ES2241066T3 - Procedimiento de prodouccion de tetrazolilbenzopiranos. - Google Patents
Procedimiento de prodouccion de tetrazolilbenzopiranos.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE UN COMPUESTO DE ESTRUCTURA (I), EL CUAL CONSISTE EN LA REDUCCION DE UN COMPUESTO DE FORMULA (II), EN EL CUAL A, R 1 , R 2 Y R 3 SON TAL Y COMO SE DEFINEN EN LAS REIVINDICACIONES.
Description
Procedimiento de producción de
tetrazolilbenzopiranos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de compuestos de benzopirano
sustituidos conocidos en la técnica como agentes terapéuticos y a
una nueva preparación de compuestos intermedios útiles en el
procedimiento. La presente invención también se refiere a nuevos
compuestos útiles como agentes terapéuticos.
Los compuestos de benzopirano sustituidos se
conocen en la técnica. El documento EP0173516-A, por
ejemplo, describe un tipo de compuestos de benzopirano sustituidos
que se describen como compuestos que tienen actividad como
antagonistas del leucotrieno y como inhibidores de la
5-a-reductasa y que son útiles en
terapia en el tratamiento de enfermedades causadas o agravadas por
la actividad de los leucotrienos o de la
5-a-reductasa.
En particular, el compuesto
4-oxo-8-[4-(4'-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano
que tiene el pranlukast DCI se está desarrollando como un agente
anti-asma. En la técnica se conocen diversos
procedimientos de preparación de dichos compuestos, sin embargo
algunos procedimientos adolecen de ciertas desventajas cuando se
tienen en consideración para su aplicación comercial a gran escala.
En particular, los procedimientos conocidos en la técnica son las
síntesis multi-etapa y por consiguiente hay una
necesidad de una ruta mejorada que proporcione los compuestos
deseados con un buen rendimiento y con relativamente pocas etapas de
procedimiento.
Por consiguiente, en un primer aspecto se
proporciona un procedimiento parala preparación de un compuesto de
estructura (I):
en el que R^{1} es alquilo
C_{1-20}, alquenilo C_{2-20},
alquinilo C_{2-20} o un grupo de
estructura:
cada uno de los cuales puede estar
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de forma
independiente entre alquilo C_{1-20}, alquenilo
C_{2-20} o alquinilo C_{2-20},
en los que hasta 5 átomo(s) de carbono de los mismos se
pueden reemplazar opcionalmente por átomo(s) de oxígeno,
átomo(s) de azufre, átomo(s) de halógeno,
átomo(s) de nitrógeno, anillo(s) de benceno,
anillo(s) de tiofeno, anillo(s) de naftaleno,
anillo(s) carbocíclico de entre 4 y 7 átomo(s) de
carbono, grupo(s) carbonilo, grupo(s) carboniloxi,
grupo(s) hidroxi, grupo(s) carboxi, grupo(s)
azido y/o grupo(s)
nitro;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro,
un grupo de fórmula general -COOR^{6} (en la que R^{6}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}), alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
alquiltio C_{1-6};
A es un enlace sencillo o un grupo vinileno,
propenil-1-eno,
butenil-1-eno,
butadienil-1-eno o etinileno que
está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupo(s)
alquilo C_{1-10} y/o fenilo; a condición de que el
grupo formado por R^{1} y A proporcione un doble o un triple
enlace adyacente al grupo carbonilo del compuesto de fórmula (I);
que comprende la reducción de un compuesto de fórmula (II):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y A son tal como se definen en la fórmula (I) y que después forma
opcionalmente una sal, hidrato u N-óxido farmacéuticamente
aceptable.
La reducción de los compuestos de fórmula (II) se
lleva a cabo de forma adecuada usando un agente reductor tal como
hidruro de tributilestaño + AIBN (Azodiisobutil nitrilo,
2,2'-azo-bis(2-metilpropionitrilo)),
DMSO + ácido sulfúrico, tricloruro de titanio + CO_{2} + HCl, Fe
en polvo en ácido acético, paladio + ácido acético y anhídrido
acético, trifenilfosfina, trietilfosfito,
3-sulfoleno, sulfoxilato de
di-n-propilo y titanio (0).
Preferentemente el agente reductor es titanio (0). Preferentemente,
el titanio (0) se genera in situ, por ejemplo a partir de
tetracloruro de titanio e hidruro de aluminio y litio. La reducción
se lleva a cabo de forma adecuada en un disolvente inerte a
temperatura ambiente o a temperatura elevada. Preferentemente, la
reducción se lleva a cabo en THF a temperatura elevada, por ejemplo
a la temperatura de reflujo.
En particular, las reacciones reivindicadas en
esta invención son útiles en la preparación de compuestos (I) en los
que R^{1} y A forman un grupo de fórmula (ii):
Preferentemente, R^{2} y R^{3} son ambos
hidrógeno.
Lo más preferentemente, el procedimiento de la
presente invención se puede usar para preparar el compuesto
pranlukast, es decir el compuesto
4-oxo-8-[4-(4'-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano
o la sal, hidrato o N-óxido del mismo.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
mediante la reacción de un compuesto de fórmula (III):
en la que R^{4} es alquilo
C_{1-6} y R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o un ión de metal alcalino con un
compuesto de fórmula
(IV):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y A son tal como se definen en la fórmula (I), usando la química
conocida en la técnica, por ejemplo usando los procedimientos
descritos en el documento WO94/12492. De forma adecuada, R^{7} es
hidrógeno, alquilo C_{1-6} o un ión de metal
alcalino tal como sodio o potasio. Preferentemente, R^{7} es
hidrógeno. Preferentemente, esta reacción se usa para preparar
compuestos de fórmula (II) que sean
4-oxo-8-[4-(4'-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(2-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano.
El compuesto hidroxitetrazol N-1
de fórmula (III) se puede preparar de acuerdo con los procedimientos
de la bibliografía tal como se ejemplifica en esta invención. La
preparación regioespecífica del compuesto hidroxitetrazol
N-2 de fórmula (III) se puede llevar a cabo mediante
la oxidación de un compuesto de fórmula (V):
en la que R^{4} es tal como se
define en la fórmula (III). Un compuesto de fórmula (V) se trata de
forma adecuada con oxona (peroximonosulfato de potasio,
2KHSO_{5}.KHSO_{4}.K_{2}SO_{4}) a pH alcalino.
Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a pH 7,5 - 8,0 en
acetona acuosa. Preferentemente R^{4} es un grupo
etilo.
En particular, el procedimiento de la presente
invención se puede usar para preparar los compuestos de fórmula (II)
4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(1-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano
o
4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(2-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano
que son los compuestos intermedios preferidos usados para preparar
el compuesto
4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)-benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano
o una sal, hidrato o N-óxido del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona por consiguiente
4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)-benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano
o una sal, hidrato o N-óxido del mismo preparado usando los
procedimientos descritos en la presente invención y en particular
siempre que se prepare a partir de
4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(1-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano
o
4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(2-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano.
Por tanto, la presente invención proporciona el
uso de un procedimiento tal como se define en esta invención para la
preparación de
4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano
o de una sal, hidrato o N-óxido del mismo.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica,que comprende un compuesto de fórmula (II)
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la presente
invención, que se puede preparar mediante mezcla, de forma adecuada
a temperatura ambiente y a presión atmosférica, por lo general se
adapta para su administración por vía oral, parenteral o rectal y,
como tal, puede estar en la forma de comprimidos, cápsulas,
preparados líquidos para administración por vía oral, polvos,
gránulos, grageas, polvos reconstituibles, disoluciones inyectables
o de infusión o suspensiones o supositorios. En general, se
prefieren las composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y las cápsulas para
administración por vía oral pueden estar en formas farmacéuticas
unitarias y pueden contener excipientes convencionales, tales como
aglutinantes, cargas, lubricantes para comprimidos, desintegrantes y
humectantes aceptables. Los comprimidos pueden estar recubiertos de
acuerdo con procedimientos bien conocidos en la práctica
farmacéutica normal.
Los preparados líquidos para administración por
vía oral pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensión acuosa u
oleosa, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar
en forma de un producto seco para su reconstitución con agua o con
otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichos preparados líquidos
pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de
suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden
incluir aceites comestibles), conservantes y, si se desea,
potenciadores del sabor o colorantes convencionales.
Para administración por vía parenteral, las
formas farmacéuticas unitarias de fluido se preparan utilizando un
compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo
del vehículo y de la concentración usada, se puede poner en
suspensión o disolver en el vehículo. En la preparación de
disoluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y
esterilizar por filtración antes de llenar y sellar un vial o una
ampolla adecuados. De forma ventajosa, en el vehículo se disuelven
adyuvantes tales como anestésico local, conservantes y tampones.
Para potenciar la estabilidad, se puede congelar la composición
después de rellenar el vial y de eliminar el agua a vacío. Las
suspensiones para administración por vía parenteral se preparan
sustancialmente de la misma manera excepto que, en lugar de
disolverse, el compuesto se pone en suspensión en el vehículo y la
esterilización no se puede llevar a cabo mediante filtración. El
compuesto se puede esterilizar mediante la exposición a óxido de
etileno antes de la preparación de la suspensión en un vehículo
estéril. De forma ventajosa, en la composición se incluye un
tensioactivo o humectante para facilitar la distribución uniforme
del compuesto.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención.
Se añadió gota a gota
1-hidroxitetrazol-5-carboxilato
de etilo [preparado usando el procedimiento de la bibliografía, O.A.
Luk'yanov y N.l. Shlykova, Izv. An. CCCP Cep. Xim., (1984),
181, Chem. Abstr. 100, 191795d, (1984); Izv. An.
CCCP Cep. Xim., 2540, (1987), Chem. Abstr. 109,
92884m, (1988).] (1,18 g, 6,3 mmol) en DMF (2 ml) durante
aproximadamente 15 minutos a una mezcla de
3-[4-(4'-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-hidroxiacetofenona
(1,96 g) y t-butóxido de potasio (3,82 g, 34 mmol)
en DMF (8 ml) a 0 - 5ºC. La mezcla se agitó en este intervalo de
temperatura durante 1 hora. Se añadió metanol (25 ml) a la mezcla,
seguido de ácido clorhídrico concentrado y la suspensión de color
amarillo resultante se calentó a reflujo durante una hora y media.
Se añadió agua (25 ml) y se enfrió la mezcla a 30ºC. El producto se
filtró, se lavó con agua-metanol 1:1 y se secó para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco (2,42 g, 98% de rendimiento), punto de fusión
238-40ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}:d_{6}-DMSO 1:1) \delta 9,44 (1H, s,
NH), 8,56 (1H, dd, Ar-H), 7,95 (2H, d,
Ar-H), 7,78, (1H, dd, Ar-H), 7,44
(1H, t, Ar-H), 7,30- 7,14 (5H, m,
Ar-H), 7,18 (1H, s, C(3)H), 6,93 (2H,
d, Ar-H), 4,02 (2H, br. t
CH_{2}-O), 1,75-1,85 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}), 2,69 (2H, br. t, ArCH_{2}) ppm; RMN ^{13}C
(100 MHz, CDCl_{3}:d_{6}-DMSO 1:1) \deltac
176,0 (C=O, q), 164,1 (amida C=O, q), 161,6 (Ar-O,
q), 149,9 (q), 146,2 (q), 141,7 (q), 138,7 (tet C-5,
q), 129,0, 128,2 (q), 128,0, 127,9, 125,4, 125,2 (q), 125,0, 123,6
(q), 119,0, 113,9, 109,6, 67,4, 34,8, 28,1, 27,2 ppm; EM: ión
positivo por electrospray m/z 498 [M+H]^{+}.
A una disolución de la sal de sodio de
tetrazol-5-carboxilato de etilo
(6,56 g, 40 mmol) en agua (100 ml) se añadió acetona (3 ml, 40 mmol)
y bicarbonato de sodio sólido (8,4 g, 50 mmol). Se añadió oxona
(30,74 g, 50 mmol) por partes durante 5 minutos y la mezcla de
reacción se agitó a 35ºC durante 44 horas. El pH se reajustó a 5,82
con bicarbonato de sodio sólido y se hizo una carga adicional de
oxona (3,1 g, 5 mmol) durante dos minutos seguida de acetona (1 ml)
y la mezcla de reacción se agitó a 35º durante 16 horas adicionales.
El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6,5 usando bicarbonato de
sodio sólido y se enfrió a 10ºC. Se añadió metabisulfito de sodio,
asegurándose de que el pH se mantenía a 5,5 - 6,5 mediante la
adición ocasional de bicarbonato de sodio, hasta que se obtuvo un
resultado negativo usando el papel indicador de peróxido
merckoquant.
Cuando se había destruido todo el peróxido, se
ajustó el pH de la fase acuosa a 1,0 usando ácido clorhídrico
concentrado y la suspensión resultante se lavó con acetato de
isopropilo (40 ml x 2, 20 ml x 4) y los extractos orgánicos se
desecharon. El pH de la fase acuosa se ajustó a 0,3 usando ácido
clorhídrico concentrado en presencia de acetato de isopropilo (40
ml). A continuación, se saturó la fase acuosa con cloruro de sodio y
se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo usando
acetato de isopropilo (40 ml, 20 ml x 4). A continuación, los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y
se concentraron hasta sequedad a vacío para proporcionar un aceite
que cristalizó en ausencia de movimiento (4,45 g). El análisis
mediante HPLC mostró que este era el compuesto del título con una
pureza > 95%. El rendimiento total fueron 5,71 g (88% de
rendimiento), punto de fusión 75-8ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz,
d_{6}-acetona) \delta 1,36 (3H, t, 4,42,
CH_{2}CH_{3}), (2H, q, CH_{2}CH_{3}) ppm; RMN ^{13}C (100
MHz, d_{6}-acetona) \deltac 157,9 (q), 154,7
(q), 62,74, 14,28 ppm; HRMS: Encontrado 159,0515,
C_{4}H_{7}N_{4}O_{3} requiere 159,0512.
A una suspensión de
3-[4-(4'-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-hidroxiacetofenona
(10,2 g, 25 mmol) y
2-hidroxitetrazol-5-carboxilato
de etilo (4 g, 25,3 mmol) en THF (30 moles), se añadió una
disolución de t-butóxido de potasio (17,34 g, con
una riqueza del 98,3%, 152 mmol) en THF (70 ml). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, punto en el que se
llevó a cabo la destilación atmosférica y se recogieron 50 ml de
destilado. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (20 ml), se
enfrió y la suspensión resultante se añadió a una disolución de
ácido clorhídrico concentrado (19 ml, 217,6 mmol) en metanol (85 ml)
con agitación rápida. La suspensión resultante se calentó a reflujo
durante 90 minutos, después de lo cual se hizo una carga adicional
de ácido clorhídrico concentrado (8,8 ml, 100 mmol) y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 16 horas adicionales. La
suspensión de color blanco resultante se enfrió a temperatura
ambiente y el producto se filtró y se lavó con metanol (50 ml x 2).
El producto bruto se agitó en agua (100 ml), se filtró, se lavó con
agua (50 ml x 3) y se secó a 50ºC durante la noche para proporcionar
el compuesto del título (9,92 g, 79% de rendimiento), punto de
fusión 192ºC (descomp.).
RMN ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}:d_{6}-DMSO 1:1) \delta 9,89 (1H, s,
NH), 8,22 (1H, dd, Ar-H), 8,04 (2H, d,
Ar-H), 7,91 (1H, dd, Ar-H), 7,49
(1H, t, Ar-H), 7,27-7,16 (5H, m,
Ar-H), 7,03 (2H, d, Ar-H), 7,01 (1H,
s, C(3)H), 4,08 (2H, br. t, CH_{2}O), 2,69 (2H,
br. t, Ar CH_{2}), 1,85-1,75 (4H, m,
CH_{2}CH_{2}) ppm; RMN ^{13}C (100 MHz,
CDCl_{3}:d_{6}-DMSO 1:1) \delta 176,1 (C=O,
q), 164,6 (amida C=O, q), 161,5 (q), 153,7 (q), 152,1 (tet
C(5), q), 148,1 (q), 141,5 (q), 129,3, 128,5, 127,9, 127,8
(q), 127,8, 125,6 (q), 125,3, 124,9, 124,0 (q), 120,4, 113,8, 108,8,
67,4, 34,7, 28,0, 27,1 ppm; HRMS; Encontrado 498,1765,
C_{27}H_{24}N_{5}O_{5} requiere 498,1770
(M+H)^{+}.
A una suspensión de tetracloruro de titanio (0,49
ml, 1,8 equivalentes mol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) se añadió
hidruro de aluminio y litio (123 mg, 1,3 equivalentes mol) para
producir una suspensión de titanio (0) de color negro que se agitó
durante 15 minutos. Se añadió
4-oxo-8-[4-(4-
fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(2-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano
(1,24, 1 equivalente mol), junto con tetrahidrofurano adicional (5
ml). La mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente y
a continuación se calentó a reflujo durante 90 minutos para
proporcionar pranlukast en una disolución con un 71% de
rendimiento.
Se obtuvo el mismo rendimiento usando
4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(1-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano
bajo las condiciones anteriores, aunque sólo se requirió una mezcla
de reacción de sólo 30 minutos a temperatura ambiente.
Los estudios de afinidad, usando
[^{3}H]-LTD_{4}, se llevaron a cabo en pleuras
de cobayas tal como se describió anteriormente (1). Las pleuras (5,0
- 20 \mug de proteína), preparadas a partir de tejidos obtenidos
de cobayas Hartley macho (Hazelton Research Animals, Denver, PA,
EE.UU.; 450-650 g de peso corporal), se incubaron en
un volumen de 200 \mul que contenía tampón PIPES (pH, 6,5; Sigma
chemical Co., St, Louis, MO, EE.UU.), CaCl_{2} 10 mM, MgCl_{2}
10 mM, glicina 10 mM (Sigma), cisteína 10 mM (Sigma) y
[^{3}H]-LTD_{4} 0,5 nM (140 Ci/mmol; New England
Nuclear, Boston, MA, EE.UU.) durante 30 min a 25ºC. Se determinó
unión no específica en presencia de LTD_{4} 0,5 \muM frío. Las
membranas con unión de ligando se capturaron en filtros Whatman GF/C
usando filtración a vacío y un recolector de células Brandel, a
continuación se lavaron con Tris-HCl 25 mM helado,
pH 7,4. Los filtros se colocaron en viales para contador de
centelleo líquido con 10 ml de Ready Protein (Beckman, Fullerton,
CA, EE.UU.) y se determinó la radiactividad mediante espectrometría
de centelleo.
Todos los datos se presentan como Media \pm
EEM. Las curvas concentración-respuesta (0,3 -
10.000 nM) para cada compuesto se examinaron en al menos 2 ensayos y
se probaron por duplicado. La radiactividad unida a las células se
determinó para cada muestra y se estableció unión no específica en
presencia de LTD_{4} 1 \muM sin marcar y se restó de las
muestras de control y de las tratadas con el fármaco. Para cada
concentración se determinó el porcentaje de inhibición de unión
específica de [^{3}H]-LTD_{4} y se determinó la
CI_{50}, definida como la concentración del compuesto de ensayo
requerida para inhibir el 50% de unión específica de
[^{3}H]-LTD_{4}. Los valores se representan como
K_{i}, que se calcularon a partir de la CI_{50} tal como
describen Cheng y Prusoff (2) usando la ecuación:
K_{i} =
CI_{50}/[1 +
[L]/K_{d}]
en la que [L] es la concentración
de ligando añadido y K_{d} es la constante de disociación del
ligando (a partir de estudios de saturación se determinó que es 0,2
nM).
1. Sarau, H.M., Mong, S.,
Foley, J.J., Wu, H.-L. Y Crooke, S.T.
Identification and characterization of leukotriene D_{4} receptors
and signal transduction processes in rat basophilic leukemia cells.
J. Biol. Chem., 262: 4034-4041,
1987.
2. Cheng, Y.-C. Y Prusoff, W.H.
Relationship between the inhibition constant (K_{i}) and the
concentration of inhibitors which cause 50 percent inhibition
(IC_{50}) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol.,
22, 3099-3108, 1973.
Los compuestos de los ejemplos 1 y 2 tenían unos
valores de K_{i}, en [nM], de 0,22 - 0,53, respectivamente.
Claims (12)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de estructura (I):
en la
que
R^{1} es alquilo C_{1-20},
alquenilo C_{2-20}, alquinilo
C_{2-20} o un grupo de estructura:
cada uno de los cuales puede estar
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de forma
independiente entre alquilo C_{1-20}, alquenilo
C_{2-20} o alquinilo C_{2-20},
en los que hasta 5 átomo(s) de carbono de los mismos se
pueden reemplazar opcionalmente por átomo(s) de oxígeno,
átomo(s) de azufre, átomo(s) de halógeno,
átomo(s) de nitrógeno, anillo(s) de benceno,
anillo(s) de tiofeno, anillo(s) de naftaleno,
anillo(s) carbocíclico de entre 4 y 7 átomo(s) de
carbono, grupo(s) carbonilo, grupo(s) carboniloxi,
grupo(s) hidroxi, grupo(s) carboxi, grupo(s)
azido y/o grupo(s)
nitro;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro,
un grupo de fórmula general -COOR^{6} (en la que R^{6}
representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}), alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
alquiltio C_{1-6};
A es un enlace sencillo o un grupo vinileno,
propenil-1-eno,
butenil-1-eno,
butadienil-1-eno o etinileno que
está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres grupo(s)
alquilo C_{1-10} y/o fenilo; con la condición de
que el grupo formado por R^{1} y A proporcione un doble o un
triple enlace adyacente al grupo carbonilo del compuesto de fórmula
(I); que comprende la reducción de un compuesto de fórmula (II):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y A son tal como se definen en la fórmula (I) y que después forma
opcionalmente una sal farmacéuticamente
aceptable.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que R^{1} y A forman un grupo de fórmula (ii):
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que R^{2} es hidrógeno.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} es hidrógeno.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente reductor es hidruro de
tributilestaño +
2,2'-azo-bis(2-metilpropionitrilo),
DMSO + ácido sulfúrico, tricloruro de titanio + CO_{2} + HCl, Fe
en polvo en ácido acético, paladio + ácido acético y anhídrido
acético, trifenilfosfina, trietilfosfito,
3-sulfoleno, sulfoxilato de
di-n-propilo y titanio (0).
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente reductor es titanio
(0).
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el agente reductor es titanio (0) generado in situ a
partir de tetracloruro de titanio y de hidruro de aluminio y
litio.
8. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto preparado es
4-oxo-8-[4-(4'-fenilbutoxi)-benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano
o una sal, hidrato o N-óxido del mismo.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de fórmula (II) es
predominantemente el derivado 1-hidroxitetrazol.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de fórmula (II) es
predominantemente el derivado 2-hidroxitetrazol.
11. Un compuesto de fórmula (II) o una sal o
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y A son tal como se definen en la fórmula
(I).
12. Un compuesto de fórmula (II) que es:
4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(1-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano,
o
4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(2-hidroxitetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano,
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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