．０７５mmol/リッ
トル）の添加により誘導した。次に心筋細胞を培地に２
４時間戻した。アポトーシス細胞は、種々の方法、例え
ば、アポトーシスの過程で起こるゲノムＤＮＡの断片化
により視覚化した。下記の２つの方法により証明した
（参考のため上記を参照のこと）： １ ＴＵＮＥＬ試験によって、そのＤＮＡの断片化を示
す細胞核を標識することができた。 ２ ＤＮＡの断片化は、「ＤＮＡラダリング」法により
証明した。１８０bpのゲノムＤＮＡの特徴的な断片は、
アガロースゲルの電気泳動により検出した。
て、３５，０００細胞/cm2の密度に広げた。アポトーシ
スの進行は、３０分間のＨ2Ｏ2（０．０７５mmol/リッ
トル）の添加により誘導した。次に心筋細胞を培地に２
４時間戻した。アポトーシス細胞は、種々の方法、例え
ば、アポトーシスの過程で起こるゲノムＤＮＡの断片化
により視覚化した。下記の２つの方法により証明した
（参考のため上記を参照のこと）： １ ＴＵＮＥＬ試験によって、そのＤＮＡの断片化を示
す細胞核を標識することができた。 ２ ＤＮＡの断片化は、「ＤＮＡラダリング」法により
証明した。１８０bpのゲノムＤＮＡの特徴的な断片は、
アガロースゲルの電気泳動により検出した。
【０１２２】細胞核の膜の内側から外側へのホスファチ
ジルセリン（ＰＳ）の遊走（外面化）は、アポトーシス
の初期指標である。これは、アネキシン（annexin）−
Ｖ−ＦＩＴＣ（イソチオシアン酸フルオレセイン）を用
いて蛍光標識により視覚化することができ、そして細胞
の全数との比較により定量することができた。
ジルセリン（ＰＳ）の遊走（外面化）は、アポトーシス
の初期指標である。これは、アネキシン（annexin）−
Ｖ−ＦＩＴＣ（イソチオシアン酸フルオレセイン）を用
いて蛍光標識により視覚化することができ、そして細胞
の全数との比較により定量することができた。
【０１２３】このインビトロモデルにおいて、実施例２
の化合物は、心筋細胞をアポトーシスから保護した。こ
の作用は、アポトーシスを受ける細胞の百分率の低下及
び細胞生存数の増大に現れた。結論として、本発明化合
物は、心臓保護作用を有する化合物であった。
の化合物は、心筋細胞をアポトーシスから保護した。こ
の作用は、アポトーシスを受ける細胞の百分率の低下及
び細胞生存数の増大に現れた。結論として、本発明化合
物は、心臓保護作用を有する化合物であった。
【０１２４】Ｆ：海馬のＣＡ１及びＣＡ３領域における
神経保護 カイニン酸は、存在する最も強力な外因性興奮毒（exci
totoxin）の１つであるが、これは、急性又は亜急性て
んかん様障害を誘導するその能力により証明されてい
る。カイニン酸の投与に関連して観察される組織病理学
的変化は、海馬のＣＡ１〜ＣＡ３領域に最初に発生する
病変により引き起こされる脳虚血とは異なる（C. Monte
cotら, Neuroscience 84, 791-800）。目的は、血液の
循環の減少がないのに海馬のＣＡ３領域において本質的
に誘導される病変に対する保護作用を試験することであ
る。
神経保護 カイニン酸は、存在する最も強力な外因性興奮毒（exci
totoxin）の１つであるが、これは、急性又は亜急性て
んかん様障害を誘導するその能力により証明されてい
る。カイニン酸の投与に関連して観察される組織病理学
的変化は、海馬のＣＡ１〜ＣＡ３領域に最初に発生する
病変により引き起こされる脳虚血とは異なる（C. Monte
cotら, Neuroscience 84, 791-800）。目的は、血液の
循環の減少がないのに海馬のＣＡ３領域において本質的
に誘導される病変に対する保護作用を試験することであ
る。
【０１２５】カイニン酸は、覚醒ラットに１２mg/kgの
用量で腹腔内投与した。次にラットを約２時間にわたっ
て観察すると、この間に、潜在期の後にてんかん様痙攣
が起こった。２時間経過後、ジアゼパム１０mg/kgの投
与によって痙攣を停止させた。７日後にラットを屠殺
し、その脳を摘出して、厚さ１５μmで１５０μm間隔を
空けた８つの横断切片を調製した。これらは、実験群の
知識を持たない２名の独立した観察者による対比顕微鏡
法によって分析した。ニューロンの病変の重篤度によっ
て０〜３の評点を与えた。各半球の評点を合算して病変
評点を得た。
用量で腹腔内投与した。次にラットを約２時間にわたっ
て観察すると、この間に、潜在期の後にてんかん様痙攣
が起こった。２時間経過後、ジアゼパム１０mg/kgの投
与によって痙攣を停止させた。７日後にラットを屠殺
し、その脳を摘出して、厚さ１５μmで１５０μm間隔を
空けた８つの横断切片を調製した。これらは、実験群の
知識を持たない２名の独立した観察者による対比顕微鏡
法によって分析した。ニューロンの病変の重篤度によっ
て０〜３の評点を与えた。各半球の評点を合算して病変
評点を得た。
【０１２６】生成物は、カイニン酸の投与の３分前に腹
腔内経路により２０mg/kgの用量で投与した。
腔内経路により２０mg/kgの用量で投与した。
【０１２７】このモデルにおいて、実施例２の化合物の
単回注射が、カイニン酸により誘導される病変に対して
海馬のＣＡ１及びＣＡ３領域のニューロンを保護したた
め、その強力な神経保護作用が証明された。
単回注射が、カイニン酸により誘導される病変に対して
海馬のＣＡ１及びＣＡ３領域のニューロンを保護したた
め、その強力な神経保護作用が証明された。
【０１２８】
医薬組成物：
それぞれ１０mgの用量を含む錠剤１０００錠の調剤のための処方
実施例２の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ
// Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(72)発明者 ジャン−ポール・ティユマン
フランス国、77590 ボワ・ル・ロワ、リ
ュ・ギュスタヴ・ボードワン ７
(72)発明者 ベルナール・テスタ
スイス国、1005 ローザンヌ、アヴニュ・
ガブリエル−ドゥ−リュミン 36
(72)発明者 ロメオ・セッシェイ
フランス国、59650 ヴィルヌーヴ・ダス
ク、リュ・デュ・プログレ ８
(72)発明者 アラン・ル・リダン
フランス国、92200 ヌイイ・シュール・
セーヌ、ブルヴァール・デュ・コマンダ
ン・シャルコ 47／47ビス
(72)発明者 カトリーヌ・アルペイ
フランス国、75016 パリ、リュ・デュ・
ランラグ 135
(72)発明者 ミカエル・スペディング
フランス国、78110 ル・ヴェジネ、リ
ュ・アンペール ６
(72)発明者 エステール・シェンケ
フランス国、78017 パリ、リュ・ドゥ・
レトワール 18
Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42
BC50 GA07 GA12 MA04 MA52
MA55 NA14 ZA01 ZA15 ZA36
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表
し、 Ｒ2は、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ基、又はアミノ基（場合により１個又
は２個の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により
置換されている）を表し、 ｎは、１〜１２の整数を表し、 Ｒ3は、 −水素原子、 −場合により、フェニル基（これ自体が場合により、ハ
ロゲン原子並びに直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキ
シ及びトリハロメチル基から選択される、１個以上の同
一又は異なる置換基により置換されている）、（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル基、カルボキシ基又は（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ−カルボニル基により置換されてい
る、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、 −（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基、 −場合により１個又は２個のピロリジニル基により置換
されている、ピリミジニル基、あるいは −場合により、ハロゲン原子並びに直鎖又は分岐の（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ、ヒドロキシ及びトリハロメチル基から選択され
る、１個以上の同一又は異なる置換基により置換されて
いる、フェニル基を表す〕で示される化合物、その光学
異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加
塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が、メチル基を表す、請求項１記載
の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ3が、フェニル基により置換されてい
るアルキル基（好ましくはベンジル基）、ピリミジニル
基、フェニル基（好ましくはメトキシ基により置換され
ている）又は水素原子である、請求項１記載の式（Ｉ）
の化合物。 - 【請求項４】 ｎが、１〜７の整数である、請求項１記
載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】 ｎが、６である、請求項４記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ2が、ヒドロキシ基を表す、請求項１
記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項７】 ７−｛６−〔（４−ベンジル−１−ピペ
ラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノキシ｝
ヘプタン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、
及びその付加塩。 - 【請求項８】 ７−｛６−｛〔４−（ピリミジン−２−
イル）−１−ピペラジニル〕｝メチル｝−２，３−ジメ
トキシフェノキシ｝ヘプタン酸、４−｛６−〔（ピペラ
ジン−１−イル）メチル〕−２，３−ジメトキシフェノ
キシ｝酪酸、７−｛６−〔（４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２，３−ジメトキ
シフェノキシ｝ヘプタン酸、４−｛６−〔（４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−
２，３−ジメトキシフェノキシ｝酪酸である、請求項１
記載の式（Ｉ）の化合物、及びこれらの付加塩。 - 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法であって、式（II）： 【化２】 〔式中、Ｒ1は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化
合物を出発物質として使用し、 これをホルムアルデヒドの存在下で式（III）： 【化３】 〔式中、Ｒ′3は、カルボキシ基により置換されている
アルキル基を除いてＲ3と同義である〕で示される置換
ピペラジンと反応させることにより、式（IV）： 【化４】 〔式中、Ｒ1及びＲ′3は、前記と同義である〕で示され
る化合物を得、 これを式（Ｖ）： 【化５】 〔式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ′2は、
直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ 6）アルコキシ基を表し、ｎ
は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物と反応さ
せることにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合であ
る、式（I/a）： 【化６】 〔式中、Ｒ1、Ｒ′2、Ｒ′3及びｎは、前記と同義であ
る〕で示される化合物を得、 所望であれば、式（I/a）の化合物を、式（Ｉ）の化合
物の特定の場合である、式（I/b）： 【化７】 〔式中、Ｒ1、Ｒ3及びｎは、式（Ｉ）と同義である〕で
示される、対応するモノ−又はジ−酸に変換するか、あ
るいは 式（I/a）の化合物を、式（I/c）： 【化８】 〔式中、Ｒ1、Ｒ3及びｎは、式（Ｉ）と同義であり、そ
してＲ″2は、場合により１個又は２個の直鎖又は分岐
の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されているアミノ
基を表す〕で示される対応するアミドに変換し、式（I/
a）、（I/b）及び（I/c）の化合物を、必要であれば、
精製法により精製し、適切であればその異性体に分離
し、そして所望であれば薬学的に許容しうる酸又は塩基
との付加塩に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項１０】 単独で、あるいは１つ以上の不活性な
非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤又は担体と組合せ
て、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を活性成
分として含む医薬組成物。 - 【請求項１１】 急性及び慢性の細胞虚血、急性又は慢
性の脳、心臓又は末梢虚血性事故（続いて再灌流しよう
としなかろうと、血液循環の一時的中断を必要とする外
科的介入の前の）の予防又は治療、慢性神経変性疾患の
処置、並びに移植を目的とする器官の貯蔵及び再灌流後
移植片の機能化の回復の改善のための使用のための、請
求項１〜８のいずれか１項記載の１つの活性成分を含
む、請求項１０記載の医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0109454A FR2827284B1 (fr) | 2001-07-16 | 2001-07-16 | Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR0109454 | 2001-07-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003096057A true JP2003096057A (ja) | 2003-04-03 |
Family
ID=8865549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002205661A Pending JP2003096057A (ja) | 2001-07-16 | 2002-07-15 | 新しいｎ−ベンジルピペラジン化合物、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6686360B2 (ja) |
| EP (1) | EP1277746B1 (ja) |
| JP (1) | JP2003096057A (ja) |
| KR (1) | KR100498867B1 (ja) |
| CN (1) | CN1397554A (ja) |
| AR (1) | AR034779A1 (ja) |
| AT (1) | ATE295358T1 (ja) |
| AU (1) | AU2002300150B2 (ja) |
| BR (1) | BR0202686A (ja) |
| CA (1) | CA2394010A1 (ja) |
| DE (1) | DE60204083T2 (ja) |
| DK (1) | DK1277746T3 (ja) |
| EA (1) | EA005165B1 (ja) |
| ES (1) | ES2241973T3 (ja) |
| FR (1) | FR2827284B1 (ja) |
| HU (1) | HUP0202293A3 (ja) |
| MX (1) | MXPA02006900A (ja) |
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| NZ (1) | NZ520173A (ja) |
| PL (1) | PL355066A1 (ja) |
| PT (1) | PT1277746E (ja) |
| SI (1) | SI1277746T1 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004101529A1 (ja) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
Families Citing this family (5)
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| US9443039B2 (en) | 2002-07-08 | 2016-09-13 | Pelagic Pressure Systems Corp. | Systems and methods for dive computers with remote upload capabilities |
| FR2883876B1 (fr) * | 2005-03-30 | 2007-05-04 | Servier Lab | Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US7797124B2 (en) | 2006-12-28 | 2010-09-14 | American Underwater Products, Inc. | Dive computer with free dive mode and wireless data transmission |
| US9821893B2 (en) * | 2014-10-06 | 2017-11-21 | Pelagic Pressure Systems Corp. | System and methods for configurable dive masks with multiple interfaces |
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|---|---|---|---|---|
| FR2661176B1 (fr) * | 1990-04-20 | 1992-06-12 | Adir | Nouveau procede de preparation de la 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazine en amination reductive. |
| JPH04356473A (ja) * | 1991-05-31 | 1992-12-10 | Wako Pure Chem Ind Ltd | ベンジルピペラジン誘導体の新規製造法 |
| FR2681324B1 (fr) * | 1991-09-18 | 1993-10-29 | Adir Cie | Nouveaux derives de la trimetazidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2703048B1 (fr) * | 1993-03-24 | 1996-01-05 | Adir | Nouveaux composes n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2757164B1 (fr) * | 1996-12-16 | 1999-01-22 | Adir | Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6479495B1 (en) * | 1997-09-29 | 2002-11-12 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aminoalkylphenol derivatives and related compounds |
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Cited By (1)
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