ES2238592T3

ES2238592T3 - Imidazopiridinonas como inhibidores de la map quinasa p38.

Info

Publication number: ES2238592T3
Application number: ES02758340T
Authority: ES
Inventors: Cristina Alonso-Alija; Martin Michels; Hartmut Schirok; Karl-Heinz Schlemmer; Sara Dodd; Mary Fitzgerald; John C/O Astrazeneca R &D Bell; Andrew Gill
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2001-07-18
Filing date: 2002-07-15
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2022-07-15
Also published as: US6984646B2; JP2005502636A; WO2003008413A1; US20040220208A1; EP1412353B1; CA2453860A1; GB0117506D0; EP1412353A1; DE60203120T2; DE60203120D1

Abstract

Compuestos de fórmula general (I) **(Fórmula)** en la que R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C8, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1C6, en la que R1 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R1-1, en el que R1-1 es halógeno, amino, mono o di-alquil(C1-C6)-amino, alcoxi C1-C6, R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C8, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1C6, en la que R2 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R2-1, en el que R2-1 es halógeno, amino, mono o di-alquil(C1-C6)-amino, alcoxi C1-C6, o R1 y R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de arilo C6-C10, heteroarilo C5C8, cicloalquilo C5-C8 o heterociclilo C5-C8, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, ciano, amino, mono o di-alquil(C1-C6)-amino, COR2-2, en el que R2-2 es OH, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, amino, mono o di-alquil(C1-C6)amino, R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, R4 representa -COR4-1, en el que R4-1 representa arilo C6-C10 o heteroarilo, en el que R4-1 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, mono- o di-alquil(C1-C6)-amino, trifluorometilo, ciano, nitro e hidroxi, con la condición de que el compuesto no sea la 8-benzoil-H-imidazo[1, 2-a]piridin-5-ona o la 8-benzoil1midazo[1, 2-a]-piridin-5-ona. o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

Imidazopiridinonas como inhibidores de la MAP quinasa p38.

La presente invención se refiere a imidazopiridinonas, procedimientos para su preparación y a su uso en medicamentos, especialmente para el tratamiento del la EPOC.

La EPOC se caracteriza por una carga inflamatoria de neutrófilos y macrófagos en el pulmón. A diferencia del asma, se ha mostrado que la inflamación (células, IL-8, TNF) y la obstrucción de las vías aéreas características de la EPOC son insensibles a la terapia con esteroides. Se cree que la quimioquina crítica que dirige la inflamación neutrófila es la IL-8 que puede ser liberada por una variedad de células humanas, incluyendo las células epiteliales bronquiales, neutrófilos y macrófagos alveolares.

Hay 3 rutas principales de la proteína quinasa activadas por estrés, 1) proteína quinasa activada por mitógenos (MAP) p38; 2) proteína quinasa regulada extracelular (ERK); 3) quinasa NH2-terminal de c-Jun (JNK). La activación de los neutrófilos humanos y las células epiteliales bronquiales humanas da como resultado una activación rápida de la MAP quinasa p38, que posteriormente fosforila factores de transcripción específicos, dando como resultado la síntesis y secreción de mediadores inflamatorios, particularmente de IL-8. Estudios in vitro con el inhibidor de MAP quinasa p38 de referencia, SB 203580, han mostrado que la liberación de IL-8 de neutrófilos activados y células epiteliales bronquiales está asociada con la activación de la cascada de las MAP quinasas p38. La exposición de células epiteliales bronquiales humanas a extractos de humo de cigarrillo también parece que aumenta la capacidad de los inhibidores de la MAP quinasa p38 de reducir la liberación de IL-8, sugiriendo que la exposición al humo del cigarrillo in vivo puede primar la ruta de la MAP quinasa p38 de liberación de la IL-8. Estos estudios sugieren que la inhibición de la MAP quinasa p38 puede estar implicada en la regulación de la liberación de la IL-8 mediante un efecto en la expresión génica. La inhibición de la MAP quinasa p38 puede ofrecer un enfoque alternativo al antagonismo de la IL-8, y por lo tanto puede proporcionar una terapia antiinflamatoria eficaz para la EPOC.

De Yakugaku Zasshi (1979), 99(9), 880-8 se conoce que derivados de 2(1H)-piridona tienen actividad antiinflamatoria.

De Knölker y col. Heterocycles, 1989, 29, 1551-1558, se conoce la 8-benzoil-H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona y la 8-benzoil-1-metilimidazo[1,2-a]-piridin-5-ona.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I)

1

en la que

R^{1} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{5}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, en la que R^{1} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R^{1-1}, en el que R^{1-1} es halógeno, amino, mono o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi C_{1}-C_{6},

R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{5}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, en la que R^{2} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R^{2-1}, en el que R^{2-1} es halógeno, amino, mono o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi C_{1}-C_{6},

o

R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{5}-C_{8}, cicloalquilo C_{5}-C_{8} o heterociclilo C_{5}-C_{8},

en los que el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, amino, mono o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, COR^{2-2}, en el que R^{2-2} es OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi C_{6}-C_{10}, amino, mono o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,

R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

R^{4} representa -COR^{4-1}, en el que

R^{4-1} representa arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo,

en el que R^{4-1} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, trifluorometilo, ciano, nitro e hidroxi,

con la condición de que el compuesto no sea la 8-benzoil-H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona o la 8-benzoil-1-metilimidazo[1,2-a]-piridin-5-ona.

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

En el contexto de la presente invención, los sustituyentes, si no se expone lo contrario, en general tienen los siguientes significados:

Alquilo en general representa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Se aplica lo mismo a radicales tales como alquilcarbonilamino o alquilC_{1}-C_{6} amino.

Alcoxi representa en general un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y está unido por un átomo de oxígeno. Los ejemplos no limitantes incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" se usan como sinónimos.

Cicloalquilo representa en general un radical hidrocarbonado cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos no limitantes incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

Arilo representa un sistema de anillo mono o bicíclico de 6 a 10 miembros, que es aromático en al menos un anillo. Los ejemplos son: fenilo, naftilo.

En el contexto de la presente invención, heterociclilo significa un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre, tales como tetrahidrofurano, pirrolidina, piperidina, morfolina. Puede estar unido por un átomo de nitrógeno del anillo ("unido por N").

En el contexto de la presente invención, un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros ("heteroarilo"), que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre, indica un sistema de anillo, que es mono o bicíclico, es aromático en al menos un anillo, y que puede contener de 1 a 3 de los heteroátomos antes mencionados. Puede estar unido por un átomo de carbono del anillo. Ejemplos son: furano, piridina, benzofurano, pirazol, oxadiazol o benzoxazol.

La sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención que contienen un resto ácido, incluyen sales formadas con bases orgánicas o inorgánicas. El ion que forma la sal derivado de dichas bases puede ser ion metálico, por ejemplo, aluminio, iones de metales alcalinos, tales como sodio o potasio, iones de metales alcalinotérreos tales como calcio o magnesio, o un ion de sal de amina, de los cuales se conocen una serie para este propósito. Los ejemplos incluyen sales de amonio, arilalquilaminas tales como dibencilamina y N,N-dibenciletilendiamina, alquilaminas inferiores tales como metilamina, t-butilamina, procaína, (alquil inferior)-piperidinas, tales como N-etilpiperidinas, cicloalquilaminas tales como ciclohexilamina o diciclohexilamina, 1-adamantilamina, benzatina, o sales derivadas de aminoácidos tales como arginina, lisina o similares. Las sales fisiológicamente aceptables tales como las sales de sodio o potasio y las sales de aminoácidos se pueden usar y se prefieren usar medicinalmente como se ha descrito antes.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención que contienen un resto básico incluyen sales de adición formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos. El ion que forma la sal derivado de dichos ácidos puede ser iones haluro o iones de ácidos carboxílicos o sulfónicos naturales o no naturales, de los cuales se conocen una serie para este propósito. Los ejemplos incluyen cloruros, acetatos, trifluoroacetatos, tartratos, o sales derivadas de aminoácidos tales como glicina o similares. Las sales fisiológicamente aceptables tales como las sales de cloruro, las sales de ácido trifluoroacético y las sales de aminoácidos se pueden usar y se prefieren usar medicinalmente como se describe a continuación.

Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibidora de la MAP quinasa p38, y por lo tanto son adecuados para preparar medicamentos para tratar enfermedades asociadas con la MAP quinasa p38. Por lo tanto, pueden proporcionar un tratamiento eficaz de procesos inflamatorios agudos y crónicos tales como artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, enfermedades de resorción ósea, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, choque endotóxico, tuberculosis, aterosclerosis, diabetes, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, fiebre, enfermedad periodontal, colitis ulcerativa, piresis, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, especialmente de la EPOC.

Si los radicales en los compuestos de acuerdo con la invención están sustituidos, los radicales, salvo que se especifique lo contrario, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes. Se prefiere una sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o diferentes. Se prefiere muy particularmente la sustitución con un sustituyente.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que

R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, en la que R^{1} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R^{1-1}, en el que R^{1-1} es alcoxi C_{1}-C_{6},

R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, en la que R^{2} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R^{2-1}, en el que R^{1-1} es alcoxi C_{1}-C_{6},

o

R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de arilo C_{6}-C_{10} o cicloalquilo C_{5}-C_{8},

en el que el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno,

R^{3} representa hidrógeno,

R^{4} representa -COR^{4-1}, en el que

R^{4-1} representa arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo,

en el que R^{4-1} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo o hidroxi,

con la condición de que el compuesto no sea la 8-benzoil-H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona y la 8-benzoil-1-metilimidazo[1,2-a]-piridin-5-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o

R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C_{5}-C_{8},

en la que el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},

R^{3} representa hidrógeno,

R^{4} representa -COR^{4-1}, en el que

R^{4-1} representa arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo,

en el que R^{4-1} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R^{3} es hidrógeno.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que R^{4} es -C(O)C_{6}H_{5}, en la que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, mono o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, trifluorometilo, ciano, especialmente halógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, más especialmente 2,4-difluoro.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de ciclohexilo sustituido, especialmente un anillo de ciclohexilo sustituido con uno o dos grupos metilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R^{1} y R^{2} representan etilo.

\newpage

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), en la que R^{1} y R^{2} no representan ambos hidrógeno.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) con valores de CI_{50} [MAP quinasa p38] menores que 10 \muM, especialmente menores que 1 \muM, y muy especialmente menores que 0,5 \muM.

A. Experimentos biológicos

Las propiedades in vitro de los compuestos se pueden mostrar en los siguientes experimentos:

Ensayo de la MAP quinasa p38

El ensayo usa el kit de ensayo [^{33}P] SPA de proteínas serina/treonina quinasas de Amersham Pharmacia Biotech. El ensayo es una técnica homogénea que usa la tecnología de SPA para la cuantificación de la actividad de la serina-treonina quinasa.

Se basa en la transferencia catalizada por la MAP quinasa p38 del grupo \gamma-fosfato del [\gamma-^{33}P]ATP al sustrato, la proteína básica de la mielina (MBP) biotinilada. El producto biotinilado marcado con [^{33}P] resultante es atrapado en una perla de PVT SPA con centelleo, cuya superficie se ha revestido con estreptavidina.

Las perlas se dejan reposar para eliminar y el ruido de fondo, y por lo tanto sólo se detecta el producto marcado con ^{33}P unido a la perla de SPA.

El ensayo se lleva a cabo en presencia y ausencia de los compuestos de ensayo para determinar su efecto en la actividad de la MAP quinasa p38.

Un protocolo de ensayo es como sigue:

1. Kit de ensayo de SPA (Amerham). Componentes:

-: Tampón de ensayo (almacenado congelado)

-: Solución de parada (almacenado congelado)

-: Perlas de SPA revestidas con estreptavidina - se reconstituye con 5 ml de PBS (50 mg/ml) (almacenado en el frigorífico)

2. Enzima MAP quinasa p38 SCRD (500 \mug/ml) - en partes alícuotas de 1,5 ml

-: se diluye 1:10 a 50 \mug/ml

-: 1 placa: 110 \mul (solución madre 500 \mug/ml) + 900 \mul de PBS

3. Reactivo de ensayo:

-: para 1 placa: -504 \mul de tampón de ensayo (MOPS 500 mM pH 7,2, ATP 10 \muM, MgCl_{2} 50 mM, proteína básica de la mielina (MBP) biotinilada 25 \muM )

-: 2513,4 \mul de agua

-: 1,1 \mul de ^{33}P-ATP (10 \muCi/\mul) (en el momento de medida de la actividad/ajustar la actividad)

-: 4,534 \mul de X10-2M ATP en agua

4. Solución de parada:

-: para 1 placa: 265,92 \mul de perlas revestidas con estreptavidina (50 mg/ml)

-: 1651,68 \mul de tampón de parada (ATP 500 \mul, EDTA 50 mM, Triton X-100 al 1%)

-: 7084,32 \mul de PBS

1. Añadir 10 \mul de diluciones de compuesto (conc. final 5x) a los pocillos de ensayo

2. Añadir 10 \mul de DMSO al 12,5% a los pocillos de testigo/blanco

3. Añadir 10 \mul de enzima (50 \mug/ml) - conc. final 500 ng/pocillo

4. Añadir 10 \mul de PBS a los pocillos del blanco

5. Añadir 30 \mul de reactivo de ensayo a cada pocillo (conc. final ATP 10 \muM, sustrato 2,5 \muM)

6. Mezclar bien en un agitador de placa

7. Incubar 90 min (30ºC)

8. Añadir 75 \mul de solución de parada a cada pocillo (conc. final ATP 55 \muM)

9. Placa de centrifugación: -3min/1600 rpm/20ºC (alternativamente dejar sedimentar toda la noche)

10. Leer en aparato Microbeta, Protocolo de paralux SPA 3.

Los datos representativos se dan en la tabla 1:

TABLA 1

Ejemplo nº	CI_{50} (nM)
1	518
2	329
3	235
5	111
38	96

Descripción de los ensayos funcionales

Se aíslan neutrófilos de sangre humana mediante gradiente de Percoll discontinuo y se siembran hasta 1 x 10^{6} células/pocillo. Se añaden los compuestos, y las células se incuban durante 1 h a 37ºC. Después de 1 h, las células se estimulan con TNF alfa (conc. final 25 ng/ml) durante 18 h. Los líquidos sobrenadantes se recogen y se analiza el contenido de IL-8 por ELISA.

La idoneidad de los compuestos para prevenir y tratar enfermedades se puede mostrar en el siguiente modelo in vivo:

Descripción del modelo in vivo Método de lipopolisacáridos (LPS) agudo en el ratón

Animales (especie, cepa): ratón, Balb/C

Vehículo de dosificación: Solutol HS15 (12-hidroxiestearato de polietilenglicol 660; BASF, Alemania)/etanol o tosilato (carboximetilcelulosa; Sigma, Alemania) como excipiente mezclado con agua (estudios entéricos) o solución salina (estudios parenterales).

Método de preparación de la sustancia de ensayo: la sustancia de ensayo se tritura en un polvo fino usando una mano de mortero y mortero, y se disuelve en el excipiente. Después se añade agua o solución salina para conseguir la concentración de dosificación deseada.

Protocolo experimental

1. Administración del compuesto. Los ratones se asignan aleatoriamente en grupos, y se les administra vehículo o sustancia de ensayo, por vía entérica o parenteral, una vez en las 24 horas anteriores a la estimulación de la inflamación, y hasta dos veces en las 24 horas posteriores.

2. Estimulación de la inflamación. Los ratones se anestesian ligeramente (halotano/O_{2}) y se les administra por vía intranasal solución salina o LPS (0,1 \mug a 10 \mug; Pseudomonas aeruginosa; Sigma) con un volumen de dosis de 25 \mul/orificio nasal.

3. Lavado bronquioalveolar (LBA). A las 24 horas de la estimulación inflamatoria, los ratones se someten a eutanasia usando pentabarbitona sódica (i.p.). Después, se recoge el fluido del LBA en solución salina tamponada con fosfato heparinizada, y se centrifuga. El sedimento se puede usar para el recuento celular de neutrófilos; y se ensaya en el líquido sobrenadante KC (K&D Systems), proteína inflamatoria 2 (K&D Systems) o el factor de necrosis tumoral alfa (Biosource International) usando kits para ELISA disponibles en el comercio. También se puede sacar el tejido pulmonar para el posterior ensayo de la mieloperoxidasa como un índice del reclutamiento de neutrófilos en los pulmones.

Seguimiento del estado de salud: Se hace un seguimiento de los efectos adversos de los ratones.

Métodos estadísticos: los datos se analizan usando un ensayo estadístico adecuado y se consideran significantes con un nivel de p<0,05.

En otra realización, la presente invención se refiere a la composición que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) y un diluyente farmacológicamente aceptable y al uso de dicha composición para el tratamiento de procesos inflamatorios agudos y crónicos, así como a procedimientos para preparar dichas composiciones, caracterizados porque los compuestos de fórmula general (I) junto con los auxiliares habituales se formulan en una forma de aplicación adecuada. Por lo tanto, los compuestos de fórmula general (I) son útiles para preparar medicamentos, especialmente medicamentos para tratar procesos inflamatorios agudos y crónicos, especialmente la EPOC.

Para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas, los compuestos de acuerdo con la invención, pueden presentar actividad no sistémica o sistémica, de los que se prefieren estos últimos. Para obtener actividad sistémica, los compuestos activos se pueden administrar, entre otras formas, por vía oral o parenteral, de los que se prefiere la administración oral.

Para la administración parenteral, son particularmente adecuadas las formas de administración a las membranas mucosas (es decir, bucal, lingual, sublingual, rectal, nasal, pulmonar, conjuntival o intravaginal) o en el interior del cuerpo. La administración se puede llevar a cabo evitando la absorción (es decir administración intracardiaca, intraarterial, intravenosa, intraespinal o intralumbar) o incluyendo la absorción (es decir, administración intracutánea, subcutánea, percutánea, intramuscular o intraperitoneal).

Para el propósito anterior, los compuestos activos se puede administrar por sí mismos o en formas de administración.

Las formas de administración adecuadas para la administración oral son, entre otras, comprimidos normales y con revestimiento entérico, cápsulas, comprimidos revestidos, píldoras, gránulos, pelets, polvos, aerosoles de sólido y líquido, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones. Las formas de administración adecuadas para administración parenteral son soluciones para inyección e infusión.

El compuesto activo puede estar presente en las formas de administración con concentraciones de 0,001-100% en peso; preferiblemente la concentración del compuesto activo debería ser 0,5-90% en peso; es decir, cantidades que son suficientes para permitir el intervalo de dosificación especificado.

Los compuestos activos se pueden convertir, de una forma conocida, en las formas de administración mencionadas usando auxiliares farmacéuticamente aceptables no tóxicos, tales como por ejemplo excipientes, disolventes, vehículos, emulsionantes y/o dispersantes.

Como ejemplos se pueden mencionar los siguientes auxiliares: agua, excipientes sólidos tales como minerales naturales o sintéticos triturados (por ejemplo talco o silicatos), azúcar (por ejemplo lactosa), disolventes orgánicos no tóxicos tales como parafinas, aceites vegetales (por ejemplo aceite de sésamo), alcoholes (por ejemplo etanol, glicerol), glicoles (por ejemplo polietilenglicol), agentes emulsionantes, dispersantes (por ejemplo polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo sulfato magnésico).

En el caso de los comprimidos para administración oral, por supuesto, pueden contener también aditivos tales como citrato sódico así como aditivos tales como almidón, gelatina y similares. También se pueden añadir potenciadores del sabor o colorantes a las preparaciones acuosas para la administración oral.

Para obtener resultados eficaces en el caso de la administración parenteral, generalmente se ha demostrado que es ventajoso administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal. En el caso de la administración oral, la cantidad es de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.

Sin embargo, puede ser necesario usar cantidades distintas de las mencionadas antes, dependiendo del peso corporal implicado, el método de administración, la respuesta individual al compuesto activo, el tipo de preparación y el tiempo o intervalo de administración.

En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para sintetizar los compuestos de fórmula general (I), caracterizados porque los compuestos de fórmula general (II)

2

en la que R^{1}, R^{2} y R^{4} tienen los significados descritos antes, se hacen reaccionar

[A] con propiolato de alquilo C_{1}-C_{6} en presencia de una base, o

[B] con propiolato de alquilo C_{1}-C_{6} en ausencia de una base, o

[C] con éster de alquilo C_{1}-C_{6} del ácido 3-oxopropiónico, o

[D] con compuestos de fórmula general (IV)

3

en la que R' es alquilo C_{1}-C_{6} o alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo, o

[E] con ácido propiólico en presencia de carbonildiimidazol.

Alternativamente, los compuestos (I), en los que R^{1} es halógeno, se pueden obtener

[F] por reacción de los compuestos (V)

4

en los que R^{1} es halógeno,

con hidróxido potásico.

Los disolventes adecuados para los procedimientos [A] a [F] generalmente son disolventes orgánicos habituales que no cambian en las condiciones de reacción. Estos incluyen éteres tales como éter dietílico, dioxano o tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, dimetilsulfóxido, dimetilformamida o alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol o t-butanol, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, triclorometano o tetraclorometano. Se prefiere para [A] y [B] metanol, para [C] y [D] tolueno o tolueno/etanol, para [E] tetrahidrofurano y para [F] agua/etanol.

Las bases adecuadas para el procedimiento [A] generalmente son bases inorgánicas u orgánicas. Estas incluyen preferiblemente alcóxidos alcalinos, tales como metóxido sódico en metanol. La base se usa en una cantidad de 1 mol a 10 moles, preferiblemente de 1,0 mol a 4 moles, respecto a 1 mol de compuesto de fórmula general (II).

Los procedimientos [C] y [D] se pueden llevar a cabo en presencia de tamices moleculares (4\ring{A}).

Los procedimientos [A] a [F] se llevan a cabo en general en un intervalo de temperatura de -30ºC a +100ºC, preferiblemente de -10ºC a +50ºC. La mayoría de las reacciones se pueden llevar a cabo a temperatura ambiente.

Los procedimientos [A] a [F] se llevan a cabo en general a presión normal. Sin embargo, también se puede llevar a cabo a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en el intervalo de 50 a 500 kPa).

Los compuestos de fórmula general (II) se pueden sintetizar haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (III)

5

en la que R^{4-1} tiene el significado antes descrito, en presencia de un ácido. Alternativamente, esta reacción se puede llevar a cabo con morfolina en metanol.

Los compuestos de fórmula general (III) se pueden sintetizar haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (VI)

6

en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado antes descrito, con un cloruro de ácido R4-1-COCl en presencia de una base como trietilamina, disolvente acetonitrilo, calentando a reflujo.

Los compuestos de fórmula general (V) se pueden sintetizar haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (VI)

7

con halógeno, por ejemplo, bromo.

Los compuestos de fórmula general (VI) se pueden sintetizar haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (I), en la que R^{1} es hidrógeno, con oxicloruro de fósforo. Los compuestos de fórmula general (I), en la que R^{1} es hidrógeno, se preparan como se ha descrito antes con los métodos [A] a [E].

Los compuestos (VI) se pueden obtener (en forma de base libre o hidrocloruro)

- por reacción de una dicetona vecinal con acetaldehído e hidróxido amónico en etanol como describen N. Kuhn y col., Z. Naturforsch B, 1991, 12, 1706-1712.

8

- por reacción de una dicetona vecinal con acetato amónico en ácido acético glacial

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- por reacción de una alfa-bromocetona con acetato de cobre, hidróxido amónico y acetaldehído

10

- el 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol se puede obtener por hidrogenación catalítica (Pd/C) de los correspondientes 2-metilbencimidazoles, preferiblemente en forma de hidrocloruros, en etanol o ácido acético glacial, preferiblemente a presión (por ejemplo como describen Ohta y col., Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 991-999).

11

Los 2-metilbencimidazoles se pueden sintetizar a partir de las correspondientes 2-aminofenilaminas por procedimientos conocidos (por ejemplo con 2,4-pentanodiona con ácido clorhídrico).

Los compuestos de fórmula general (I), en la que R^{3} es alquilo, se preparan por reacción de los compuestos de fórmula general (I), en la que R^{1} es hidrógeno, con haluro de alquilo, especialmente yoduro de alquilo en presencia de hidruro sódico.

La síntesis de 2-metiltetrahidrobencimidazoles se puede lograr por hidrogenación catalítica de los correspondientes 2-metilbencimidazoles.

Los procedimientos se pueden ilustrar en los siguientes esquemas [A] a [D]:

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(H. J. Knölker y col. Heterocycles, 1989, 29, 1551-1558)

* Dependiendo de las condiciones de reacción, los compuestos de fórmula (II) se pueden obtener en forma de sus hidrocloruros. En este caso, es necesario el uso de una base en 1).

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14

15

Normalmente se obtiene el producto regioisómero (Ia) en determinadas cantidades, dependiendo de las condiciones de reacción.

Los compuestos carbonílicos (II) también pueden estar presentes en forma de sus enolatos.

Síntesis de 2-metilimidazoles: en general como se describe en la bibliografía, o por ejemplo, análogo a N. Kuhn y col., Z. Naturforsch B, 1991, 12, 1706-1712.

B. Ejemplos Procedimientos analíticos Procedimientos por HPLC

Procedimiento A

: Instrumento: HP 1100 con detección DAD

: Columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum

: Eluyente: A = 5 ml de ácido perclórico/H_{2}O, B = Acetonitrilo

: Gradiente: 0 min B al 2%, 0,5 min B al 2%, 4,5 min B al 90%, 6,5 min B al 90%

: Flujo: 0,75 ml/min, Temp.:30 grados C, Detección UV 210 nm

Procedimientos de CL/EM

Procedimiento C

: Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP1100;

: Columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum;

: Eluyente A: Acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%, Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1%; Gradiente: 0,0 min A al 10% \rightarrow 4,0 min A al 90% \rightarrow 6.0 min A al 90%;

: Horno de la columna: 40ºC, Flujo: 0,5 ml/min, Detección UV: 208-400 nm

Procedimiento B

: Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100;

: Columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum;

: Eluyente A: Acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%, Eluyente B: agua + ácido fórmico al 0,1%;

: Gradiente: 0,0 min A al 10% \rightarrow 4,0 min A al 90% \rightarrow 6,0 min A al 90%;

: Horno de la columna: 40ºC, Caudal: 0,5 ml/min, Detección UV: 208-400 nm

Procedimiento D

: Instrumento: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV30000HR;

: Columna: Symmetry C 18, 150 mm x 2,1 mm, 5,0 \mum;

: Eluyente A: Acetonitrilo; Eluyente B: agua + 0,3 g de ácido clorhídrico al 30%, Eluyente C: agua

: Gradiente: 0,0 min A al 2%, B al 49%, C al 49% \rightarrow 2,5 min A al 95%, B al 2,5%, C al 2,5% C \rightarrow 5,0 min A al 95%, B al 2,5%, C al 2,5%;

: Horno de la columna: 70ºC, Flujo: 0,0 min - 2,5 min \rightarrow 0,9 ml/min, 2,5min - 5,0 min \rightarrow 1,2 ml/min, Detección UV: 210 nm

En las descripciones se usan las siguientes abreviaturas

ACN = acetonitrilo

ac. = acuoso

CDI = 1,1-carbonildiimidazol

DCM = diclorometano

DMF = dimetilsulfóxido

HPLC = Cromatografía líquida de alta presión

min = minuto

EM = espectrometría de masas

MS4A = tamices moleculares de 4 Angstroms

PE = éter de petróleo

R_{t} = tiempo de retención

t.a. = temperatura ambiente

THF = tetrahidrofurano

% de t. = % de la teoría

Ejemplos

Los porcentajes en los siguientes ensayos y ejemplos son en peso, salvo que se indique lo contrario; las partes son en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y concentraciones indicadas para las soluciones de líquido/líquido se basan cada una en el volumen.

Ejemplo I Benzoato de 2-(1-benzoil-1H-bencimidazol-2-il)-1-feniletenilo

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Se disuelven 5,00 g (0,04 moles) de 2-metil-1H-bencimidazol en 50 ml de acetonitrilo, y se añaden 13,4 g (0,13 moles) de TEA. A 20ºC se añaden gota a gota 17,55 g (0,12 moles) de cloruro de benzoílo. La mezcla se agita a t.a. durante toda la noche. La mezcla se concentra a vacío y se añaden al residuo 100 ml de tolueno. La solución se lava con 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico, y los materiales orgánicos se secan sobre sulfato magnésico, se filtran y se concentran a vacío. El residuo se lava con éter de petróleo, el producto se filtra y se seca. El filtrado se concentra a vacío, el residuo se lava con éter de petróleo y el producto se filtra y se seca para dar una segunda carga de producto. El procedimiento se repite una tercera vez para obtener un total de 14,6 g (80% de t.) de benzoato de (Z)-2-(1-benzoil-1H-bencimidazol-2-il)-1-feniletenilo.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7,0 -8-28 (m).

Ejemplo II Clorhidrato de 2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-feniletanona

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Se calientan a reflujo 5,73 g (0,01 moles) del compuesto del Ejemplo I durante 2 h en 115 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se enfría a t.a. y se concentra a vacío. El residuo se lava con éter de petróleo y el producto se filtra, se agita con tolueno y se filtra otra vez, se lava con éter de petróleo, se filtra y se seca para dar 3,6 g (96% de t.) de 2-(1H-bencimidazol-2-il)-1-feniletanona.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3,74 (s, 2H), 7,27 - 8,03 (m, 7H), 8,12 (d, 2H), 14,1(s ancho, 1H)

Ejemplo III 4-Fluorobenzoato de 2-[1-(4-fluorobenzoil)-4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il]-1-(4-fluorofenil)-etenilo

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Se disuelven 3,00 g (27,23 mmoles) de 2,4,5-trimetil-1H-imidazol y 9,37 g (92,59 mmoles) de TEA en 50 ml de acetonitrilo a 0ºC. Se añade gota a gota 14,25 g (89,87 mmoles) de cloruro de 4-fluoro-benzoílo y la mezcla se agita a 2 h t.a., y se deja reposar toda la noche. El disolvente se separa a vacío, el residuo se disuelve en tolueno y se lava dos veces con agua. La fase orgánica se filtra a través de Tonsil (K60) y se concentra a vacío. El producto se usa sin posterior purificación.

Ejemplo IV Clorhidrato de 2-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)-etanona

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Se calientan a reflujo 12,97 g del compuesto bruto del Ejemplo 3 durante 1,5 h en 200 ml ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se enfría a t.a. y se añaden 200 ml de agua. La solución se extrae dos veces con tolueno y la fase acuosa se concentra a vacío. El residuo se agita con etanol, se filtra, se lava una vez con acetato de etilo y una vez con éter de petróleo y se seca para dar 0,74 g (10% de t.) de clorhidrato de 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)etanona.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,12 - 2,28 (m, 6H), 4,85 (s, 2H), 7,46 (t, 2H), 8,1 - 8,22 (m, 2H), 13,88 (s, 1H)

Ejemplo V 2-Fluorobenzoato de 2-[1-(2-fluorobenzoil)-4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il]-1-(2-fluorofenil)-etenilo

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Se disuelven 3,00 g (27,23 mmoles) de 2,4,5-trimetil-1H-imidazol y 9,37 g (92,59 mmoles) de TEA en 50 ml de acetonitrilo y se enfría a 0ºC. Se añaden gota a gota 14,25 g (89,87 mmoles) de cloruro de 2-fluoro-benzoílo y la mezcla se agita 2 h a t.a. y se deja reposar toda la noche. El disolvente se separa a vacío, el residuo se disuelve en tolueno y se lava dos veces con agua. La fase orgánica se filtra a través de Tonsil (K60) y se concentra a vacío. El producto se usa sin posterior purificación.

Ejemplo VI Clorhidrato de 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(2-fluorofenil)-etanona

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Se calientan a reflujo 12,97 g del compuesto bruto del Ejemplo V durante 1,5 h en 200 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se enfría a t.a. y se añaden 200 ml de agua. La solución se extrae dos veces con tolueno y la fase acuosa se concentra a vacío. El residuo se agita con etanol, se filtra, se lava una vez con acetato de etilo y una vez con éter de petróleo, y se seca para dar 1,04 g (14% de t.) de clorhidrato de 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(2-fluorofenil)etanona.

Ejemplo VII 3-Fluorobenzoato de 2-[1-(3-fluorobenzoil)-4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il]-1-(3-fluorofenil)etenilo

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Se disuelven 3,99 g (27,23 mmoles) de 2,4,5-trimetil-1H-imidazol y 13,78 g (136,17 mmoles) de TEA en 50 ml de acetonitrilo y se enfría a 0ºC. Se añaden gota a gota 14,25 g (89,87 mmoles) de cloruro de 3-fluoro-benzoílo y la mezcla se agita 2 h a t.a. y se deja reposar toda la noche. El disolvente se separa a vacío, el residuo se disuelve en tolueno y se lava dos veces con agua. La fase orgánica se filtra a través de Tonsil (K60) y se concentra a vacío. El producto se usa sin posterior purificación.

Ejemplo VIII Clorhidrato de 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)-etanona

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Se calientan a reflujo 12,97 g del compuesto bruto del Ejemplo VII durante 1,5 h en 200 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se enfría a t.a. y se añaden 200 ml de agua. La solución se extrae dos veces con tolueno y la fase acuosa se concentra a vacío. El residuo se agita con etanol, se filtra, se lava una vez con acetato de etilo y una vez con éter de petróleo, y se seca para dar 1,7 g (23% de t.) de clorhidrato de 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)etanona.

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,2 (s, 6H), 4,89 (s, 2H), 7,58 - 7,73 (m, 2H), 7,85 - 7,95 (m, 2H), 13,96 (s ancho, 1H).

Ejemplo VIII Benzoato de 2-(1-benzoil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-feniletenilo

24

Se disuelven 4,93 g (36,18 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol y 12,81 g (126,62 mmoles) de TEA en 50 ml de acetonitrilo y se enfrían a 0ºC. Se añaden gota a gota 16,78 g (119,38 mmoles) de cloruro de benzoílo y la mezcla se agita 2 h a t.a. y se deja reposar toda la noche. El disolvente se separa a vacío, el residuo se disuelve en tolueno y se lava dos veces con agua. La fase orgánica se filtra a través de Tonsil (K60) y se concentra a vacío. El producto se usa sin posterior purificación.

Ejemplo IX Clorhidrato de 1-fenil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

25

Se calientan a reflujo 16,23 g (36,18 mmoles) del compuesto bruto del Ejemplo VIII durante 1,5 h en 300 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se enfría a t.a. y se añaden 200 ml de agua. La solución se extrae dos veces con tolueno y la fase acuosa se concentra a vacío. El residuo se agita con etanol, se filtra, se lava una vez con acetato de etilo y una vez con éter de petróleo, y se seca. El filtrado se concentra y se agita con etanol, los sólidos se filtran, se lavan con éter de petróleo y se secan para dar un total de 6,55 g (65% de t.) de clorhidrato de 1-fenil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,8 (s, 4H), 2,6 (s, 4H), 4,9 (s, 2H), 7,65 (t, 2H), 7,75 (t, 1H), 8,07 (d, 2H), 13,93 (s, 1H).

Ejemplo X 1-(2,4-Difluorofenil)-2-(4,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

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Etapa 1

2-Amino-3,4-dimetilfenilamina

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Se disuelven 2,50 g (15,0 mmoles) de 3,5-dimetil-2-nitroanilina en 50 ml de etanol. A esta solución se añaden 250 mg (0,23 mmoles) de paladio (sobre carbón al 10%) en atmósfera de argón. La mezcla se trata durante 24 h con hidrógeno a presión ambiente y temperatura ambiente. La mezcla se filtra sobre celita y se lava con etanol. El disolvente se evapora a vacío para dar 2,04 g (97,1% de t.) de la 2-amino-3,5-dimetilfenilamina.

EM (ESI-pos.): m/z = 137,3 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,16 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,28 (s, 4H), 6,44 (s, 1H), 6,46 (s, 1H)

Etapa 2

2,5,7-Trimetil-1H-bencimidazol

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Se añaden 30 ml (150 mmoles) de solución de cloruro de hidrógeno (5 M en agua) y 1,5 ml (14,68 mmoles) de 2,4-pentandiona a una solución de (7,34 mmoles) de 2-amino-3,5-dimetilfenilamina (ejemplo X, Etapa 1) en 112 ml de etanol. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 30 minutos. La solución se neutraliza con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico (a pH 7) y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato magnésico y el disolvente se evapora a vacío para dar el 2,5,7-trimetil-1H-bencimidazol (1,46 g) con rendimiento cuantitativo.

R_{f} = 0,06 (diclormetano-etanol 1:1)

EM (ESI-pos): m/z = 161,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,42 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,11 (s, 1H).

Etapa 3

Clorhidrato de 2,5,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol

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Se disuelven 628 mg (3,92 mmoles) de 2,5,7-trimetil-1H-bencimidazol (ejemplo X, Etapa 2) en 50 ml de etanol. La solución se concentra a 2 ml y se añaden 30 ml (0,03 mmoles) de solución de cloruro de hidrógeno (1 M en agua) al concentrado. El precipitado resultante de la sal de cloruro de hidrógeno se filtra y se lava con éter dietílico. El precipitado se disuelve en 57,20 ml (999,13 mmoles) de ácido acético glacial, se añaden 400 mg (0,38 mmoles) de paladio (sobre carbón al 10%) en atmósfera de argón, y la mezcla de reacción se trata con hidrógeno a una temperatura de 120ºC y 8 MPa de presión durante 48 h. La solución se filtra sobre celita y se lava con ácido acético glacial. El disolvente se evapora a vacío para dar 413 mg (52,49% de t.) del clorhidrato de 2,5,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol.

EM (CI-pos): m/z = 165,0 (M+H)^{+}

HPLC: R_{t} = 3,56 (procedimiento A)

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,08 (d, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,76-2,30 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,60-3,00 (m, 3H).

\newpage

Etapa 4

2,4-Difluorobenzoato del (Z)-2-[1-(2,4-difluorobenzoil)-4,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il]-1-(2,4-difluorofenil)etenilo

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Se disuelven 380 mg (1,89 mmoles) del clorhidrato de 2,5,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol (ejemplo X, etapa 3) en 10 ml de acetonitrilo. Se añaden 1,19 ml (8,52 mmoles) de TEA y la solución se enfría en un baño de hielo. Se añaden 1,10 g (6,25 mmoles) de cloruro de 2,4-difluorobenzoílo a la mezcla de reacción, que después se agita a t.a. durante 24 h. El disolvente se evapora y se añade agua al producto bruto. Después de agitar durante unos minutos, se decanta el agua. Esta etapa se repite dos veces. El producto bruto se transfiere a la siguiente etapa (ejemplo 1, etapa 5).

Etapa 5

1-(2,4-Difluorofenil)-2-(4,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

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El compuesto del ejemplo X, etapa 4, se disuelve en 10 ml de dioxano y 20 ml de solución de cloruro de hidrógeno (37%). La solución se calienta a 100ºC durante 20 h. El disolvente orgánico se evapora a vacío. Se añaden 30 ml de agua al residuo y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se reduce a vacío. El residuo se lava con solución de hidróxido sódico para dar 150 mg (26,1% de t.) de la 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona.

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 2,67 min,

EM (ESI-pos) m/z = 305,4 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,06 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,76-1,93 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,15-2,20 (m, 1H), 2,52-2,67 (m, 2H), 5,98 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,86 (c, 1H) (caracterizado como enolato)

Ejemplo XI 1-(2,4-Difluorofenil)-2-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

32

Etapa 1

2,4-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol

33

Se disuelven 20,0 g (0,159 moles) de 3-metil-1,2-ciclohexanodiona y 183,31 g (2,38 moles) de acetato amónico, en 760 ml de DMSO. Se añade una solución de 27,94 g (0,34 moles) de acetaldehído disuelto en 40 ml de DMSO a la mezcla de reacción. La reacción se calienta durante 20 minutos a 40ºC, 20 minutos a 60ºC y 40 minutos a 80ºC. La reacción se deja enfriar a t.a. Se añaden 2,5 litros de solución saturada de cloruro sódico y amoniaco para alcanzar un pH de 8-9. La solución se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas se secan sobre sulfato sódico. El disolvente se evapora a vacío. Los cristales se filtran y lavan con acetato de etilo y éter dietílico para dar 10,3 g (43,3% de t.) del 2,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,08 (d, 3H), 1,20 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 11,20 s ancho, 1H).

Etapa 2

1-(2,4-Difluorofenil)-2-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-etanona

34

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo X (etapa 4 y 5) con 1,00 g (6,66 mmoles) de 2,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol (ejemplo XI, etapa 1), 3,88 g (21,97 mmoles) de cloruro de 2,4-difluorobenzoílo y 2,36 g (23,30 mmoles) de TEA en 20 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 1,51 g (78,1% de t.).

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,18 (d, 3H), 1,20-1,42 (m, 1H), 1,58-1,73,(m, 1H), 1,81-1,99 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,78-2,83 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,86 (c, 1H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XII 2-(4,5,6,7-Tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(2-tienil)etanona

35

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo X (etapa 4 y 5) con 3,00 g (21,71 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol (Helv. Chim. Acta, 1938, 1692), 9,55 g (65,12 mmoles) de cloruro de 2-tiofenocarbonilo y 7,25 g (71,63 mmoles) de TEA en 120 ml de acetonitrilo para dar 9,2 g (63,0% de t.) de 2-tiofenocarboxilato de (E)-1-(2-tienil)-2-[1-(2-tienilcarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il]etenilo. Se transforman 3,12 g (6,69 mmoles) de 2-tiofenocarboxilato de (E)-1-(2-tienil)-2-[1-(2-tienilcarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il]etenilo en la 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-2-tienil)-etanona para dar 1,01 g (61,13% de t.).

HPLC (procedimiento A): R_{t} = 3,52 min

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 2,30-2,58 (m, 4H), 4,21 (s, 4H), 5,71 (s, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 11,46 (s, 1H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XIII 1-(2,4-Difluorofenil)-2-(4-etil-5-metil-1H-imidazol-2-il)etanona

36

Etapa 1

4-Etil-2,5-dimetil-1H-imidazol

37

Se disuelven 2,00 g (20 mmoles) de 2,3-pentanodiona y 15,42 g (200,0 mmoles) de acetato amónico en 40 ml de ácido acético glacial. Se añaden gota a gota 3,52 g (80,0 mmoles) de acetaldehído en 10 ml de ácido acético glacial a la mezcla de reacción fría (baño de hielo). La mezcla se agita durante 60 h a t.a. El disolvente se evapora a vacío. El residuo se disuelve en 250 ml de diclorometano y se neutraliza cuidadosamente con 20,0 g (144,0 mmoles) de carbonato potásico. La solución se agita durante 1 h a t.a. y después se filtra sobre carbonato potásico y se lava con diclorometano. El disolvente se evapora a vacío para dar 4,52 g (90,0% de t.) del 4-etil-2,5-dimetil-1H-imidazol.

ES (ESI-pos): m/z = 125,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,05 (t, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,37 (c, 2H), 11,10 (s, 1H).

Etapa 2

1-(2,4-Difluorofenil)-2-(4-etil-5-metil-1H-imidazol-2-il)etanona

38

El compuesto se prepara como se describe en ejemplo X (etapa 4 y 5) con 1,00 g (8,05 mmoles) de 4-etil-2,5-dimetil-1H-imidazol (ejemplo XIII, etapa 1), 4,69 g (26,57 mmoles) de cloruro de 2,4-difluorobenzoílo y 2,85 g (28,18 mmoles) de trietilamina en 30 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4-etil-5-metil-1H-imidazol-2-il)etanona para dar 1,69 g (79,4% de t.).

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,14 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,42-2,57 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,83 (c, 1H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XIV 2-(5,6-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)-etanona

39

Etapa 1

2,5,6-Trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol

40

Se disuelven 10,0 g (62,41 mmoles) de 2,5,6-trimetilbencimidazol en 60 ml de ácido acético glacial. Se añaden 2,0 g (1,89 mmoles) de paladio (sobre carbón al 10%) en atmósfera de argón y la mezcla de reacción se trata con hidrógeno a una temperatura de 150ºC y 8 MPa de presión, durante 48 h. La solución se filtra sobre celita y se lava con ácido acético glacial. El disolvente se evapora a vacío, se añaden 10 ml de agua y solución de hidróxido sódico a la solución hasta un pH de 9-10. El precipitado se filtra y lava con agua. El precipitado se disuelve en acetato de etilo/diclorometano y se extrae con solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra a vacío. Se añade éter dietílico, y los cristales se filtran y secan.

Rendimiento: 3,90 g (38,0% de t.)

HPLC (procedimiento A): R_{t} = 3,49 min.

EM (ESI-pos): m/z = 165 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 0,90 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,80-2,20 (m, 6H), 2,40 (d, 1H), 11,12 (s, 1H).

Etapa 2

2-(5,6-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)etanona

41

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo X (etapa 4 y 5) con 1,00 g (6,09 mmoles) de 2,5,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol (ejemplo XIV, etapa 1), 3,19 g (20,09 mmoles) de cloruro de 4-fluorobenzoilo y 2,16 g (21,31 mmoles) de TEA en 20 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 2-(5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)etanona para dar 776 mg (34,6% de t.).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 0,97 (m, 6H), 1,61 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 2,10-2,36 (m, 2H), 2,57-2,78 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,16-7,52 (m, 1H), 7,35-7,55 (m, 1H), 7,64-7,83 (m, 1H), 8,05-8,25 (m, 2H).

Ejemplo XV 1-(2,4-Difluorofenil)-2-(5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

42

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo X (etapa 4 y 5) con 1,00 g (6,09 mmoles) de 2,5,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol (ejemplo XIV, etapa 1), 3,55 g (20,09 mmoles) de cloruro de 2,4-difluorobenzoílo y 2,16 g (21,31 mmoles) de TEA en 20 ml acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 1-(2,4-difluorofenil)-2-(5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 509 mg (23,2% de t.).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 0,93 (m, 6H), 1,58 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,14-2,32 (m, 2H), 2,48-2,72 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,84 (c, 1H), 8,14 (s, 1H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XVI Clorhidrato de 1-(4-fIuorofenil)-2-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

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43

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo X (etapa 4 y 5) con 1,00 g (6,66 mmoles) de 2,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol (ejemplo XI, etapa 1), 3,48 g (21,97 mmoles) de cloruro de 4-fluorobenzoílo y 2,36 g (23,30 mmoles) de TEA en 20 ml acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona. Después de la reacción, el disolvente se evapora a vacío. El residuo se extrae con acetato de etilo/agua. La fase acuosa se concentra para dar 2,20 g (90,1% de t.).

EM (ESI-pos) m/z = 273,3 (M+H)^{+}

Ejemplo XVII Clorhidrato de 2-(4-etil-5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona

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44

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo X (etapa 4 y 5) con 1,00 g, (8,05 mmoles) de 4-etil-2,5-dimetil-1H-imidazol (ejemplo XIII, etapa 1), 3,74 g (26,57 mmoles) de cloruro de benzoílo y 2,85 g (28,18 mmoles) de TEA en 20 ml de acetonitrilo. Después de la reacción, el disolvente se evapora a vacío. El residuo se extrae con tolueno/agua y la fase acuosa se filtra sobre una capa de sílice. El disolvente se evapora a vacío. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 2-(4-etil-5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona. Después de la reacción el disolvente se evapora a vacío. El residuo se extrae con acetato de etilo/agua. La fase acuosa se concentra.

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 1,29 min.

EM (ESI-pos) m/z = 229,3 (M+H)^{+}

Ejemplo XVIII 2-(4-Etil-5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)etanona

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45

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XVII con 1,00 g (8,05 mmoles) de 4-etil-2,5-dimetil-1H-imidazol (ejemplo XIII, etapa 1), 4,21 g (26,57 mmoles) de cloruro de 4-fluorobenzoílo y 2,85 g (28,18 mmoles) de TEA en 20 ml acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 2-(4-etil-5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)etanona.

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 1,31 min.

EM (ESI-pos) m/z = 247,3 (M+H)^{+}

Ejemplo XIX Clorhidrato de 2-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-feniletanona

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46

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XVII con 1,00 g (6,66 mmoles) de 2,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol (ejemplo XI, etapa 1), 3,09 g (21,97 mmoles) de cloruro de benzoílo y 2,36 g (23,30 mmoles) de TEA en 20 ml acetonitrilo.

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 2,25 min.

EM (ESI-pos) m/z = 255,3 (M+H)^{+}

Ejemplo XX Clorhidrato de 2-(5-metil-4-propil-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona

47

Etapa 1

2,5-Dimetil-4-propil-1H-imidazol

48

El compuesto se prepara como en el ejemplo XI (etapa 1) con 5,00 g (39,42 mmoles) de 2,3-hexanodiona, 45,58 g (0,591 moles) y 6,95 g (0,158 moles) de acetaldehído en 200 ml de DMSO. Después de la extracción el disolvente se evapora con alto vacío. El residuo se purifica sobre sílice (eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo 2:1; diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0,05 a 3:1:0,1). El disolvente se evapora a vacío para dar 3,50 g (64,2% de t.).

EM (Cl^{+}): m/z = 139 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 0,84 (t, 3H), 1,48 (sex,, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,31 (t, 2H), 3,17 (s, 1H).

Etapa 2

Clorhidrato de 2-(5-metil-4-propil-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona

49

El compuesto se prepara como en el ejemplo XVIII con 1,00 g (7,24 mmoles) de 2,5-dimetil-4-propil-4H-imidazol (ejemplo XX, etapa 1), 3,36 g (23,88 mmoles) de cloruro de benzoílo y 2,56 g (25,32 mmoles) de TEA en 15 ml de acetonitrilo, El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 2-(5-metil-4-propil-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona para dar 1,77 g (64,9% de t.).

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 0,87 (t, 3H), 1,60 (sex,, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 4,88 (s, 2H), 7,60 (t, 2H), 7,74 (t, 1H), 8,06 (d, 2H).

Ejemplo XXI 2-(4-Butil-5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)etanona

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50

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Etapa 1

4-Butil-2,5-dimetil-1H-imidazol

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51

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XX (etapa 1) con 5,00 g (39,01 mmoles) de 2,3-heptanodiona, 45,11 g (0,585 moles) y 6,87 g (0,156 moles) de acetaldehído en 200 ml de DMSO. Después de la extracción, el disolvente se evapora con alto vacío. El residuo se purifica en sílice (eluyente: diclorometano / metanol 9:1; diclorometano / metanol / amoniaco de 9:1:0,1 a 5:1:0,1). El disolvente se evapora con alto vacío para dar 1,70 g (28,6% de t.).

EM (Cl^{+}): m/z= 153,1 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 0,84 (t, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 11,00 (s ancho, 1H).

\newpage

Etapa 2

2-(4-Butil-5-metil-1H-imidazo-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)etanona

52

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo X (etapa 4 y 5) con 0,50 g (3,28 mmoles) de 4-butil-2,5-dimetil-1H-imidazol (ejemplo XXI, etapa 1), 1,91 g (10,84 mmoles) de cloruro de 2,4-difluorbenzoílo y 1,16 g (11,50 mmoles) de TEA en 10 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 2-(4-butil-5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)etanona para dar el compuesto del título cuantitativamente (1,35 g).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 0,89 (t, 3H), 1,27 (c, 2H), 1,53 (c, 2H), 2,12 (m, 5H), 5,87 (s, 1H), 7,00-8,10 (m, 4H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XXII Clorhidrato de 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(3-metilfenil)-etanona

53

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Etapa 1

2,4,5-Trimetil-1H-imidazol

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54

Se disuelven 20,0 g (0,232 moles) de diacetilo y 10,22 g (0,232 moles) de acetaldehído en 25 ml de etanol. La solución se enfría a 0ºC. A esta temperatura se añaden gota a gota 50 ml de amoniaco (25%). La mezcla se agita durante 20 h a t.a. Después la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 h. Después de la reacción, el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto se transforma directamente en el clorhidrato de la 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(3-metilfenil)etanona (ejemplo XXII, etapa 2).

Etapa 2

Clorhidrato de 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(3-metilfenil)-etanona

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55

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XVII con 1,00 g (9,08 mmoles) de 2,4,5-trimetil-1H-imidazol (ejemplo XXII, etapa 1), 4,63 g (29,96 mmoles) de cloruro de 3-metilbenzoílo y 3,22 g (31,77 mmoles) de TEA en 20 ml acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(3-metilfenil)etanona para dar 2,10 g (65,8% de t.).

CL-EM (procedimiento C): R_{t} = 1,34 min.

EM (ESI-pos)m/z = 229,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 2,21 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,S6 (m, 2H), 13,85 (s, 1H)

Ejemplo XXIII Clorhidrato de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)etanona

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56

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XVIl con 1,00 g (9,08 mmoles) de 2,4,5-trimetil-1H-imidazol (ejemplo XVII, etapa 1), 5,29 g (29,96 mmoles) de cloruro de 2,4-difluorobenzoílo y 3,22 g (31,77 mmoles) de TEA en 20 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)etanona para dar 1,36 g (34,6% de t.).

CL-EM (procedimiento C): R_{t} = 0,78 min.

EM (ESI-pos) m/z = 251,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 8,02 (c, 1H), 13,91 (s, 1H).

\newpage

Ejemplo XXIV

Clorhidrato de 2-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona

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57

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XVII con 1,00 g (10,40 mmoles) de 2,4-dimetilimidazol, 4,83 g (34,33 mmoles) de cloruro de benzoílo y 3,68 g (36,41 mmoles) de TEA en 20 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 2-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona para dar 2,70 g (91,4% de t.).

CL-EM (procedimiento C): R_{t} = 2,15 min.

EM (ESI-pos) m/z = 255,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 2,29 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,62 (t, 2H), 7,76 (t, 1H), 8,07 (d, 2H), 14,14 (s,1H).

Ejemplo XXV Clorhidrato de 1-(3-clorofenil)-2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)etanona

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58

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XVII con 3,99 g (27,23 mmoles) de 2,4,5-trimetil-1H-imidazol (ejemplo XXII, etapa 1), 15,73 g (89,87 mmoles) de cloruro de 3-clorobenzoílo y 13,78 g (136,17 mmoles) de TEA en 50 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 1-(3-clorofenil)-2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)etanona para dar 420 mg (5,4% de t.).

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 2,09 min.

EM (ESI-pos) m/z = 249,1(M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 2,19-2,23 (m, 6H), 4,88 (m, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,09 (t, 1H), 14,04 (s, 1H).

Ejemplo XXVI 2-(4-Butil-5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)etanona

59

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo X (etapa 4 y 5) con 500 mg (3,28 mmoles) de 2,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol (ejemplo XI, etapa 1), 1,72 g (10,84 mmoles) de cloruro de 4-fluorobenzoílo y 1,16 g (11,50 mmoles) de TEA en 10 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 2-(4-butil-5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)etanona para dar 698 mg (65,3% de t.).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 0,89 (t, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 7,00-8,00 (m, 4H).

Ejemplo XXVII

2-(4,5-Dietil-4H-imidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)etanona

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60

Etapa 1

4,5-Dietil-2-metil-1H-imidazol

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61

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XI (etapa 1) con 5,00 g (43,80 mmoles) de 3,4-hexanodiona, 50,65 g (0,657 moles) y 7,72 g (0,175 moles) de acetaldehído en 200 ml de DMSO. Después de la extracción, el disolvente se evapora con alto vacío. El residuo se purifica en sílice (eluyente: de diclormetano / metanol 9:1 a diclorometano / metanol / amoniaco 9:1:0,1 a 5:1:0,1). El disolvente se evapora a vacío para dar 1,70 g (28,1% de t.).

EM (Cl^{+}): m/z = 139 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,18 (t, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,54 (c, 4H).

Etapa 2

2-(4,5-Dietil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-flurofenil)etanona

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62

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo X (etapa 4) con 800 mg (5,79 mmoles) de 4,5-dietil-2-metil-1H-imidazol (ejemplo XXVII, etapa 1), 2,75 g (17,36 mmoles) de cloruro de 4-fluorobenzoílo y 1,93 g (19,10 mmoles) de TEA en 15 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto (1,30 g, 2,58 mmoles) se disuelve en 10 ml de metanol en atmósfera de argón. Se añaden gota a gota 1,12 g (12,88 mmoles) de morfolina a la solución. La mezcla se calienta a reflujo durante 10 minutos. El disolvente se evapora en atmósfera de argón y se purifica en sílice (eluyente: diclorometano / metanol 50:1). El disolvente se evapora a vacío para dar 572 mg (82,6% de t.).

HPLC (procedimiento A) : R_{t} = 3,95 min.

EM (ESI-pos): m/z = 261,1 (M+H)^{+}.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,14 (m, 6H), 2,49 (m, 4H), 6,00 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,80 (m, 2H).

Ejemplo XXVIII 2-(4,5-Dietil-1H-imidazol-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)etanona

\vskip1.000000\baselineskip

63

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXVII (etapa 1 y 2) con 800 mg (5,79 mmoles) de 4,5-dietil-2-metil-1H-imidazol (ejemplo XXVII, etapa 1), 3,07 g (17,36 mmoles) de cloruro de 2,4-difluorobenzoílo y 1,93 g (19,10 mmoles) de TEA en 15 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 2-(4,5-dietil-1H-imidazol-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)etanona para dar 478 mg (73,5% de t.).

HPLC (procedimiento A): R_{t} = 3,81 min.

EM (ESI-pos): m/z = 279,1 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,14 (t, 6H), 2,49 (c, 4H), 6,00 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,85 (c, 1H) (caracterizado como enolato)

Ejemplo XXIX 2-(5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-feniletanona

64

Etapa 1

2,5-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol

65

Se disuelven 20,0 g (0,137 moles) de 2,5-dimetil-1H-bencimidazol en 150 ml de ácido acético glacial y se añaden 2,50 g de catalizador Pt-Mohr en atmósfera de argón. La solución se trata con hidrógeno a 80ºC y a 300 kPa de presión, durante 72 h. La solución se filtra sobre celita y se lava con ácido acético glacial. El disolvente se evapora a vacío, y se añaden al residuo unos mililitros de agua. Se añade solución de hidróxido sódico hasta un pH de 12-14. La mezcla se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se extrae con agua y se seca sobre sulfato sódico. El acetato de etilo se evapora a presión y el residuo se disuelve en un poco de diclorometano. Se añade éter dietílico y el precipitado se filtra y lava con éter dietílico para dar 1,0 g (4,87% de t.).

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,08 (d, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,60 (m, 3H)

Etapa 2

2-(5-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-feniletanona

66

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXVII (etapa 1 y 2) con 1,00 g (6,66 mmoles) de 2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol (ejemplo XXIX, etapa 1), 3,09 g (21,97 mmoles) de cloruro de benzoílo y 2,36 g (23,30 mmoles) de TEA en 20 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 2-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-feniletanona para dar 559 mg (22,6% de t.).

EM (ESI-pos): m/z = 279,1 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,14 (d, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,20 (m, 1), 2,49 (m, 3H), 5,99 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,70 (m, 2H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XXX 1-(4-Fluorofenil)-2-(4-isopropil-1H-imidazol-2-il)etanona

67

Etapa 1

1-Bromo-3-metil-2-butanona

68

Se disuelven 50,0 g (0,581 moles) de 3-metil-2-butanona en 350 ml de metanol y se enfría a 0-5ºC. Se añaden a la solución 92,77 g (0,851 moles) de bromo a una temperatura de 0ºC a un máximo de 10ºC, y se agita a esta temperatura durante 1 h. Se añaden 170 ml de agua a la mezcla de reacción incolora y se agita durante 20 h a t.a. Se añaden 500 ml de agua a la mezcla y se extrae tres veces con 300 ml de éter dietílico. Las fases orgánicas se vuelven a extraer con 120 ml de solución de carbonato potásico (10%) y dos veces con 120 ml de agua, se secan sobre cloruro cálcico durante 1 h y se filtran. El disolvente se separa a vacío y el residuo se destila a vacío para dar 59,0 g (61,6% de t.) de 1-bromo-3-metil-2-butanona.

P.E.: 76-84ºC/6,67 kPa

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1-17 (d, 6H), 2,99 (m, 1H), 3,99 (s, 2H)

Etapa 2

4-Isopropil-2-metil-1H-imidazol

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69

Se disuelven 4,42 g (45,00 mmoles) de acetato potásico y 4,95 g (30,00 mmoles) de 1-bromo-3-metil-2-butanona (ejemplo XXX, etapa 1) en 45 ml de metanol y se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla se deja enfriar a t.a. La mezcla de reacción se filtra y se añade a una solución de 11,98 g (60,00 mmoles) de acetato de cobre (II), 45 ml de agua en 60 ml de amoniaco. Se añade una solución de 1,65 g (37,50 mmoles) de acetaldehído disuelto en 15 ml de agua a la mezcla de reacción y se calienta a reflujo todo junto durante 5 h. Después de la reacción, el precipitado se filtra y se suspende en 37,5 ml de ácido acético glacial. Se añade a la suspensión una solución de 5,93 g (18,00 mmoles) de ferrocianuro (II) de potasio en 18 ml de agua, y se agita durante 15 minutos, y se filtra sobre gel de sílice. Se añade solución de hidróxido sódico (5 M en agua) al filtrado hasta un pH de 12-14, y después se extrae 3 veces con éter dietílico. La fase orgánica se seca y el disolvente se evapora a vacío para dar 1,37 g (36,8% de t.) del producto.

EM (Cl^{+}): m/z = 125,0 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,13 (d, 6H), 2,19 (s, 3H), 6,46 (d, 1H), 11,30 (s, 1H).

Etapa 3

1-(4-Fluorofenil)-2-(4-isopropil-1H-imidazol-2-il)etanona

70

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXVII (etapa 1 y 2) con 450 mg (3,62 mmoles) de 4-isopropil-2-metil-1H-imidazol (ejemplo XXX, etapa 1), 1,89 g (11,94 mmoles) de cloruro de 4-fluorobenzoílo y 1,28 g (12,66 mmoles) de TEA en 12 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 1-(4-fluoro-fenil)-2-(4-isopropil-1H-imidazol-2-il)etanona. Después de la extracción, el residuo se purifica por HPLC preparativa (Columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua) para dar 65 mg (7,6% de t.).

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 1,71 min.

EM (ESI-pos) m/z = 247,3 (M+H)^{+}

Ejemplo XXXI 2-(4-Isopropil-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona

71

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXVII (etapa 1 y 2) con 500 mg (4,03 mmoles) de 4-isopropil-2-metil-1H-imidazol (ejemplo XXX, etapa 2), 1,87 g (13,29 mmoles) de cloruro de benzoílo y 1,43 g (14,09 mmoles) de TEA en 12 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 2-(4-isopropil-1H-imidazol-2-il)-1-fenil-etanona. Después de la extracción, el residuo se purifica por HPLC preparativa (Columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua) para dar 105 mg (8,4% de t.).

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 1,34 min.

EM (ESI-pos) m/z = 229,2 (M+H)^{+}

Ejemplo XXXII 2-(4-Bromo-1H-imidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)etanona

72

Etapa 1

4,5-Dibromo-2-metil-1H-imidazol

73

Se disuelven 10,0 g (0,122 moles) de 2-metil-1H-imidazol en 300 ml de triclorometano, y se enfría de 0ºC a 5ºC. Se añaden gota a gota 48,66 g (0,305 moles) de bromo y se agita a t.a. durante 20 h. Se añaden gota a gota 250 ml de solución de hidróxido sódico (2 N) a la mezcla de reacción fría. Se añade cloruro de hidrógeno concentrado a la fase acuosa hasta pH 2. Se añade lentamente solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico hasta pH 8. El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca para dar 8,4 g (26,0% de t.) del 4,5-dibromo-2-metil-1H-imidazol.

CL-EM (procedimiento D): R_{t} = 1,815 min.

EM (ESI-pos) m/z = 241,0 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 2,24 (s, 3H), 12,86 (s, 1H)

Etapa 2

4-Bromo-2-metil-1H-imidazol

74

Se suspenden 1,50 g (6,25 mmoles) de 4,5-dibromo-2-metil-1H-imidazol (ejemplo XXXII, etapa 1) con 7,88 g (62,53 mmoles) de sulfito sódico en 60 ml de agua y 30 ml de etanol. La suspensión se calienta a reflujo durante 18 h. La mezcla se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato sódico, se filtran y el disolvente se evapora a vacío. El producto bruto se cristaliza con acetato de etilo/hexanos para dar 563 mg (55,9% de t.) del 4-bromo-2-metil-1H-imidazol.

HPLC (procedimiento A): R_{t} = 0,69 min.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 2,23 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 11,92 (s, 1H).

Etapa 3

2-(4-Bromo-1H-imidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)etanona

75

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXVII (etapa 1 y 2) con 1,00 g (6,21 mmoles) de 4-bromo-2-metil-1H-imidazol (ejemplo XXXII, etapa 2), 2,95 g (18,63 mmoles) de cloruro de 4-fluorobenzoílo y 2,04 g (20,19 mmoles) de TEA en 4 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)etanona para dar 711 mg (70,5% de t.).

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 2,90 min.

EM (ESI-pos) m/z = 283,0 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 4,43 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,41 (t, 2H) 8,11 (t, 2H), 12,22 (s, 1H).

Ejemplo XXXIII 2-(4-Bromo-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona

76

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXVII (etapa 1 y 2) con 500 mg (3,11 mmoles) de 4-bromo-2-metil-1H-imidazol (ejemplo XXXII, etapa 2), 1,31 g (9,32 mmoles) de cloruro de benzoílo y 1,02 g (10,09 mmoles) de TEA en 2 ml de acetonitrilo. 300 mg del producto intermedio bruto se transforman directamente en la 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona para dar 123 mg (73,0% de t.).

CL-EM (procedimiento C): R_{t} = 2,60 min,

EM (ESI-pos) m/z = 265,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 7,19 (s, 1H), 7,39-7,48 (m, 1H), 7,55 (t, 2H), 7,64-7,77 (m, 2H), 8,02 (d, 2H), 12,19 (s, 1H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XXXIV 2-(5-Metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-feniletanona

77

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXVII (etapa 2) con 750 mg (5,13 mmoles) de 2,5-dimetilbencilimidazol, 2,38 g (16,93 mmoles) de cloruro de benzoílo y 1,82 g (17,99 mmoles) de TEA en 10 ml de acetonitrilo. 1,50 g (3,27 mmoles) del producto intermedio bruto se transforman directamente en la 2-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-feniletanona. Después de la reacción, el disolvente se evapora en atmósfera de argón, y el residuo se disuelve en acetato de etilo y se extrae con solución acuosa de hidróxido sódico (10%) y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se lava con acetato de etilo. El disolvente se evapora a vacío, se añade éter dietílico al residuo, el precipitado se filtra y se lava con éter dietílico para dar 115 mg (14,1% de t.).

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 2,43 min.

EM (ESI-pos) m/z = 251,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 2,40 (s, 3H), 6,05 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,18-7,38 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,79-7,87 (m, 2H), 12,14 (s, 1H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XXXV 1-(4-Fluorofenil)-2-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)etanona

78

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXIV con 750 mg (5,13 mmoles) de 2,5-dimetilbencilmidazol, 2,68 g (16,90 mmoles) de cloruro de 4-fluoro-benzoílo y 1,82 g (17,99 mmoles) de TEA en 10 ml de acetonitrilo. 1,50 g, (3,27 mmoles) del producto intermedio bruto se transforman directamente en la 1-(4-fluoro-fenil)-2-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 98 mg (12,5% de t.)

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 2,52 min.

EM (ESI-pos) m/z = 2693 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 2,39 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,22-7,43 (m, 4H), 7,89 (c, 2H), 12,14 (s, 1H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XXXVI 1-(4-Bromofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

79

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXIV con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 9,67 g (44,06 mmoles) de cloruro de 4-bromobenzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 50 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 1-(4-bromo-fenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 600 mg (10,7% de t.).

CL-EM (procedimiento C): R_{t} = 2,39 min.

EM (ESI-pos) m/z = 320,3 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,64-1,82 (m, 4H), 2,36-2,57 (m, 4H), 5,99 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XXXVII 1-(3,4-Difluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

80

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXIV con 0,40 g (2,94 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 1,56 g (8,84 mmoles) de cloruro de 3,4-difluorobenzoílo y 0,98 g (9,68 mmoles) de TEA en 25 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 1-(3,4-difluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-etanona para dar 400 mg (50,4% de t.).

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 2,24 min.

EM (ESI-pos) m/z = 277,3 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,63-1,70 (m, 4H), 2,35-2,53 (m, 4H), 5,95 (s, 1H), 7,43 (c, 1H), 7,51-7,63 (m, 1H), 7,72 (t, 1H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XXXVIII 1-(3-Bromofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

81

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXIV con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 9,67 g (44,06 mmoles) de cloruro de 3-bromo-benzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 100 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 1-(3-bromofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 1,32 g (17,0% de t.).

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 2,49 min.

EM (ESI-pos) m/z = 319,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,64-1,80 (m, 4H), 2,32-2,54 (m, 4H), 6,00 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (s, 1H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XXXIX 1-(3-Clorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

82

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXIV con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 7,71 g (44,05 mmoles) de cloruro de 3-cloro-benzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 100 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 1-(3-clorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 8,00 g (93,8% de t.).

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 2,38 min.

EM (ESI-pos) m/z = 275,3 (M+H)^{+}

Ejemplo XXXX 1-(2-Metilfenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

83

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXIV con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 6,81 g (44,05 mmoles) de cloruro de 2-metil-benzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 50 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 1-(2-metilfenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 3,20 g (41,3% de t.).

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 2,33 min.

EM (ESI-pos) m/z = 255,3 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,57-1,80 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,41-2,60 (m, 4H), 5,44 (s, 1H), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,33-7,40 (m, 1H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XXXXI 1-(4-Clorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

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84

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXIV con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 7,71 g (44,05 mmoles) de cloruro de 4-cloro-benzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 50 ml acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 1-(4-clorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 71 mg (1,6% de t.).

CL-EM (procedimiento C): R_{t} = 2,34 min.

EM (ESI-pos) m/z = 275,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,64-1,82 (m, 4H), 2,36-2,57 (m, 4H), 5,99 (s, 1H), 7,50-8,00 (m, 4H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XXXXII 1-(2,5-Difluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

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85

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXIV con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 7,78 g (44,07 mmoles) de cloruro de 2,5-di-fluorobenzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 50 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 1-(2,5-difluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-etanona para dar 1,73 g (43,5% de t.).

CL-EM (procedimiento C): R_{t} = 1,925 min.

EM (ESI-pos) m/z = 277,1 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,76 (s, 4H), 2,53 (s, 4H), 6,06 (s, 1H), 7,15-7,34 (m,2H), 7,51-7,58 (m, 1H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XXXXIII 1-(2,4-Difluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

86

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXIV con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 7,78 g (44,05 mmoles) de cloruro de 2,4-difluoro-benzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 50 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 225 mg (4,5% de t.).

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 1,34 min.

EM (ESI-pos) m/z = 277,1 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,60-1,81 (m, 4H), 2,37-2,56 (m, 4H), 5,96 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,85 (c, 1H) (caracterizado como enolato).

Ejemplo XXXXIV 1-(4-Fluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

87

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXXIII con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 6,98 g (44,05 mmoles) de cloruro de 4-fluorobenzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 50 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-etanona para dar 737 mg (10,7% de t.).

CL-EM (procedimiento B): R_{t} =1,89 min.

EM (ESI-pos) m/z = 259,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,63-1,84 (m, 4H), 2,32-2,57 (m, 4H), 5,93 (s, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,76 (t, 2H) (caracterizado como enolato)

Ejemplo XXXXV 1-(2-Clorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

88

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXXIII con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 7,71 g (44,05 mmoles) cloruro de 2-clorobenzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 70 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 1-(2-clorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 1,80 g (27,7% de t.).

CL-EM (procedimiento C): R_{t} = 2,23 min.

EM (ESI-pos) m/z = 275,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,64-1,82 (m, 4H), 2,36-2,57 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 7,30-7,60 (d, 4H) (caracterizado como enolato)

Ejemplo XXXXVI Clorhidrato de 1-(3-fluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

89

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXXIII con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 6,98 g (44,05 mmoles) de cloruro de 3-fluorobenzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 70 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 1-(3-fluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 0,56 g (9,5% de t.).

CL-EM (procedimiento B); R_{t} = 1,97 min.

EM (ESI-pos) m/z = 259,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,80 (s, 4H), 2,60 (s, 4H), 4,93 (s, 2H), 7,30-7,68 (m, 3H), 7,93 (t, 1H), 14,08 (s, 1H)

Ejemplo XXXXVII 1-(2-Fluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

90

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXXIII con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 6,98 g (44,05 mmoles) de cloruro de 2-fluorobenzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 70 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 1-(2-fluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 400 mg (10,1% de t.).

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 1,36 min.

EM (ESI-pos) m/z = 259,2 (M+H)^{+}.

Ejemplo XXXXVIII Clorhidrato de 1-(3-metilfenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

91

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXXIII con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 6,81 g (44,05 mmoles) de cloruro de 3-metilbenzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 100 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 1-(3-metilfenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 2,0 g (41,5% de t.).

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 2,2

EM (ESI-pos) m/z = 253,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,80 (s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,45-2,69 (m, 4H), 4,90 (s, 2H), 6,95-7,60 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 14,12 (s, 1H)

Ejemplo IL Clorhidrato de 1-(4-metilfenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

92

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXXIII con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 6,81 g (44,05 mmoles) de cloruro de 4-metilbenzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 100 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 1-(4-metilfenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona de para dar 3,90 g (77,4% de t.).

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 2,18 min.

EM (ESI-pos) m/z = 255,3 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta = 1,66 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 4,88 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 13,88 (s, 1H)

Ejemplo L (3-Bromo-5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(fenil)etanona

93

Etapa 1

Clorhidrato de 2-(1H-Imidazol-2-il)-1-feniletanona

94

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XI (etapa 1 y 2) con 20,00 g (0,244 moles) de 2-metil-1H-imidazol, 113,83 g (0,810 moles) de cloruro de benzoílo y 82,76 g (0,818 moles) de TEA en 580 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 2-(1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona para dar 8,16 g (68,8% de t.)

CL-EM (procedimiento B): R_{t}= 0,365 min.

EM (ESI-pos) m/z = 187,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 4,47 (s, 2H), 7,13 (t, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,59 (d, 2H), 13,67(s, 1H)

Etapa 2

8-Benzoilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

95

Se suspenden 500 mg (2,25 mmoles) del clorhidrato de 2-(1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona (ejemplo L, etapa 1) en diclorometano. Se añade a la suspensión hidrógeno-carbonato sódico y se agita durante 1 h a t.a. La suspensión se filtra y el disolvente se evapora a vacío para dar la base libre. El producto bruto se disuelve en 3 ml de etanol. Se añaden gota a gota 188,78 mg (2,25 mmoles) de propiolato de metilo a la solución. La mezcla se agita durante 24 h a t.a. La suspensión se filtra y el precipitado se lava con metanol y éter dietílico para dar 214 mg (40,0% de t.) de 8-benzoilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona.

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 2,89 min.

EM (ESI-pos) m/z = 239,2 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 5,80 (d, 1H), 7,51-7,62 (m, 7H), 7,67 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 13,06 (s, 1H)

Etapa 3

(5-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(fenil)metanona

96

Se disuelven 1,0 g (4,20 mmoles) de 8-benzoilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona (ejemplo L, etapa 2) y 20,0 g (130,44 mmoles) de tricloruro de fósforo en 20 ml de tolueno, y se calienta a reflujo durante 1 h. El disolvente se evapora a vacío; el producto bruto se disuelve en 200 ml de acetato de etilo y se extrae con 100 ml de solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico y 100 ml de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Se añade éter de petróleo al residuo y el precipitado se filtra para dar 943 mg (87,5% de t.) de (5-cloroimidazo[1,2-a]-piridin-8-il)(fenil)metanona.

CL-EM (procedimiento C): R_{t} = 1,88 min.

EM (ESI-pos) m/z = 257,1 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 7,38 (d, 1H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,77- 7,82 (m, 2H), 8,17 (d, 1H).

Etapa 4

(3-Bromo-5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(fenil)metanona

97

Se disuelven 100 mg (0,39 mmoles) de (5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(fenil)metanona (ejemplo L, etapa 3) en 5 ml de ácido acético glacial. Se añaden gota a gota a la solución 30 mg (0,19 mmoles) de bromo. La mezcla se agita durante 20 h a t.a. El disolvente se evapora a vacío y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua) para dar 64 mg (49,0% de t.) de (3-bromo-5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(fenil)metanona

HPLC (procedimiento A) R_{t} = 3,89 min.

EM (Cl^{+}):m/z = 337,0 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 7,28 (d, 1H), 7,47-7,53 (m, 3H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,77-7,81 (d, 2H)

Ejemplo LI Clorhidrato de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)etanona

98

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XVII con 1,00 g (5,81 mmoles) de 2,4-dimetil-5-fenil-1H-imidazol, 3,04 g (19,2 mmoles) de cloruro de 4-fluorobenzoílo y 2,06 g (20,32 mmoles) de TEA en 20 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)etanona para dar 1,16 g (60,4% de t.)

CL-EM (procedimiento C): R_{t} = 2,34 min.

EM (ESI-pos) m/z = 295 (M+H-HCl)^{+}

Ejemplo LII 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-[3-(trifluorometil)-fenil]-etanona

99

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXXIII con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 9,19 g (44,05 mmoles) de cloruro de 3-trifluorometilbenzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 70 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-[3-(trifluorometil) fenil]etanona para dar 2,34 g (51,5% de t.).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta =1,63-1,84 (m, 4H), 2,32-2,57 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 7,55-7,80 (m, 2H), 8,00 (m, 2H) (caracterizado como enolato)

Ejemplo LIII 1-(4-Metoxifenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona

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100

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXXXIII con 2,00 g (14,68 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol, 7,51 g (44,05 mmoles) de cloruro de 4-metoxibenzoílo y 4,90 g (48,42 mmoles) de TEA en 70 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en la 1-(4-metoxifenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 1,50 g (37,0% de t.)

CL-EM (procedimiento B): R_{t} = 2,13 min

EM (ESI-pos) m/z = 271 (M+H)^{+}

Ejemplo LIV 1-(2,4-Difluorofenil)-2-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-etanona

\vskip1.000000\baselineskip

101

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo XXVII (etapa 1 y 2) con 0,85 g (5,66 mmoles) de 2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol (ejemplo XXIX, etapa 1), 3,30 g (18,7 mmoles) de cloruro de 2,4-difluorobenzoílo y 2,00 g (19,80 mmoles) de TEA en 20 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el 1-(2,4-difluorofenil)-2-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona para dar 947 mg (57,7% de t.).

EM (ESI-pos): m/z = 279,1 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta = 1,00 (d, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 5,95 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,90 (m, 1H) (caracterizado como enolato)

Ejemplo LV Clorhidrato de 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(3-metoxi-fenil)etanona

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102

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo VIII con 1,00 g (9,08 mmoles) de 2,4,5-trimetil-1H-imidazol (ejemplo XIII, etapa 1), 5,11 g (29,96 mmoles) de cloruro de 3-metoxibenzoílo y 3,22 g (31,77 mmoles) de TEA en 20 ml de acetonitrilo. El producto intermedio bruto se transforma directamente en el clorhidrato de 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(3-metoxifenil)etanona para dar 0,3 g (12% de t.).

CL-EM (procedimiento C): R_{t} = 1,20 min.

EM (ESI-pos) m/z = 245 (M+H)^{+}

Ejemplo LVI 2,3-Dimetil-8-(3-metoxibenzoil)imidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

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103

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 55 mg (0,02 mmoles) de clorhidrato de 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(3-metoxifenil)etanona (ejemplo LV), 250 mg (4,62 mmoles) de metóxido sódico y 74 mg (0,89 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 31 mg (52% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,29 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,64 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 12,73 (s, 1H)

Ejemplo LVII 8-(3-Hidroxibenzoil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

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104

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Se disuelven 30 mg (0,08 mmoles) de 2,3-dimetil-8-(3-metoxibenzoil)imidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona en 30 ml de diclorometano y se enfría a -78ºC. Se añaden 130 mg (0,05 ml, 0,51 mmoles) de tribromuro de boro, y la mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava dos veces con agua para dar el compuesto del título.

Rendimiento: 20 mg (82% de t.)

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,29 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 5,64 (d, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 9,70 (s, 1H),12,73 (s, 1H)

Ejemplos de preparación Ejemplo 1 4-Benzoilpirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

105

Se disuelven 200 mg (0,733 mmoles) del compuesto del Ejemplo II en 5 ml de etanol. Se añaden 70 mg (0,833 mmoles) de bicarbonato sódico y 70 mg (0,833 mmoles) de propiolato de metilo a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 24 h a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a vacío y el producto bruto se agita con acetato de etilo, se filtra y se seca para dar 77,3 mg (37% de t.) de 4-benzoilpirido[1,2-a]-bencimidazol-1(5H)-ona.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 5,46 (d, 1H), 7,06 (d t, 1H), 7,25 (d t, 1H), 7,37-7,68 (m, 7H), 8,55 (d, 1H)

Ejemplo 2 8-(4-Fluorobenzoil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

106

Se disuelven 200 mg (0,74 mmoles) del compuesto del Ejemplo IV en 2 ml de metanol. Se añaden 45 mg (0,833 mmoles) de metóxido sódico a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 30 min. Se añaden 62,6 mg (0,74 mmoles) de propiolato sódico, y la mezcla de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a vacío y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua) para dar 96 mg (45% de t.) de 8-(4-fluorbenzoil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,3 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 5,65 (d, 1H), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,57-7,7 (m, 2H)

Ejemplo 3 8-(2-Fluorbenzoil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

107

Se disuelven 200 mg (0,74 mmoles) del compuesto del Ejemplo VI en 2 ml de metanol. Se añaden 45 mg (0,833 mmoles) de metóxido sódico a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 30 min. Se añaden 62,6 mg (0,74 mmoles) de propiolato de metilo y la mezcla de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a vacío y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua) para dar 51 mg (24% de t.) de 8-(2-fluorbenzoil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,28 (s, 3H), 2,62 (s, 3H) 5,65 (d, 1H), 7,2 7,65 (5H), 12,8 (s, 1H)

Ejemplo 4 8-(3-Fluorbenzoil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

108

Se disuelven 200 mg (0,74 mmoles) del compuesto del Ejemplo VIII en 2 ml de metanol. Se añaden 45 mg (0,833 mmoles) de metóxido sódico a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 30 min. Se añaden 62,6 mg (0,74 mmoles) de propiolato de metilo y la mezcla de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a vacío y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua) para dar 74 mg (35% de t.) de 8-(3-fluorobenzoil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,3 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 5,65 (d, 1H), 7,31-7,6 (m, 5H), 12,72 (s, 1H)

Ejemplo 5 4-Benzoil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

109

Se disuelven 250 mg (0,9 mmoles) del compuesto del Ejemplo IX en 2 ml de metanol. Se añaden 50 mg (0,925 mmoles) de metóxido sódico a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 30 min. Se añaden 75,9 mg (0,9 mmoles) de propiolato de metilo y la mezcla de reacción se agita durante 20 h a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a vacío y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua) para dar 113 mg (43% de t.) de 4-benzoil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona,

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,78 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 5,65 (d, 1H), 7,45-7,65 (m, 6H), 12,83 (s, 1H)

Ejemplo 6 4-(2,4-Difluorobenzoil)-7,9-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

110

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y

Ejemplo 7 4-(2,4-Difluorobenzoil)-6,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

111

Se disuelven 126,8 mg (0,78 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol y 45,5 mg (0,65 mmoles) de ácido propiólico en 8 ml de THF. La mezcla se agita durante 3 h a t.a. A esta solución se añaden 131,7 mg (0,43 mmoles) de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo X) y la mezcla se agita durante 20 h a t.a. El disolvente se evapora a vacío y el producto se purifica por HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua). Los isómeros se aíslan después de purificar por HPLC preparativa (Daicel Chiralpak AD, eluyente: iso-hexano - etanol 30:70 vol/vol):

Ejemplo 6-1

1 mg (0,7% de t.) de 4-(2,4-difluorobenzoil)-7,9-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

R_{t} = 7,93 min (Daicel Chiralpak AD)

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,15 (d, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,50-1,64 (m, 1H), 1,89-2,03 (m, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,64-2,73 (m, 1H), 3,48-3,60 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,88-7,04 (m, 2H), 7,35-7,48 (m, 2H), 11,53 (s, 1H).

Ejemplo 6-2

R_{t} = 8,91 min (Daicel Chiralpak AD)

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,15 (d, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,70 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,88-7,04 (m, 2H), 7,35-7,48 (m, 2H), 11,53 (s,1H)

Ejemplo 7-1

18 mg (12% de t.) de 4-(2,4-difluorobenzoil)-6,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona como un solo enantiómero.

R_{t} = 6,08 min (Daicel Chiralpak AD)

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,17 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,89-2,07 (m, 2H), 2,63-2,75 (m, 1H), 2,89-3,01 (m, 1H), 3,58-3,70 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,88-7,03 (m, 2H), 7,36-7,48 (m, 2H), 11,47 (s,1H)

Ejemplo 7-2

16 mg (10% de t.) de 4-(2,4-difluorobenzoil)-6,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-l(5H)-ona como un solo enantiómero.

R_{t} = 4,83 min (Daicel Chiralpak AD)

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCI_{3}): \delta = 1,17 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,46-1,61 (m, 1H), 1,91-2,07 (m, 2H), 2,62-2,75 (m, 1H), 2,89-3,02 (m, 1H), 3,60-3,69 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 6,86-7,06 (m, 2H), 7,35-7,49 (m, 2H), 11,47 (s, 1H)

Ejemplo 8 4-(2,4-Difluorobenzoil)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

112

y

Ejemplo 9 4-(2,4-Difluorobenzoil)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

113

Los compuestos se preparan como se describe en el ejemplo 6 con 500 mg (1,72 mmoles) de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XI), 181 mg (2,58 mmoles) de ácido propiólico y 503 mg (3,10 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol. Los isómeros se aíslan después de purificación por HPLC preparativa (Kromasil C18, eluyente agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético seguido de Daicel Chiralpak AD, eluyente: iso-hexano - etanol 60:40 vol/vol):

Ejemplo 8-1

Rendimiento: 7 mg (1,2% de t.) de 4-(2,4-difluorobenzoil)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona como un solo enantiómero

R_{t} = 9,59 min (Daicel Chiralpak AD)

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,45 (d, 3H), 1,77-2,04 (m, 4H), 2,59-2,76 (m, 2H), 3,79-3,91 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,85-7,05 (m, 2H), 7,34-7,49 (m, 2H), 11,51 (s, 1H)

Ejemplo 8-2

Rendimiento: 7 mg (1,2% de t,) de 4-(2,4-difluorobenzoil)-9-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona como un solo enantiómero

R_{t} = 12,29 min (Daicel Chiralpak AD)

Ejemplo 9-1

Rendimiento: 48 mg (8,4% de t.) de 4-(2,4-difluorobenzoil)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona como un solo enantiómero

R_{t} = 4,95 min (Daicel Chiralpak AD)

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,35 (d, 3H), 1,46-1,57 (m, 1H), 1,74-1,88 (m, 1H), 1,96-2,11 (m, 2H), 2,88-3,01 (m, 1H), 3,18-3,29 (m, 1H), 3,33-3,44 (m, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,89-7,03 (m, 2H), 7,36-7,48 (m, 2H), 11,45 (s, 1H)

Ejemplo 9-2

Rendimiento: 43 mg (7,3% de t.) de 4-(2,4-difluorobenzoil)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)ona como un solo enantiómero

R_{t} = 6,87 min (Daicel Chiralpak AD)

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,35 (d, 3H), 1,46-1,62 (m, 1H), 1,73-1,88 (m, 1H), 1,95-2,12 (m, 2H), 2,87-3,00 (m, 1H), 3,17-3,45 (m, 2H), 5,87 (d, 1H), 6,85-7,05 (m, 2H), 7,34-7,50 (m, 2H), 11,46 (s, 1H)

Ejemplo 10 2-Bromo-8-(4-fluorobenzoil)imidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

114

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 6 con 446,0 mg (1,58 mmoles) de 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)etanona (ejemplo XXXII), 172,43 mg (2,36 mmoles) de ácido propiólico y 459,82 mg (2,84 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol.

Rendimiento: 22 mg (4,2% de t.)

LC/EM (procedimiento B): R_{t} = 3,37 min.

EM (ESI-pos): m/z = 335,5 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 5,36 (d, 1H), 7,15-7,29 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52-7,63 (m, 2H)

Ejemplo 11 4-(2-Tienilcarbonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

115

Se disuelven 126,2 mg (1,73 mmoles) de ácido propiólico y 336,6 mg (2,08 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol en 10 ml de THF. La mezcla se agita durante 3 h a temperatura ambiente. A esta solución se añaden 300 mg (1,15 mmoles) de 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(2-tienil)etanona (ejemplo XII) y la mezcla se calienta a reflujo durante 24 h. El disolvente se evapora a vacío y se añade al producto bruto solución (saturada en agua) de hidrógeno-carbonato sódico. La solución se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas recogidas se vuelven a extraer con solución de salmuera y se secan sobre sulfato sódico. El disolvente se evapora a vacío y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa (Columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua) para dar 150 mg (43,6% de t.) de 4-(2-tienilcarbonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona.

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,69-1,87 (m, 4H), 2,60-2,72 (m, 2H), 3,11-3,24 (m, 2H), 5,73 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 12,79 (d, 1H), 12,75 (s, 1H).

Ejemplo 12 2,3-Dietil-8-(4-fluorobenzoil)imidazol[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

116

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 6 con 122,1 mg (1,67 mmoles) de ácido propiólico, 325,6 mg (2,01 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol y 300 mg (1,12 mmoles) de 2-(4,5-dietil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)-etanona (ejemplo XXVII).

Rendimiento: 157 mg (45,1% de t.)

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,16-1,24 (m, 6H), 2,74 (c, 2H), 3,09 (c, 2H), 5,69 (d, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 12,75 (s, 1H)

Ejemplo 13 8-(2,4-Difluorobenzoil)-2,3-dietilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

117

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 6 con 98,3 mg (1,35 mmoles) de ácido propiólico, 262,2 mg (1,62 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol y 250 mg (0,90 mmoles) de 2-(4,5-dietil-1H-imidazol-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)etanona (ejemplo XXVII).

Rendimiento: 106 mg (35,7% de t.).

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,20 (t, 6H), 2,74 (c, 2H), 3,08 (c, 2H), 5,69 (d, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 12,81 (s,1H).

Ejemplo 14 8-Benzoil-2-bromoimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

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118

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 6 con 96,50 mg (0,36 mmoles) de 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona (ejemplo XXXXIII), 39,84 mg (0,55 mmoles) de ácido propiólico y 106,24 mg (0,66 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-il-carbonil)-1H-imidazol.

Rendimiento: 13 mg (10,5% de t.)

CL/EM (procedimiento D): R_{t} = 3,19 min

EM (ESI-pos): m/z = 317,0 (M+H)^{+}

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 5,34 (d, 1H), 7,28-7,57 (m, 7H)

Ejemplo 15 8-(2,4-Difluorobenzoil)-3-etil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

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119

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y

Ejemplo 16 8-(2,4-Difluorobenzoil)-2-etil-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

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120

Se disuelven 552 mg (3,40 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol y 199 mg (2,83 mmoles) de ácido propiólico en 25 ml de THF. La mezcla se agita durante 3 h a t.a. A esta solución se añaden 500 mg (1,89 mmoles) de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4-etil-5-metil-1H-imidazol-2-il)etanona (ejemplo XIII) y la mezcla se calienta a reflujo durante 24 h. El disolvente se evapora a vacío y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa (Columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua). Los regioisómeros se aíslan después de purificación por HPLC preparativa (Daicel Chiralpak AD, eluyente: iso-hexano-etanol 60:40 vol/vol).

Ejemplo 10

Rendimiento: 79 mg (13% de t.) de 8-(2,4-difluorobenzoil)-3-etil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona.

R_{t} = 12,62 min (Daicel Chiralpak AD)

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,17 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,07 (c, 2H), 5,69 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,54 (c, 1H), 12,84 (s, 1H)

Ejemplo 16

Rendimiento: 179 mg (30% de t.) de 8-(2,4-difluorobenzoil)-2-etil-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona.

R_{t} = 5,90 min (Daicel Chiralpak AD)

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,17 (t, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,72 (c, 2H), 5,65 (d, 1H), 7,19-7,32 (m, 2H), 7,35-7,44 (m, 1H), 7,50-7,59 (m, 1H), 12,78 (s, 1H).

Ejemplo 17 4-(4-Fluorobenzoil)-7,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)ona

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121

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Los compuestos se preparan como se describe en el ejemplo 10 con 200 mg (0,70 mmoles) de 2-(5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)-etanona (ejemplo XIV), 73,3 mg (1,05 mmoles) de ácido propiólico y 204 mg (1,26 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol.

Ejemplo 17-1

Rendimiento: 9,9 mg (4,1% de t.)

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,96-1,09 (m, 6H), 2,01-2,19 (m, 2H), 2,34-2,48 (m, 1H), 2,72-2,85 (m, 1H), 2,97-3,14 (m, 1H), 3,36-3,50 (m,-1H), 5,87 (d, 1H), 7,08-7,23 (m, 2H), 7,54-7,69 (m, 3H), 11,47 (s, 1H)

Ejemplo 17-2

Rendimiento: 30 mg (12,7% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,05-1,19 (m, 6H), 1,62-1,80 (m, 2H), 2,28-2,42 (m, 1H), 2,71-2,96 (m, 2H), 3,52-3,66 (m, 1H), 5,87 (d, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,54-7,69 (m, 3H), 11,45 (s, 1H)

Ejemplo 18 4-(2,4-Difluorobenzoil)-7,8-dimetil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

122

Los compuestos se preparan como se describe en el ejemplo 15 con 200 mg (0,66 mmoles) de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XV), 69 mg (0,99 mmoles) de ácido propiólico y 192 mg (1,18 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol.

Ejemplo 18-1

Rendimiento: 19,3 mg (8% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,95-1,09 (m, 6H), 2,05-2,19 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 1H), 2,72-2,86 (m, 1H), 2,97-3,11 (m, 1H), 3,34-3,48 (m, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,85-7,06 (m, 2H), 7,33-7,51 (m, 2H), 11,40 (s, 1H)

Ejemplo 18-2

Rendimiento: 37 mg (16% de t.)

RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,07-1,18 (m, 6H), 1,61-1,80 (m, 2H), 2,28-2,4103 (m, 1H), 2,72-2,94 (m, 2H), 3,51-3,64 (m, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,86-7,03 (m, 2H), 7,34-7,48 (m, 2H), 11,40 (s, 1H)

Ejemplo 19 3-Butil-8-(2,4-difluorobenzoil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

123

y

Ejemplo 20 2-Butil-8-(2,4-difluorobenzoil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

124

Los compuestos se preparan como se describe en el ejemplo 10 con 200 mg (0,68 mmoles) de 2-(4-butil-5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)etanona (ejemplo XXI), 72 mg (1,03 mmoles) de ácido propiólico y 200 mg (1,23 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-il-carbonil)-1H-imidazol.

Se obtienen los siguientes compuestos:

Ejemplo 19

Rendimiento: 18 mg (8% de t,) de 3-butil-8-(2,4-difluorobenzoil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,95 (t, 3H), 1,32-1,44 (m, 2H), 1,63-1,75 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 3,08-3,18 (t, 2H), 5,86 (d, 1H), 6,86-7,05 (m, 2H), 7,34-7,49 (m, 2H), 11,50 (s,1H)

Ejemplo 20

Rendimiento: 65 mg (27,6% de t.) de 2-butil-8-(2,4-difluorobenzoil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCI_{3}): \delta = 0,98 (t, 3H), 1,35-1,52 (m, 2H), 1,60-1,73 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 5,85 (d, 1H), 6,87-7,04 (m, 2H), 7,33-7,49 (m, 2H), 11,44

Ejemplo 21 3-Butil-8-(4-fluorobenzoil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

125

y

Ejemplo 22 2-Butil-8-(4-fluorobenzoil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

126

Los compuestos se preparan como se describe en el ejemplo 10 con 200 mg (0,73 inmoles) de 2-(4-butil-5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)etanona (ejemplo XXVI), 77 mg (1,09 mmoles) de ácido propiólico y 212 mg (1,31 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol

Ejemplo 21

Rendimiento: 25 mg (11% de t.) de 3-butil-8-(4-fluorobenzoil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,95 (t, 3H), 1,34-1,47 (m, 2H), 1,63-1,83 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 3,14-3,18 (t, 2H), 5,87 (d, 1H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,56-7,67 (m, 3H), 11,58 (s,1H)

Ejemplo 22

Rendimiento: 78 mg (33% de t.) de 2-butil-8-(4-fluorobenzoil)-3-metil-imdazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,97 (t, 3H), 1,34-1,49 (m, 2H), 1,61-1,73 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 5,S5 (d, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,56-7,67 (m, 3H), 11,52

Ejemplo 23 8-(4-Fluorobenzoil)-2-isopropilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

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127

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 10 con 65 mg (0,26 mmoles) de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-isopropil-1H-imidazol-2-il)etanona (ejemplo XXX), 27,7 mg (0,40 mmoles) de ácido propiólico y 77 mg (0,48 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-il-carbonil)-1H-imidazol

Rendimiento: 19 mg (25,5% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,31 (d, 6H), 3,15-3,24 (m, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,57-7,73 (m, 4H), 12,92 (s, 1H)

Ejemplo 24 8-Benzoil-2-isopropilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

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128

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 15 con 105 mg (0,46 mmoles) de 2-(4-isopropil-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona (ejemplo XXXI), 48,3 mg (0,69 mmoles) de ácido propiólico y 134 mg (0,83 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-il-carbonil)-1H-imidazol

Rendimiento: 35 mg (27% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,32 (d, 6H), 3,15-3,27 (m, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,49-7,68 (m, 7H), 12,92 (s, 1H)

Ejemplo 25 4-Benzoil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

129

\vskip1.000000\baselineskip

y

Ejemplo 26 4-Benzoil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

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130

Se disuelven 100 mg (0,39 mmoles) de 2-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-feniletanona (ejemplo XXIX) en 1 ml de metanol. Se añaden 20 mg (0,37 mmoles) de metóxido sódico y la mezcla se agita durante 30 min a t.a. Se añaden 33,1 mg (0,39 mmoles) de propiolato de metilo y la mezcla de reacción se agita durante 20 h a t.a. El disolvente se evapora a vacío y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa (Columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua). Los isómeros se aíslan después de purificación por HPLC preparativa (Daicel Chiralpak AD, eluyente: iso-hexano - etanol vol/vol 60:40):

Ejemplo 25-1

Rendimiento: 17 mg (14% de t.) de (-)-4-benzoil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-
ona

[\alpha]_{D} = -48,1º

CL-EM (B): R_{t} = 4,02 min

M (ESI-pos): m/z = 307,4 (M+H)^{+}

Ejemplo 25-2

Rendimiento: 14 mg (12% de t.) de (+)-4-benzoil-8-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-
ona

[\alpha]_{D} = + 62,3º

CL-EM (B): R_{t} = 4,01 min

M (ESI-pos): m/z = 307,4 (M+H)^{+}

Ejemplo 26-1

Rendimiento: 13 mg (11% de t.) de (+)-4-benzoil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-
ona

RMN ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,15 (d, 3H), 1,20-1,35 (m, 1H) 1,90-2,13 (m, 2H), 2,21-2,41 (m, 1H), 2,68-2,85 (m, 1H), 3,07-3,31 (m, 1H), 3,44-3,63 (m, 1H), 5,86 (d, 1H), 7,40-7,70 (m, 6H), 11,49 (s, 1H)

[\alpha]_{D} = +63,8º

CL-EM (B): R_{t} = 4,02 min

M (ESI-pos): m/z = 307,4 (M+H)^{+}

Ejemplo 26-2

Rendimiento: 13 mg (11% de t.) de (-)-4-benzoil-7-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-
ona

[\alpha]_{D} = -70,5º

CL-EM (B): R_{t} = 4,02 min

M (ESI-pos): m/z = 307,4 (M+H)^{+}

Ejemplo 27 4-(4-Fluorobenzoil)-6-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

131

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 200 mg (0,65 mmoles) de clorhidrato de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XVI), 50 mg (0,93 mmoles) de metóxido sódico y 54,4 mg (0,65 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 15 mg (7,1% de t.)

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,29 (d, 3H), 1,49-1,57 (m, 1H), 1,70-1,94 (m, 3H), 2,94-3,03 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,20-3,29 (m, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,30-7,3,8 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,61-7,68 (m, 2H)

Ejemplo 28 4-Benzoil-8-metilpirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona y 4-benzoil-7-metil-pirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

132

Los compuestos se preparan como se describe en el ejemplo 20 con 90 mg (0,36 mmoles) de 2-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)-1-feniletanona (ejemplo XXXIV), 38,9 mg (0,72 mmoles) de metóxido sódico y 30,2 mg (0,36 mmoles) de propiolato de metilo; se obtiene una mezcla de regioisómeros.

Rendimiento: 30,1 mg (27,7% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,5 (s, 3H), 5,95-6,01 (m, 1H), 7,24-7,44 (m, 1H), 7,51-7,79 (m, 7H), 8,51-8,58 (m, 1H), 13,29 (s, 1H)

Ejemplo 29 4-(4-Fluorobenzoil)-8-metilpirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona y 4-(4-fluorobenzoil)-7-metilpirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

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133

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 70 mg (0,26 mmoles) de 1-(4-fluorofenil)-2-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXV), 28,2 mg (0,52 mmoles) de metóxido sódico y 22 mg (0,26 mmoles) de propiolato de metilo; se obtiene una mezcla de regioisómeros.

Rendimiento: 30,1 mg (27,7% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,5 (s, 3H), 5,93-6,02 (m, 1H), 7,24-7,79 (m, 8H), 8,49-8,58 (m, 1H), 13,28 (s, 1H)

Ejemplo 30 8-Benzoil-2-etil-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

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134

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 200 mg (0,76 mmoles) de clorhidrato de 2-(4-etil-5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona (ejemplo XVII), 50 mg (0,92 mmoles) de metóxido sódico y 63,5 mg (0,76 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 35 mg (16,5% de t.)

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,17 (t, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,74 (c, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,44-7,64 (m, 6H)

Ejemplo 31 2-Etil-8-(4-fluorobenzoil)-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

135

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 200 mg (0,71 mmoles) de clorhidrato de 2-(4-etil-5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-(4-fluorofenil)etanona (ejemplo XVIII), 50 mg (0,92 mmoles) de metóxido sódico y 59,5 mg (0,71 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 19 mg (9% de t.)

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,16 (t, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,72 (c, 2H), 5,65 (d, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H)

Ejemplo 32 4-Benzoil-6-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

136

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 232 mg (0,80 mmoles) de clorhidrato de 2-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-feniletanona (ejemplo XIX), 50 mg (0,92 mmoles) de metóxido sódico y 67 mg (0,80 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 60 mg (24,6% de t.)

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,30 (d, 3H), 1,49-1,58 (m, 1H), 1,70-1,94 (m, 3H), 2,95-3,29 (m, 3H); 5,67 (d, 1H), 7,47-7,63 (m, 6H)

Ejemplo 33 4-(2,5-Difluorobenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

137

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 500 mg (1,81 mmoles) de 1-(2,5-difluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXXII), 195,5 mg (3,62 mmoles) de metóxido sódico y 152,2 mg (1,81 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 31 mg (5% de t.)

RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,73-1,83 (m, 4H), 2,62-2,71 (m, 2H), 3,13-3,20 (m, 2H), 5,66 (d, 1H), 7,28-7,45 (m, 4H), 12,91 (s, 1H)

Ejemplo 34 4-(4-Bromobenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

138

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 500 mg (1,57 mmoles) de 1-(4-bromofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXVI), 169,2 mg (3,13 mmoles) de metóxido sódico y 131,7 mg (1,57 mmoles) de propiolato de metilo

Rendimiento: 39,1 mg (5,6% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,71-1,84 (m, 4H), 2,63-2,71 (m, 2H), 3,13-3,21 (m, 2H), 5,66 (d, 1H), 7,47-7,55 (m, 3H), 7,69-7,75 (m, 2H), 12,81 (s, 1H)

Ejemplo 35 4-(3,4-Difluorobenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

139

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 200 mg (0,72 mmoles) de 1-(3,4-difluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXVII), 78,2 mg (1,45 mmoles) de metóxido sódico y 60,9 mg (0,72 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 13,1 mg (5,2% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,71-1,85 (m, 4H), 2,63-2,72 (m, 2H), 3,14-3,22 (m, 2H), 5,67 (d, 1H), 7,40-7,6S (m, 4H), 12,82 (s, 1H)

Ejemplo 36 4-(3-Bromobenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

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140

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 232,4 mg (0,73 mmoles) de 1-(3-bromofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXVIII), 78,7 mg (1,46 mmoles) de metóxido sódico y 61,2 mg (0,73 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 25 mg (9,3% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,71-1,84 (m, 4H), 2,64-2,72 (m, 2H), 3,14-3,21 (m, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,44-7,58 (m, 3H), 7,68-7,78 (m, 2H), 12,82 (s, 1H)

Ejemplo 37 4-(3-Clorobenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

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141

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 559,9 mg (2,03 mmoles) de 1-(3-clorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXIX), 220,2 mg (4,08 mmoles) de metóxido sódico y 171,3 mg (2,03 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 163,8 mg (22,7% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,71-1,85 (m, 4H), 2,62-2,73 (m, 2H), 3,12-3,23 (m, 2H), 5,67 (d, 1H), 7,43-7,66 (m, 5H), 12,82 (s, 1H)

Ejemplo 38 4-(2,4-Difluorobenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

142

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 25 con 500 mg (1,81 mmoles) de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXXIII), 195,5 mg (3,62 mmoles) de metóxido sódico y 152,2 mg (1,81 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 31,4 mg (5% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,71-1,86 (m, 4H), 2,62-2,74 (m, 2H), 3,11-3,23 (m, 2H), 5,66 (d, 1H), 7,17-7,60 (m, 4H), 12,86 (s, 1H)

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 6 con 76 mg (1,09 mmoles) de ácido propiólico, 211,3 mg (1,30 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol y 200 mg (0,72 mmoles) de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXXIII)

Rendimiento: 70 mg (29,5% de t.)

Ejemplo 39 4-(4-Fluorobenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

143

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 450 mg (1,74 mmoles) de 1-(4-fluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXXIV), 188,2 mg (3,84 mmoles) de metóxido sódico y 146,5 mg (1,74 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 181,5 mg (32,5% de t,)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,72-1,86 (m, 4H), 2,62-2,73 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 2H), 5,67 (d, 1H), 7,29-7,40 (m, 2H), 7,52 (d, 1H),7,60-7,69 (m, 2H), 12,79 (s, 1H)

Ejemplo 40 4-(2-Metilbenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

144

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 1450 mg (5,90 mmoles) de 1-(2-metilfenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXX), 637,2 mg (11,80 mmoles) de metóxido sódico y 495,8 mg (5,90 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 479,3 mg (26,5% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,72-1,85 (m, 4H), 2,21 (s, 3H) 2,64-2,73 (m, 2H), 3,14-3,22 (m, 2H), 5,61 (d, 1H), 7,12-7,42 (m,5H), 12,84 (s, 1H)

Ejemplo 41 8-Benzoil-3-metil-2-propilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

145

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 25 con 300 mg (1,08 mmoles) de clorhidrato de 2-(5-metil-4-propil-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona (ejemplo XX), 60 mg (1,11 mmoles) de metóxido sódico y 90,5 mg (1,08 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 47 mg (14,9% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 0,91 (t, 3H), 1,54-1,68 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 5,65 (d, 1H), 7,46-7,60 (m, 6H), 12,69 (s, 1H)

Ejemplo 42 2,3-Dimetil-8-(3-metilbenzoil)imidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

146

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 25 con 300 mg (1,13 mmoles) de clorhidrato de 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(3-metilfenil)etanona (ejemplo XXII), 65 mg (1,20 mmoles) de metóxido sódico y 95,3 mg (1,13 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 45 mg (14,2% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 5,64 (d, 1H), 7,30-7,44 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 12,69 (s, 1H)

Ejemplo 43 8-(2,4-Difluorobenzoil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

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147

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 25 con 300 mg (1,05 mmoles) de clorhidrato de 2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-1-(3-metilfenil)etanona (ejemplo XXIII), 65 mg (1,20 mmoles) de metóxido sódico y 88 mg (1,05 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 155 mg (49% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,29 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 5,66 (d, 1H), 7,17-7,44 (m, 3H), 7,48-7,59 (m, 1H), 12,78 (s, 1H)

Ejemplo 44 8-Benzoil-3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

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148

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 25 con 349,2 mg (1,48 mmoles) de clorhidrato de 2-(5-metil-1H-imidazol-2-il)-1-feniletanona (ejemplo XXIV), 90 mg (1,67 mmoles) de metóxido sódico y 124 mg (1,48 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 11 mg (3% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,68 (s, 3H), 5,67 (d, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,47-7,60 (m, 6H), 12,69 (s, 1H)

Ejemplo 45 4-(2-Clorobenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

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149

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 25 con 500 mg (1,15 mmoles) de 1-(2-clorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXXV), 124,5 mg (2,30 mmoles) de metóxido sódico y 96,8 mg (1,15 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 33 mg (8,8% de t.)

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,70-1,90 (m, 4H), 2,58-2,77 (m, 2H), 3,08-3,26 (m, 2H), 5,65 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,36-7,63 (m, 4H), 12,92 (s, 1H)

Ejemplo 46 4-(4-Clorobenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

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150

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El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 25 con 80 mg (0,23 mmoles) de clorhidrato de 1-(4-clorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXXI), 19,5 mg (0,46 mmoles) de metóxido sódico y 96,8 mg (0,23 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 12,6 mg (16,6%de t.)

CL-EM (C): R_{t} = 4,03 min

M (ESI-pos): m/z = 327,2 (M+H)^{+}

Ejemplo 47 4-(4-Metilbenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

151

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 25 con 500 mg (1,49 mmoles) de clorhidrato de 1-(4-metilfenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo IL), 160,7 mg (2,98 mmoles) de metóxido sódico y 125 mg (1,49 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 28,8 mg (6,3% de t,)

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,70-1,87 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,11-3,25 (m, 2H), 5,65 (d, 1H), 7,25-7,60 (m, 5H), 12,79 (s, 1H)

Ejemplo 48 4-(3-Fluorobenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

152

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 25 con, 200 mg (0,51 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-fluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXXVI), 55,2 mg (1,02 mmoles) de metóxido sódico y 42,9 mg (0,51 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 62,9 mg (38,5% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,72-1,86 (m, 4H), 2,63-2,74 (m, 2H), 3,13-3,23 (m, 2H), 5,65 (d, 1H), 7,33-7,44 (m, 3H), 7,48-7,61 (m, 2H), 12,82 (s, 1H)

Ejemplo 49 4-(3-Metilbenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

153

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 25 con 200 mg (0,63 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-metilfenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXXVIII), 68,4 mg (1,27 mmoles) de metóxido sódico y 53,2 mg (0,63 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 83,6 mg (40% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,72-1,84 (m, 4H), 2,39 (s, 3H) 2,63-2,72 (m, 2H), 3,13-3,22 (m, 2H), 5,65 (d, 1H), 7,28-7,55 (m, 5H), 12,77 (s, 1H)

Ejemplo 50 4-(2-Fluorobenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

154

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 200 mg (0,54 mmoles) de clorhidrato de 1-(2-fluorofenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo XXXXVII), 58,6 mg (1,08 mmoles) de metóxido sódico y 45,6 mg (0,54 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 8,1 mg (4,8% de t.)

CL-EM(C): R_{t} = 3,66 min

EM (ESI-pos): m/z = 311,2 (M+H)^{+}

Ejemplo 51 8-(3-Clorobenzoil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

155

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 20 con 200 mg (0,70 mmoles) de clorhidrato de 1-(3-clorofenil)-2-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)etanona (ejemplo XXV), 65 mg (1,20 mmoles) de metóxido sódico y 59 mg (0,70 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 34 mg (16,1% de t.)

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,28 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 5,65 (d, 1H), 7,41-7,70 (m, 5H), 12,77 (s, 1H)

Ejemplo 52 8-Benzoil-3-bromoimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

156

Se disuelven 40 mg (0,12 mmoles) de 3-bromo-5-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(fenil)metanona (ejemplo L) en 5 ml de solución de hidróxido potásico (al 10% en agua) y 5 ml de etanol. La mezcla se agita durante 24 h a t.a. El disolvente se evapora a vacío y se añade agua al producto bruto. La solución se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas recogidas se vuelven a extraer con solución de salmuera y se secan sobre sulfato sódico. El disolvente se evapora a vacío y el producto bruto se purifica por HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo-agua) para dar 1,6 mg (4,2% de t.) de 8-benzoil-3-bromoimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona.

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 5,73 (d,1H), 7,48-7,71 (m, 7H), 13,17 (s, 1H)

Ejemplo 53 8-(4-Fluorobenzoil)-3-metil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona

157

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 25 con 300 mg (0,91 mmoles) de clorhidrato de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)etanona (ejemplo LI), 90 mg (1,80 mmoles) de metóxido sódico y 76 mg (0,91 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 15 mg (4,8% de t.)

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2,78 (s, 3H), 5,75 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,50-7,80 (m, 8H), 12,78 (s, 1H)

Ejemplo 54 4-[3-(Trifluorometil)benzoil]-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

158

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 25 con 500 mg (1,62 mmoles) de 2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]etanona (ejemplo LII), 175 mg (3,25 mmoles) de metóxido sódico y 136 mg (1,62 mmoles) de propiolato de metilo.

Rendimiento: 151 mg (25,8% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,71-1,84 (m, 4H), 2,64-2,72 (m, 2H), 3,14-3,21 (m, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,65-8,00 (m, 4H), 12,85 (s, 1H)

Ejemplo 55 4-(4-Metoxibenzoil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

159

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 25 con 200 mg (0,74 mmoles) de 1-(4-metoxifenil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo LIII), 80 mg (1,48 mmoles) de metóxido sódico y 62 mg (0,74 mmoles) de propiolato de metilo

Rendimiento: 32 mg (12,4% de t.)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,71-1,84 (m, 4H), 2,64-2,72 (m, 2H), 3,14-3,21 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,65 (d 1H), 7,10 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 3H), 12,73 (s, 1H)

Ejemplo 56 4-(2,4-Difluorobenzoil)-7-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona

\vskip1.000000\baselineskip

160

\vskip1.000000\baselineskip

y

Ejemplo 57 4-(2,4-Difluorobenzoil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona)

\vskip1.000000\baselineskip

161

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto se prepara como se describe en el ejemplo 11 con 138 mg (1,97 mmoles) de ácido propiólico, 383,6 mg (2,37 mmoles) de 1-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-1H-imidazol y 382 mg (1,31 mmoles) de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazol-2-il)etanona (ejemplo LIV). Los isómeros se aíslan después de purificar por HPLC preparativa (Daicel Chiralpak AD, eluyente: iso-hexano - etanol 60:40 vol/vol):

Ejemplo 56-1

Rendimiento: 20 mg (4,4% de t.) de 4-(2,4-difluorobenzoil)-7-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona)

R_{t} = 5,74 min (Daicel Chiralpak AD)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,05 (d, 3H), 1,45 (m, 1H) 1,90 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 5,60 (d, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 12,80 (s, 1H)

Ejemplo 56-2

Rendimiento: 20 mg (4,4% de t,) de 4-(2,4-difluorobenzoil)-7-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona)

R_{t} = 9,34 min (Daicel Chiralpak AD)

Ejemplo 57-1

Rendimiento: 20 mg (4,4% de t.) de 4-(2,4-difluorobenzoil)-8-metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]bencimidazol-1(5H)-ona)

R_{t} = 13,02 min (Daicel Chiralpak AD)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,10 (d, 3H), 1,45 (m, 1H) 1,90 (m, 2H), 2,70 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,15-7,40 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 12,90 (s, 1H)

Ejemplo 57-2

R_{t} = 18,33 min (Daicel Chiralpak AD)

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1,10 (d, 3H), 1,45 (m, 1H) 1,90 (m, 2H), 2,70 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,15-7,40 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 12,90 (s, 1H).

C. Ejemplos operativos relacionados con composiciones farmacéuticas

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas como sigue:

Comprimido Composición

100 mg de compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (natural), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato magnésico.

Comprimido: peso 212 mg, diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.

Preparación

La mezcla del componente activo, lactosa y almidón se granula con una solución de PVP en agua al 5% (masa/masa). Después de secar, los gránulos se mezclan con estearato magnésico durante 5 min. Esta mezcla se moldea usando una prensa para comprimidos habitual (dimensiones del comprimido, véase antes). La fuerza de moldeo aplicada es típicamente 15 kN.

Suspensión administrable por vía oral Composición

1000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma de xantano de FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.

Se proporciona una sola dosis de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención mediante 10 ml de suspensión oral.

Preparación

Se suspende Rhodigel en etanol y se añade el compuesto activo a la suspensión. Se añade el agua con agitación. Se continua la agitación durante aproximadamente 6 h hasta que se complete el hinchamiento del Rhodigel.

Claims

1. Compuestos de fórmula general (I)

162

en la que

o

en el que el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, amino, mono o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, COR^{2-2}, en el que R^{2-2} es OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi C_{6}-C_{10}, amino, mono o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino,

R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

R^{4} representa -COR^{4-1}, en el que

R^{4-1} representa arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1,

en la que

R^{1} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, en la que R^{1} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R^{1-1}, en el que R^{1-1} es alcoxi C_{1}-C_{6},

R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, en la que R^{2} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes R^{2-1}, en el que R^{2-1} es alcoxi C_{1}-C_{6},

R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de arilo C_{6}-C_{10}, o cicloalquilo C_{5}-C_{8},

R^{3} representa hidrógeno,

R^{4} representa -COR^{4-1}, en el que

R^{4-1} representa arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo,

en el que R^{4-1} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, o hidroxi,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

3. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1,

en la que

R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},

R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o

en el que el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},

R^{3} representa hidrógeno,

R^{4} representa -COR^{4-1}, en el que

R^{4-1} representa arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo,

con la condición de que el compuesto no sea la 8-benzoil-H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona o la 8-benzoil-1-metilimidazo[1,2-a]-piridin-5-ona,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

4. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{3} es hidrógeno.

5. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{4} es -C(O)C_{6}H_{5}, en la que R^{4} puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, mono o di-alquil(C_{1}-C_{6})-amino, trifluorometilo, ciano.

6. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de ciclohexilo sustituido.

7. Un procedimiento para sintetizar los compuestos de fórmula general (I), caracterizado porque compuestos de fórmula general (II)

163

[A] con propiolato de alquilo C_{1}-C_{6} en presencia de una base, o

[B] con propiolato de alquilo C_{1}-C_{6} en ausencia de una base, o

[C] con éster de alquilo C_{1}-C_{6} del ácido 3-oxopropiónico, o

[D] con compuestos de fórmula general (IV)

164

en la que R' es alquilo C_{1}-C_{6} o alquil(C_{1}-C_{6})-carbonilo, o

[E] con ácido propiólico en presencia de carbonildiimidazol.

8. La composición que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, y un diluyente farmacológicamente aceptable.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8, para el tratamiento de procesos inflamatorios agudos y crónicos.

10. El procedimiento para la preparación de composiciones de acuerdo con la reivindicación 8 y 9, caracterizado porque los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, junto con auxiliares habituales, se ponen en una forma de aplicación adecuada.

11. Uso de compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de procesos inflamatorios agudos y crónicos.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el proceso es la EPOC.