WO2002057255A1 - 4- or 5-substituted pyrrole derivatives - Google Patents

4- or 5-substituted pyrrole derivatives Download PDF

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WO2002057255A1
WO2002057255A1 PCT/JP2002/000401 JP0200401W WO02057255A1 WO 2002057255 A1 WO2002057255 A1 WO 2002057255A1 JP 0200401 W JP0200401 W JP 0200401W WO 02057255 A1 WO02057255 A1 WO 02057255A1
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WO
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group
substituent
substituent group
fluorophenyl
methyl
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Application number
PCT/JP2002/000401
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Tomio Kimura
Nobuyuki Ohkawa
Kazumasa Aoki
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to heteroaryl-substituted pyrrolyl derivatives useful as pharmaceuticals. More specifically, antipyretic * analgesic * anti-inflammatory drugs, which have an inhibitory effect on the production of inflammatory site power-ins such as interleukin (IL) -1, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor (TNF)
  • IL interleukin
  • IL-6 interleukin-6
  • IL-8 tumor necrosis factor
  • TNF tumor necrosis factor
  • the present invention also relates to a heteroaryl-substituted pyranyl derivative useful as a therapeutic agent for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, bone diseases such as osteoporosis, and other diseases involving the above-mentioned cytokines.
  • NSA IDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • PG prostaglandin
  • DMARD immunomodulator
  • cytodynamics produced by immunocompetent cells have been found.
  • IL interleukin
  • IL-6 IL-6
  • IL-8 tumor necrosis factor
  • TNF tumor necrosis factor
  • a variety of functions as inflammatory mediators have been elucidated, such as migration of inflammatory cytokines, induction of acute phase proteins, and activation of osteoclasts.
  • a new generation of antipyretics, analgesics, anti-inflammatory drugs, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, bone diseases such as osteoporosis, and other therapeutic agents involving the aforementioned cytokines Is expected.
  • the following compounds are specifically disclosed as heteroaryl compounds having an action of suppressing the production of inflammatory cytokines.
  • it is hoped that compounds having better drug efficacy, pharmacokinetics and safety will be developed. It is rare.
  • the present inventors have conducted intensive studies over many years on the synthesis of the compound capable of suppressing the production of the above-mentioned inflammatory cytokine and its pharmacological action, and as a result, it has a 1 H-pyrrolyl ring, The present inventors have found that a compound in which 4 or 5 atoms on the pyrrole ring are substituted has an excellent inhibitory action on inflammatory cytokine production, and completed the present invention.
  • the present invention is a.
  • A represents a pyrrolyl ring
  • R 1 is an aryl group; an aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group) 3); a heteroaryl group; or a group selected from the substituent group a and the substituent group 3) Indicates a heteroaryl group,
  • R 2 represents a heteroaryl group having at least one nitrogen atom; or a heteroaryl group having at least one nitrogen atom, substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group / 3. ,
  • R 3 is a group having the following general formula (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) or (IIf):
  • a bond containing a dotted line represents a single bond or a double bond, -m represents 1 or 2, R 6 represents 1 to 3 groups arbitrarily selected from a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group 3 and a substituent group a,
  • One of D and ⁇ represents a nitrogen atom, and the other represents> C (R 7 ) 1 (where R 7 is a hydrogen atom, a group selected from substituent group a and a substituent group i3 Is shown.)
  • B is a 4- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom, wherein the ring is saturated or unsaturated; an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group or a heterocyclyl group; May be condensed.
  • One of Y and Z represents> NR 8 (R 8 represents one group selected from a hydrogen atom and a substituent group / 3), and the other represents> CR 9 R 1 Q (R 9 And R 1 Q represent one group selected from a hydrogen atom, a substituent group ⁇ and a substituent group / 3.)
  • R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom; one group selected from substituent group 3); substituted with a group selected from substituent group ⁇ , substituent group 3) and substituent group a Cycloalkyl group; aryl group; aryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ , substituent group and substituent group r; heteroaryl group; substituent group ⁇ , substituent group “3/3” and A heterocyclyl group substituted with a group selected from substituent group a; a heterocyclyl group; or a heterocyclyl group substituted with a group selected from substituent group a, substituent group ⁇ and substituent group III.
  • the atoms on the pyrrole ring to which R 1 and R 3 are attached are each adjacent to the atom on the pyrrole ring to which R 2 is attached,
  • At least one of R 4 and R 5 is a group selected from substituent group / 3; a substituent group 0; a substituent group) a cycloalkyl substituted with a group selected from 3 and a substituent group a Group; aryl group; substituent group ⁇ , substituent group; aryl group substituted with a group selected from 8 and substituent group a; heteroaryl group; substituent group; A heterocyclyl group substituted by a group selected from substituent group a; a heterocyclyl group; or a heterocyclyl group substituted by a group selected from substituent group ⁇ , substituent group ⁇ , and substituent group a.
  • ⁇ [Substituent group ⁇ ]
  • preferred compounds include
  • R 1 is an aryl group; or an aryl group substituted with a group selected from the group of substituents ⁇ ; and the group of substituents;
  • R 1 is phenyl or naphthyl substituted with phenyl, naphthyl, or a group selected from substituent group and substituent group / 3;
  • R 1 is phenyl, or compounds that are Fuweniru substituted with a group selected from Substituent group alpha 1 and substituent group 1,
  • R 1 is phenyl or phenyl substituted with a group selected from the following substituent group; (Substituent groups: halogen atom, halogeno lower alkyl group, halogeno lower alkoxy group)
  • R 1 is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 3-chloro-4 A compound which is fluorophenyl, 3-difluoromethoxyphenyl or 3-trifluoromethylphenyl,
  • R 2 is a 5- or 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms; or a substituent group ⁇ and a substituent group).
  • R 2 is pyridyl, pyrimidinyl, or pyridyl or pyrimidinyl substituted with a group selected from the substituent group j and the substituent group j3;
  • R 2 is 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, or 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group 3.
  • R 2 is 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, or 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted at the 2-position with one group selected from the following substituent group,
  • R 3 is a group having the general formula (IIa) or (IIb),
  • B is, contains one nitrogen atom, contain further nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, group> S_ ⁇ beauty group> one atom or group selected from the group consisting of S_ ⁇ 2
  • a 5- or 6-membered heterocycle ring (the ring is saturated or unsaturated; and may be condensed with an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group or a heterocyclyl group).
  • R 3 is a group having the general formula (I la) or (I lb), B is D; E; and a 5- or 6-membered heterocycle ring consisting of 3 or 4 carbon atoms (the ring is saturated or unsaturated; an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group or Which may be condensed with a terocyclyl group.)
  • R 3 is a group having the general formula (IIa) or (IIb),
  • R 6 is one or two groups arbitrarily selected from a hydrogen atom, a substituent group ⁇ , a substituent group 3 and a substituent group r 1 ;
  • R 6 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, an octogeno lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, an oxo group, an aryl group, a substituent group Compounds that are one or two groups selected from an aryl group, a lower alkylene group, a lower alkylenedioxy group, or a lower alkylsulfonyl group substituted with ⁇ and a group selected from substituent group / 3 ,
  • R 6 is selected from hydrogen atom, hydroxyl group, fluorine atom, chlorine atom, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl, propyl, phenyl, or a group of substituents and a group of substituents) 3
  • R 3 is a group having the general formula (IIa) or (IIb),
  • D is> C (R 5 ) — (wherein, R 5 represents one group selected from a hydrogen atom, a substituent group ⁇ and a substituent group i3), and E is a nitrogen atom Compound, (24)
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom; a halogen atom; a lower alkyl group; a lower alkyl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ ; An aryl group substituted with a group selected from the group ⁇ and the substituent group; a heterocyclyl group; or a heterocyclyl group substituted with a group selected from the group ⁇ , the group j8 and the group r.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom; a halogen atom; a lower alkyl group; a halogeno lower alkyl group; or a substituent group or a substituent group) 8 or A compound which is a phenyl group substituted with a selected group,
  • R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group,
  • a compound comprising the compound according to any one of the above (1) to (26), a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof as an active ingredient, and
  • Administering to the mammal preferably a human
  • a method for inhibiting the production of inflammatory site force-in particularly preferably, a method for treating or removing pain and Z or inflammation; a method for preventing or treating rheumatoid arthritis; or a method for preventing osteoarthritis). Or treatment method)
  • Aryl group in the definition of R 1 , R 4 , R 5 and [substituent group a]; selected from “substituent group ⁇ and substituent group 3 in the definition of R 1 and [substituent group a] of Ariru group "which is substituted with a group” Ariru group ";and” substituent group in the definition of R 4 and R 5 alpha, substituted with a group selected from substituent group] 3 and substituent group ⁇ Ariru
  • the “aryl group” of the group is, for example, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, phenanthryl and anthracenyl, and is preferably phenyl or naphthyl. Is phenyl.
  • the “aryl group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples of such a group include 5-indanyl.
  • the “aryl group substituted with a group selected from the group consisting of the substituent group ⁇ and the group of the substituent groups / 3” in the definition of R 1 and the group of the “substituent group a” is preferably a group consisting of the substituent group ⁇ and the group j8 Represents an aryl group substituted with 1 to 4 groups selected from, more preferably, an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group ⁇ and a substituent group 3) Group.
  • Preferred examples include 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, Examples of such groups include 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-difluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethoxyphenyl, and 3-trifluoromethylphenyl.
  • aryl group substituted with a group selected from substituent group, substituent group / 3 and substituent group r is preferably a substituent group
  • a substituent group i3 represents an aryl group substituted with 1 to 4 groups selected from substituent group a, more preferably 1 to 4 groups selected from substituent group ⁇ , substituent group 3 and substituent group r
  • Is an aryl group substituted with one group selected from is 4-methylthiophenyl, 4-ethylthiophenyl, 4-propylthiophenyl, 4-methylsulfinylphenyl, 4-ethylsulfinylphenyl, 4-propylsulfinylphenyl, 4-methylsulfonylphenyl And groups such as 4-ethylsulfonylphenyl and 4-propylsulfoerphenyl.
  • Heteroaryl group in the definition of R 1 , R 4 and R 5 ; “heteroaryl group” in the “heteroaryl group substituted with a group selected from the group consisting of the substituent group ⁇ and the substituent group 3) in the definition of R 1
  • heteroaryl group may be condensed with another cyclic group (for example, an aryl group or a cyclic group such as a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms).
  • cyclic group for example, an aryl group or a cyclic group such as a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • examples of the group include indolyl, benzofuranyl, benzochenyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, tetrahydroquinolyl, and tetrahydroisoquinolyl.
  • heteroaryl group substituted by a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group ⁇ ” in the definition of R 1 is preferably a substituent group ⁇ and a substituent group selected from 3)
  • Preferred examples are 5-fluoro-2-furyl, 4-chloro-2-phenyl, 5-chloro-2-phenyl.
  • Groups such as difluoromethoxy-3-furyl, 5-trifluoromethyl-3-phenyl, and 5-fluoro-2-oxazolyl can be mentioned.
  • heteroaryl group substituted with a group selected from substituent group i, substituent group i3 and substituent group a is preferably a substituent group ⁇ , a substituent group ) Represents a heteroaryl group substituted with 1 to 3 groups selected from 3 and substituent group a, and more preferably selected from substituent group ⁇ , substituent group and substituent group a It is a heteroaryl group substituted with one or two groups.
  • Preferred examples include 2-methylthio-5-pyridyl, 3-methylthio-16-pyridazinyl, 2-methylthio-15-pyrimidinyl, 2-methylsulfinyl 5-pyridyl, 3-methylsulfinyl 6-pyridazinyl, 2-methylpyridinyl
  • Examples of such groups include methylsulfinyl-5-pyrimidinyl, 2-methylsulfonyl 5-pyridyl, 3-methylsulfonyl-6-pyridazinyl, and 2-methylsulfonyl-5-pyrimidinyl.
  • heteroaryl group having at least one nitrogen atom of the "heteroaryl group having” includes pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl.
  • it contains one nitrogen atom, such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and further contains one sulfur atom, oxygen atom or nitrogen atom.
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group which may contain one or more nitrogen atoms, such as imidazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or birazinyl. Yes, particularly preferably pyridyl or pyrimidinyl, most preferably 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl.
  • the “heteroaryl group having at least one nitrogen atom substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group i3” in the definition of R 2 is preferably a substituent group ⁇ and a substituent group represents a group substituted with 1 to 3 groups selected from ⁇ , more preferably, a group substituted with 1 to 2 groups selected from Substituent Group ⁇ and Substituent Group 3) And more preferably a group substituted with one group selected from the group of substituents and the group of substituents j8, particularly preferably selected from the group of substituents ⁇ and the group of substituents 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted at the 2-position with one group.
  • a group having one NR a R b wherein R a and R b are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, or A lower alkylsulfonyl group, or a heterocyclyl group together with the nitrogen atom to which R a and R b are bonded, and a group having —NR a R b ; , R a and R b have the same meaning as defined above.
  • Is 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted at the 2-position with one group selected from a lower alkyl group substituted with Preferred examples include 2-amino-4-pyridyl, 2-amino-4-pyrimidinyl, 2-methylamino-4-pyridyl, 2-methylamino-4-pyrimidinyl, 2-methoxy-14-pyridyl, 2-meth
  • cyclic group ⁇ “4- to 7-membered heterocycle ring containing at least one nitrogen atom” is: D; ⁇ ; and a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a group > S Omicron and group> S 0 means hetero cycle ring from 2 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of 2 to 4 to 7 membered becomes, 4 to 7 containing at least one nitrogen atom A member's heterocycle ring (ie, a saturated or unsaturated heterocycle ring).
  • containing one nitrogen atom, further nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, also one atom selected from the group consisting of radicals> SO and groups> SO 2 contain group Exhibit a 5- or 6-membered heterocycle ring, more preferably Oral lysine, pyrroline, imidazolidin, imidazoline, virazolidine, pyrazoline, oxazolidin, thiazolidine, piperidine, tetrahydropyridine, dihydropyridine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, and particularly preferably pyrrolidine, pyrroline, imidazoline And most preferably, pyrrolidine and pyrroline.
  • the above “heterocycle ring” is the above “aryl group”, the above “heteroaryl group”,
  • cycloalkyl group or a "heterocyclyl group”.
  • examples of such a ring include tetrahydroquinoline, octahydroquinoline, decahydr quinoline, tetrahydroisoquinoline, octahydroisoquinoline, and decahydroisoquinoline.
  • Cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl, and preferably 3 to 6 carbon atoms. Is a cycloalkyl group.
  • Heterocyclyl group refers to a 4- to 7-membered heterocyclyl group having 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and nitrogen or nitrogen atoms, preferably 1 or 2 sulfur atoms, oxygen atoms And a 4- to 7-membered heterocyclyl group containing Z or a nitrogen atom. More preferably, it represents a 5- or 6-membered heterocyclyl group which contains one nitrogen atom and may further contain one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom.
  • Examples of such a group include, for example, Azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, vilazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl ]
  • Cycloalkyl group in the definition of [Substituent group j8], and “cycloalkyl substituted with a group selected from the substituent group, the substituent group / 3 and the substituent group a in the definition of R 4 and R 5.
  • the “cycloalkyl group” of the “alkyl group” refers to a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptanyl.
  • a cycloalkyl group preferably a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, more preferably cyclopentyl or cyclohexyl.
  • ⁇ heterocyclyl group '' and ⁇ heterocyclyl group '' of ⁇ heterocyclyl group substituted with a group selected from substituent group i, substituent group i8 and substituent group a '' Represents a 4- to 7-membered heterocyclyl group having 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms, and / or nitrogen atoms, and preferably 4 to 7 containing 1 or 2 sulfur atoms, oxygen atoms, and / or nitrogen atoms. Shows a cyclyl group to 7 members.
  • it represents a 5- or 6-membered heterocyclyl group which contains one nitrogen atom and may further contain one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom. Dinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, birazolinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperidyl.
  • the "lower alkyl group” in the above means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n- Xyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl Show
  • the lower alkenyl group of the "group” includes pinyl, 2-probenyl, 1-methyl-2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-ethyl-2-propyl, 2-butyl Thenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl
  • the lower alkynyl group of the "lower alkynyl group” is ethynyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl- 3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl, 1-methyl-2--2-pentynyl, 3-pentyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4 —C 2-6 straight chain such as pentyny
  • the “aralkyl group” in the definitions of R a , R b and [Substituent group 3] refers to a group in which the above “aryl group” is bonded to the above “lower alkyl group”. , For example, benzyl, indenylmethyl, phenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, ⁇ -naphthylmethyl, ⁇ -naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 0!
  • aryl moiety of the “aralkyl group” may be substituted with one to three groups selected from the above “substituent groups” and “substituent groups”, and such substituted Examples of the aralkyl group include 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl, 3-bromobenzyl, and 4-bromobenzyl.
  • Bromobenzyl 3,5-difluorobenzyl, 2,5-difluorophenethyl, 2,6-difluoroopentyl, 2,4-difluorophenethyl, 3,5-dibromobenzyl, 2,5- Dibromophenethyl, 2,6-dichloromouth benzyl, 2,4-dichlorophenethyl, 2, 3,6-Trifluorobenzyl, 2,3,4-Trifluorophenethyl, 3,4,5-Trifluorobenzyl, 2,5,6-Trifluorophenethyl, 2,4,6-Trifluorobenzyl Robenzyl, 2,3,6-tripromophenethyl, 2,3,4-tribromobenzyl, 3,4,5-tribromophenethyl, 2,5,6-trichlorobenzyl, 2,4, 6-trichlorophenethyl, 1-fluoro-2-naphthylmethyl, 2-flu
  • Aralkyl groups substituted with halogen atoms such as 6-dichlorophenylphenylmethyl, bis (2,4-dichlorophenyl) methyl, bis (2,3,6-trifluorophenyl) methyl; 2-trifluoromethyl Benzyl, 3-trifluoromethylphenethyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 2-trichloromethylphenethyl, 3-dichloromethylbenzyl, 4-trichloromethylphenethyl, 2-tribromo Methylbenzyl, 3-dibromomethylphenethyl, 4-dibromomethylbenzyl, 3,5-bistrifluoromethylphenethyl, 2,5-bistrifluoromethylbenzyl, 2,6-pistrifluoro Methylphenethyl, 2,4-bistrifluoromethylbenzyl, 3,5-bistribromomethylphenethyl, 2,5-bisdibutymomethylpentyl
  • it is an unsubstituted aralkyl group or an aralkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. More preferably, it is an unsubstituted aralkyl group or an octane atom atom or a lower alkyl group. And most preferably an unsubstituted aralkyl group.
  • the “lower alkylsulfonyl group” in the definition of R a , R b and [substituent group] refers to a group in which sulfonyl (1-S ⁇ 2 —) is bonded to the above “lower alkyl”. It is preferably a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, and butylsulfonyl, and particularly preferably. Is methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl.
  • R a and R b the Teroshi acrylic group to which they are connexion formed such together with the nitrogen atom to which they are bonded, a nitrogen atom containing one further contain one oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom
  • these groups may be condensed with an aryl group or a heteroaryl group, and such groups include, for example, tetrahydroquinoline_1-yl and tetrahydroisoquinoline-2-yl Groups.
  • octogen atom in the definition of [Substituent group ⁇ ], a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom can be mentioned, and a fluorine atom and a chlorine atom are preferred.
  • lower alkoxy group in the definition of the “substituent group” refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the above “lower alkyl group”. It is preferably a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and particularly preferably methoxy, ethoxy, propoxy. It is. '
  • the “octogeno lower alkoxy group” in the definition of [Substituent group ⁇ ] refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkoxy group” have been substituted with the above “halogen atom”. It is preferably a halogeno lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, and particularly preferably difluoro. Methoxy.
  • lower alkylthio group in the definition of the “substituent group” refers to a group in which a sulfur atom is bonded to the above “lower alkyl group”.
  • it is a linear or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, particularly preferably methylthio, These are ethylthio and propylthio.
  • halogeno lower alkylthio group in the definition of [Substituent group ⁇ ] refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkylthio group” have been substituted with the above “octogen atoms”. .
  • it is a halogeno lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably difluoromethylthio, trifluoromethylthio, 2,2,2-trifluoroethylthio.
  • the “lower alkoxyimino group” in the definition of [Substituent group a] is a group in which a hydrogen atom of a hydroxyimino group is replaced by the above “lower alkyl group”.
  • it is an alkoxyimino group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, methoxyimino, ethoxyimino or propoxyimino.
  • the “lower alkylene group” in the definition of [Substituent group a] includes ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, It represents a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, such as 1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, and hexamethylene. Preferably, it is a linear or branched alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, and more preferably, ethylene, trimethylene, propylene, or tetramethylene. In addition, these may form a spiro ring by substituting on the cyclic group.
  • lower alkylenedioxy group in the definition of [Substituent group a] means that the alkylene moiety is methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1 -Dimethylethylene, pentamethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, hexamethylene, etc.
  • a group which is a branched alkylene is shown. Preferably, it is a straight-chain or branched-chain alkylenedioxy group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, methylenedioxy or ethylene. Ndoxy, trimethylenedioxy, propylenedioxy and tetramethylenedioxy. In addition, these may form a spiro ring by substituting on the cyclic group B.
  • the “lower alkylsulfinyl group” in the definition of [Substituent group a] indicates a group in which sulfinyl (—SO—) is bonded to the above “lower alkyl”.
  • it is a linear or branched alkylsulfenyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methylsulfiel, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfiel,
  • they are methylsulfinyl, ethylsulfinyl, and propylsulfinyl.
  • the aryloxy group of “aryloxy group” and “aryloxy group substituted with a group selected from the substituent group and the substituent group / 3” is the above-mentioned aryl group "Represents a group having an oxygen atom bonded thereto.
  • aryl group represents a group having an oxygen atom bonded thereto.
  • it is phenoxy, naphthyloxy, phenanthryloxy or anthracenyloxy, more preferably phenoxy or naphthyloxy, most preferably phenoxy.
  • lower alkylidenyl group in the definition of [Substituent group r] refers to a straight-chain or branched-chain alkylidenyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably methylidenyl, ethylidenyl, propylidenyl, 1-methyl It is a linear or branched alkylidenyl group having 1 to 4 carbon atoms such as ethylidenyl, butylidenyl and 1-methylpropylidenyl, and more preferably methylidenyl, ethylidenyl or propylidenyl.
  • the “aralkylidenyl group” in the definition of [substituent group a] refers to a group in which one to three hydrogen atoms of the above “lower alkylidenyl group” have been replaced by the above “aryl group”.
  • a set of suitable groups are 1 J shed "substituent group, this is a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno-lower alkoxy Moto ⁇ beauty one NR a A group having Rb (wherein one of Ra and Rb represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the other represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group).
  • Substituent group 1 is a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a nitro group. It comprises a lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, a di (lower alkyl) amino lower alkyl group, and an aralkylamino lower alkyl group.
  • octogeno lower alkyl group in the definition of “substituent group” 3 ⁇ means a group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkyl group” have been substituted with the above “halogen atom”.
  • It is preferably a halogenoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2 , 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-dibromoethyl, and even more preferably, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, and fluoromethyl. Most preferably, it is trifluoromethyl.
  • Hydro lower alkyl group in the definition of “substituent group” 3 ⁇ refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkyl group” have been substituted with the above “hydroxyl group”.
  • it is a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, or 3-hydroxypropyl.
  • nitro lower alkyl group in the definition of the “substituent group” refers to a group in which one or two or more hydrogen atoms of the above “lower alkyl group” are substituted with a nitro group. It is preferably a nitroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably nitromethyl, 2-nitroethyl or 3-nitropropyl.
  • amino lower alkyl group “lower alkylamino lower alkyl group”, “di (lower alkyl) amino lower alkyl group” and “aralkylamino lower alkyl group” refer to the aforementioned “ A group in which one or more hydrogen atoms of the “lower alkyl group” have one NR a R b in the definition of the “substituent group 1 ” (where one of Ra and R b is a hydrogen atom or a lower alkyl The other is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group).
  • the alkyl moiety is a group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl, 2- (methylamino) ethyl, 3- (methylamino) propyl, ethylaminomethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 3- (ethylamino) propyl, dimethylaminomethyl, 21- (dimethylamino) ethyl, 3- (dimethylamino) propyl, getylaminomethyl , 2- (Jethylamino) ethyl, 3- (Jethylamino) propyl, benzylaminomethyl, 21- (benzylamino) ethyl and 3- (benzylamino) propyl.
  • Substituent group ⁇ Of the groups defined as “Substituent group ⁇ ", the set of suitable groups are "Substituent group ⁇ 1," which, Okiso group, hydroxy I amino group, a lower Arukokishiimino group, lower alkylene group A lower alkylenedioxy group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, an aryl group, an aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group i8.
  • Substituent group ⁇ 1 which, Okiso group, hydroxy I amino group, a lower Arukokishiimino group, lower alkylene group A lower alkylenedioxy group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, an aryl group, an aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group
  • the “ester or other derivative” is obtained by modifying a functional group (eg, a hydroxyl group, an amino group, an imino group, a sulfonamide group, etc.) of a compound of the present invention with a protecting group or the like according to a conventional method.
  • a functional group eg, a hydroxyl group, an amino group, an imino group, a sulfonamide group, etc.
  • the compound of the present invention when the compound of the present invention has a hydroxyl group, the hydroxyl group is protected with a “general protecting group” or a “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis”. As a result, such an “ester or other derivative” is obtained.
  • the “general protecting group” refers to a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis, and is preferably formyl, acetyl, or pionyl.
  • Lower aliphatic acryl group arylcarbonyl groups such as benzoyl, ⁇ -naphthoyl and J3-naphthoyl, 2-bromobenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 2,4,6-trifluorobenzoyl Halogenated aryl Lower alkylated arylcarbonyl group such as ponyl group, 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-toluoyl, lower alkoxylated arylcarbonyl group such as 4-anisole, 412trobenzoyl N-arylated arylcarbonyl, such as 2-nitrobenzoyl; lower alkoxylated arylaryl, such as 2- (methoxycarbonyl) benzoyl; arylated arylcarbonyl, such as 4-phenylbenzoyl
  • An “aromatic acyl group” such as a group; a lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxy
  • Protective group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis '' means a protective compound that is cleaved in a human body by a biological method such as hydrolysis and is the original compound or its pharmacologically acceptable.
  • Such “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” is preferably formyloxymethyl, acetooxymethyl, propionyloxymethyl, ptyryloxymethyl, Piperyloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isopareryloxymethyl, Hexanoyloxymethyl, 1-Formyloxetil, 1-Acetoxetil, 1-Propionyloxetil, 1 —Ptyryloxyethyl, 1—Bivaloyloxicetyl, 1-Valeryloxicetyl, 1—Isovaleliloxicetyl, 1—Hexanoyloxyxetil, 1—Formyloxypropyl, 1—Acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-ptyriloxypropyl, 1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl , 1-Sovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxy
  • the compound (I) of the present invention has an amino group, an imino group and / or a sulfonamide group, it can be converted into a “derivative” by modifying the functional group.
  • a derivative for example, the aforementioned “aliphatic acyl group” or the aforementioned “aromatic acyl group” is bonded to the nitrogen atom of the amino group, imino group and / or sulfonamide group of compound (I). Amide derivatives.
  • “Pharmacologically acceptable salt thereof” means that the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable ester or other derivative thereof has an acid when it has a basic group such as an amino group. By reacting, it also has an acidic group such as a sulfonamide group In some cases, a salt can be formed by reacting with a base.
  • the salt based on a basic group preferably, hydrochloride, hydrobromide, hydrooctiodide such as hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate Inorganic salts such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, lower alkanesulfonates such as ethanesulfonate, arylsulfonates such as benzenesulfonate and P-toluenesulfonate; Organic acid salts such as acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate; and glycine, lysine, arginine, and ol Amino acid salts such as ditin salts, glutamates and aspartates can be mentioned.
  • an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt and a lithium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt, an aluminum salt, and an iron Metal salts such as salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyldalcamine salts, guanidine salts, getylamine salts N, N'-dibenzylethylenediamine, N-N-dibenzylethylenediamine, N-N-benzylphenethylamine, N-benzylphenethylamine, N-benzylphenethylamine Salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl)
  • the compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof absorbs moisture when left in the air or recrystallized, There is a case where water is adsorbed or a hydrate is formed, and such a hydrate is also included in the present invention.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention includes a geometric isomer (cis, trans or Z-, E-isomer) and an optical isomer based on an asymmetric center in the molecule, etc. There is.
  • these isomers and mixtures of these isomers All compounds are represented by a single formula, ie, general formula (I). Therefore, the present invention includes all of these isomers and a mixture of these isomers in any ratio.
  • Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include, for example, the following Table 1. And the compounds described in Table 4 can be given.
  • R 6 represents a substituent on the tetrahydropyridinyl group, for example, “1 Me” is tetrahydropyridinyl Indicates a methyl group bonded to the 1-position of a pyridinyl group.
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 6 is to show the substituent on hexa hydro indolizidine group, what is displayed only "one" in the column of R 6 means that R 6 is a hydrogen atom.
  • “Allyl” represents aryl
  • “Bn” represents benzyl
  • “Bu” represents butyl
  • “Et” represents ethyl
  • “Me” represents methyl
  • “Ph” represents phenyl. Show,
  • “Phet” indicates phenethyl
  • “Pip” indicates piperidinyl
  • “: Pr” indicates propyl
  • “Pym” indicates pyrimidinyl
  • “Pyr” indicates pyridyl
  • “> CH 2 ” indicates methylidenyl.
  • CHMeJ represents ethylidenyl
  • CHEtJ represents propylidenyl
  • C (Me) 2 represents isopropylidenyl
  • > CHPr represents butylidenyl
  • > CHPh represents benzylidenyl. Is shown.
  • position 1 to “position 25” represent the following groups, respectively.
  • suitable compounds include the exemplified compound numbers 1-1 to —20, 1-27 to 1-38, 1-45 to 1-64, and 1-171 to 1-82, -89. 1 to 108, 1 to 115 to 1 to 126, 1 to 133 to 1 to 152, 1 to 159 to 1 to 170, 1 to 177 to 1 to 328, 1 to 335 to 1 to 34 6, 1-353 to 1-372, 1-379 to 1-390, 1-397 to 1-416, 1-423 to 1-434, 1-441 to 1-460, 1-467-
  • Examples include compound numbers 1-1 to 1-4, 118 to 1 to 12, 1 to 14 to 1-18, 1 to 20, 1 to 45 to 1 to 48, 1 to 52 to 1 to 56 , 1-58 to 1-62, 1-64, 1-177 to 1-180, 1-184 to 1-188, 1-190 to 11-194, 1-196, 1-21-2 to 1-2 24, 1—228 to 1—232, 1 234 to 1 238, 1—240, 1—265 to 1—268, 1—272 to 1—276, 1—278 to 1—282,
  • Particularly preferred compounds include the following compounds: • 2- (4-fluorophenyl) -1-methyl-4-1 (1-phenethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-1 1) 3_ (pyridine 4-41) 1H 1-pyrrol • 2— (4-Monofluorophenyl) —4— (1,2,3,5,8,8a—Hexahydrid Indolizine-1-7-yl) -1-5-Methyl-3- (pyridine-14-yl) ) 1 H—pyrrole
  • Compound (I) of the present invention can be produced according to the following method. Ku A-1 method>
  • Method A-1> is a method for producing a compound having the general formula (1-1) among the compounds having the general formula (I).
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.
  • Step 1a is a step of reacting the aminonitrile compound (1a) ′ with a,] 3-unsaturated ketone compound (2a) to produce a pyrrolidine compound (3a).
  • Step 2a is a method for producing a pyrrolidine derivative (1-1) of the present invention by subjecting the pyrrolidine compound (3a) to a hydrogen cyanide reaction and a dehydration reaction,
  • ⁇ A_2 method>, ⁇ A-3 method>, ⁇ A-4 method> and ⁇ A-5 method> are the general formulas
  • Step 1b, Step 1c, Step 1d, and Step 1 Step e is performed in the same manner as step 1a, and steps 2b, 2c, 2d, and 2e are performed in the same manner as step 2a.
  • Method B-1 is a method for producing a compound having the general formula (1-1) among the compounds having the general formula (I), and is another method of the method A-1.
  • the step 3a is a step of reacting the 1,4-diketone compound (4a) with the amine compound (5a) to produce the compound (I-11) of the present invention, and comprises a known method (for example, L. Knorr, Chem. Ber., 18, 299 (1885)).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.
  • ⁇ B-2 method>, ⁇ B-3 method>, ⁇ B-4 method>, and ⁇ B-5 method> are the general formulas
  • a method for producing a compound having (I-I), (I-I), (I-4) and (I-I), comprising steps 3b, 3c, 3d and 3d Step e is performed in the same manner as step 3a.
  • Compound (1-1) of the present invention can also be produced by the following Method C. C method>'''
  • R 11 represents a hydrogen atom or the aforementioned “silyl group” (particularly preferably, t-butyldimethylsilyl);
  • R 12 represents a protecting group for a lipoxyl group
  • the cyclic group Hy is a group in which the bond containing a dotted line in the general formula (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) or (IIf) is a single bond. Show,
  • the cyclic group Hy ′ is a group in which the bond containing a dotted line in the general formula (IIa), (lib), (IIc), (IId), (IIe) or (IIf) is a double bond. Is shown.
  • protecting group for carboxyl group indicates a protecting group for a carbonyl group commonly used in the field of organic synthesis, and examples of such protecting groups include the aforementioned “lower alkyl group”, Examples of the above-mentioned “lower alkenyl group”, the above-mentioned “aralkyl group” and the like are preferable, and the above-mentioned “lower alkyl group” or the above-mentioned “aralkyl group” is preferable. ]
  • the fourth step is a step of reacting the ketoether compound (6) with the ketoester derivative (7) and the ammonium acetate salt (8) to produce a pyrocarboxylic acid ester derivative (9).
  • EP 103 1572 Is carried out according to the method described in (1).
  • the fifth step is a step of producing a substituted pyrrole compound (10) by removing the protecting group (R 12 ) of the pyrocarboxylic acid ester derivative (9) and performing a decarboxylation reaction.
  • EP 103 1572 Is carried out according to the method described in (1).
  • the sixth step is a step of producing a bromopyrrolyl compound (11) by brominating the substituted pyrrole compound (10) with a brominating agent (for example, N-bromosuccinimide).
  • Step 7 is a step of producing the compound (I-la) of the present invention by reacting the bromopyrrole compound (11) with a heterocyclyl ketone (12) after lithiation. Steps 6 and 7 can be performed according to the method described in detail in Brian L. Bray et al., J. Org. Chem., II., 6317-6318 (1990).
  • the eighth step is a step of subjecting the compound (I-1a) of the present invention to a dehydration reaction to produce the compound '(I-1b) of the present invention.
  • This dehydration reaction is usually performed in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid, a solid catalyst such as alumina, or a halogenating agent such as thionyl chloride.
  • an acid catalyst such as sulfuric acid
  • a solid catalyst such as alumina
  • a halogenating agent such as thionyl chloride.
  • the dehydration reaction in this step is a reaction using trialkylsilane such as triethylsilane, tripropylsilane, triptylsilane, and trifluoroacetic acid [for example, Francis A. Carey & Henry S. Tremper, J. Am. Chem. .Soc, 91, 2967-2972 (1969)].
  • trialkylsilane such as triethylsilane, tripropylsilane, triptylsilane, and trifluoroacetic acid
  • the ninth step is a step of reducing the double bond of the compound (I-lb) of the present invention to produce the compound (I-1c) of the present invention.
  • SMKerwin et al. J. Org. Chem., 52, 1686 (1987), T. Hudlicky et al "J. Org. Chem., 52, 4641 (1987), and the like.
  • Step 10 is a step of producing a substituted pyrrole compound (10) by reacting a 1,4-diketone compound (13) with an amine compound (5a), and is carried out in the same manner as in step 3a. Is done.
  • the first and twelfth steps comprise reacting an aminonitrile compound (la) with an ⁇ , 3-unsaturated ketone compound (14) to produce a pyrrolidine compound (15) (step 11),
  • This is a step of producing a substituted pyrrole compound (10) by performing a hydrogen cyanide reaction and a dehydration reaction (Step 12), and is carried out in the same manner as Steps 1a and 2a, respectively.
  • Method C> describes the production of compound (1-1), but the starting material is appropriately selected, and the reaction is carried out in accordance with each step of Method C to obtain the compound (I) of the present invention. 1-2), (1-4) and (1-5) can also be manufactured.
  • the general formula (I one la), in (I one lb) and (I- 1 c), compounds wherein R 5 is hydrogen atom can also be prepared by the following rather Method D>.
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , Hy and Hy ′ are as defined above, and R 13 is a protecting group for an amino group.
  • Protecting group Amino group in the definition of R 13 represents a protecting group of Amino groups typically need for in the field of organic synthesis, as such protecting groups, for example, the “fat-aliphatic Ashiru group”
  • the 13th step is a step of protecting the nitrogen atom on the pyrrole ring of the compound (16).
  • Examples are TWGreene et al "Protective Groups m Organic Synthesis, dohn vVilley & Sons, Inc., Brian L.
  • the reaction is carried out according to the reaction described in Bray et al "J. Org. Chem., 55, 6317-6318 (1990).
  • the 14th, 15th, 16th and 17th steps are performed in the same manner as the 6th, 7th, 8th and 9th steps, respectively.
  • the protecting group (R 13 ) is removed to remove the compound of the present invention [that is, the compound (I-11a ′), (I-11b) ') And (I-c')], for example, according to the reaction described in TWGreene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc.
  • the compound in which the nitrogen atom on the pyrrole ring is substituted is prepared by first preparing a compound in which the nitrogen atom on the pyrrole ring is not substituted. The compound can be produced by substituting an atom.
  • a compound in which a nitrogen atom on a pyrrole ring in the general formula (I-11) is substituted can be produced according to the following Method E.
  • R 5a represents a group other than a hydrogen atom defined as R 5 ,
  • X ′ represents a hydrogen atom, a propyloxyl group, a protected propyloxyl group, a bromine atom or R 3 , L represents a leaving group.
  • Protected lipoxyl group in the definition of X, indicates a lipoxyl group protected by “protecting group of propyloxyl group” in the definition of R 12 . .
  • leaving group in the definition of L usually indicates a group which leaves as a nucleophilic residue, for example, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; a trihalogenomethyl such as trichloromethoxy.
  • a lower alkanesulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; a halogeno lower alkanesulfonyloxy group such as trifluoromethanesulfonyloxy and pentafluoroethanesulfonyloxy;
  • Examples include arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy, monotoluenesulfonyloxy, and p-nitrobenzenesulfonyloxy. It is preferably a halogen atom, and particularly preferably a bromine atom.
  • the second step is a step of reacting the N-unsubstituted pyrrole compound (22) with the compound (23) to produce an N-substituted pyrrole compound (24).
  • the reaction is carried out in a solvent, in the presence or absence of a base.
  • Solvents used include, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; dimethylformamide, dimethyla Aprotic polar solvents such as cetamide and dimethyl sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; pentane And aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; or a mixed solvent thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and dichloroethane
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, t
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride
  • sodium hydroxide alkali metal hydroxides
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 1 O Ot.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the compound (Ia) wherein R 2 is a heteroaryl group having at least one nitrogen atom substituted with NR a R b can be obtained by the following method F ⁇ .
  • the group —R 2 ′ —L ′ is a “heteroaryl group having at least one nitrogen atom” having a leaving group (group L ′) (for example, 2-methanesulfonylpyrimidine-4-yl, 2 — Methanesulfonylpyridine-14-yl) and the “heteroaryl group having at least one nitrogen atom” is the same group as the “heteroaryl group having at least one nitrogen atom” in the definition of R 2 .
  • group L ′ for example, 2-methanesulfonylpyrimidine-4-yl, 2 — Methanesulfonylpyridine-14-yl
  • the leaving group in the definition of L ′ is the same group as the leaving group in the definition of L; lower alkylsulfonyl groups such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl and butanesulfonyl; or benzenesulfonyl, p-toluene Represents an arylsulfonyl group such as sulfonyl and p- 12-nitrobenzenesulfonyl, preferably a lower alkylsulfonyl group, and more preferably methanesulfonyl.
  • the 22nd step is a step of producing the compound (Ia) of the present invention by reacting the compound (25) with the amine compound (26) to convert the leaving group into NR a R b. You. This reaction is usually performed in a solvent in the presence or absence of a base.
  • solvents examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; dimethylformamide, dimethylacetamide Aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; pentane and hexane And aliphatic hydrocarbons such as heptane.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • dimethylformamide dimethylacetamide
  • Aprotic polar solvents such as dimethyl s
  • Examples of the base used include: alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium t-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] _7- Amins such as dendecene may be mentioned.
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium t-butoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride
  • sodium hydroxide Alkali metal hydroxides
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., but is preferably from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
  • the compound (I) of the present invention is produced by introducing an R 3 group into a pyrrole compound having R 1 , R 2 , R 4 and R 5 groups.
  • a compound having the general formula (1-1) can be produced according to the following Method G.
  • a bromopyrrole compound (27) is prepared in the same manner as in the 7th step.
  • the compound having the above general formula (12) can also be produced by the following Method H to Method L>.
  • R 14 and R 15 are the same or different and represent the “lower alkyl group” or the “aralkyl group”.
  • the 24th step is a step for producing a cyclic amine ester compound (31) by adding the cyclic amino acid ester compound (29) and the carboxylic acid ester compound (30) having a leaving group (L). .
  • This reaction is usually performed in a solvent in the presence or absence of a base.
  • Solvents that can be used include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethyl Aprotic polar solvents such as sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; pentane, hexane, heptane And aliphatic hydrocarbons such as
  • Examples of the base used include: alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium t-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Examples include amines such as dendecene.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the cyclic amine diester compound (31) was subjected to a Dieckmann reaction (step 25) to obtain a ketoester compound [compound (32) and compound (33)], and for each compound, Hydrolysis and decarboxylation are performed to produce the desired cyclic aminoketone compound [Compound (34) and Compound (35)]. Step 26 and Step 27).
  • the reaction employed in the above-mentioned 25th to 27th steps is carried out according to the method described in R. Harrison et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1999, 3623-3631.
  • the 20th step and the 21st step can be performed, for example, as follows.
  • the reaction of the 26th step and the 27th step is usually carried out in the presence or absence of a solvent, or in the presence or absence of an acid or a base.
  • the solvent examples include water, or water and an organic solvent (for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, and isobutanol Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; acetic acid Esters, such as methyl and ethyl acetate) If solvent can be mentioned.
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a usual hydrolysis reaction, and examples thereof include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid. Carboxylic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid. The progress of this reaction is accelerated by adding an acid.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual hydrolysis reaction.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide Alkali metal hydroxides such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • Such amines can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 1 ° C. 00 ° C.
  • the reaction time is generally 0 minute to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • R 16 and R 17 are the same or different and represent the “lower alkyl group” or the “aralkyl group”;
  • R 18 and R 19 are the same or different and represent the aforementioned “lower alkyl group”, or R 18 and R 19 together represent the “lower alkylene group”;
  • W may be interrupted by one or two atoms or groups selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a group> SO and a group> SO 2 , and 1 to 3 R 6 Represents a lower alkylene group substituted with
  • the cyclic group containing W is a group corresponding to the cyclic group B (the B is unsubstituted or has 1 to 3 R 6 ). Show. ]
  • Steps 28 and 29 are described in O. Pollet et al "Heterocycles, 43, 1391 (1996) or Anet et al" Austral. J. scient. Ees., ⁇ A> 3, 635-640 (1950).
  • the reaction can be carried out according to the reaction described in detail. ⁇ J method>
  • R 20 represents a protecting group for an amino group
  • Ha 1 represents a halogen atom (preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom), and Y represents a halogenocarbonyl group (for example, —CO—Cl, —CO—Br or —CO— 1)
  • a N-lower alkoxy-N-lower alkyl group rubamoyl group eg, N-methoxy N-methylcarbamoyl, N-ethoxy N-methylcarbamoyl, ethyl N-methoxycarbamoyl, etc.
  • a cyano group eg, N-methoxy N-methylcarbamoyl, N-ethoxy N-methylcarbamoyl, ethyl N-methoxycarbamoyl, etc.
  • protecting group for an amino group in the definition of R 2 Q means a protecting group for an amino group commonly used in organic synthesis, and examples of such groups include the above “aliphatic acyl group” and the above “ Examples include the “aromatic acyl group”, the “silyl group”, the “aralkyl group”, the “alkoxycarbonyl group”, the “alkenyloxycarbonyl” group, and the “aralkyloxycarbonyl group”. ]
  • Step 30 consists of the cyclic amino acid derivative (41) and olefin Grignard reagent (4 2) to produce an a, i3-unsaturated ketone (43).
  • a reaction well known as a reaction for synthesizing a ketone from a carboxylic acid derivative and a Grignard reagent can be employed.
  • Step 31 the protecting group (R 2 Q ) of the nitrogen atom of the ⁇ , —unsaturated ketone compound (43) is removed to give a free compound (44) (Step 31), and the obtained compound is closed ( Step 32) By doing so, the desired cyclic aminoketone compound (45) can be produced.
  • a deprotection reaction generally used in organic synthesis for example, a reaction described in TWGreene et al "Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc." can be employed.
  • the deprotection reaction under neutral or acidic conditions is employed.After this deprotection reaction, the resulting compound (44) is immediately closed to form the desired aminoketone compound (45) In the case where deprotection is performed under acidic conditions in the third step, the aminoketone compound (45) is immediately produced by neutralizing the reaction solution.
  • L is a leaving group in the definition of L, the above-mentioned" lower alkylsulfonyl group ", the above-mentioned” arylsulfonyl group ", or octogeno lower alkylsulfonyl group (for example, trifluoromethanesulfonyl, pentafluoroethanesulfonyl and the like) ).
  • octogeno lower alkylsulfonyl group for example, trifluoromethanesulfonyl, pentafluoroethanesulfonyl and the like
  • the protecting group ( 2. ) of the ketone compound (46) having a leaving group is removed to obtain a free form (47).
  • the compound (46) as a starting material in this method is known or can be obtained from a known compound by a known method (for example, see SWGoldstein et al "J. Org. Chem” 57, 1179-1190 (1992), B Achille et al "J. Comb. Chem., 2, 337-340 (2000), etc.).
  • R 6 , R 2 Q and B are as defined above,
  • R 21 represents a hydrogen atom or a protecting group for a propyloxyl group
  • R 22 and R 23 are the same or different and each represent a hydrogen atom, the above “lower alkyl group” or the above “aralkyl group”, or R 22 and R 23 are bonded to each other Together with the nitrogen atom, it contains one nitrogen atom, such as piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, and may also contain one oxygen, sulfur or nitrogen atom. Forming an aromatic heterocyclic group;
  • the “protecting group for a carbonyl group” in the definition of R 21 represents the same group as the “protecting group for a carboxyl group” in the definition of R 12 . ]
  • the thirty-fifth and thirty-sixth steps are as follows: First, an ⁇ -keto acid compound having a leaving group (49) The protecting group (R 2 D ) is removed to obtain a free form (50), and then the free form is closed to produce a ketolactam compound (51). Step 31 And the same method as the method described as the 32nd step.
  • the 37th step is a step for producing a cyclic enaminolactam compound (53) by reacting the ketolactam compound (51) with the secondary amine compound (52).
  • an enamine synthesis method widely used in the field of organic synthesis reaction can be employed. For example, G. Stork et al., J. Am. Chem. Soc, 85, 207 (1963) It is carried out according to the method described, for example, as follows.
  • the reaction is usually carried out in a solvent, in the presence or absence of an acid.
  • solvent used examples include aliphatic hydrocarbons such as pendant, hexane, and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, carbonaceous form, carbon tetrachloride, and dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol, and t-butanol Alcohols; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate And the like.
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide
  • nitriles such as aceton
  • the acids used include inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid; and acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoroacetic acid, trifluoroacetic acid, trifluoroacetic acid.
  • inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid
  • acetic acid formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoroacetic acid
  • Organic acids such as methanesulfonic acid can be mentioned, and preferably, sulfuric acid, hydrogen chloride or p-toluenesulfonic acid is used.
  • the reaction is efficiently carried out by adding a molecular sieve or removing water using a water separator (eg, Dean Staak Water Separator: manufactured by Aldrich).
  • a water separator eg, Dean Staak Water Separator: manufactured by Aldrich.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 150 ° C, but is preferably from 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
  • the 38th step is a step of producing a cyclic enamine compound (54) by reducing the cyclic enaminolactam compound (53).
  • a reduction reaction for producing an amine from an amide commonly used in the field of organic synthesis can be employed, and S. Cortes et al., J. Org. Chem., 48, 2246 (1983); .Tsuda et al "Synthesis, 652 (1977); HCBrown et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 3566 (1964) and RJ Sundberg et al" J. Org. Chem., 46, 3730 (1981).
  • the method is performed according to the method described in, for example, as follows.
  • This reaction is usually performed in a solvent in the presence of a reducing agent.
  • reducing agent to be used for example, sodium borohydride, aluminum hydride metal such as lithium borohydride, aluminum aluminum hydride, aluminum hydride compound such as lithium hydride triethoxide aluminum
  • a hydride reagent such as aluminum chloride, tin tetrachloride, and titanium tetrachloride in combination with the above-mentioned "hydride reagent"; and a boron compound such as dipolane.
  • a non-polar solvent can be used, and preferred are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane are used.
  • aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride and dichloroethane
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane are used.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 to 150 ° C., preferably from 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
  • the 39th step is a step of producing a cyclic aminoketone compound (55) by hydrolyzing the cyclic enamine compound (54).
  • the cyclic enamine compound (54) is produced by the hydrolysis of the cyclic enamine compound (54) in the presence or absence of a solvent.
  • the reaction is carried out by contacting with water in the presence or absence of an acid or a base.
  • solvent water, or water and an organic solvent
  • an organic solvent for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide
  • alcohols such as butyl alcohol, S-butanol, isobutanol, and t-butanol
  • Mixed solvents such as nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a usual hydrolysis reaction, and examples thereof include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid. Carboxylic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid. The progress of this reaction is accelerated by adding an acid.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual hydrolysis reaction.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide Alkali metal hydroxides such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • the reaction temperature is usually from 120 ° to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
  • 'Compound (53) which is an intermediate in the production of cyclic aminoketone compound (55), can also be produced by the following ⁇ Method M>. M method>
  • R 6 , R 14 , R 15 , R 22 and R 23 have the same meanings as above,
  • R 24 represents a hydrogen atom or a protective group for a propyloxyl group.
  • the term "protecting group for a carbonyl group” in the definition of R 24 means a protecting group for a carbonyl group commonly used in organic synthesis, and such a group is preferably a "lower alkyl group” described above. And the aforementioned “aralkyl group”.
  • the fortieth step is a step of producing an amino diester compound (58) by reacting the cyclic amino acid ester compound (56) with a malonic acid derivative (57) or a reactive derivative thereof. In this step, an amidation reaction commonly used in the field of organic synthesis can be employed, and is carried out, for example, as described in (a), (b) and (c) below.
  • R 24 is a hydrogen atom
  • the reaction is carried out in a solvent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base.
  • solvent used examples include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as carbon form, carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, iso Alcohols such as butanol and t-butanol; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; methyl acetate And esters such as ethyl acetate; water; or a mixed solvent thereof.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarposimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide, and N, N'-carbonyldi'midazole.
  • Examples of the base used include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium-t-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Examples include amines such as dendecene.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C to 150 ° C, but is preferably from 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
  • R 24 is a hydrogen atom
  • the compound (57) can be converted into a reactive derivative, and then the reaction can be carried out according to the method described in (c).
  • R 2 4 is carboxyl protecting group (preferably, the "lower alkyl group” or pre-Symbol “Ararukiru group”), then the reaction is be heated presence or absence of a solvent Rukoto Is achieved by
  • reaction temperature is between 30 and 100 ° C., preferably in the range of ⁇ 5 ° C. of the boiling point of the solvent used.
  • the reaction is carried out by heating the reaction under reflux.
  • the reaction can be carried out by mixing the compound (56) and the compound (57) and heating the mixture.
  • the reaction temperature is from 30 ° C. to 150, preferably from 50 ° C. to 120.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • reactive derivative refers to acid octaprogenated compound, mixed acid anhydride, active ester, active amide, and the like. It is carried out in the presence of an agent, in the presence or absence of a base.
  • “Acid octalogenide” can be obtained by reacting compound (57) wherein R 24 is hydrogen with a halogenating agent (eg, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.); "Can be obtained by reacting a compound (57) wherein R 24 is hydrogen with an acid octalogenide (eg, methyl methyl carbonate, ethyl ethyl carbonate, etc.); Reacting the compound (57) wherein R 24 is hydrogen with a hydroxy compound (eg, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide) in the presence of the “condensing agent” described in (a) You can get one good especially; "active amide” (for example, Weinreb amide) are compounds R 24 is hydrogen (57) and N- lower alkoxy -N- lower alkyl hydroxy ⁇ Min (eg if Can be obtained by reacting in the presence of said N- methoxy one N- methyl hydroxy ⁇ Min, etc
  • the solvent As the solvent, the condensing agent and the base, the solvent, the condensing agent and the base described in (a) can be used.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
  • the amide diester compound (58) is subjected to a Dieccman reaction to produce a ketolactam ester compound (59), which is then hydrolyzed and decarboxylated to carry out the ketolactam compound (60). ), And is carried out in the same manner as in the 25th and 26th steps.
  • the forty-third step is a step for producing a cyclic enaminolactam compound (53) by reacting the ketolactam compound (60) with the secondary amine compound (52), and is carried out in the same manner as in the thirty-seventh step.
  • compound (59) which is an intermediate in the above-mentioned Method M, can also be produced by the following Method N>.
  • the forty-fourth step is a step of producing an amide monoester compound (62) by reacting the cyclic amino acid (61) with the malonic acid derivative (57) or a reactive derivative thereof. ) And (c).
  • the forty-fifth step is a step of producing a ketolactam ester compound (59) by condensing the carbonyl group of the amide monoester compound (62) and the active methylene group in the molecule to close the ring.
  • compound (62) is used as it is, or compound (62) is converted into a reactive derivative and used.
  • solvent used examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; methanol, ethanol, propanol, Alcohols such as isopropanol, butanol, s-butanol, iso-butanol, t-butanol; non-protons such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide A polar solvent; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; water; or a mixed solvent thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane
  • ethers such as get
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, and N, N'-monolupoerdiimidazole.
  • Examples of the base used include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium-t-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazapiciclo [5.4.0] Examples include amines such as dendecene.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
  • the compound (62) is used as a reactive derivative, and when it is used, examples of the reactive derivative include acid halides, mixed acid anhydrides, active esters, and active amides.
  • the acid halide can be obtained by reacting the compound (62) with a halogenating agent (eg, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.); the mixed acid anhydride can be obtained by reacting the compound (62) with the compound (62).
  • Acid halides eg, methyl methyl carbonate, black carbon
  • the active ester can be obtained by reacting the compound (62) with a hydroxy compound (for example, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide).
  • the ring closure reaction of the reactive derivative is usually performed in a solvent, in the presence or absence of a base.
  • the solvent As the solvent, the condensing agent and the base, the solvent, the condensing agent and the base described in (a) can be used.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 150 ° C, preferably from 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
  • R 3 which is a partial structure of the compound of the general formula (I) may have various substituents (R 6 ). This R 6 can be converted to another substituent in each of the above steps, and can be converted as follows, for example, according to a conventional method.
  • R 25 represents the ⁇ lower alkyl group '', the ⁇ octogeno lower alkyl group '', the ⁇ aryl group '' or the ⁇ aryl group substituted with a group selected from the substituent group and the substituent group J3 '',
  • R 26 is the same or different and represents the “lower alkyl group” or the “halogeno lower alkyl group”, or two R 26s together represent a lower alkylene group;
  • R 27 represents the above “lower alkyl group”.
  • R 28 represents a hydrogen atom or the above “lower alkyl group”.
  • R 29 is selected from “lower alkyl group”, “lower alkenyl group”, “lower alkynyl group”, “aralkyl group”, “cycloalkyl group” and “substituent group ⁇ ” in the definition of substituent group 3 ′.
  • a lower alkyl group substituted with a selected group a lower alkenyl group substituted with a group selected from a substituent group ⁇ , or an alkynyl substituted with a group selected from a substituent group ⁇ .
  • aryl group or “aryl group substituted with a group selected from substituent group III and substituent group / 3” in the definition of substituent group a.
  • R 6 is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, or a lower alkylsulfonyl group
  • a double bond is formed as described below, and then a reduction reaction is carried out according to a conventional method.
  • the substituent may be replaced by a hydrogen atom.
  • R 6 represents the same meanings as defined above, R 6 a represents a halogen atom, a hydroxyl group, a Shiano group or a lower alkyl sulfonyl Le group.
  • R 6 is a lower alkylidenyl group or an aralkylidenyl group
  • R 6 is a lower alkylidenyl group or an aralkylidenyl group
  • the corresponding lower aralkyl-substituted compounds or aralkyl-substituted compounds can be produced.
  • 13 () and 13 1 are the same or different and each represent a hydrogen atom, the “lower alkyl group”, the “aryl group” or the “aralkyl group”).
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. It is obtained by separating the organic layer containing, drying with anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or A method commonly used for separation and purification of organic compounds, for example, adsorption column chromatography using a carrier such as silica gel, alumina, magnesium-silicon gel-based florisil; Sephadex LH-20 (Pharmacia) Synthetic adsorbents such as partition column chromatography using carriers such as Amberlite XAD-11 (Rohm and Space) and Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical).
  • the method used the method using ion exchange chromatography, or the appropriate combination of normal phase and reversed phase column chromatography with silica gel or alkylated silica gel (preferably high performance liquid chromatography), and appropriate elution Separation and purification can be achieved by eluting with an agent. Since the compound of the present invention exhibits an excellent inhibitory action on inflammatory site force-in production, it is effective as a medicine (in particular, a preventive or therapeutic agent for diseases mediated by inflammatory site force-in).
  • Such medicaments include, for example, analgesic * anti-inflammatory agents, antiviral agents, and rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, asthma, sepsis, psoriasis, osteoporosis, autoimmune diseases (eg, Prophylactic or therapeutic agents for systemic erythematosus, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc., diabetes mellitus, nephritis, hepatitis, tumors, ischemic heart disease, Alzheimer's disease, arteriosclerosis,
  • analgesic anti-inflammatory agents, and preventive or therapeutic agents for rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, sepsis, psoriasis, osteoporosis, ulcerative colitis, diabetes, hepatitis, arteriosclerosis be able to.
  • the compound of the present invention having the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof may be administered in the form of, for example, tablets, capsules, granules, powders or syrups, orally, or injections. Alternatively, parenteral administration with a suppository or the like can be mentioned. These preparations are manufactured by a known method using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
  • excipient examples include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol and sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxymethyl starch; and crystalline cellulose.
  • Organic excipients such as low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose monocalcium, internally crosslinked cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose; Arabic gum; dextran; pullulan; And silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate; inorganic phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate; System excipients.
  • Lubricants include, for example, stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate and magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as veegum and gay; boric acid: adipic acid; sulfuric acid such as sodium sulfate Salts: daricol; fumaric acid; sodium benzoate; DL-leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; Derivatives and the like can be given.
  • stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate and magnesium stearate
  • talc colloidal silica
  • waxes such as veegum and gay
  • boric acid adipic acid
  • sulfuric acid such as sodium sulfate Salts: daricol
  • binder examples include polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients.
  • disintegrant examples include the same compounds as the above-mentioned excipients and chemically modified starch and cellulose such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • the stabilizer examples include paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid And sorbic acid.
  • paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben
  • alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol
  • benzalkonium chloride examples include phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid And sorbic acid.
  • the flavoring agent examples include commonly used sweeteners, acidulants, flavors and the like.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, administration method, etc.
  • the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 2000 mg (preferably) per adult per day. It is advisable to administer 500 mg) once or in several divided doses according to the symptoms.
  • the lower limit is 0.0 lmg (preferably 0.05 mg) and the upper limit is 200 mg (preferably 50 mg) once or several times a day. It is desirable to administer according to the symptoms.
  • reaction solution was added to a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in 4 Om 1 of dichloroethane, and 1.95 ml (25.3 mmo 1) of trifluoroacetic acid was added. The mixture was heated under reflux for 1 hour, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was poured into 500 ml of concentrated aqueous ammonia, and the precipitated crystals were taken out and washed with water and hexane to obtain 20.64 g of the title compound as a slightly brown powder (yield; quantitative). Target).
  • the preparation of the present invention containing the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof as an active ingredient can be produced, for example, by the following method.
  • Peripheral blood was collected from healthy volunteers in the presence of heparin.
  • Whole blood 10001 is added to an eppendorf tube to which a test compound dimethyl sulfoxide solution 21 has been added in advance, and lipopolysaccharide (LPS) (derived from E. coli ⁇ 26: B6, D ⁇ fco Co.) (final concentration 1 0 beta g / 1) 1 0 1 well mixed after the addition, at 37, was subjected to 6-hour culture under the condition of 5% C_ ⁇ 2. After completion of the culture, the reaction was stopped by cooling at 4 and immediately centrifuged at 14,000 rpm for 5 minutes, and the plasma of the supernatant was separated and collected. IL-11i3 and TNF ⁇ produced and released in plasma were measured with an enzyme immunoassay ( ⁇ LISA) kit (Cayman and Genzyme). The inhibition rate was determined from the amount of cytokine production in the presence and absence of the test compound.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the compound of the present invention showed an excellent inhibitory action on cytoforce in production.
  • TNF ⁇ was measured using an enzyme immunoassay (ELISA) kit (mouse TNF ELISAKIT, Genzyme).
  • ELISA enzyme immunoassay
  • test compound was suspended in 0.5% tragacanth solution and orally administered at a ratio of 10 ml / body weight 1 kg 30 minutes before the injection of LPS.
  • a minimum of 3 doses per test compound were administered to 5 mice each. For each dose, the average inhibition rate for the control group was calculated.
  • washing solution from the intraperitoneal cavity was immediately transferred to a 1.5 ml eppendorf tube, and centrifuged at 4 ° C and 7,500 rpm to separate the supernatant. This supernatant was stored at 120 ° C until the measurement of IL-1; 8.
  • the amount of IL-1; 3 was measured using an enzyme immunoassay (ELISA) kit (mousse ELISAKIT, Genzyme).
  • test compound was suspended in 0.5% tragacanth solution and orally administered at a ratio of 10 kg / Z body weight 1 kg 30 minutes before the injection of LPS.
  • a minimum of 3 doses per test compound were administered to 5 mice each. For each dose, the average inhibition rate for the control group was calculated.
  • the method was performed according to the method of Winder et al. (Arthritis Rheum., 12, 472-482, 1969).
  • Heat-killed mycelium of Mycobacterium butyricum (Difco Laboratories, lot 679123) is refined in an agate mortar, and then dried and heat-sterilized in liquid paraffin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., first grade) to 2 mgZm 1.
  • An adjuvant was prepared by suspending and sonicating. This adjuvant (100 g / 0.05 ml / paw as heat-killed cells) was injected into the right hind paw of a Lewis female rat (9 weeks old, weighing about 190 g, Charles-Lipper Co., Ltd. Japan). Caused arthritis.
  • test compound is suspended in a 0.5% aqueous solution of sodium carboxymethylcellulose, and once a day from the day of adjuvant injection (Day 0: DavO) to Day 20, 5m1Z Oral administration was performed at a rate of kg.
  • the volume of right foot (foot injected with adjuvant) and left foot (foot not injected) was measured and swelling was observed.
  • the volume (the volume of the hind paw of the adjuvant-injected animal minus the volume of the hind paw of the healthy group) was calculated.
  • the paw volume was measured using a rat paw volume measuring device (Plesthymometer, Ugo Basile), with the hairline of the hind limb and the foot apex placed in the tank of the measuring device.

Abstract

Provided are compounds capable of inhibiting the production of inflammatory cytokines. Compounds represented by the general formula (|), or pharmacologically acceptable salts, esters or other derivatives thereof: (|) wherein A is pyrrole; R1 is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl; R2 is optionally substituted heteroaryl; R3 is bicyclic amino; and R?4 and R5¿ are each H, substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted heterocyclic group, with the proviso that the ring-constituent atoms to which R1and R2 are bonded are each adjacent to the ring-constituent atom to which R2 is bonded.

Description

明 細 書  Specification
4又は 5置換ピロ一ル誘導体 [技術分野] 4- or 5-substituted pyrol derivatives [Technical field]
本発明は、 医薬品として有用なヘテロァリール置換ピロ一ル誘導体に関する。 更 に詳細にはインタ—ロイキン （ I L) — 1、 I L— 6、 I L— 8、 腫瘍壊死因子（T NF) などの炎症性サイト力インの産生抑制作用を有する、 解熱 *鎮痛 *抗炎症剤 並びに慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、 骨粗鬆症などの骨疾患、 その他前記 サイトカインが関与する疾患に対する治療剤として有用なヘテロァリール置換ピ口 ール誘導体に関する。  The present invention relates to heteroaryl-substituted pyrrolyl derivatives useful as pharmaceuticals. More specifically, antipyretic * analgesic * anti-inflammatory drugs, which have an inhibitory effect on the production of inflammatory site power-ins such as interleukin (IL) -1, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor (TNF) The present invention also relates to a heteroaryl-substituted pyranyl derivative useful as a therapeutic agent for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, bone diseases such as osteoporosis, and other diseases involving the above-mentioned cytokines.
[背景技術] [Background technology]
従来、 非ステロイド性抗炎症剤 （NSA I D) は、 シクロォキシゲナ—ゼ阻害に よるプロスタグランジン (PG) 生合成阻害を作用機序とする解熱 ·鎮痛 ·抗炎症 作用を主たる薬理作用として有し、 各種の炎症性 ·疼痛性疾患に繁用されてきた。 慢性関節リゥマチなどに対しては対症療法的な目的で NS A I D、 原因療法的な目 的で免疫調節剤 （DMARD) が使用されている。  Conventionally, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSA IDs) have antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory actions as their main pharmacological actions, which are based on the inhibition of prostaglandin (PG) biosynthesis by cyclooxygenase inhibition. It has been used frequently for various inflammatory and painful diseases. NS AID is used for symptomatic treatment for rheumatoid arthritis and the like, and immunomodulator (DMARD) is used for causal treatment.
従来の NS A I Dはその作用機序から胃潰瘍などの消化管障害を惹起し、 長期の 連続使用において問題点を有している。 また、 DMARDは未だ安定して明確な薬 効を発現するに至っていない。 近年、 免疫担当細胞が産生するサイト力インと総称 される活性物質が見出されてきている。 その中でインタ—ロイキン （I L) — 1、 I L— 6、 I L— 8、 腫瘍壊死因子 （TNF) などは炎症性サイトカインと呼ばれ、 P Gの産生系であるァラキドン酸代謝系の活性化、 白血球の遊走、 急性期蛋白の誘 導、 破骨細胞の活性化など炎症メデイエ—ターとしての多彩な働きが解明されてき ており、 これら炎症性サイトカインの産生抑制剤は従来とは異なった作用機序によ る新世代の解熱 ·鎮痛 ·抗炎症剤並びに慢性関節リゥマチなどの自己免疫疾患、 骨 粗鬆症などの骨疾患、 その他前記サイトカインが関与する疾患に対する治療剤とし て期待されている。 Conventional NS AIDs cause gastrointestinal disorders such as gastric ulcers due to their mechanism of action, and have problems with long-term continuous use. In addition, DMARD has not yet achieved a stable and definite effect. In recent years, active substances collectively referred to as cytodynamics produced by immunocompetent cells have been found. Among them, interleukin (IL) -1, IL-6, IL-8, tumor necrosis factor (TNF), etc. are called inflammatory cytokines and activate arachidonic acid metabolism, which is a PG production system, and leukocytes. A variety of functions as inflammatory mediators have been elucidated, such as migration of inflammatory cytokines, induction of acute phase proteins, and activation of osteoclasts. A new generation of antipyretics, analgesics, anti-inflammatory drugs, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, bone diseases such as osteoporosis, and other therapeutic agents involving the aforementioned cytokines Is expected.
これら炎症性サイトカインの産生を抑制する作用を有するヘテロァリール化合物 としては、 例えば、 下記の化合物が具体的に開示されているが、 薬効、 体内動態及 び安全性において、 更に優れた化合物の開発が望まれている。  For example, the following compounds are specifically disclosed as heteroaryl compounds having an action of suppressing the production of inflammatory cytokines. However, it is hoped that compounds having better drug efficacy, pharmacokinetics and safety will be developed. It is rare.
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
J.Med.Chem., 39, W097/23479  J. Med.Chem., 39, W097 / 23479
3929-3937(1996年） 実施例 6の化合物  3929-3937 (1996) Compound of Example 6
452452
Figure imgf000004_0002
の化合物
Figure imgf000004_0002
Compound of
[発明の開示] [Disclosure of the Invention]
本発明者らは、 上記の炎症性サイトカインの産生を抑制し得る化合物の合成とそ の薬理作用について長年に亘り鋭意研究を行なった結果、 1 H _ピロ一ル環を有し、 その 1 H—ピロール環上の 4又は 5個の原子が置換された化合物が、 優れた炎症性 サイトカイン産生抑制作用を有することを見出し、 本発明を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies over many years on the synthesis of the compound capable of suppressing the production of the above-mentioned inflammatory cytokine and its pharmacological action, and as a result, it has a 1 H-pyrrolyl ring, The present inventors have found that a compound in which 4 or 5 atoms on the pyrrole ring are substituted has an excellent inhibitory action on inflammatory cytokine production, and completed the present invention.
(課題を解決するための手段） (Means for solving the problem)
本発明は、  The present invention
( 1 ) 下記一般式 （I ) を有する化合物、 又はその薬理上許容される塩、 エステ ル若しくはその他の誘導体に関する ：
Figure imgf000005_0001
(1) For a compound having the following general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof:
Figure imgf000005_0001
{式中、 .  {Where,.
Aは、 ピロ一ル環を示し、  A represents a pyrrolyl ring,
R1は、 ァリール基；置換基群 α及び置換基群 )3から選択される基で置換された ァリール基；ヘテロァリール基；又は置換基群 a及び置換基群) 3から選択される基 で置換されたへテロァリール基を示し、 R 1 is an aryl group; an aryl group substituted with a group selected from the substituent group α and the substituent group) 3); a heteroaryl group; or a group selected from the substituent group a and the substituent group 3) Indicates a heteroaryl group,
R2は、 窒素原子を少なくとも一つ有するヘテロァリ一ル基；又は置換基群 α及 び置換基群 /3から選択される基で置換された、 窒素原子を少なくとも一つ有するへ テロアリール基を示し、 R 2 represents a heteroaryl group having at least one nitrogen atom; or a heteroaryl group having at least one nitrogen atom, substituted with a group selected from substituent group α and substituent group / 3. ,
R3は、 下記一般式 （ I I a)、 （ I I b)、 （ I I c)、 （ I I d)、 （I I e) 又は (I I f) を有する基： R 3 is a group having the following general formula (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) or (IIf):
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0003
(lid) (lie) (llf)  (lid) (lie) (llf)
[式中、 [Where,
点線を含む結合は、 単結合又は二重結合を示し- mは、 1又は 2を示し、 R6は、 水素原子、 置換基群 α、 置換基群 ]3及び置換基群ァから任意に選択さ れる 1乃至 3個の基を示し、 A bond containing a dotted line represents a single bond or a double bond, -m represents 1 or 2, R 6 represents 1 to 3 groups arbitrarily selected from a hydrogen atom, a substituent group α, a substituent group 3 and a substituent group a,
D及び Εの一方は、 窒素原子を示し、 他方は、 >C (R7) 一 （式中、 R7は、 水素原子、 置換基群 a及び置換基群 i3から選択される 1個の基を示す。） を示 し、 One of D and Ε represents a nitrogen atom, and the other represents> C (R 7 ) 1 (where R 7 is a hydrogen atom, a group selected from substituent group a and a substituent group i3 Is shown.)
Bは、 少なくとも 1個の窒素原子を含有する 4乃至 7員のへテロサイクル環 (該環は飽和であるか不飽和であり ；ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 シクロ アルキル基又はへテロシクリル基と縮環していてもよい。） を示し、  B is a 4- to 7-membered heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom, wherein the ring is saturated or unsaturated; an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group or a heterocyclyl group; May be condensed.)
Y及び Zの一方は、 >NR8 (R8は、 水素原子、 置換基群 /3から選択される 1個の基を示す。） を示し、 他方は、 >CR9R1 Q (R9及び R1 Qは、 水素原 子、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される 1個の基を示す。） One of Y and Z represents> NR 8 (R 8 represents one group selected from a hydrogen atom and a substituent group / 3), and the other represents> CR 9 R 1 Q (R 9 And R 1 Q represent one group selected from a hydrogen atom, a substituent group α and a substituent group / 3.)
を示す。] を有する基を示し、  Is shown. Represents a group having
R4及び R5は、 同一若しくは異なって、 水素原子；置換基群) 3から選択される 1 つの基；置換基群 α、 置換基群 ]3及び置換基群ァから選択される基で置換されたシ クロアルキル基； ァリール基；置換基群 α、 置換基群 及び置換基群 rから選択さ れる基で置換されたァリール基；ヘテロァリール基；置換基群 α、 置換基'群 /3及び 置換基群ァから選択される基で置換されたへテロァリール基；ヘテロシクリル基； 又は置換基群 a、 置換基群 β及び置換基群 Ύから選択される基で置換されたヘテロ シクリル基を示す。 R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom; one group selected from substituent group 3); substituted with a group selected from substituent group α, substituent group 3) and substituent group a Cycloalkyl group; aryl group; aryl group substituted with a group selected from substituent group α, substituent group and substituent group r; heteroaryl group; substituent group α, substituent group “3/3” and A heterocyclyl group substituted with a group selected from substituent group a; a heterocyclyl group; or a heterocyclyl group substituted with a group selected from substituent group a, substituent group β and substituent group III.
但し、 .  However,.
R1及び R 3が結合しているピロ一ル環上の原子は、 それぞれ、 R 2が結合している ピロ一ル環上の原子に隣接しており、 The atoms on the pyrrole ring to which R 1 and R 3 are attached are each adjacent to the atom on the pyrrole ring to which R 2 is attached,
R 4及び R 5の少なくとも一方は、 置換基群 /3から選択される 1つの基；置換基群 0；、 置換基群 )3及び置換基群ァから選択される基で置換されたシクロアルキル基；ァリ ール基；置換基群 α、 置換基群 ;8及び置換基群ァから選択される基で置換されたァ リール基；ヘテロァリール基；置換基群ひ、 置換基群 ]3及び置換基群ァから選択さ れる基で置換されたへテロァリール基；ヘテロシクリル基；又は置換基群 α、 置換 基群 β及び置換基群ァから選択される基で置換されたへテロシクリル基を示す。 } [置換基群 α] At least one of R 4 and R 5 is a group selected from substituent group / 3; a substituent group 0; a substituent group) a cycloalkyl substituted with a group selected from 3 and a substituent group a Group; aryl group; substituent group α, substituent group; aryl group substituted with a group selected from 8 and substituent group a; heteroaryl group; substituent group; A heterocyclyl group substituted by a group selected from substituent group a; a heterocyclyl group; or a heterocyclyl group substituted by a group selected from substituent group α, substituent group β, and substituent group a. } [Substituent group α]
水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 —NRaRbを有 する基 （式中、 &及び1 15は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 又は低級アル キルスルホ二ル基を示すか、 或いは、 R a及び Rbが結合している窒素原子と一緒に なって、 ヘテロシクリル基を形成する。） A hydroxyl group, a nitro group, Shiano group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno-lower § alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogeno lower alkylthio group, -NR a group (wherein the have a R b, & and 1 15 are the same Or differently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, or a lower alkylsulfonyl group, respectively, or a nitrogen atom to which R a and R b are bonded. Together they form a heterocyclyl group.)
[置換基群^]  [Substituent groups ^]
低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 シクロア ルキル基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキル基、 置換基群 から選択される基で置換された低級アルケニル基、 置換基群 αから選択される基で 置換されたアルキニル基 Lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, aralkyl group, cycloalkyl group, lower alkyl group substituted with a group selected from substituent group α, and lower alkenyl group substituted with a group selected from substituent groups Group, Substituent group Alkynyl group substituted with a group selected from α
[置換基群ァ]  [Substituent group a]
ォキソ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキレン基、 低 級アルキレンジォキシ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル 基、 ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 )3から選択される基で置換されたァリー ル基、 ァリールォキシ基、 置換基群ひ及び置換基群 ι8から選択される基で置換され たァリールォキシ基、 低級アルキリデニル基、 ァラルキリデニル基。 これらのうち、 好適な化合物としては、 Oxo group, hydroxyimino group, lower alkoxyimino group, lower alkylene group, lower alkylenedioxy group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, aryl group, substituent group α and substituent group) An aryl group, an aryloxy group substituted with a selected group, an aryloxy group, a lower alkylidenyl group, and an aralkylidenyl group substituted with a group selected from a substituent group and a substituent group ι8. Of these, preferred compounds include
(2) R1が、 ァリール基；又は置換基群 ο;及び置換基群 から選択される基で 置換されたァリール基である化合物、 (2) compounds wherein R 1 is an aryl group; or an aryl group substituted with a group selected from the group of substituents ο; and the group of substituents;
(3) R1が、 フエニル、 ナフチル、 又は置換基群 及び置換基群 /3から選択さ れる基で置換されたフエニル若しくはナフチルである化合物、 (3) a compound wherein R 1 is phenyl or naphthyl substituted with phenyl, naphthyl, or a group selected from substituent group and substituent group / 3;
(4) R1が、 フエニル、 又は置換基群 α1及び置換基群 1から選択される基で 置換されたフヱニルである化合物、 (4) R 1 is phenyl, or compounds that are Fuweniru substituted with a group selected from Substituent group alpha 1 and substituent group 1,
(5) R1が、 フエニル、 又は下記置換基群から選択される基で置換されたフエ ニルである化合物、 (置換基群：ハロゲン原子、 ハロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基）(5) a compound wherein R 1 is phenyl or phenyl substituted with a group selected from the following substituent group; (Substituent groups: halogen atom, halogeno lower alkyl group, halogeno lower alkoxy group)
(6) R 1が、 フエニル、 4一フルオロフェニル、 3一フルオロフェニル、 3一 クロ口フエニル、 3, 4—ジフルオロフェニル、 3， 4， 5—トリフルオロフェニ ル、 3—クロ口— 4一フルオロフェニル、 3—ジフルォロメトキシフエ二ル又は 3 一トリフルォロメチルフエニルである化合物、 (6) R 1 is phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 3-chloro-4 A compound which is fluorophenyl, 3-difluoromethoxyphenyl or 3-trifluoromethylphenyl,
(7) R2が、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリ一ル基；又 は置換基群 α及び置換基群) 3から選択される基で置換された、 窒素原子を 1若しく は 2個含む 5乃至 6員へテロァリール基である化合物、 (7) R 2 is a 5- or 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms; or a substituent group α and a substituent group). A compound that is a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2
(8) R2が、 ピリジル、 ピリミジニル、 又は置換基群ひ及び置換基群 j3から選 択される基で置換されたピリジル若しくはピリミジニルである化合物、 (8) the compound, wherein R 2 is pyridyl, pyrimidinyl, or pyridyl or pyrimidinyl substituted with a group selected from the substituent group j and the substituent group j3;
(9) R2が、 4一ピリジル、 4一ピリミジニル、 又は置換基群 α及び置換基群 3から選択される基で置換された 4一ピリジル若しくは 4一ピリミジニルである化 合物、 (9) a compound wherein R 2 is 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, or 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted with a group selected from substituent group α and substituent group 3.
(1 0) R2が、 4一ピリジル、 4一ピリミジニル、 又は置換基群 α及び置換基 群 /3から選択される 1個の基で 2位が置換された 4一ピリジル若しくは 4一ピリミ ジニルである化合物、 (10) 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl wherein R 2 is substituted at the 2-position with one group selected from 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, or a substituent group α and a substituent group / 3 A compound that is
(1 1) R2が、 4一ピリジル、 4一ピリミジニル、 又は下記置換基群から選択 される 1個の基で 2位が置換された 4一ピリジル若しくは 4一ピリミジニルである 化合物、 (1 1) a compound, wherein R 2 is 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, or 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted at the 2-position with one group selected from the following substituent group,
(置換基群：メトキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ベンジルァミノ、 《—メチルベン ジルァミノ。）  (Substituent groups: methoxy, amino, methylamino, benzylamino, << — methylbenzylamino.)
(12) R3が、 一般式 （ I I a) 又は （ I I b) を有する基であり、 (12) R 3 is a group having the general formula (IIa) or (IIb),
Bが、 1個の窒素原子を含有し、 更に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 基 >S〇及 び基 >S〇2からなる群より選択される 1個の原子又は基を含有していてもよい 5 又は 6員へテロサイクル環 （該環は飽和であるか不飽和であり ；ァリール基、 へテ ロアリール基、 シクロアルキル基又はへテロシクリル基と縮環していてもよい。）で ある化合物、 B is, contains one nitrogen atom, contain further nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, group> S_〇及beauty group> one atom or group selected from the group consisting of S_〇 2 A 5- or 6-membered heterocycle ring (the ring is saturated or unsaturated; and may be condensed with an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group or a heterocyclyl group). A compound,
(1 3) R3が、 一般式 （I l a) 又は （ I l b) を有する基であり、 Bが、 D ; E ；並びに、 3又は 4個の炭素原子からなる 5又は 6員へテロサイクル 環 （該環は飽和であるか不飽和であり ；ァリール基、 ヘテロァリール基、 シクロア ルキル基又はへテロシクリル基と縮環していてもよい。） である化合物、 '(1 3) R 3 is a group having the general formula (I la) or (I lb), B is D; E; and a 5- or 6-membered heterocycle ring consisting of 3 or 4 carbon atoms (the ring is saturated or unsaturated; an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group or Which may be condensed with a terocyclyl group.)
(14) R3が、 一般式 （ I I a) 又は （ I I b) を有する基であり、 (14) R 3 is a group having the general formula (IIa) or (IIb),
Bが、 ピロリジン、 又はピロリンである化合物、 A compound wherein B is pyrrolidine or pyrroline,
(1 5) R3が、 一般式 （ I I a) を有する基である化合物、 (15) a compound wherein R 3 is a group having the general formula (IIa):
(1 6) mが 1である化合物、  (16) a compound wherein m is 1;
(1 7) R6が、 水素原子、 置換基群 α、 置換基群 ]3及び置換基群 r 1から任意に 選択される 1若しくは 2個の基である化合物、 (17) a compound wherein R 6 is one or two groups arbitrarily selected from a hydrogen atom, a substituent group α, a substituent group 3 and a substituent group r 1 ;
(18) R6が、 水素原子、 水酸基、 八ロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキルチオ基、 八ロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキ ル基、 ォキソ基、 ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換 されたァリール基、 低級アルキレン基、 低級アルキレンジォキシ基、 又は、 低級ァ ルキルスルホニル基から選択される 1若しくは 2個の基である化合物、 (18) R 6 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, an octogeno lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, an oxo group, an aryl group, a substituent group Compounds that are one or two groups selected from an aryl group, a lower alkylene group, a lower alkylenedioxy group, or a lower alkylsulfonyl group substituted with α and a group selected from substituent group / 3 ,
(1 9) R6が、 水素原子、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 メトキシ、 ェトキ シ、 プロボキシ、 メチル、 エヂル、 プロピル、 フエニル、 又は、 置換基群ひ及び置 換基群) 3から選択される基で置換されたフエニルから選択される 1若しくは 2個の 基である化合物、 (19) R 6 is selected from hydrogen atom, hydroxyl group, fluorine atom, chlorine atom, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl, propyl, phenyl, or a group of substituents and a group of substituents) 3 A compound which is one or two groups selected from phenyl substituted with
(20) R6が、 水素原子、 メトキシ、 メチル、 エヂル、 プロピル、 又はフエ二 ルである化合物、 (20) The compound wherein R 6 is a hydrogen atom, methoxy, methyl, ethyl, propyl, or phenyl,
(2 1) R6が、 ァリールォキシ基、 置換基群 α及び置換基群 )3から選択される 基で置換されたァリールォキシ基、 低級アルキリデニル基、 ァラルキリデニル基で ある化合物、 (21) a compound wherein R 6 is an aryloxy group, a lower alkylidenyl group, or an aralkylidenyl group substituted with a group selected from substituent group α and a substituent group) 3;
(22) R6が、 フエノキシ、 メチリデニル、 ェチリデニル、 プロピリデニル又 はべンジリデニルである化合物、 (22) The compound wherein R 6 is phenoxy, methylidenyl, ethylidenyl, propylidenyl or benzylidenyl,
(23) R3が、 一般式 （ I I a) 又は （ I I b) を有する基であり、 (23) R 3 is a group having the general formula (IIa) or (IIb),
Dが〉 C (R5) - (式中、 R5は、 水素原子、 置換基群 α及び置換基群 i3から選択 される 1個の基を示す。） であり、 Eが窒素原子である化合物、 (24) R4及び R5が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子；ハロゲン 原子；低級アルキル基；置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキル基； 置換基群 α、 置換基群 β及び置換基群了から選択される基で置換されたァリール 基；ヘテロシクリル基；又は置換基群 α、 置換基群 j8及び置換基群 rから選択され る基で置換されたへテロシクリル基である化合物、 D is> C (R 5 ) — (wherein, R 5 represents one group selected from a hydrogen atom, a substituent group α and a substituent group i3), and E is a nitrogen atom Compound, (24) R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom; a halogen atom; a lower alkyl group; a lower alkyl group substituted with a group selected from substituent group α; An aryl group substituted with a group selected from the group β and the substituent group; a heterocyclyl group; or a heterocyclyl group substituted with a group selected from the group α, the group j8 and the group r. A compound that is
(25) R4及び R5が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子；ハロゲン 原子；低級アルキル基；ハロゲノ低級アルキル基；又は置換基群ひ、 置換基群 )8及 び置換基群了から選択される基で置換されたフエニル基である化合物、 (25) R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom; a halogen atom; a lower alkyl group; a halogeno lower alkyl group; or a substituent group or a substituent group) 8 or A compound which is a phenyl group substituted with a selected group,
(26) R4及び R5が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 ハロゲン 原子又は低級アルキル基である化合物、 (26) compounds wherein R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group,
(27) R4及び R5が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 塩素原子 又はメチルである化合物、 (27) compounds wherein R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom, a chlorine atom or methyl,
(28) 下記一般式 （1— 1) 若しくは一般式 （1一 3)：  (28) The following general formula (1-1) or general formula (1-3):
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
で表される化合物、 A compound represented by
(29) 一般式 （1— 1) で表される化合物、  (29) a compound represented by the general formula (1-1),
並びにその薬理上許容される ¾、 エステル若しくはその他の誘導体を挙げることが できる。 And pharmaceutically acceptable ¾, esters or other derivatives thereof.
[置換基群 α  [Substituent group α
ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 一 NRaRbを有す る基 （式中、 R a及び Rbの一方は水素原子又は低級アルキル基を示し、 他方は水素 原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。） Halogen atom, lower alkoxy group, halogeno lower alkoxy group, group having one NR a R b (wherein one of R a and R b represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the other represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; Or an aralkyl group.)
[置換基群 3  [Substituent group 3
低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ニトロ低 級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、 ジ（低 級アルキル) ァミノ低級アルキル基、 ァラルキルアミノ低級アルキル基 A lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a nitro lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, a di (lower Lower alkyl) amino lower alkyl group, aralkylamino lower alkyl group
[置換基群 r1] [Substituent group r 1 ]
ォキソ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキレン基、 低 級アルキレンジォキシ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル 基、 ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換されたァリー ル基。 更に、 上記 （1) の化合物において、 （2) 乃至 （6)； (7) 乃至 （1 1)； (12) 乃至 ( 1 5 )； ( 16 ) ； ( 1 7 ) 乃至 (22) ； (23) ； (24) 乃至 （27) 並びにOxo group, hydroxyimino group, lower alkoxyimino group, lower alkylene group, lower alkylenedioxy group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, aryl group, substituent group α and substituent group / 3 An aryl group substituted with the selected group. Further, in the compound of the above (1), (2) to (6); (7) to (11); (12) to (15); (16); (17) to (22); 23); (24) through (27) and
(28) 及び （29) からなる 8個の群から任意に選択した要件の組み合わせを充 足するような化合物も好適である。 これらのうち、 特に好適な化合物としては、 Compounds that satisfy the combination of requirements arbitrarily selected from the eight groups consisting of (28) and (29) are also suitable. Among these, particularly preferred compounds include
(30) 下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若し くはその他の誘導体を挙げることができる ：  (30) A compound selected from the following or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof may be mentioned:
• 2— (4—フルオロフェニル) 一 5ーメチルー 4一 ( 1一フエネチルー 1 , 2 , 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4一ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H ーピロール  • 2- (4-fluorophenyl) -1-methyl-4-1 (1-phenethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-14-yl) 1-3- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrole
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 4一 （1， 2， 3， 5， 8， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） — 5—メチルー 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1H— ピロ一ル >  • 2-(4-fluorophenyl) 1-4 (1,2,3,5,8,8a-hexahydrid indolizine-1 7-yl)-5-methyl-3- (pyridine 4-41-yl) ) 1 1H—Pyrrol>
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— (1, 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒド ロインドリジン一 7—ィル) ― 5ーメチルー 3一 (ピリジン一 4一ィル) 一 1 H— ピロール  • 2— (4-fluorophenyl) 1-4— (1,2,3,5,6,8a—hexahydrindolizine-1—7-yl) —5-methyl-3-1 (pyridine-14-yl) 1 1 H—pyrrole
• 2— (4一フルオロフェニル) 一 4一 (2—メトキシー 1， 2， 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5—メチルー 3— (ピリジン一 4 _ ィル） 一 1 H—ピロール  • 2- (4-fluorophenyl) 1-4-1 (2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) 1-5-methyl-3- (pyridine-1-4 _ Yl) One 1 H—pyrrole
• 2 - (4—フルオロフェニル) 一 4一 (2—フルオロー 1， 2, 3， 5, 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5—メチル一 3— （ピリジン一 4— ィル） ― 1 H—ピロ一ル • 2-(4-Fluorophenyl) 1-4 1 (2-Fluoro 1, 2, 3, 5, 6, 8 a-Hexahydroindolizine-1-7-yl) 1-5-Methyl-13- (pyridine-4-yl) -1H-pyrrol
• 4— (2, 2—ジフルオロー 1, 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリ ジン一 7—ィル） - 2 - (4—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 3— (ピリジン 一 4一ィル） 一 1H—ピロ一ル  • 4- (2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolidin-1-yl) -2- (4-fluorophenyl) -1-methyl-3- (pyridine 1 4 1) 1H-pyrrol
• 2— (4一フルオロフェニル) 一 5—メチル— 4 - (8ーメチルー 1 , 2, 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィ ル） 一 1 H—ピロール  • 2- (4-fluorophenyl) -1-5-methyl-4- (8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) 1-3- (pyridine-1 4 — Yl) One 1 H—pyrrole
• 5—ェチルー 2— (4—フルオロフェニル） —4— (1， 2, 3, 5， 8, 8 a —へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） — 3— (ピリジン— 4一ィル) — 1H— ピロール  • 5—Ethyl-2- (4-fluorophenyl) —4— (1,2,3,5,8,8a—Hexahydroindolizine-1—7-yl) — 3 -— (Pyridine—4-yl) ) — 1H— pyrrole
• 2 - (4—フルオロフェニル） —4— (1, 2， 3, 5， 8， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） _ 5 _プロピル一 3 _ (ピリジン一 4一ィル） 一 1H —ピロール  • 2-(4-Fluorophenyl) -4-(1,2,3,5,8,8a-Hexahydrid indolizine-1 7-yl) _5 _Propyl-1 3 _ (Pyridine-1 4-1) Le) one 1H — pyrrole
• 2— (4—フルオロフェニル） 一4一 （1， 2, 3， 5, 8， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 5—フエニル一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1H -ピロ一ル  • 2- (4-Fluorophenyl) -14- (1,2,3,5,8,8a-Hexahydrid indolizine-1 7-yl) 1-5-Phenyl-1 3- 1) 1H-pyrrol
• 5—ェチルー 2 _ (4—フルオロフェニル） —4— (1， 2, 3, 5， 6, 8 a 一へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） — 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1 H— ピロール  • 5-Ethyru 2 _ (4-fluorophenyl) —4— (1,2,3,5,6,8a 1-hexahydroindolizine-1 7-yl) — 3— (pyridine-1 4-yl) ) — 1 H — Pyrrole
• 2— （4一フルオロフェニル） _4一 （1, 2 , 3, 5， 6, 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 5—プロピル一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1H ーピロール  • 2- (4-fluorophenyl) _4-one (1,2,3,5,6,8a-hexahydrid indolizine-1 7-yl) 1-5-propyl-1 3- (pyridine-1 41-yl 1H-pyrrole
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— (1, 2 , 3， 5, 6， 8 a—へキサヒド 口インドリジ _ 7—ィル） 一 5—フエ二ルー 3— （ピリジン— 4一ィル） 一 1H 一ピロ一ル  • 2— (4-Fluorophenyl) 1-4— (1,2,3,5,6,8 a—Hexahydride Indolizid — 7—yl) 1—5—Feniru 3— (Pyridine—4 Le) one 1H one pyrrole
• 2一 (4一フルオロフェニル) - 5 - (4ーメチルスルフィニルフエニル) 一 4 一 （1, 2, 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル • 2- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfinylphenyl) 1 4 1 (1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1 7-yl) 1 3 — (Pi Lysine-4-1-yl) 1-H-pyrrol
• 2 - (4—フルオロフェニル） — 5— (4—メチルスルホニルフエニル） —4— (1， 2, 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピ リジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール  • 2- (4-Fluorophenyl) — 5— (4-Methylsulfonylphenyl) —4— (1,2,3,5,6,8a—Hexahydroindolizine-1 7-yl) 1-3 — (Pyridin-1-yl) — 1 H—pyrrole
• 2 - (4—フルオロフェニル） — 4ー （1, 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） _ 1一メチル一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H— ピロール  • 2- (4-Fluorophenyl) — 4- (1,2,3,5,6,8a-hexahydrid indolizine-1 7-yl) _ 1-Methyl-1 3 -— (pyridine-1-4-) 1) 1H—pyrrole
• 2— （4—フルオロフェニル） — 1一メチル— 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 4 - (1, 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4一ィル） 一 1H—ピロール • 2— (4-Fluorophenyl) —1-Methyl—3- (Pyridine-14-yl) 1-4- (1,2,3,6-tetrahydropyridine-14-yl) -1H-pyrrole
• 2 - (4一フルオロフェニル） —4— (6, 6—ジメチルー 1, 2， 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル） 一 5—メチルー 3— （ピリジン一 4 —ィル) - 1 H—ピロ一ル • 2- (4-Monofluorophenyl) -4- (6,6-dimethyl-1,2,3,5,6,8a-Hexahydroindolizine-7-yl) 5-Methyl-3- (pyridine One 4 —yl)-1 H—pyrrol
• 2— （4一フルオロフェニル） — 5—メチル— 3— (ピリジン一 4—ィル） 一4 - (3， 5, 6， 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 1H—ピロ一ル • 2- (4-monofluorophenyl) -5-methyl-3- (pyridine-4-yl) 1-4- (3,5,6,8a-tetrahydroindolizine-7-yl) 1H-pyro One liter
• 2 - (4一フルオロフェニル) — 5—メチル—4一 (2—メチルー 3， 5, 6， 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール • 2- (4-Fluorophenyl) — 5-Methyl-4-1 (2-Methyl-3,5,6,8a-Tetrahydroindolizine-1 7-yl) 1 3— (Pyridine-1 4-yl) 1 1 H—pyrrole
• 4一 (2—ェチル一 3， 5， 6, 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル) - 2 - (4一フルオロフェニル） — 5—メチル一3— （ピリジン一 4—ィル） _ 1 H—ピロ一ル  • 4- (2-ethyl-1,3,5,6,8a-tetrahydroindolizine-1-7-yl)-2- (4-fluorophenyl) — 5-methyl-13- (pyridine-4-yl) _ 1 H-pyrrol
• 2一 (4一フルオロフェニル） 一 5ーメチルー 4 - (2—プロピル一 3， 5, 6， 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル  • 2- (4-fluorophenyl) -1-5-methyl-4-(2-propyl-1,3,5,6,8a-tetrahydroindolizine-1-7-yl) -1 3 -— (pyridine-1-41-yl) 1 1 H-pyrrol
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4— (2—フエ二ルー 3, 5, 6， 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル  • 2- (4-fluorophenyl) -1-5-methyl-4- (2-phenyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizine-1-7-yl) 1-3- (pyridine-14-yl) One 1 H-pyrrol
• 2— (4—フルオロフェニル） — 5—メチルー 4一 （2—メチルー 1, 2, 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4ーィ ル） 一 1 H—ピロール • 2- (4-fluorophenyl) — 5-methyl-4-1 (2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1 7-yl) 1 3— (pyridine-1 4 Hey 1) 1 H—pyrrole
• 4— (2—ェチル— 1, 2， 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 —ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） _ 5—メチル一 3— (ピリジン一 4ーィ ル） 一 1 H—ピロ一ル  • 4— (2-Ethyl—1,2,3,5,6,8a—Hexahydroindolizine 1 7—yl) 1 2— (4-Fluorophenyl) _ 5—Methyl 1 3— (pyridine 1 4-yl) 1 1 H-pyrrol
• 2 - (4一フルオロフェニル） — 5—メチルー 4一 （2—プロピル— 1, 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィ ル） ― 1 H—ピロ一ル  • 2- (4-fluorophenyl) — 5-methyl-4-1 (2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1 7-yl) 1 3— (pyridine-1 4-yl)-1H-pyrrol
• 2— （4—フルオロフェニル） - 5—メチルー 4一 (2一フエニル— 1, 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4ーィ ル） 一 1 H—ピロ一ル  • 2- (4-Fluorophenyl) -5-methyl-4-1- (2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1 7-yl) 1-3- (pyridine-1 4-yl) 1 1 H-pyrrol
• 2― (4—フルオロフェニル) 一 5ーメチルー 4一 (2—メチリデンー 1 , 2 , 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル) 一 3— (ピリジン一 4 一^ fル） 一 1 H—ピロ一ル  • 2- (4-fluorophenyl) -1-methyl-4-1 (2-methylidene-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-7-yl) 1-3- (pyridine-1-4 ^ f) 1 1 H-pyrrol
• 4 - (2ーェチリデンー 1 , 2， 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン - 7一ィル) - 2 - (4—フルオロフェニル） 一 5—メチル— 3— (ピリジン一 4 —ィル） ― 1 H—ピロール  • 4- (2-ethylidene-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-71-yl) -2- (4-fluorophenyl) -1-5-methyl-3- (pyridine-1-4 —Yl) — 1 H—pyrrole
• 2— （4一フルオロフェニル） — 5—メチル—4— (2—プロピリデン一 1, 2， 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール  • 2- (4-monofluorophenyl) -5-methyl-4- (2-propylidene-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-17-yl) 13- (pyridine 1 4 1) 1 1 H—pyrrole
• 5—クロ口一 2— (4 -フルオロフェニル) —4一 (2—メチルー 1 , 2. 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） ー3— （ピリジンー4ーィ ル） 一 1 H—ピロール  • 5-chloro-2- (4-fluorophenyl) -4-1- (2-methyl-1,2,3,5,6,8 a-hexahydroindolizine-1-7-yl) -3- (pyridine- 4-yl) 1 H-pyrrole
• 5—クロ口一 4— (2—ェチルー 1， 2 , 3 , 5 , 6 , 8 a—へキサヒドロイン ドリジン一 7—ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） — 3— (ピリジン一 4ーィ ル） ― 1 H—ピロール  • 5—Black mouth 4— (2-Ethyl-1,2,3,5,6,8 a—Hexahydroindolidine-1 7-yl) 1—2— (4-Fluorophenyl) —3 -— (Pyridine-1 4 -1 H-pyrrole
• 5—クロロー 2— (4一フルオロフェニル) —4一 (2—プロピル一 1， 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4ーィ ル） 一 1 H—ピロール • 5—クロロー 2 _ (4一フルオロフェニル) - 4 - (2—フエ二ルー 1， 2, 3， 5 , 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィ ル） 一 1 H—ピロール • 5-chloro-2- (4-fluorophenyl) -4-1- (2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) -1 3- (pyridine-1 4-yl) 1 H-pyrrole • 5-Chloro-2 -_ (4-fluorophenyl) -4- (2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) -1-3- (pyridine One 4-yl) One H-pyrrole
. 5—クロロー 2— (4—フルオロフェニル） ー4一 （2—メチリデン _ 1， 2, 3， 5, 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロ一ル  5-chloro-2- (4-fluorophenyl) -4- (2-methylidene_1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) 1-3- (pyridine-1 4 1) 1 1 H-pyrrol
• 5—クロ口 _ 4一 （2—ェチリデン— 1， 2， 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒドロ インドリジン一 7—ィル） 一2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4 —ィル） ― 1 H—ピロ一ル  • 5-—Mouth — 4- (2-ethylidene—1,2,3,5,6,8a—Hexahydroindolizine—1—7-yl) 1-2— (4-Fluorophenyl) —3— (pyridine 1 -yl)-1H-pyrrol
- 5—クロロー 2— (4—フルオロフェニル） - 4 - (2—プロピリデン— 1 , 2， 3, 5 , 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル) — 3— (ピリジン一 4 —ィル） ― 1 H—ピロ一ル。 また、 本発明の他の目的は、  -5-chloro-2- (4-fluorophenyl) -4- (2-propylidene-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1 7-yl) — 3 -— (pyridine-1 4-yl)-1 H-pyrrol. Another object of the present invention is to
上記 （1) 乃至 （26) から選択されるいずれか 1に記載の化合物、 その薬理上許 容される塩又は誘導体を有効成分として含有する医薬、 及び、 A compound comprising the compound according to any one of the above (1) to (26), a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof as an active ingredient, and
上記 （1) 乃至 （26) から選択されるいずれか 1に記載された化合物又はその薬 理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を哺乳動物 （好適に はヒト） に投与することからなる、 炎症性サイト力インの産生を抑制する方法 （特 に好適には、 痛み及び Z又は炎症を治療若しくは取り去る方法；慢性関節リウマチ の予防又は治療方法；或いは、 変形性関節症の予防又は治療方法） Administering to the mammal (preferably a human) an effective amount of the compound described in any one of the above (1) to (26) or a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof. A method for inhibiting the production of inflammatory site force-in (particularly preferably, a method for treating or removing pain and Z or inflammation; a method for preventing or treating rheumatoid arthritis; or a method for preventing osteoarthritis). Or treatment method)
を提供することにある。 上記一般式 （I ) を有する化合物は、 即ち、 下記の一般式 （ I一 1) 乃至 （ I一 5) のいずれか 1個の式を有する ： Is to provide. The compound having the above general formula (I) has the following one of the general formulas (I-11) to (I-15):
Figure imgf000015_0001
(式中、 I 1、 R 2、 R 3、 R 4及び R 5は、 前記と同意義を示す。） 上記一般式 （I ) において、
Figure imgf000015_0001
(Wherein, I 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meanings as described above.) In the general formula (I),
R 1 , R 4、 R 5及び [置換基群ァ] の定義における 「ァリール基」； R 1及び [置 換基群ァ] の定義における 「置換基群 α及び置換基群 3から選択される基で置換さ れたァリール基」 の 「ァリール基」；並びに R 4及び R 5の定義における 「置換基群 α、 置換基群 ]3及び置換基群ァから選択される基で置換されたァリール基」 の 「ァ リール基」 とは、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 フエナンスリル、 アントラセニル のような炭素数 6乃至 1 4個の芳香族炭化水素基を示し、 好適には、 フエニル又は ナフチルであり、 最適にはフエニルである。 "Aryl group" in the definition of R 1 , R 4 , R 5 and [substituent group a]; selected from "substituent group α and substituent group 3 in the definition of R 1 and [substituent group a] of Ariru group "which is substituted with a group" Ariru group ";and" substituent group in the definition of R 4 and R 5 alpha, substituted with a group selected from substituent group] 3 and substituent group § Ariru The “aryl group” of the group is, for example, an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, phenanthryl and anthracenyl, and is preferably phenyl or naphthyl. Is phenyl.
尚、 上記 「ァリール基」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基と縮環して いてもよく、 そのような基としては、 例えば、 5—インダニルなどを挙げることが できる。  The “aryl group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples of such a group include 5-indanyl.
R 1及び [置換基群ァ] の定義における 「置換基群 α及び置換基群 /3から選択さ れる基で置換されたァリール基」 は、 好適には、 置換基群 α及び置換基群 j8から選 択される 1乃至 4個の基で置換されたァリール基を示し、 更に好適には、 置換基群 α及び置換基群) 3から選択される 1乃至 3個の基で置換されたァリール基である。 好適な例としては、 4一フルオロフェニル、 3—フルオロフェニル、 4—クロロフ ェニル、 3—クロ口フエニル、 3 ， 4ージフルオロフェニル、 3 , 4ージクロロフ ェニル、 3 , 4 , 5—トリフルオロフェニル、 3一クロ口一 4—フルオロフェニル、 3—ジフルォロメトキシフエ二ル、 3—トリフルォロメトキシフエニル、 3—トリ フルォロメチルフエニルのような基を挙げることができる。 The “aryl group substituted with a group selected from the group consisting of the substituent group α and the group of the substituent groups / 3” in the definition of R 1 and the group of the “substituent group a” is preferably a group consisting of the substituent group α and the group j8 Represents an aryl group substituted with 1 to 4 groups selected from, more preferably, an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group α and a substituent group 3) Group. Preferred examples include 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, Examples of such groups include 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-difluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethoxyphenyl, and 3-trifluoromethylphenyl.
R 4及び R 5の定義における 「置換基群ひ、 置換基群 /3及び置換基群 rから選択さ れる基で置換されたァリール基」 は、 好適には、 置換基群ひ、 置換基群 i3及び置換 基群ァから選択される 1乃至 4個の基で置換されたァリール基を示し、 更に好適に は、 置換基群 α、 置換基群 3及び置換基群 rから選択される 1乃至 3個の基で置換 されたァリ一ル基であり、 より更に好適には、 「低級アルキルチオ基」、 「ハロゲノ低 級アルキルチオ基」、 「低級アルキルスルフィニル基」 及び 「低級アルキルスルホ二 ル基」から選択される 1個の基で置換されたァリール基である。好適な例としては、 4ーメチルチオフエニル、 4ーェチルチオフエニル、 4一プロピルチオフエニル、 4ーメチルスルフィニルフエニル、 4ーェチルスルフィニルフエニル、 4一プロピ ルスルフィニルフエニル、 4ーメチルスルホニルフエニル、 4ーェチルスルホニル フエニル、 4一プロピルスルホエルフェニルのような基を挙げることができる。 In the definition of R 4 and R 5 , “aryl group substituted with a group selected from substituent group, substituent group / 3 and substituent group r” is preferably a substituent group, a substituent group i3 represents an aryl group substituted with 1 to 4 groups selected from substituent group a, more preferably 1 to 4 groups selected from substituent group α, substituent group 3 and substituent group r An aryl group substituted with three groups, more preferably, a "lower alkylthio group", a "halogeno lower alkylthio group", a "lower alkylsulfinyl group", and a "lower alkylsulfonyl group". "Is an aryl group substituted with one group selected from"". A preferred example is 4-methylthiophenyl, 4-ethylthiophenyl, 4-propylthiophenyl, 4-methylsulfinylphenyl, 4-ethylsulfinylphenyl, 4-propylsulfinylphenyl, 4-methylsulfonylphenyl And groups such as 4-ethylsulfonylphenyl and 4-propylsulfoerphenyl.
R 1 , R 4及び R 5の定義における 「ヘテロァリール基」； R 1の定義における 「置 換基群 α及び置換基群) 3から選択される基で置換されたへテロァリール基」 の 「へ テロアリール基」 ；並びに、 R 4及び R 5の定義における 「置換基群 α、 置換基群 ;8 及び置換基群ァから選択される基で置換されたへテロァリール基」 の 「ヘテロァリ ール基」 とは、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 トリァゾリル、 テ トラゾリル、 チアジァゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジ二 ルのような、 硫黄原子、 酸素原子及び/又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員 ヘテロァリール基を示し、 好適には、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ピ リジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ビラジニルのような、 1若しくは 2個の硫 黄原子、 酸素原子及び Ζ又は窒素原子を含む 5乃至 6員へテロァリ一ル基であり、 更に好適には、 フリル、 チェニル、 ピリジル又はピリミジニルである。 “Heteroaryl group” in the definition of R 1 , R 4 and R 5 ; “heteroaryl group” in the “heteroaryl group substituted with a group selected from the group consisting of the substituent group α and the substituent group 3) in the definition of R 1 A “heteroaryl group” of “substituent group α, a substituent group; a heteroaryl group substituted with a group selected from 8 and a substituent group a” in the definition of R 4 and R 5 ; Is, for example, a sulfur / atom or oxygen / atom such as furyl, cyenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiaziazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazinyl, A 5- to 7-membered heteroaryl group containing 1 to 3 nitrogen atoms; 5- or 6-membered heteroatoms containing one or two sulfur atoms, oxygen atoms and oxygen or nitrogen or nitrogen atoms, such as ril, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, birazinyl And is more preferably furyl, phenyl, phenyl, pyridinyl or pyrimidinyl.
尚、 上記 「ヘテロァリール基」 は、 他の環式基 （例えば、 ァリール基、 炭素数 3 乃至 1 0個のシクロアルキル基のような環式基） と縮環していてもよく、 そのよう な基としては、 例えば、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 キノリル、 イソキノリル、 キナゾリニル、 テトラヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリル などを挙げることができる。  The above “heteroaryl group” may be condensed with another cyclic group (for example, an aryl group or a cyclic group such as a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms). Examples of the group include indolyl, benzofuranyl, benzochenyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, tetrahydroquinolyl, and tetrahydroisoquinolyl.
R 1の定義における 「置換基群 α及び置換基群 βから選択される基で置換された ヘテロァリール基」 は、 好適には、 置換基群《及び置換基群) 3から選択される 1乃 至 3個の基で置換されたへテロァリール基を示し、 更に好適には、 置換基群 α及び 置換基群 /3から選択される 1乃至 2個の基で置換されたへテロァリール基である。 好適な例としては、 5—フルオロー 2—フリル、 4一クロロー 2—チェニル、 5— ジフルォロメトキシー 3—フリル、 5—トリフルォロメチルー 3—チェニル、 5— フルオロー 2—ォキサゾリルのような基を挙げることができる。 The “heteroaryl group substituted by a group selected from the substituent group α and the substituent group β” in the definition of R 1 is preferably a substituent group << and a substituent group selected from 3) A heteroaryl group substituted with three groups; more preferably a heteroaryl group substituted with one or two groups selected from the substituent group α and the substituent group / 3; Preferred examples are 5-fluoro-2-furyl, 4-chloro-2-phenyl, 5-chloro-2-phenyl. Groups such as difluoromethoxy-3-furyl, 5-trifluoromethyl-3-phenyl, and 5-fluoro-2-oxazolyl can be mentioned.
R 4及び R 5の定義における 「置換基群ひ、 置換基群 i3及び置換基群ァから選択さ れる基で置換されたへテロァリール基」 は、 好適には、 置換基群 α、 置換基群) 3及 び置換基群ァから選択される 1乃至 3個の基で置換されたへテロァリール基を示し、 更に好適には、 置換基群 α、 置換基群 及び置換基群ァから選択される 1乃至 2個 の基で置換されたへテロァリ一ル基である。 好適な例としては、 2—メチルチオ— 5 —ピリジル、 3—メチルチオ一 6 —ピリダジニル、 2 —メチルチオ一 5 —ピリミ ジニル、 2ーメチルスルフィ二ルー 5—ピリジル、 3—メチルスルフィ二ルー 6— ピリダジニル、 2ーメチルスルフィニル— 5 —ピリミジニル、 2—メチルスルホニ ルー 5—ピリジル、 3ーメチルスルホニルー 6—ピリダジニル、 2ーメチルスルホ 二ルー 5—ピリミジニルのような基を挙げることができる。 In the definition of R 4 and R 5 , “heteroaryl group substituted with a group selected from substituent group i, substituent group i3 and substituent group a” is preferably a substituent group α, a substituent group ) Represents a heteroaryl group substituted with 1 to 3 groups selected from 3 and substituent group a, and more preferably selected from substituent group α, substituent group and substituent group a It is a heteroaryl group substituted with one or two groups. Preferred examples include 2-methylthio-5-pyridyl, 3-methylthio-16-pyridazinyl, 2-methylthio-15-pyrimidinyl, 2-methylsulfinyl 5-pyridyl, 3-methylsulfinyl 6-pyridazinyl, 2-methylpyridinyl Examples of such groups include methylsulfinyl-5-pyrimidinyl, 2-methylsulfonyl 5-pyridyl, 3-methylsulfonyl-6-pyridazinyl, and 2-methylsulfonyl-5-pyrimidinyl.
R 2の定義における、 「窒素原子を少なくとも一つ有するヘテロァリ一ル基」、 及 び 「置換基群 α及び置換基群 )3から選択される基で置換された、 窒素原子を少なく とも一つ有するヘテロァリール基」 の 「窒素原子を少なくとも一つ有するヘテロァ リール基」 とは、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサ ゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チアジアゾ リル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニルのような、 少なくとも 1個の窒素原子を含み、 更に 1若しくは 2個の硫黄原子、 酸素原子及び 又は窒素 原子を含んでいてもよい 5乃至 7員へテロァリール基を示す。好適には、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチ ァゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニルのような、 1個の 窒素原子を含み、 更に硫黄原子、 酸素原子又は窒素原子を 1個含んでいてもよい 5 乃至 6員へテロァリール基であり、 更に好適には、 イミダゾリル、 ピリジル、 ピリ ダジニル、 ピリミジニル又はビラジニルのような、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリール基であり、 特に好適には、 ピリジル又はピリミジニルで あり、 最適には、 4一ピリジル又は 4一ピリミジニルである。 R 2の定義における 「置換基群 α及び置換基群 i3から選択される基で置換された、 窒素原子を少なくとも一つ有するヘテロァリール基」 は、 好適には、 置換基群 α及 び置換基群 βから選択される 1乃至 3個の基で置換された基を示し、更に好適には、 置換基群 α及び置換基群) 3から選択される 1乃至 2個の基で置換された基であり、 より更に好適には、 置換基群ひ及び置換基群 j8から選択される 1個の基で置換され た基であり、，特に好適には、 置換基群 α及び置換基群 から選択される 1個の基で 2位が置換された 4一ピリジル若しくは 4一ピリミジニルである。 最も好適には、 一 N R a R bを有する基 （式中、 R a及び R bは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 又は低級アルキルスルホ二ル基を示すか、 或いは、 R a及び R bが結合している窒素 原午と一緒になつて、 ヘテロシクリル基を形成する。） 及び— N R a R bを有する基 (式中、 R a及ぴ R bは、 前記と同意義を示す。） で置換された低級アルキル基から 選択される 1個の基で 2位が置換された 4一ピリジル若しくは 4—ピリミジニルで ある。 好適な例としては、 2—ァミノ一 4一ピリジル、 2—ァミノ— 4—ピリミジ ニル、 2—メチルアミノー 4一ピリジル、 2—メチルアミノー 4一ピリミジニル、 2—メトキシ一 4—ピリジル、 2—メトキシー 4—ピリミジニル、 2—ベンジルァ ミノ一 4—ピリジル、 2 _ベンジルアミノー 4—ピリミジニル、 2— （α—メチル ベンジルァミノ） 一 4一ピリジル、 2 - ( α—メチルベンジルァミノ） —4一ピリ ミジニルのような基を挙げることができる。 環式基 Βの定義における、 「少なくとも 1個の窒素原子を含有する 4乃至 7員の ヘテロサイクル環」 とは、. D ； Ε ；並びに、 炭素原子、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄 原子、 基 > S Ο及び基 > S 0 2からなる群より選択される 2乃至 5個の原子又は基 からなる 4乃至 7員へテロサイクル環を意味し、 少なくとも 1個の窒素原子を含有 する 4乃至 7員のへテロサイクル環 （即ち、 飽和へテロサイクル環又は不飽和へテ 口サイクル環） を示す。 好適には、 1個の窒素原子を含有し、 更に窒素原子、 酸素 原子、 硫黄原子、 基 > S O及び基 > S O 2からなる群より選択される 1個の原子又 は基を含有していてもよい 5又は 6員へテロサイクル環を示し、 更に好適には、 ピ 口リジン、 ピロリン、 イミダゾリジン、 イミダゾリン、 ビラゾリジン、 ピラゾリン、 ォキサゾリジン、 チアゾリジン、 ピぺリジン、 テトラヒドロピリジン、 ジヒドロピ リジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリンであり、 特に好適には、 ピロリ ジン、 ピロリン、 イミダゾリンであり、 最適には、 ピロリジン、 ピロリンである。 尚、 上記 「ヘテロサイクル環」 は、 上記 「ァリール基」、 上記 「ヘテロァリール基」、At least one nitrogen atom substituted by a group selected from the group consisting of `` heteroaryl group having at least one nitrogen atom '' and `` substituent group α and substituent group) 3 in the definition of R 2 The term "heteroaryl group having at least one nitrogen atom" of the "heteroaryl group having" includes pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl. And represents a 5- to 7-membered heteroaryl group containing at least one nitrogen atom and further containing one or two sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms. Preferably, it contains one nitrogen atom, such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and further contains one sulfur atom, oxygen atom or nitrogen atom. A 5- or 6-membered heteroaryl group which may contain one or more nitrogen atoms, such as imidazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or birazinyl. Yes, particularly preferably pyridyl or pyrimidinyl, most preferably 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl. The “heteroaryl group having at least one nitrogen atom substituted with a group selected from the substituent group α and the substituent group i3” in the definition of R 2 is preferably a substituent group α and a substituent group represents a group substituted with 1 to 3 groups selected from β, more preferably, a group substituted with 1 to 2 groups selected from Substituent Group α and Substituent Group 3) And more preferably a group substituted with one group selected from the group of substituents and the group of substituents j8, particularly preferably selected from the group of substituents α and the group of substituents 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted at the 2-position with one group. Most preferably, a group having one NR a R b , wherein R a and R b are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, or A lower alkylsulfonyl group, or a heterocyclyl group together with the nitrogen atom to which R a and R b are bonded, and a group having —NR a R b ; , R a and R b have the same meaning as defined above.) Is 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted at the 2-position with one group selected from a lower alkyl group substituted with Preferred examples include 2-amino-4-pyridyl, 2-amino-4-pyrimidinyl, 2-methylamino-4-pyridyl, 2-methylamino-4-pyrimidinyl, 2-methoxy-14-pyridyl, 2-methoxy-4- Like pyrimidinyl, 2-benzylamino-1-pyridyl, 2-benzylamino-4-pyrimidinyl, 2- (α-methylbenzylamino) -1-pyridyl, 2- (α-methylbenzylamino) -4-pyrimidinyl Groups. In the definition of cyclic group Β, “4- to 7-membered heterocycle ring containing at least one nitrogen atom” is: D; Ε; and a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a group > S Omicron and group> S 0 means hetero cycle ring from 2 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of 2 to 4 to 7 membered becomes, 4 to 7 containing at least one nitrogen atom A member's heterocycle ring (ie, a saturated or unsaturated heterocycle ring). Preferably, containing one nitrogen atom, further nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, also one atom selected from the group consisting of radicals> SO and groups> SO 2 contain group Exhibit a 5- or 6-membered heterocycle ring, more preferably Oral lysine, pyrroline, imidazolidin, imidazoline, virazolidine, pyrazoline, oxazolidin, thiazolidine, piperidine, tetrahydropyridine, dihydropyridine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, and particularly preferably pyrrolidine, pyrroline, imidazoline And most preferably, pyrrolidine and pyrroline. The above “heterocycle ring” is the above “aryl group”, the above “heteroaryl group”,
「シクロアルキル基」 又は 「ヘテロシクリル基」 と縮環していてもよく、 そのよう な環としては、 例えば、 テトラヒドロキノリン、 ォクタヒドロキノリン、 デカヒド 口キノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 ォクタヒドロイソキノリン、 デカヒドロ イソキノリン、 インドリン、 ォクタヒドロインド一ル、 イソインドリン、 ォクタヒ ドロイソィンドールのような基を挙げることができる。 It may be condensed with a "cycloalkyl group" or a "heterocyclyl group". Examples of such a ring include tetrahydroquinoline, octahydroquinoline, decahydr quinoline, tetrahydroisoquinoline, octahydroisoquinoline, and decahydroisoquinoline. And indoline, octahydroindole, isoindoline, and octahydroisoindole.
[ここに、  [here,
「シクロアルキル基」 とは、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 シクロへプチルのような炭素数 3乃至 7個のシクロアルキル基を示 し、 好適には、 炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル基である。  “Cycloalkyl group” refers to a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl, and preferably 3 to 6 carbon atoms. Is a cycloalkyl group.
「ヘテロシクリル基」 とは、 1乃至 3個の硫黄原子、 酸素原子及ぴノ又は窒素原子 を有する 4乃至 7員のへテロシクリル基を示し、 好適には、 1若しくは 2個の硫黄 原子、 酸素原子及び Z又は窒素原子を含む 4乃至 7員へテロシクリル基を示す。 更 に好適には、 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 1個 含んでいてもよい 5又は 6員へテロシクリル基を示し、 そのような基としては、 例 えば、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 イミダゾリジニル、 イミダゾリ ニル、 ビラゾリジニル、 ピラゾリニル、 ォキサゾリジニル、 チアゾリジニル、 ピぺ リジル、 テトラヒドロピリジル、 ジヒドロピリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ホモピペリジルを挙げることができる。]  "Heterocyclyl group" refers to a 4- to 7-membered heterocyclyl group having 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and nitrogen or nitrogen atoms, preferably 1 or 2 sulfur atoms, oxygen atoms And a 4- to 7-membered heterocyclyl group containing Z or a nitrogen atom. More preferably, it represents a 5- or 6-membered heterocyclyl group which contains one nitrogen atom and may further contain one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom. Examples of such a group include, for example, Azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, vilazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl ]
[置換基群 j8 ] の定義における 「シクロアルキル基」、 及び、 R 4及び R 5の定義 における 「置換基群 、 置換基群 /3及び置換基群ァから選択される基で置換された シクロアルキル基」 の 「シクロアルキル基」 とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプタニルのような炭素数 3乃至 7個の シクロアルキル基を示し、 好適には、 炭素数 3乃至 6個のシクロアルキル基であ、 更に好適には、 シクロペンチル又はシクロへキシルである。 “Cycloalkyl group” in the definition of [Substituent group j8], and “cycloalkyl substituted with a group selected from the substituent group, the substituent group / 3 and the substituent group a in the definition of R 4 and R 5. The “cycloalkyl group” of the “alkyl group” refers to a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptanyl. And a cycloalkyl group, preferably a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, more preferably cyclopentyl or cyclohexyl.
R 4及び R 5の定義における、 「ヘテロシクリル基」 及び 「置換基群ひ、 置換基群 i8及び置換基群ァから選択される基で置換されたへテロシクリル基」 の 「ヘテロシ クリル基」 とは、 1乃至 3個の硫黄原子、 酸素原子及び 又は窒素原子を有する 4 乃至 7員のへテロシクリル基を示し、 好適には、 1若しくは 2個の硫黄原子、 酸素 原子及び 又は窒素原子を含む 4乃至 7員へテ口シクリル基を示す。更に好適には、 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 1個含んでいても よい 5又は 6員へテロシクリル基を示し、 そのような基としては、 例えば、 ァゼチ ジニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 イミダゾリジニル、 イミダゾリニル、 ピラゾ リジニル、 ビラゾリニル、 ォキサゾリジニル、 チアゾリジニル、 ピペリジル、 テト ラヒドロピリジル、 ジヒドロピリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホ リニル、 ホモピペリジルを挙げることができる。 In the definition of R 4 and R 5 , `` heterocyclyl group '' and `` heterocyclyl group '' of `` heterocyclyl group substituted with a group selected from substituent group i, substituent group i8 and substituent group a '' Represents a 4- to 7-membered heterocyclyl group having 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms, and / or nitrogen atoms, and preferably 4 to 7 containing 1 or 2 sulfur atoms, oxygen atoms, and / or nitrogen atoms. Shows a cyclyl group to 7 members. More preferably, it represents a 5- or 6-membered heterocyclyl group which contains one nitrogen atom and may further contain one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom. Dinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, birazolinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, dihydropyridyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperidyl.
R a、 R b及び [置換基群 3 ] の定義における 「低級アルキル基」；並びに、 [置換 基群 3 ] の定義における 「置換基群ひから選択される基で置換された低級アルキル 基」 の 「低級アルキル基」 とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 n— ブチル、 イソプチル、 s—ブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 2—メチルブチル、 ネオペンチル、 1—ェチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキ シル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2ーメチルペンチル、 1ーメチ ルペンチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 1 , 1一ジメチ ルブチル、 1， 2ージメチルブチル、 1， 3ージメチルブチル、 2， 3—ジメチル プチル、 2—ェチルプチルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキ ル基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり、 更に好適には、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル又はブチルであり、 特に好適には、 メチル、 ェチル又はプロピルである。 R a、 R b及び [置換基群 j3 ] の定義における 「低級アルケニル基」；並びに、 [置 換基群 3 ] の定義における 「置換基群 αから選択される基で置換された低級アルケ ニル基」 の低級アルケニル基とは、 ピニル、 2—プロべニル、 1—メチルー 2—プ ロぺニル、 2 _メチル— 2—プロぺニル、 2—ェチル _ 2—プロぺニル、 2—ブテ ニル、 1ーメチル— 2—ブテニル、 2ーメチルー 2—ブテニル、 1ーェチルー 2 _ ブテニル、 3—ブテニル、 1 —メチルー 3—ブテニル、 2 —メチル— 3—ブテニル、 1 —ェチルー 3 —ブテニル、 2—ペンテニル、 1 —メチルー 2 —ペンテニル、 2— メチルー 2 —ペンテニル、 3 —ペンテニル、 1—メチルー 3—ペンテニル、 2—メ チルー 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 1ーメチルー 4一ペンテニル、 2—メチ ルー 4—ペンテニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5 _へ キセニルのような炭素数 2乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基を示す。 好 適には、 炭素数 2乃至 4個のアルケニル基であり、 更に好適には、 炭素数 2又は 3 個のアルケニル基である。 R a , R b and “lower alkyl group” in the definition of [Substituent group 3]; and “lower alkyl group substituted with a group selected from the substituent group I” in the definition of [Substituent group 3] The "lower alkyl group" in the above means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n- Xyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl Shows a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as 3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl. . It is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, and particularly preferably methyl, ethyl or propyl. R a , R b and “lower alkenyl group” in the definition of [substituent group j3]; and “lower alkenyl substituted with a group selected from substituent group α in the definition of [substituent group 3] The lower alkenyl group of the "group" includes pinyl, 2-probenyl, 1-methyl-2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-ethyl-2-propyl, 2-butyl Thenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 2- Pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-4-1-pentenyl, 2-methyl-4 —Pente And represents a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as enyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, and 5_hexenyl. It is preferably an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and more preferably an alkenyl group having 2 or 3 carbon atoms.
R a、 R b及ぴ [置換基群 )3 ] の定義における 「低級アルキニル基」；並びに、 [置 換基群 /3 ] の定義における 「置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキ ニル基」 の低級アルキニル基とは、 ェチニル、 2—プロピニル、 1ーメチルー 2— プロピエル、 2—ブチニル、 1—メチル— 2—ブチニル、 1ーェチルー 2—ブチニ ル、 3—ブチニル、 1 —メチルー 3 —ブチニル、 2—メチルー 3 —プチニル、 1— ェチル— 3—ブチニル、 2—ペンチニル、 1 一メチル— 2 —ペンチニル、 3—ペン チェル、 1ーメチルー 3 —ペンチニル、 2—メチルー 3—ペンチニル、 4—ペンチ ニル、 1ーメチルー 4—ペンチニル、 2—メチルー 4—ペンチニル、 2—へキシニ ル、 3—へキシニル、 4一へキシニル、 5—へキシニルのような炭素数 2乃至 6個 の直鎖若しくは分枝鎖アルキニル基を示す。 好適には、 炭素数 2乃至 4個のアルキ ニル基であり、 更に好適には、 炭素数 2又は 3個のアルキニル基である。 R a , R b and “lower alkynyl group” in the definition of [substituent group) 3]; and “substituted group selected from substituent group α in the definition of [substituent group / 3] The lower alkynyl group of the "lower alkynyl group" is ethynyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl- 3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl, 1-methyl-2--2-pentynyl, 3-pentyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 4 —C 2-6 straight chain such as pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, and 5-hexynyl Desperately Show the branched chain alkynyl groups. It is preferably an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, and more preferably an alkynyl group having 2 or 3 carbon atoms.
R a、 R b及び [置換基群 3 ] の定義における 「ァラルキル基」 とは、 前記 「ァリ —ル基」 が前記 「低級アルキル基」 に結合した基を示し、 そのような基としては、 例えば、 ベンジル、 ィンデニルメチル、 フエナンスレニルメチル、 アントラセニル メチル、 α—ナフチルメチル、 β一ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 トリフエ ニルメチル、 0!—ナフチルジフエニルメチル、 9一アンスリルメチル、 ピぺロニル、 1ーフエネチル、 2—フエネチル、 1 _ナフチルェチル、 2—ナフチルェチル、 1 —フエニルプロピル、 2—フエニルプロピル、 3—フエニルプロピル、 1—ナフチ ルプロピル、 2—ナフチルプロピル、 3—ナフチルプロピル、 1—フエニルブチル、The “aralkyl group” in the definitions of R a , R b and [Substituent group 3] refers to a group in which the above “aryl group” is bonded to the above “lower alkyl group”. , For example, benzyl, indenylmethyl, phenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 0! -Naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, piperonyl, 1-phenethyl , 2-phenethyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylpropyl, 2-naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 1-phenylbutyl,
2—フエニルブチル、 3—フエニルプチル、 4 _フエニルブチル、 1—ナフチルブ チル、 2—ナフチルブチル、 3—ナフチルブチル、 4一ナフチルブチル、 1一フエ 二ルペンチル、 2一フエ二ルペンチル、 3一フエ二ルペンチル、 4一フエ二ルペン チル、 5—フエ二ルペンチル、 1一ナフチルペンチル、 2一ナフチルペンチル、 3 一ナフチルペンチル、 4一ナフチルペンチル、 5—ナフチルペンチル、 1—フエ二 ルへキシル、 2—フエ二ルへキシル、 3—フエ二ルへキシル、 4—フエニルへキシ ル、 5一フエ二ルへキシル、 6一フエ二ルへキシル、 1 一ナフチルへキシル、 2 - ナフチルへキシル、 3一ナフチルへキシル、 4一ナフチルへキシル、 5—ナフチル へキシル、 6 _ナフチルへキシルを挙げることができる。 これらのうち、 ベンジル、 フエナンスレニルメチル、 アン卜ラセニルメチル、 ひ一ナフチルメチル、 β —ナフ チルメチル、 ジフエ二ルメチル、 トリフエニルメチル、 9一アンスリルメチル、 ピ ぺロニル、 1ーフエネチル、 2—フエネチル、 1一フエニルプロピル、 2—フエ二 ルプロピル、 3—フエニルプロピル、 1—フエニルプチル、 2—フエニルブチル、2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylbutyl, 2-naphthylbutyl, 3-naphthylbutyl, 4-naphthylbutyl, 1-phenylpentyl, 2-phenylpentyl, 3-phenylpentyl, 4-1-phenylpentyl, 5-phenylpentyl, 1-naphthylpentyl, 2-naphthylpentyl, 3-1-naphthylpentyl, 4-1-naphthylpentyl, 5-naphthylpentyl, 1-phenylhexyl, 2-phenyl Lehexyl, 3-phenylhexyl, 4-phenylhexyl, 5-phenylhexyl, 6-phenylhexyl, 1-naphthylhexyl, 2-naphthylhexyl, 3-naphthyl Hexyl, 4-naphthylhexyl, 5-naphthylhexyl and 6-naphthylhexyl can be mentioned. Of these, benzyl, phenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, 1-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 91-anthrylmethyl, piperonyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl , 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-phenylbutyl, 2-phenylbutyl,
3—フエニルブチル及び 4—フエニルブチルが好適である。 3-Phenylbutyl and 4-phenylbutyl are preferred.
尚、 当該 「ァラルキル基」 のァリール部分は、 前記 「置換基群ひ」 及び 「置換基 群 」 から選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよく、 そのような置換さ れたァラルキル基としては、 例えば、 2—フルォロベンジル、 3 _フルォロベンジ ル、 4一フルォロベンジル、 2—クロ口ベンジル、 3—クロ口ベンジル、 4 _クロ 口ベンジル、 2—ブロモベンジル、 3—プロモベンジル、 4—ブロモベンジル、 3， 5—ジフルォロベンジル、 2， 5—ジフルオロフエネチル、 2 , 6—ジフルォ口べ ンジル、 2 , 4—ジフルオロフエネチル、 3 , 5—ジブロモベンジル、 2， 5—ジ ブロモフエネチル、 2 , 6—ジクロ口ベンジル、 2， 4ージクロロフエネチル、 2 , 3， 6—トリフルォロベンジル、 2， 3， 4一トリフルオロフエネチル、 3, 4, 5—トリフルォロベンジル、 2， 5， 6—トリフルオロフエネチル、 2， 4， 6— トリフルォロベンジル、 2， 3， 6—トリプロモフエネチル、 2, 3, 4—トリブ ロモベンジル、 3， 4， 5—トリブロモフエネチル、 2， 5， 6—トリクロ口ベン ジル、 2, 4 , 6—トリクロロフエネチル、 1一フルオロー 2—ナフチルメチル、 2一フルオロー 1一ナフチルェチル、 3—フルオロー 1一ナフチルメチル、 1—ク ロロ— 2—ナフチルェチル、 2—クロ口— 1—ナフチルメチル、 3—ブロモ— 1— ナフチルェチル、 3， 8ージフルオロー 1—ナフチルメチル、 2， 3—ジフルォロ 一 1一ナフチルェチル、 4, 8ージフルオロー 1一ナフチルメチル、 5， 6—ジフ ルオロー 1一ナフチルェチル、 3 , 8—ジクロロー 1—ナフチルメチル、 2， 3— ジクロロー 1—ナフチルェチル、 4， 8—ジブロモ一 1一ナフチルメチル、 5， 6 一ジブ口モー 1—ナフチルェチル、 2, 3, 6—トリフルオロー 1—ナフチルメチ ル、 2, 3， 4—トリフルオロー 1—ナフチルェチル、 3, 4, 5—トリフルォロ 一 1一ナフチルメチル、 4, 5, 6—トリフルオロー 1—ナフチルェチル、 2， 4, 8—トリフルオロー 1一ナフチルメチル、 ビス (2—フルオロフェニル) メチル、 3—フルオロフェニルフエニルメチル、 ビス （4—フルオロフェニル） メチル、 4 一フルオロフェニルフエニルメチル、 ビス (2—クロ口フエニル） メチル、 ビス (3 一クロ口フエニル） メチル、 ビス (4—クロ口フエニル) メチル、 4一クロ口フエ ニルフエニルメチル、 2—ブロモフエニルフエニルメチル、 3一ブロモフエニルフ ェニルメチル、 ビス (4一ブロモフエニル) メチル、 ビス （3, 5ージフルオロフ ェニル） メチル、 ビス （2, 5—ジフルオロフェニル) メチル、 ビス （2, 6—ジ フルオロフェニル） メチル、 2, 4—ジフルオロフェニルフエニルメチル、 ビス （3，In addition, the aryl moiety of the “aralkyl group” may be substituted with one to three groups selected from the above “substituent groups” and “substituent groups”, and such substituted Examples of the aralkyl group include 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl, 3-bromobenzyl, and 4-bromobenzyl. Bromobenzyl, 3,5-difluorobenzyl, 2,5-difluorophenethyl, 2,6-difluoroopentyl, 2,4-difluorophenethyl, 3,5-dibromobenzyl, 2,5- Dibromophenethyl, 2,6-dichloromouth benzyl, 2,4-dichlorophenethyl, 2, 3,6-Trifluorobenzyl, 2,3,4-Trifluorophenethyl, 3,4,5-Trifluorobenzyl, 2,5,6-Trifluorophenethyl, 2,4,6-Trifluorobenzyl Robenzyl, 2,3,6-tripromophenethyl, 2,3,4-tribromobenzyl, 3,4,5-tribromophenethyl, 2,5,6-trichlorobenzyl, 2,4, 6-trichlorophenethyl, 1-fluoro-2-naphthylmethyl, 2-fluoro-1-naphthylethyl, 3-fluoro-1-naphthylmethyl, 1-chloro-2-naphthylethyl, 2-chloro-1-naphthylmethyl, 3 —Bromo—1—Naphthylethyl, 3,8-difluoro-1-naphthylmethyl, 2,3-difluoro-1-naphthylethyl, 4,8-difluoro-1-naphthylmethyl, 5,6-difluoro-1-naphthylethyl, 3,8-dichloro -1-naphthylmethyl, 2,3-dichloro-1-naphthylethyl, 4,8-dibromo-111-naphthylmethyl, 5,6-dibutene-mo 1-naphthylethyl, 2,3,6-trifluoro-1-naphthylmethyl, 2,3,4-trifluoro-1-naphthylethyl, 3,4,5-trifluoro-1-naphthylmethyl, 4,5,6-trifluoro-1-naphthylethyl, 2,4,8-trifluoro-1-naphthylmethyl, Bis (2-fluorophenyl) methyl, 3-fluorophenylphenylmethyl, bis (4-fluorophenyl) methyl, 4-fluorophenylphenylmethyl, bis (2-chlorophenyl) methyl, bis (3 Phenyl) methyl, bis (4-chlorophenyl) methyl, 4-chlorophenylphenylmethyl, 2-bromophenylphenylmethyl, 3-bromophenyl Phenylmethyl, bis (4-bromophenyl) methyl, bis (3,5-difluorophenyl) methyl, bis (2,5-difluorophenyl) methyl, bis (2,6-difluorophenyl) methyl, 2,4-difluorophenylphenyl Enylmethyl, bis (3,
5—ジブロモフエニル） メチル、 2, 5—ジブロモフエニルフエニルメチル、 2，5-dibromophenyl) methyl, 2,5-dibromophenylphenylmethyl, 2,
6—ジクロロフェニルフエニルメチル、 ビス (2, 4ージクロ口フエニル） メチル、 ビス （2, 3， 6 _トリフルオロフェニル） メチルのようなハロゲン原子で置換さ れたァラルキル基； 2—トリフルォロメチルベンジル、 3—トリフルォロメチルフ エネチル、 4一トリフルォロメチルベンジル、 2—トリクロロメチルフエネチル、 3—ジクロロメチルベンジル、 4—トリクロロメチルフエネチル、 2—トリブロモ メチルベンジル、 3—ジブロモメチルフエネチル、 4—ジブロモメチルベンジル、 3， 5 —ビストリフルォロメチルフエネチル、 2， 5 —ビストリフルォロメチルべ ンジル、 2 , 6 —ピストリフルォロメチルフエネチル、 2 , 4—ビストリフルォロ メチルベンジル、 3 , 5—ピストリブロモメチルフエネチル、 2， 5—ビスジブ口 モメチルペンジル、 2 , 6—ビスジクロロメチルメチルフエネチル、 2， 4—ビス ジクロロメチルベンジル、 2， 3， 6 —トリストリフルォロメチルフエネチル、 2 ,Aralkyl groups substituted with halogen atoms such as 6-dichlorophenylphenylmethyl, bis (2,4-dichlorophenyl) methyl, bis (2,3,6-trifluorophenyl) methyl; 2-trifluoromethyl Benzyl, 3-trifluoromethylphenethyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 2-trichloromethylphenethyl, 3-dichloromethylbenzyl, 4-trichloromethylphenethyl, 2-tribromo Methylbenzyl, 3-dibromomethylphenethyl, 4-dibromomethylbenzyl, 3,5-bistrifluoromethylphenethyl, 2,5-bistrifluoromethylbenzyl, 2,6-pistrifluoro Methylphenethyl, 2,4-bistrifluoromethylbenzyl, 3,5-bistribromomethylphenethyl, 2,5-bisdibutymomethylpentyl, 2,6-bisdichloromethylmethylphenethyl, 2,4-bis Dichloromethylbenzyl, 2, 3, 6—tristrifluoromethylphenethyl, 2,
3 , 4—トリストリフルォロメチルベンジル、 3 , 4 , 5—トリストリフルォロメ チルフエネチル、 2， 5， 6—トリストリフルォロメチルベンジル、 2 , 4 , 6— トリストリフルォロメチルフエネチル、 2 , 3 , 6 —トリストリブロモメチルベン ジル、 2， 3， 4ートリスジブロモメチルフエネチル、 3， 4 , 5 —トリストリブ ロモメチルベンジル、 2 , 5， 6 —トリスジクロロメチルメチルフエネチル、 2， 4， 6—トリスジクロロメチルベンジル、 1 一トリフルォロメチルー 2—ナフチル ェチル、 2 —トリフルォロメチル— 1 一ナフチルメチル、 3 —トリフルォロメチル 一 1—ナフチルェチル、 1 一トリクロロメチル— 2—ナフチルメチル、 2—ジクロ ロメチルー 1 一ナフチルェチル、 3 —トリブロモメチル— 1 一ナフチルメチル、 3 , 8 —ビストリフルォロメチル— 1—ナフチルェチル、 2 , 3—ビストリフルォロメ チルー 1 一ナフチルメチル、 4， 8 —ビストリフルォロメチル— 1 一ナフチルェチ ル、 5， 6 —ビストリフルォロメチル一 1 一ナフチルメチル、 3， 8—ピストリク ロロメチルー 1—ナフチルェチル、 2， 3 -ビスジクロロメチルー 1—ナフチルメ チル、 4， 8 —ビスジブ口モメチルー 1 —ナフチルェチル、 5， 6 一ビストリブロ モメチルー 1 _ナフチルメチル、 2 , 3， 6 —トリストリフルォロメチルー 1—ナ フチルエヂル、 2， 3 , 4—トリストリフルォロメチルー 1 —ナフチルメチル、 3，3,4—Tristrifluoromethylbenzyl, 3,4,5—Tristrifluoromethylbenzyl, 2,5,6—Tristrifluoromethylbenzyl, 2,4,6—Tristrifluoromethylphenethyl , 2,3,6 —tristribromomethylbenzyl, 2,3,4 trisdibromomethylphenethyl, 3,4,5 —tristribromomethylbenzyl, 2,5,6 —trisdichloromethylmethylphenyl Tyl, 2,4,6-trisdichloromethylbenzyl, 1-trifluoromethyl-2-naphthylethyl, 2-trifluoromethyl-1-naphthylmethyl, 3-trifluoromethyl-1-naphthylethyl, 1-trichloromethyl Methyl-2-naphthylmethyl, 2-dichloromethyl-1-naphthylethyl, 3-tribromomethyl-1-naphthylmethyl, 3,8-bistrifluoro Methyl-1-naphthylethyl, 2,3-bistrifluoromethyl-1-naphthylmethyl, 4,8-bistrifluoromethyl-1-naphthylethyl, 5, 6-bistrifluoromethyl-1-naphthylmethyl, 3,8-Pistochloromethyl-1-naphthylethyl, 2,3-bisdichloromethyl-1-naphthylmethyl, 4,8—Bisdibumomethyl-1-naphthylethyl, 5,6 Bistribromomethyl-1_naphthylmethyl, 2,3,6 —Tristrifluoromethyl-1-naphthylethyl, 2, 3, 4—Tristrifluoromethyl-1 —naphthylmethyl, 3,
4 , 5 —トリストリフルォロメチル— 1 一ナフチルェチル、 4， 5 , 6 -卜リスト リフルォロメチルー 1 一ナフチルメチル、 2 , 4 , 8 —トリストリフルォロメチル 一 1 一ナフチルメチル、 ビス （4—トリフルォロメチルフエニル） メチル、 4ート リフルォロメチルフエニルフエニルメチル、 ビス（2—トリクロロメチルフエニル） メチル、 ビス （3 _トリクロロメチルフエニル） メチル、 ビス （4一トリクロロメ チルフエニル） メチル、 2 —トリブロモメチルフエニルフエニルメチル、 3 —トリ ブロモメチルフエニルフエニルメチル、 ビス （4一トリブロモメチルフエニル） メ チル、 ビス （3， 5—ビストリフルォロメチルフエニル） メチル、 ビス （2, 5— ビストリフルォロメチルフエニル） メチル、 ビス （2， 6—ビストリフルォロメチ ルフエニル） メチル、 2, 4—ビストリフルォロメチルフエニルフエニルメチル、 ビス （3, 5 _ビス卜リブロモメチルフエニル） メチル、 2, 5—ビストリブロモ メチルフエニルフエニルメチル、 2， 6—ビストリクロロメチルフエニルフエニル メチル、 ビス （2， 4—ビストリクロロメチルフエニル） メチル、 ビス （2, 3， 6—トリストリフルォロメチルフエニル） メチルのような八ロゲノ低級アルキル基 で置換されたァラルキル基； 2 _メチルベンジル、 3—メチルベンジル、 4ーメチ ルペンジル、 2ーメチルフエネチル、 4ーメチルフエネチル、 2一ェチルベンジル、4, 5 —tristrifluoromethyl— 1 naphthylethyl, 4,5,6-tristrifluoromethyl-1 naphthylmethyl, 2, 4, 8 —tristrifluoromethyl-11 naphthylmethyl, bis ( 4-trifluoromethylphenyl) methyl, 4-trifluoromethylphenylphenylmethyl, bis (2-trichloromethylphenyl) methyl, bis (3-trichloromethylphenyl) methyl, bis (4-one Trichloromethylphenyl) methyl, 2-tribromomethylphenylphenylmethyl, 3-tri Bromomethylphenylphenylmethyl, bis (4-tribromomethylphenyl) methyl, bis (3,5-bistrifluoromethylphenyl) methyl, bis (2,5-bistrifluoromethylphenyl) ) Methyl, bis (2,6-bistrifluoromethylphenyl) methyl, 2,4-bistrifluoromethylphenylphenylmethyl, bis (3,5-bistribromomethylphenyl) methyl, 2 , 5-bistribromomethylphenylphenylmethyl, 2,6-bistrichloromethylphenylphenylmethyl, bis (2,4-bistrichloromethylphenyl) methyl, bis (2,3,6-tristrifluoro) Methylphenyl) an aralkyl group substituted by an octogeno lower alkyl group such as methyl; 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl , 2-methylphenethyl, 4-methylphenethyl, 2-ethylbenzyl,
3—プロピルフエネチル、 4—ェチルベンジル、 2—ブチルフエネチル、 3—ペン チルベンジル、 4一ペンチルフエネチル、 3， 5ージメチルベンジル、 2， 5—ジ メチルフエネチル、 2, 6—ジメチルペンジル、 2, 4—ジメチルフエネチル、 3, 5—ジブチルベンジル、 2， 5—ジペンチルフエネチル、 2, 6—ジプロピルベン ジル、 2, 4—ジプロピルフエネチル、 2， 3, 6—卜リメチルベンジル、 2, 3,3-propylphenethyl, 4-ethylbenzyl, 2-butylphenethyl, 3-pentylbenzyl, 4-pentylphenethyl, 3,5-dimethylbenzyl, 2,5-dimethylphenethyl, 2,6-dimethylpentyl, 2 2,4-Dimethylphenethyl, 3,5-dibutylbenzyl, 2,5-dipentylphenethyl, 2,6-dipropylbenzyl, 2,4-dipropylphenethyl, 2,3,6-trimethyl Benzyl, 2, 3,
4—トリメチルフエネチル、 3， 4， 5—卜リメチルベンジル、 2， 4, 6—トリ メチルベンジル、 2， 5, 6—トリメチルフエネチル、 2, 3， 6—トリプチルフ エネチル、 2, 3， 4一トリペンチルベンジル、 3， 4, 5—トリブチルフエネチ ル、 2， 5, 6—トリプロピルベンジル、 2, 4， 6—トリプロピルフエネチル、4-trimethylphenethyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 2,5,6-trimethylphenethyl, 2,3,6-triptylphenethyl, 2, 3,4-tripentylbenzyl, 3,4,5-tributylphenyl, 2,5,6-tripropylbenzyl, 2,4,6-tripropylphenyl,
1ーメチルー 2—ナフチルメチル、 2ーメチルー 1一ナフチルェチル、 3—メチル 一 1—ナフチルメチル、 1ーェチルー 2—ナフチルェチル、 2—プロピル— 1—ナ フチルメチル、 3—ブチル— 1—ナフチルェチル、 3， 8一ジメチルー 1一ナフチ ルメチル、 2, 3—ジメチルー 1一ナフチルェチル、 4， 8—ジメチルー 1一ナフ チルメチル、 5， 6—ジメチルー 1—ナフチルェチル、 3, 8—ジェチルー 1ーナ フチルメチル、 2， 3—ジプロピル— 1一ナフチルメチル、 4, 8—ジペンチルー 1一ナフチルェチル、 5， 6—ジブチルー 1一ナフチルメチル、 2， 3, 6—トリ メチルー 1一ナフチルメチル、 2, 3， 4一卜リメチルー 1一ナフチルェチル、 3， 4, 5—トリメチル _ 1一ナフチルメチル、 4， 5， 6—トリメチルー 1一ナフチ ルメチル、 2， 4， 8—トリメチルー 1一ナフチルメチル、 ビス (2—メチルフエ ニル） メチル、 3一メチルフエニルフエニルメチル、 ビス (4一メチルフエニル) メチル、 4一メチルフエニルフエニルメチル、 ビス (2—ェチルフエニル) メチル、 ビス (3—ェチルフエニル) メチル、 ビス （4—ェチルフエニル） メチル、 2—プ 口ピルフエニルフエニルメチル、 3—プロピルフエニルフエニルメチル、 ビス (4 —プロピルフエニル） メチル、 ビス （3， 5—ジメチルフエニル） メチル、 ビス （2, 5—ジメチルフエニル) メチル、 ビス （2， 6—ジメチルフエニル） メチル、 2, 4—ジメチルフエニルフエニルメチル、 ビス （3， 5—ジプロピルフエニル) メチ ル、 2, 5ージプロピルフエニルフエニルメチル、 2, 6—ジェチルフエニルフエ ニルメチル、 ビス （2， 4ージェチルフエニル) メチル、 ビス (2, 3, 6—トリ メチルフエニル） メチルのような低級アルキル基で置換されたァラルキル基； 2— メ トキシベンジル、 3—メトキシベンジル、 4ーメ トキシベンジル、 3—メ トキシ フエネチル、 2—エトキシフエネチル、 3—プロポキシベンジル、 4一エトキシフ エネチル、 2一ブトキシベンジル、 3—ペントキシフエネチル、 4—ペントキシべ ンジル、 3, 5—ジメトキシフエネチル、 2, 5ージメ トキシベンジル、 2， 6 - ジメトキシフエネチル、 2, 4—ジメトキシベンジル、 3， 5 _ジブトキシフエネ チル、 2, 5—ジペントキシベンジル、 2， 6ージプロポキシフエネチル、 2 , 4 ージプロポキシベンジル、 2, 3， 6—トリメ トキシフエネチル、 2， 3, 4—ト リメトキシベンジル、 3, 4, 5—トリメ トキシフエネチル、 2, 5， 6—トリメ トキシベンジル、 2, 4, 6—トリメ トキシフエネチル、 2， 3， 6—トリブトキ シベンジル、 2, 3, 4—トリペントキシフエネチル、 3, 4， 5—トリブトキシ ベンジル、 2， 5 , 6—トリプロポキシフエネチル、 2, 4， 6—トリプロポキシ ベンジル、 1ーメトキシ一 2 _ナフチルメチル、 2—メトキシ _ 1一ナフチルメチ ル、 3—メトキシー 1一ナフチルェチル、 1一エトキシー 2—ナフチルメチル、 2 一プロポキシ— 1一ナフチルメチル、 3—ブトキシ— 1—ナフチルェチル、 3, 8 ージメ トキシー 1 _ナフチルメチル、 2, 3—ジメトキシー 1一ナフチルメチル、 4， 8—ジメ トキシ— 1一ナフチルェチル、 5， 6—ジメ トキシー 1一ナフチルメ チル、 3, 8—ジエトキシー 1一ナフチルメチル、 2， 3—ジプロポキシ— 1—ナ フチルェチル、 4 , 8—ジペントキシー 1 一ナフチルメチル、 5， 6—ジブトキシ 一 1 一ナフチルメチル、 2， 3， 6 —トリメ トキシー 1 一ナフチルェチル、 2 , 3 , 4—トリメ トキシ一 1 —ナフチルメチル、 3， 4 , 5 —トリメトキシー 1 —ナフチ ルメチル、 4， 5 , 6 —トリメ トキシ— 1 一ナフチルェチル、 2， 4 , 8 —トリメ トキシー 1 —ナフチルメチル、 ビス （2—メ卜キシフエニル） メチル、 3—メトキ シフエニルフエニルメチル、 ビス ( 4—メ トキシフエニル) メチル、 4ーメトキシ フエニルフエニルメチル、 ビス （2 _エトキシフエニル） メチル、 ビス （3—エト キシフエニル） メチル、 ビス （4一エトキシフエニル） メチル、 2—プロボキシフ ェニルフエニルメチル、 3—プロポキシフエニルフエニルメチル、 ビス （4—プロ ポキシフエニル） メチル、 ビス （3， 5—ジメトキシフエニル） メチル、 ビス （2 , 5—ジメトキシフエ二ル） メチル、 ビス （2， 6—ジメトキシフエ二ル） メチル、1-methyl-2-naphthylmethyl, 2-methyl-1-naphthylethyl, 3-methyl-1-naphthylmethyl, 1-ethyl-2-naphthylethyl, 2-propyl-1-naphthylmethyl, 3-butyl-1-naphthylethyl, 3,8-dimethyl- 1-Naphthylmethyl, 2,3-dimethyl-1-naphthylethyl, 4,8-dimethyl-1-naphthylmethyl, 5,6-dimethyl-1-naphthylethyl, 3,8-Jetyl-1naphthylmethyl, 2,3-dipropyl-1 1-naphthylmethyl, 4,8-dipentyl-1-naphthylethyl, 5,6-dibutyl-1-naphthylmethyl, 2,3,6-trimethyl-1naphthylmethyl, 2,3,4-trimethyl-1naphthylethyl, 3, 4,5-trimethyl_1-naphthylmethyl, 4,5,6-trimethyl-1-naphthyl Methyl, 2,4,8-trimethyl-1-naphthylmethyl, bis (2-methylphenyl) methyl, 3-methylphenylphenylmethyl, bis (4-methylphenyl) methyl, 4-methylphenylphenylmethyl, bis (2-ethylphenyl) methyl, bis (3-ethylphenyl) methyl, bis (4-ethylphenyl) methyl, 2-propylpyrphenylphenylmethyl, 3-propylphenylphenylmethyl, bis (4-propylphenyl) ) Methyl, bis (3,5-dimethylphenyl) methyl, bis (2,5-dimethylphenyl) methyl, bis (2,6-dimethylphenyl) methyl, 2,4-dimethylphenylphenylmethyl, Bis (3,5-dipropylphenyl) methyl, 2,5-dipropylphenylphenylmethyl, 2,6-diethylphenylphenylmethyl, Aralkyl groups substituted by lower alkyl groups such as (2,4-getylphenyl) methyl, bis (2,3,6-trimethylphenyl) methyl; 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl Methoxybenzyl, 3-methoxyphenethyl, 2-ethoxyphenethyl, 3-propoxybenzyl, 4-ethoxyphenethyl, 2-butoxybenzyl, 3-pentoxyphenethyl, 4-pentoxybenzyl, 3,5- Dimethoxyphenethyl, 2,5-dimethoxybenzyl, 2,6-dimethoxyphenethyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 3,5-dibutoxyphenethyl, 2,5-dipentoxybenzyl, 2,6-dipropoxy Phenethyl, 2,4-dipropoxybenzyl, 2,3,6-trimethoxyphenethyl, 2,3,4-trimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxyphene Netyl, 2,5,6-trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxyphenethyl, 2,3,6-tributoxybenzyl, 2,3,4-tripentoxyphenethyl, 3,4,5-tributoxy Benzyl, 2,5,6-Tripropoxyphenethyl, 2,4,6-Tripropoxybenzyl, 1-Methoxy-12-naphthylmethyl, 2-Methoxy-11-naphthylmethyl, 3-Methoxy-11-naphthylethyl, 1-1 Ethoxy 2-naphthylmethyl, 2-propoxy-1-naphthylmethyl, 3-butoxy-1-naphthylethyl, 3,8 dimethoxy-1-naphthylmethyl, 2,3-dimethoxy-1-naphthylmethyl, 4,8-dimethoxy 1-naphthylethyl, 5,6-dimethoxy 1-naphthylmethyl, 3,8-diethoxy 1-naphthylmethyl, 2,3-dipropoxy-1-na Futylethyl, 4,8-dipentoxy 1-naphthylmethyl, 5,6-dibutoxy-11-naphthylmethyl, 2, 3, 6-trimethoxy-1 naphthylethyl, 2,3,4-trimethoxy1-1-naphthylmethyl, 3 , 4,5—Trimethoxy-1—naphthylmethyl, 4,5,6—Trimethyoxy-1-naphthylethyl, 2,4,8—Trimethyoxy 1—Naphthylmethyl, Bis (2-methoxyphenyl) methyl, 3-Methoxy Ciphenylphenylmethyl, bis (4-methoxyphenyl) methyl, 4-methoxyphenylphenylmethyl, bis (2_ethoxyphenyl) methyl, bis (3-ethoxyphenyl) methyl, bis (4-ethoxyphenyl) methyl Methyl, 2-propoxyphenylphenylmethyl, 3-propoxyphenylphenylmethyl, bis (4-propoxyphenyl) Enyl) methyl, bis (3, 5-dimethoxy-phenylalanine) methyl, bis (2, 5-dimethoxy Hue) methyl, bis (2, 6-dimethoxy Hue) methyl,
2 , 4—ジメトキシフエ二ルフエ二ルメチル、 ビス （3 , 5—ジプロポキシフエ二 ル） メチル、 2， 5—ジプロポキシフエニルフエニルメチル、 2 , 6 —ジエトキシ フエニルフエニルメチル、 ビス （2， 4—ジエトキシフエニル） メチル、 ビス （2，2,4-dimethoxyphenylphenylmethyl, bis (3,5-dipropoxyphenyl) methyl, 2,5-dipropoxyphenylphenylmethyl, 2,6-diethoxyphenylphenylmethyl, bis ( 2,4-diethoxyphenyl) methyl, bis (2,
3 , 6—トリメトキシフエ二ル） メチルのような低級アルコキシ基で置換されたァ ラルキル基； 2 —アミノフエネチル、 3—ァミノベンジル、 4一アミノフエネチル、 3， 5—ジァミノベンジル、 2， 5—ジアミノフエネチル、 2， 6—ジァミノベン ジル、 2， 4—ジアミノフエネチル、 2， 3， 6 —トリアミノベンジル、 2 , 3， 4—トリアミノフエネチル、 3， 4， 5—トリアミノベンジル、 2 , 5， 6—トリ アミノフエネチル、 2 , 4， 6 —トリアミノベンジル、 1ーァミノ一 2 —ナフチル メチル、 2—アミノー 1—ナフチルェチル、 3—アミノー 1—ナフチルメチル、 3， 8 —ジァミノー 1 一ナフチルメチル、 2 , 3 —ジァミノー 1 一ナフチルェチル、 4， 8 —ジァミノー 1 一ナフチルメチル、 5 , 6—ジアミノー 1 一ナフチルメチル、 2， 3， 6 —トリアミノ— 1 一ナフチルェチル、 2 , 3 , 4—トリアミノ一 1 一ナフチ ルメチル、 3， 4 , 5 —トリアミノー 1 一ナフチルメチル、 4， 5 , 6 —トリアミ ノ— 1 一ナフチルェチル、 2， 4 , 8 —トリアミノ— 1 一ナフチルメチル、 ビス （2 —ァミノフエニル） メチル、 3—ァミノフエ二ルフエニルメチル、 ビス （4—アミ ノフエ二ル） メチル、 4—ァミノフエ二ルフエ二ルメチル、 ビス （3 , ' 5—ジアミ ノフエニル） メチル、 ビス （2, 5—ジァミノフエニル) メチル、 ビス （2, 6 - ジァミノフエニル） メチル、 2, 4—ジァミノフエニルフエニルメチル、 ビス （2, 3, 6 -トリアミノフエニル）メチルのようなァミノ基で置換されたァラルキル基； 2—二トロフエネチル、 3—ニトロベンジル、 4一二トロベンジル、 4—ニトロフ エネチル、 3， 5—ジニトロベンジル、 2, 5—ジニトロフエネチル、 2， 6—ジ ニトロベンジル、 2, 4—ジニトロフエネチル、 2, 3， 6—トリニトロベンジル、 2， 3, 4—トリニトロフエネチル、 3， 4， 5—トリニトロベンジル、 2， 5 , 6—トリニトロフエネチル、 2， 4, 6_トリニトロベンジル、 1—ニトロ一 2— ナフチルメチル、 2—二トロー 1 _ナフチルェチル、 3—ニトロ一 1一ナフチルメ チル、 3， 8—ジニトロ一 1一ナフチルメチル、 2, 3—ジニトロ— 1—ナフチル ェチル、 4, 8—ジニトロ一 1一ナフチルメチル、 5， 6—ジニトロ一 1—ナフチ ルメチル、 2， 3， 6—トリニトロ— 1一ナフチルェチル、 2, 3, 4一トリニト ロー 1一ナフチルメチル、 3, 4, 5—トリニトロ一 1—ナフチルメチル、 4, 5， 6—トリニトロ一 1—ナフチルェチル、 2， 4, 8—トリニトロ一 1—ナフチルメ チル、 ビス（2—ニトロフエニル） メチル、 3—ニトロフエニルフエニルメチル、 ピ ス (4—ニトロフエニル) メチル、 4一二トロフエニルフエニルメチル、 ビス （3， 5—ジニトロフエニル） メチル、 ビス （2， 5—ジニトロフエニル） メチル、 ビス (2, 6—ジニトロフエニル） メチル、 2， 4ージニトロフエニルフエニルメチル、 ビス （2, 3， 6—トリニトロフエニル） メチルのようなニトロ基で置換されたァ ラルキル基；及び 2—シ'ァノフエネチル、 3—シァノベンジル、 4一シァノベンジ ル、 4一シァノベンジルジフエニルメチル、 4—シァノフエネチル、 3， 5—ジシ ァノベンジル、 2 , 5—ジシァノフエネチル、 2, 6—ジシァノベンジル、 2， 4 ージシァノフエネチル、 2， 3， 6—トリシアノベンジル、 2， 3， 4—トリシア ノフエネチル、 3， 4, 5—トリシアノベンジル、 2， 5， 6—トリシアノフエネ チル、 2, 4, 6—トリシァノベンジル、 1—シァノー 2—ナフチルメチル、 3一 シァノー 1一ナフチルメチル、 3， 8—ジシァノー 1—ナフチルメチル、 2, 3一 ジシァノー 1一ナフチルェチル、 4, 8—ジシァノー 1一ナフチルメチル、 5, 6 一ジシァノー 1一ナフチルメチル、 2， 3, 6—トリシアノー 1一ナフチルェチル、 2 , 3， 4一トリシアノー 1一ナフチルメチル、 3， 4 , 5—トリシアノ一 1—ナ フチルメチル、 4 , 5， 6—トリシアノー 1—ナフチルェチル、 2， 4 , 8—トリ シァノー 1 一ナフチルメチル、 ビス ( 2—シァノフエニル) メチル、 3—シァノフ ェニルフエニルメチル、 ビス ( 4一シァノフエニル) メチル、 4 _シァノフエニル フエニルメチル、 ビス （3 , 5—ジシァノフエニル) メチル、 ビス （2 , 5—ジシ ァノフエニル） メチル、 ビス ( 2 , 6—ジシァノフエニル) メチル、 2， 4ージシ ァノフエニルフエニルメチル、 ビス （2 , 3， 6—トリシァノフエニル) メチルの ようなシァノ基で置換されたァラルキル基を挙げることができる。 Aralkyl groups substituted by lower alkoxy groups such as 3,6-trimethoxyphenyl) methyl; 2-aminophenethyl, 3-aminobenzyl, 4-aminophenyl, 3,5-diaminobenzyl, 2,5-diaminophenyl Tyl, 2,6-diaminobenzyl, 2,4-diaminophenethyl, 2,3,6-triaminobenzyl, 2,3,4-triaminophenethyl, 3,4,5-triaminobenzyl, 2 , 5, 6-triaminophenethyl, 2, 4, 6-triaminobenzyl, 1-amino-12-naphthylmethyl, 2-amino-1-naphthylethyl, 3-amino-1-naphthylmethyl, 3,8-diamino-1-naphthylmethyl , 2,3-Diamino 1-naphthylethyl, 4,8-Diamino 1-naphthylmethyl, 5,6-Diamino-1-naphthylmethyl, 2,3,6-Triamino 1-naphthylethyl, 2,3,4-triamino-1-naphthylmethyl, 3,4,5—triamino-1-naphthylmethyl, 4,5,6—triamino—1naphthylethyl, 2,4,8—triamino— 1 naphthylmethyl, bis (2-aminophenyl) methyl, 3-aminophenylphenylmethyl, bis (4-aminophenyl) methyl, 4-aminophenylphenylmethyl, bis (3, '5-diamido) Nophenyl) methyl, bis (2,5-diaminophenyl) methyl, bis (2,6-diaminophenyl) methyl, 2,4-diaminophenylphenylmethyl, bis (2,3,6-triaminophenyl) methyl Aralkyl groups substituted with such amino groups; 2-nitrophenethyl, 3-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-nitrophenethyl, 3,5-dinitrobenzyl, 2,5-dinitrophenethyl, 2,6 —Dinitrobenzyl, 2,4-dinitrophenethyl, 2,3,6-trinitrobenzyl, 2,3,4-trinitrophenethyl, 3,4,5-trinitrobenzyl, 2,5,6 —Trinitrophenethyl, 2,4,6_trinitrobenzyl, 1-nitro-1-naphthylmethyl, 2-nitro-1-naphthylethyl, 3-nitro-1-naphthylmethyl, 3,8-dinitro1-1 Naphthyl Methyl, 2,3-dinitro-1-naphthylethyl, 4,8-dinitro-l-naphthylmethyl, 5,6-dinitro-l-naphthylmethyl, 2,3,6-trinitro-l-naphthylethyl, 2,3 , 4-Trinitritol 1-naphthylmethyl, 3,4,5-trinitro-1-naphthylmethyl, 4,5,6-trinitro-1-naphthylethyl, 2,4,8-trinitro-1-naphthylmethyl, bis ( 2-nitrophenyl) methyl, 3-nitrophenylphenylmethyl, pis (4-nitrophenyl) methyl, 412-trophenylphenylmethyl, bis (3,5-dinitrophenyl) methyl, bis (2,5-dinitrophenyl) ) Substituted with nitro groups such as methyl, bis (2,6-dinitrophenyl) methyl, 2,4-dinitrophenylphenylmethyl, bis (2,3,6-trinitrophenyl) methyl Aralkyl groups; and 2-cyanophenethyl, 3-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyl, 4-cyanobenzyldiphenylmethyl, 4-cyanophenethyl, 3,5-dicyanobenzyl, 2,5-dicyanophene Tyl, 2,6-dicyanobenzyl, 2,4-dicyanophenethyl, 2,3,6-tricyanobenzyl, 2,3,4-tricyanophenethyl, 3,4,5-tricyanobenzyl, 2,5 , 6-tricyanophenethyl, 2,4,6-tricyanobenzyl, 1-cyano 2-naphthylmethyl, 3-cyano 1-1-naphthylmethyl, 3,8-dicyanol 1-naphthylmethyl, 2,3-dicyano 1-naphthylethyl, 4,8-dicyanol 1-naphthylmethyl, 5,6 dicisanol 1-naphthylmethyl, 2,3,6-tricyano 1-naphthylethyl, 2,3,4-Tricyano-1-naphthylmethyl, 3,4,5-Tricyano-1-naphthylmethyl, 4,5,6-Tricyano-1-naphthylethyl, 2,4,8-Tricyano-1-naphthylmethyl, bis (2-cyanophenyl) methyl, 3-cyanophenylphenylmethyl, bis (4-cyanophenyl) methyl, 4_cyanophenylphenylmethyl, bis (3,5-dicyanophenyl) methyl, bis (2,5-dicyanophenyl) methyl, bis Aralkyl groups substituted with a cyano group such as (2,6-dicyanophenyl) methyl, 2,4-dicyanophenylphenylmethyl, bis (2,3,6-tricyanophenyl) methyl; .
好適には、 無置換のァラルキル基又はハロゲン原子、 低級アルキル基若しくは低 級アルコキシ基で置換されたァラルキル基であり、 更に好適には、 無置換のァラル キル基又は八口ゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されたァラルキル基であり、 最も好適には、 無置換のァラルキル基である。  Preferably, it is an unsubstituted aralkyl group or an aralkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. More preferably, it is an unsubstituted aralkyl group or an octane atom atom or a lower alkyl group. And most preferably an unsubstituted aralkyl group.
R a、 R b及び [置換基群 ] の定義における 「低級アルキルスルホニル基」 とは、 上記 「低級アルキル」 にスルホニル （一 S〇2—） が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルホニル基であり、 更に好適に は、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルス ルホニル、 プチルスルホニルであり、 特に好適には、 メチルスルホニル、 ェチルス ルホニル、 プロピルスルホニルである。 The “lower alkylsulfonyl group” in the definition of R a , R b and [substituent group] refers to a group in which sulfonyl (1-S 一2 —) is bonded to the above “lower alkyl”. It is preferably a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, and butylsulfonyl, and particularly preferably. Is methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl.
R a及び R bが、それらが結合している窒素原子と一緒になつて形成するへテロシ クリル基とは、 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 1 個含んでいてもよい 4乃至 7員へテロシクリル基を示し、 そのような基としては、 ,例えば、 1—ァゼチジニル、 1 一ピロリジニル、 1―ピ 0リニル、 1一イミダゾリ ジニル、 1—イミダゾリニル、 1 一ビラゾリジニル、 1ーピラゾリニル、 3—ォキ サゾリジニル、 3—チアゾリジニル、 1ーピペリジル、 テトラヒドロピリジン一 1 一ィル、 ジヒドロピリジン— 1—ィル、 1—ピペラジニル、 4一モルホリニル、 4 ーチオモルホリニル、 1 一ホモピペリジル、 8—ァザビシク口 [ 3 . 2 . 1 ] ォク タン— 8—ィル、 8—ァザピシクロ [ 3 . 2 . 1 ] ォクテン— 8—ィル、 9ーァザ ビシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノナン一 9—ィル、 9—ァザピシクロ [ 3 . 3 . 1 ] ノネ ンー 9一ィルを挙げることができる。 R a and R b, the Teroshi acrylic group to which they are connexion formed such together with the nitrogen atom to which they are bonded, a nitrogen atom containing one further contain one oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom Represents a 4- to 7-membered heterocyclyl group which may be, for example, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-pyrolinyl, 1-imidazolidinyl, 1-imidazolinyl, 1-birazolidinyl 1-pyrazolinyl, 3-oxosazolidinyl, 3-thiazolidinyl, 1-piperidyl, tetrahydropyridine 111-yl, dihydropyridine-1-yl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 1 homo Piperidyl, 8-azabisik mouth [3.2.1] Tan-8-yl, 8-azapicyclo [3.2.1] octene-8-yl, 9-azabicyclo [3.3.1] Nonan-1-yl, 9-azapicyclo [3.3.1] None-Nine-Ill.
尚、 これらの基は、 ァリール基又はへテロアリール基と縮環していてもよく、 そ のような基としては、 例えば、 テトラヒドロキノリン _ 1 一ィル、 テトラヒドロイ ソキノリンー 2—ィルのような基を挙げることができる。  In addition, these groups may be condensed with an aryl group or a heteroaryl group, and such groups include, for example, tetrahydroquinoline_1-yl and tetrahydroisoquinoline-2-yl Groups.
[置換基群 α ] の定義における 「八ロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子を挙げることができ、 好適には、 フッ素原子、 塩素原子 である。 As the “octogen atom” in the definition of [Substituent group α], a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom can be mentioned, and a fluorine atom and a chlorine atom are preferred.
[置換基群ひ ] の定義における 「低級アルコキシ基」 とは、 上記 「低級アルキル 基」 に酸素原子が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは 分枝鎖アルコキシ基であり、 更に好適には、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシであり、 特に好適には、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ である。 ' The “lower alkoxy group” in the definition of the “substituent group” refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the above “lower alkyl group”. It is preferably a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and particularly preferably methoxy, ethoxy, propoxy. It is. '
[置換基群 α ] の定義における 「八ロゲノ低級アルコキシ基」 とは、 上記 「低級 アルコキシ基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が上記 「ハロゲン原子」 で置換 された基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個ハロゲノ低級アルコキシ基であり、 更に好適には、 ジフルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 2 , 2 , 2—トリフ ルォロエトキシであり、 特に好適にはジフルォロメトキシである。 The “octogeno lower alkoxy group” in the definition of [Substituent group α] refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkoxy group” have been substituted with the above “halogen atom”. It is preferably a halogeno lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, and particularly preferably difluoro. Methoxy.
[置換基群ひ ] の定義における 「低級アルキルチオ基」 とは、 上記 「低級アルキ ル基」 に硫黄原子が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しく は分枝鎖アルキルチオ基であり、 更に好適には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピ ルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオであり、 特に好適には、 メチルチオ、 ェチ ルチオ、 プロピルチオである。 ■ [置換基群 α ] の定義における 「ハロゲノ低級アルキルチオ基」 とは、 上記 「低 級アルキルチオ基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が上記 「八ロゲン原子」 で 置換された基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個ハロゲノ低級アルキルチオ基で あり、 更に好適には、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチルチオである。 The “lower alkylthio group” in the definition of the “substituent group” refers to a group in which a sulfur atom is bonded to the above “lower alkyl group”. Preferably, it is a linear or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, particularly preferably methylthio, These are ethylthio and propylthio. ■ The “halogeno lower alkylthio group” in the definition of [Substituent group α] refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkylthio group” have been substituted with the above “octogen atoms”. . Preferably, it is a halogeno lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably difluoromethylthio, trifluoromethylthio, 2,2,2-trifluoroethylthio.
[置換基群ァ] の定義における 「低級アルコキシィミノ基」 とは、 ヒドロキシィ ミノ基の水素原子が上記 「低級アルキル基」 で置きかえられた基を示す。 好適には 炭素数 1乃至 4個のアルコキシィミノ基であり、 更に好適には、 メトキシィミノ、 エトキシィミノ、 プロポキシィミノである。 The “lower alkoxyimino group” in the definition of [Substituent group a] is a group in which a hydrogen atom of a hydroxyimino group is replaced by the above “lower alkyl group”. Preferably, it is an alkoxyimino group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, methoxyimino, ethoxyimino or propoxyimino.
[置換基群ァ] の定義における 「低級アルキレン基」 とは、 エチレン、 トリメチ レン、 プロピレン、 テトラメチレン、 1ーメチルトリメチレン、 2—メチルトリメ チレン、 1， 1ージメチルエチレン、 ペンタメチレン、 1， 1ージメチルトリメチ レン、 2 , 2ージメチルトリメチレン、 1 , 2—ジメチルトリメチレン、 へキサメ チレンのような炭素数 2乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレンである基を示す。 好適には、 炭素数 2乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、 更に好適 には、 エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 テトラメチレンである。 尚、 これら は、 環式基 Β上に置換することにより、 スピロ状の環を形成していてもよい。 The “lower alkylene group” in the definition of [Substituent group a] includes ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, It represents a linear or branched alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, such as 1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, and hexamethylene. Preferably, it is a linear or branched alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, and more preferably, ethylene, trimethylene, propylene, or tetramethylene. In addition, these may form a spiro ring by substituting on the cyclic group.
[置換基群ァ] の定義における 「低級アルキレンジォキシ基」 とは、 アルキレン 部分が、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 テトラメチレン、 1― メチルトリメチレン、 2—メチルトリメチレン、 1， 1ージメチルエチレン、 ペン タメチレン、 1， 1ージメチルトリメチレン、 2 , 2—ジメチルトリメチレン、 1 , 2—ジメチルトリメチレン、 へキサメチレンのような炭素数 1乃至 6個の直鎖若し くは分枝鎖アルキレンである基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しく は分枝鎖アルキレンジォキシ基であり、 更に好適には、 メチレンジォキシ、 ェチレ ンジォキシ、 トリメチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ、 テトラメチレンジォキ シである。 尚、 これらは、 環式基 B上に置換することにより、 スピロ状の環を形成 していてもよい。 The term "lower alkylenedioxy group" in the definition of [Substituent group a] means that the alkylene moiety is methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1 -Dimethylethylene, pentamethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, hexamethylene, etc. A group which is a branched alkylene is shown. Preferably, it is a straight-chain or branched-chain alkylenedioxy group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, methylenedioxy or ethylene. Ndoxy, trimethylenedioxy, propylenedioxy and tetramethylenedioxy. In addition, these may form a spiro ring by substituting on the cyclic group B.
[置換基群ァ] の定義における 「低級アルキルスルフィニル基」 とは、 上記 「低 級アルキル」 にスルフィニル （—S O—) が結合した基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルフィエル基であり、 更に好適には、 メチルスルフィエル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、 イソプロピル スルフィニル、 プチルスルフィエルであり、 特に好適には、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニルである。 The “lower alkylsulfinyl group” in the definition of [Substituent group a] indicates a group in which sulfinyl (—SO—) is bonded to the above “lower alkyl”. Preferably, it is a linear or branched alkylsulfenyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methylsulfiel, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfiel, Preferably, they are methylsulfinyl, ethylsulfinyl, and propylsulfinyl.
[置換基群ァ] の定義における、 「ァリールォキシ基」、 及び 「置換基群ひ及び置 換基群 /3から選択される基で置換されたァリールォキシ基」 のァリールォキシ基と は、 上記 「ァリール基」 に酸素原子が結合した基を示す。 好適には、 フエノキシ、 ナフチルォキシ、 フエナントリルォキシ又はアントラセニルォキシであり、 更に好 適には、 フエノキシ又はナフチルォキシであり、最も好適には、 フエノキシである。 In the definition of [substituent group a], the aryloxy group of “aryloxy group” and “aryloxy group substituted with a group selected from the substituent group and the substituent group / 3” is the above-mentioned aryl group "Represents a group having an oxygen atom bonded thereto. Preferably it is phenoxy, naphthyloxy, phenanthryloxy or anthracenyloxy, more preferably phenoxy or naphthyloxy, most preferably phenoxy.
[置換基群 r ] の定義における 「低級アルキリデニル基」 とは、 炭素数 1乃至 6 個の直鎖若しくは分枝鎖アルキリデニル基を示し、 好適には、 メチリデニル、 ェチ リデニル、 プロピリデニル、 1ーメチルェチリデニル、 ブチリデニル、 1 一メチル プロピリデニルのような炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキリデニル基 であり、 更に好適には、 メチリデニル、 ェチリデニル又はプロピリデニルである。 The “lower alkylidenyl group” in the definition of [Substituent group r] refers to a straight-chain or branched-chain alkylidenyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably methylidenyl, ethylidenyl, propylidenyl, 1-methyl It is a linear or branched alkylidenyl group having 1 to 4 carbon atoms such as ethylidenyl, butylidenyl and 1-methylpropylidenyl, and more preferably methylidenyl, ethylidenyl or propylidenyl.
[置換基群ァ] の定義における 「ァラルキリデニル基」 とは、 上記 「低級アルキ リデニル基」 の 1乃至 3個の水素原子が上記 「ァリール基」 で置き換えられた基を 示し、 そのような基としては、 ベンジリデニル、 フエニルェチリデニル、 フエニル プ口ピリデニル及びナプチルメチリデニルのような基を挙げることができる。 好適 には、 フエニル若しくはナフチルで置換された炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分 枝鎖アルキリデニル基であり、 更に好適には、 ベンジリデニル又はフエニルェチリ デニルである。 The “aralkylidenyl group” in the definition of [substituent group a] refers to a group in which one to three hydrogen atoms of the above “lower alkylidenyl group” have been replaced by the above “aryl group”. Can include groups such as benzylidenyl, phenylethylidenyl, phenylpyridenyl and naptylmethylidenyl. Preferably, a phenyl or naphthyl-substituted straight or branched chain having 1 to 4 carbon atoms. It is a branched-chain alkylidenyl group, more preferably benzylidenyl or phenylethylidenyl.
「置換基群 0!」 として定義された基のうち、 好適な基の集合は 「置換基群ひ 1 J であり、 これは、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基及 び一 N R a R bを有する基（式中、 R a及び R bの一方は水素原子又は低級アルキル基 を示し、 他方は水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。） からなる。 Of the groups defined as "Substituent group 0!", A set of suitable groups are 1 J shed "substituent group, this is a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno-lower alkoxy Moto及beauty one NR a A group having Rb (wherein one of Ra and Rb represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the other represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group).
「置換基群 /3」 として定義された基のうち、 好適な基の集合は、 「置換基群 1」 であり、 これは、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アル キル基、 ニトロ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ低級 アルキル基、 ジ (低級アルキル) ァミノ低級アルキル基、 及びァラルキルアミノ低 級アルキル基からなる。 Among the groups defined as “Substituent group / 3”, a preferred group of groups is “Substituent group 1 ”, which is a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a nitro group. It comprises a lower alkyl group, an amino lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkyl group, a di (lower alkyl) amino lower alkyl group, and an aralkylamino lower alkyl group.
「置換基群 ]3 ^ の定義における 「八ロゲノ低級アルキル基」 とは、 前記 「低級 アルキル基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前記 「ハロゲン原子」 で置換さ れた基を示す。 好適には炭素数 1乃至 4個のハロゲノアルキル基であり、 更に好適 には、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメチ ル、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2， 2 , 2—トリクロロェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、 2—ブロモェチル、 2一クロロェチル、 2—フルォロェ チル、 2 , 2—ジブロモェチルであり、 より更に好適には、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル、 フルォロメチルであり、 最も好適には、 ト リフルォロメチルである。  The term “octogeno lower alkyl group” in the definition of “substituent group” 3 ^ means a group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkyl group” have been substituted with the above “halogen atom”. . It is preferably a halogenoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2 , 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-dibromoethyl, and even more preferably, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, and fluoromethyl. Most preferably, it is trifluoromethyl.
「置換基群) 3 ^ の定義における 「ヒドロキシ低級アルキル基」 とは、 前記 「低 級アルキル基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前記 「水酸基」 で置換された 基を示す。 好適には炭素数 1乃至 4個のヒドロキシアルキル基であり、 更に好適に は、 ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシプロピルである。  “Hydroxy lower alkyl group” in the definition of “substituent group” 3 ^ refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkyl group” have been substituted with the above “hydroxyl group”. Preferably, it is a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, or 3-hydroxypropyl.
「置換基群 の定義における 「ニトロ低級アルキル基」 とは、 前記 「低級ァ ルキル基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が二ト口基で置換された基を示す。 好適には炭素数 1乃至 4個のニトロアルキル基であり、 更に好適には、 ニトロメチ ル、 2—二トロェチル、 3—ニトロプロピルである。 The “nitro lower alkyl group” in the definition of the “substituent group” refers to a group in which one or two or more hydrogen atoms of the above “lower alkyl group” are substituted with a nitro group. It is preferably a nitroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably nitromethyl, 2-nitroethyl or 3-nitropropyl.
「置換基群] 3 ^ の定義における 「ァミノ低級アルキル基」、 「低級アルキルアミ ノ低級アルキル基」、 「ジ (低級アルキル) ァミノ低級アルキル基」 及び 「ァラルキ ルァミノ低級アルキル基」 とは、 前記 「低級アルキル基」 の 1個若しくは 2個以上 の水素原子が 「置換基群ひ 1」 の定義における一 N R a R bを有する基 （式中、 R a 及び R bの一方は水素原子又は低級アルキル基を示し、 他方は水素原子、 低級アル キル基又はァラルキル基を示す。） で置換された基を示す。好適には、 アルキル部分 が炭素数 1乃至 4個のアルキルである基であり、 '更に好適には、 アミノメチル、 2 一アミノエチル、 3—ァミノプロピル、 メチルアミノメチル、 2 - (メチルァミノ） ェチル、 3一 (メチルァミノ） プロピル、 ェチルアミノメチル、 2 - (エヂルアミ ノ） ェチル、 3一 (ェチルァミノ） プロピル、 ジメチルアミノメチル、 2一 (ジメ チルァミノ） エヂル、 3— (ジメチルァミノ) プロピル、 ジェチルアミノメチル、 2 - (ジェチルァミノ） ェチル、 3 - (ジェチルァミノ） プロピル、 ベンジルアミ ノメチル、 2一 (ベンジルァミノ） ェチル、 3 - (ベンジルァミノ） プロピルであ る。 In the definition of “substituent group” 3 ^, “amino lower alkyl group”, “lower alkylamino lower alkyl group”, “di (lower alkyl) amino lower alkyl group” and “aralkylamino lower alkyl group” refer to the aforementioned “ A group in which one or more hydrogen atoms of the “lower alkyl group” have one NR a R b in the definition of the “substituent group 1 ” (where one of Ra and R b is a hydrogen atom or a lower alkyl The other is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group). Preferably, the alkyl moiety is a group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl, 2- (methylamino) ethyl, 3- (methylamino) propyl, ethylaminomethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 3- (ethylamino) propyl, dimethylaminomethyl, 21- (dimethylamino) ethyl, 3- (dimethylamino) propyl, getylaminomethyl , 2- (Jethylamino) ethyl, 3- (Jethylamino) propyl, benzylaminomethyl, 21- (benzylamino) ethyl and 3- (benzylamino) propyl.
「置換基群ァ」 として定義された基のうち、 好適な基の集合は 「置換基群ァ 1」 であり、 これは、 ォキソ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級 アルキレン基、 低級アルキレンジォキシ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級ァ ルキルスルホニル基、 ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 i8から選択される基で 置換されたァリール基からなる。 Of the groups defined as "Substituent group §", the set of suitable groups are "Substituent group § 1," which, Okiso group, hydroxy I amino group, a lower Arukokishiimino group, lower alkylene group A lower alkylenedioxy group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, an aryl group, an aryl group substituted with a group selected from the substituent group α and the substituent group i8.
「エステル若しくはその他の誘導体」 とは、 本発明の化合物が有する官能基 （例 えば、 水酸基、 アミノ基、 イミノ基、 スルホンアミド基など） を常法にしたがって、 保護基などで修飾することによって得られる化合物を示す。 The “ester or other derivative” is obtained by modifying a functional group (eg, a hydroxyl group, an amino group, an imino group, a sulfonamide group, etc.) of a compound of the present invention with a protecting group or the like according to a conventional method. Are shown.
例えば、 本発明の化合物が水酸基を有する場合、 当該水酸基を 「一般的保護基」 又は 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 で保護す ることにより、 そのような 「エステル若しくはその他の誘導体」 が得られる。 ここで、 「一般的保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のよう な化学的方法により開裂し得る保護基を示し、 好適には、 ホルミル、 ァセチル、 プ 口ピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ペンタノィル、 ピパロイル、 バレリル、 ィ ソパレリル、 ォクタノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8 ーメチルノナノィル、 3—ェチルォクタノィル、 3， 7—ジメチルォクタノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 トリデカノィル、 テトラデカノィル、 ペンタデカ ノィル、 へキサデカノィル、 1ーメチルペンタデカノィル、 1 4—メチルペン夕デ カノィル、 1 3 , 1 3—ジメチルテトラデカノィル、 ヘプタデカノィル、 1 5—メ チルへキサデカノィル、 ォク夕デカノィル、 1 一メチルヘプタデカノィル、 ノナデ カノィル、 アイコサノィル、 へナイコサノィルのようなアルカノィル基、 クロロア セチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフルォロアセチルのような ハロゲン化アルキルカルポニル基、 メトキシァセチルのような低級アルコキシアル キルカルポニル基、 ァクリロイル、 プロピオロイル、 メタクリロイル、 クロトノィ ル、ィソクロトノィル、 （E )— 2—メチルー 2—ブテノィルのような不飽和アルキ ルカルポニル基等の「脂肪族ァシル基」 （好適には、炭素数 1乃至 6個の低級脂肪族 ァシル基である。） ；ベンゾィル、 α—ナフトイル、 J3—ナフトイルのようなァリ— ルカルポニル基、 2一ブロモベンゾィル、 4一クロ口べンゾィル、 2 , 4， 6—ト リフルォロベンゾィルのようなハロゲン化ァリールカルポニル基、 2， 4， 6—ト リメチルベンゾィル、 4一トルオイルのような低級アルキル化ァリールカルポニル 基、 4—ァニソィルのような低級アルコキシ化ァリ—ルカルポニル基、 4一二トロ ベンゾィル、 2—二トロベンゾィルのようなニトロ化ァリールカルポニル基、 2— (メトキシカルポニル） ベンゾィルのような低級アルコキシ力ルポ二ル化ァリール カルポニル基、 4一フエ二ルペンゾィルのようなァリール化ァリ一ルカルポニル基 等の 「芳香族ァシル基」；メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力 ルポニル、 ブトキシカルポニル、 s 一ブトキシカルポニル、 t—ブトキシカルポ二 ル、 ィソブトキシカルポニルのような低級アルコキシカルボ二ル基、 2 , 2 , 2 - トリクロ口エトキシカルボニル、 2—卜リメチルシリルエトキシカルポニルのよう なハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル 基等の 「アルコキシカルポニル基」；テトラヒドロピラン一 2一ィル、 3—プロモテ トラヒドロピラン一 2—ィル、 4ーメトキシテトラヒドロピラン一 4一ィル、 テト ラヒドロチォピラン一 2—ィル、 4—メトキシテトラヒドロチォピラン一 4—ィル のような「テトラヒドロピラエル又はテトラヒドロチォピラエル基」；テトラヒドロ フラン一 2—ィル、 テトラヒドロチォフラン一 2—ィルのような 「テトラヒドロフ ラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」； トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ィソプロピルジメチルシリル、 t 一プチルジメチルシリル、 メチルジィソプロピル シリル、 メチルジー t 一プチルシリル、 トリイソプロビルシリルのようなトリ低級 アルキルシリル基、 ジフエニルメチルシリル、 ジフエ二ルブチルシリル、 ジフエ二 ルイソプロビルシリル、 フエエルジイソプロビルシリルのような 1乃至 2個のァリ ール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、 1， 1 _ジメチルー 1ーメトキシメチル、 エトキシメチル、 プロボキシメチル、 ィ ソプロボキシメチル、 ブトキシメチル、 t 一ブトキシメチルのような低級アルコキ シメチル基、 2—メトキシェトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキ シメチル基、 2， 2 , 2—トリクロ口エトキシメチル、 ビス （2—クロ口エトキシ） メチルのような八ロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」； 1ーェ トキシェチル、 1一 （イソプロボキシ）ェチルのような低級アルコキシ化工チル基、 2， 2 , 2—トリクロ口ェチルのようなハロゲン化工チル基等の 「置換ェチル基」 ； ベンジル、 一ナフチルメチル、 j8—ナフチルメチル、 ジフエ二ルメチル、 トリフ ェニルメチル、 α—ナフチルジフエニルメチル、 9一アンスリルメチルのような 1 乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基、 4一メチルベンジル、 2 , 4， 6—トリメチルベンジル、 3 , 4 , 5—トリメチルベンジル、 4—メトキシベンジ ル、 4ーメトキシフエニルジフエニルメチル、 2—ニトロベンジル、 4—ニトロべ ンジル、 4一クロ口ベンジル、 4一ブロモベンジル、 4一シァノベンジルのような 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 シァノ基でァリール環が置換 された 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基等の「ァラルキル基」； ビニルォキシ力ルポニル、 ァリルォキシカルポニルのような 「アルケニルォキシ力 ルポニル基」；ベンジルォキシカルポニル、 4ーメトキシベンジルォキシカルポニル、 3 , 4—ジメトキシベンジルォキシカルポニル、 2—ニトロベンジルォキシカルポ ニル、 4一二トロべンジルォキシカルポニルのような、 1乃至 2個の低級アルコキ シ又はニトロ基でァリ—ル環が置換されていてもよい 「ァラルキルォキシ力ルポ二 ル基」 を挙げることができる。 For example, when the compound of the present invention has a hydroxyl group, the hydroxyl group is protected with a “general protecting group” or a “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis”. As a result, such an “ester or other derivative” is obtained. Here, the “general protecting group” refers to a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis, and is preferably formyl, acetyl, or pionyl. , Butyryl, isoptyryl, pentanoyl, piperoyl, valeryl, isoparryl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3-ethylnonanoyl, 3,7-dimethyloctanol, 3,7-dimethyloctanol, Pendecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, 1-Methylpentadecanoyl, 14-Methylpennodecanoyl, 13,13-Dimethyltetradecanoyl, Heptadecyl Kisadecanol, Okdeka Decanoyl, 1-Methylheptadecano Alkanol groups such as benzyl, nonadecanyl, icosanoyl, and henicosanoyl; halogenated alkylcarbonyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, and trifluoroacetyl; lower alkoxyalkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl. , Acryloyl, propioyl, methacryloyl, crotonyl, isocrotonoyl, unsaturated fatty carboxyl groups such as (E) -2-methyl-2-butenoyl, etc. (preferably having 1 to 6 carbon atoms). Lower aliphatic acryl group); arylcarbonyl groups such as benzoyl, α-naphthoyl and J3-naphthoyl, 2-bromobenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 2,4,6-trifluorobenzoyl Halogenated aryl Lower alkylated arylcarbonyl group such as ponyl group, 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-toluoyl, lower alkoxylated arylcarbonyl group such as 4-anisole, 412trobenzoyl N-arylated arylcarbonyl, such as 2-nitrobenzoyl; lower alkoxylated arylaryl, such as 2- (methoxycarbonyl) benzoyl; arylated arylcarbonyl, such as 4-phenylbenzoyl An “aromatic acyl group” such as a group; a lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxyl-proponyl, butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl; 2,2-Trichloromouth ethoxycarbonyl, 2-trimethylsilyl As Tokishikaruponiru "Alkoxycarbonyl groups" such as lower alkoxycarbonyl groups substituted with a suitable halogen or a tri-lower alkylsilyl group; tetrahydropyran-1-yl, 3-promotetrahydropyran-1-yl, 4-methoxytetrahydropyran-1 A "tetrahydropyrael or tetrahydrothiopyrael group" such as 4-yl, tetrahydrothiopyran-12-yl, 4-methoxytetrahydrothiopyran-14-yl; tetrahydrofuran-12-yl; A "tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group" such as tetrahydrothiofuran-1-yl; trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropylpropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-butylsilyl, Like triisopropylsilyl Tri-lower alkylsilyl groups substituted with one or two aryl groups such as tri-lower alkylsilyl groups, diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl, and phenyldiisopropylsilyl "Silyl group" such as methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isoalkoxymethyl, butoxymethyl, lower alkoxymethyl group such as t-butoxymethyl, 2-methoxy "Alkoxymethyl groups" such as lower alkoxylated lower alkoxymethyl groups such as ethoxymethyl, octogeno lower alkoxymethyl groups such as 2,2,2-trichloroethoxymethyl and bis (2-chloroethoxy) methyl; Lower grades such as 1-etokishetil and 1- (isopropoxy) ethyl "Substituted ethyl groups" such as alkoxylated tyl groups, halogenated tyl groups such as 2,2,2-trichloromethyl; benzyl, 1-naphthylmethyl, j8-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyl Lower alkyl groups substituted with one to three aryl groups such as diphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, Lower alkyl, lower alkoxy, nitro such as 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl , A lower alkyl group substituted with one to three aryl groups in which the aryl ring is substituted with a halogen or cyano group, etc. Ararukiru group "; Biniruokishi force Ruponiru, such as § Lil O carboxymethyl Cal Poni Le" Arukeniruokishi force Luponyl group ”; such as benzyloxycarponyl, 4-methoxybenzyloxycarponyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarponyl, 2-nitrobenzyloxycarponyl, And an "aralkyloxypropyl group" in which the aryl ring may be substituted with 1 to 2 lower alkoxy or nitro groups.
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 とは、 人体 内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、 元となる化合物又はその薬理学的に 許容される塩を生成する保護基をいい、 そのような誘導体か否かは、 ラットやマウ スのような実験動物に静脈注射により投与し、 その後の動物の体液を調べ、 元とな る化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。 そ のような 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 とし ては、 好適には、 ホルミルォキシメチル、 ァセトキシメチル、 プロピオニルォキシ メチル、 プチリルォキシメチル、 ピパロィルォキシメチル、 バレリルォキシメチル、 イソパレリルォキシメチル、 へキサノィルォキシメチル、 1一ホルミルォキシェチ ル、 1ーァセトキシェチル、 1一プロピオニルォキシェチル、 1—プチリルォキシ ェチル、 1—ビバロイルォキシェチル、 1一バレリルォキシェチル、 1一イソバレ リルォキシェチル、 1—へキサノィルォキシェチル、 1 一ホルミルォキシプロピル、 1—ァセトキシプロピル、 1一プロピオニルォキシプロピル、 1一プチリルォキシ プロピル、 1一ピバロィルォキシプロピル、 1 一バレリルォキシプロピル、 1—ィ ソバレリルォキシプロピル、 1一へキサノィルォキシプロピル、 1—ァセトキシブ チル、 1一プロピオニルォキシブチル、 1ーブチリルォキシブチル、 1一ビバロイ ルォキシブチル、 1—ァセトキシペンチル、 1 一プロピオニルォキシペンチル、 1 ーブチリルォキシペンチル、 1一ビバロイルォキシペンチル、 1ーピパロイルォキ シへキシルのような 1一 （「低級脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」、 シクロ ペンチルカルポニルォキシメチル、 シクロへキシルカルポニルォキシメチル、 1一 シクロペンチルカルポニルォキシェチル、 1ーシクロへキシルカルポニルォキシェ チル、 1ーシクロペンチルカルポニルォキシプロピル、 1—シクロへキシルカルボ ニルォキシプロピル、 1—シクロペンチルカルポニルォキシブチル、 1ーシクロへ キシルカルボニルォキシブチルのような 1 一（「シクロアルキル」力ルポニルォキシ) 「低級アルキル基」、 ベンゾィルォキシメチルのような 1一 （「芳香族ァシル」 ォキ シ） 「低級アルキル基」等の 1一 （ァシルォキシ） 「低級アルキル基」；メトキシカル ボニルォキシメチル、 エトキシカルボニルォキシメチル、 プロポキシ力ルポニルォ キシメチル、 ィソプロポキシ力ルポニルォキシメチル、 ブトキシカルポニルォキシ メチル、 ィソブトキシカルポニルォキシメチル、 ペンチルォキシカルボニルォキシ メチル、 へキシルォキシ力ルポニルォキシメチル、 シクロへキシルォキシ力ルポ二 ルォキシメチル、 シクロへキシルォキシカルポニルォキシ (シクロへキシル) メチ ル、 1— (メトキシカルポニルォキシ） ェチル、 1一 （エトキシカルポニルォキシ） ェチル、 1 - (プロポキシカルボニルォキシ) ェチル、 1一 (イソプロポキシカル ポニルォキシ） ェチル、 1― (ブ卜キシカルポニルォキシ) ェチル、 1一 （イソブ トキシカルポニルォキシ) ェチル、 1 - ( t一ブトキシカルボニルォキシ) エヂル、 1一 (ペンチルォキシカルポニルォキシ) ェチル、 1 - (へキシルォキシカルボ二 ルォキシ） ェチル、 1一 (シクロペンチルォキシカルポニルォキシ) ェチル、 1 - (シクロペンチルォキシカルポニルォキシ) プロピル、 1 一 (シクロへキシルォキ シカルポニルォキシ) プロピル、 1 - (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ) ブチル、 1一 (シクロへキシルォキシ力ルポニルォキシ) ブチル、 1一 (シクロへ キシルォキシ力ルポニルォキシ) ェチル、 1 - (エトキシカルポニルォキシ) プロ ピル、 1— (メトキシカルポニルォキシ） プロピル、 1一 （エトキシカルポニルォ キシ） プロピル、 1一 （プロポキシ力ルポニルォキシ） プロピル、 1一 （イソプロ ポキシ力ルポニルォキシ） プロピル、 1 - (ブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1一 (イソブ卜キシカルポニルォキシ) プロピル、 1― (ペンチルォキシカルポ二 ルォキシ） プロピル、 1 - (へキシルォキシカルボニルォキシ) プロピル、 1一 （メ トキシカルポニルォキシ） ブチル、 1一 （エトキシカルポニルォキシ） プチル、 1 一 （プロポキシ力ルポニルォキシ） ブチル、 1一 （イソプロポキシ力ルポ二ルォキ シ） ブチル、 1一 （ブトキシカルボニルォキシ） ブチル、 1— (イソブトキシカル ポニルォキシ） プチル、 1一 （メトキシカルポニルォキシ） ペンチル、 1一 （エト キシカルポニルォキシ） ペンチル、 1— (メトキシカルポニルォキシ） へキシル、 1 - (エトキシカルポニルォキシ） へキシルのような (低級アルコキシカルポニル ォキシ） アルキル基； ( 5—フエニル一 2—才キソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィ ル） メチル、 〔 5 - ( 4一メチルフエニル） - 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル〕 メチル、 〔5— ( 4—メトキシフエニル） 一 2—ォキソ _ 1， 3—ジォキ ソレン一 4—ィル〕 メチル、 〔5— ( 4—フルオロフェニル） - 2—ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4—ィル〕 メチル、 〔5— ( 4—クロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル〕 メチル、 （2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル) メチル、 ( 5—メチル一 2一ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル、 ( 5—ェチルー 2—ォキソ一 1， 3 ジォキソレン— 4—ィル）メチル、 ( 5 一プロピル— 2—才キソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル) メチル、 （5—イソプ 口ピル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル) メチル、 ( 5—プチルー 2 一ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルのようなォキソジォキソレニ ルメチル基；等の 「カルボニルォキシアルキル基」：フタリジル、 ジメチルフタリジ ル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」：前記「低級脂肪族ァシル基」 ： 前記 「芳香族ァシル基」： 「コハク酸のハーフエステル塩残基」 ：「燐酸エステル； ^残 基」：「アミノ酸等のエステル形成残基」：カルパモイル基： 1乃至 2個の低級アルキ ル基で置換された力ルバモイル基：及び、 ピバロィルォキシメチルォキシカルポ二 ルのような Γ 1 - (ァシルォキシ) アルキルォキシカルポニル基」 を挙げることが でき、 好適には、 「カルポニルォキシアルキル基」 である。 `` Protective group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis '' means a protective compound that is cleaved in a human body by a biological method such as hydrolysis and is the original compound or its pharmacologically acceptable. A protective group that forms a salt that can be used to determine whether the derivative is a derivative or not. It can be determined by detecting a pharmacologically acceptable salt. Such “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” is preferably formyloxymethyl, acetooxymethyl, propionyloxymethyl, ptyryloxymethyl, Piperyloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isopareryloxymethyl, Hexanoyloxymethyl, 1-Formyloxetil, 1-Acetoxetil, 1-Propionyloxetil, 1 —Ptyryloxyethyl, 1—Bivaloyloxicetyl, 1-Valeryloxicetyl, 1—Isovaleliloxicetyl, 1—Hexanoyloxyxetil, 1—Formyloxypropyl, 1—Acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-ptyriloxypropyl, 1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl , 1-Sovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1-acetoxoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-vivaloy-loxybutyl, 1-acetoxoxypentyl, 1 (Propyl onyloxypentyl, 1 butyryloxypentyl, 1 Bivaloyloxypentyl, 1-Piparoyloxyhexyl) 1-("Lower aliphatic acetyl" oxy) "Lower alkyl group", Cyclopentyl carbonyl Oxymethyl, cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-cyclopentylcarbonyloxyl-ethyl, 1-cyclohexylcarbonyloxyl-ethyl, 1-cyclopentylcarbonyloxypropyl, 1-cyclohexylcarbonyloxypropyl, 1 —Cyclopentylcarbonyloxybutyl, 1-Cyclo 1-("cycloalkyl" -propionyloxy) "lower alkyl group" such as xylcarbonyloxybutyl, 11-("aromatic acyl" oxy) "lower alkyl group" such as benzoyloxymethyl, etc. 1- (Asiloxy) "lower alkyl group"; methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxyloxyloxymethyl, isopropoxyloxylponoxymethyl, butoxycarpoxyloxymethyl, isobutoxycarpyloxymethyl , Pentyloxycarbonyloxymethyl, Hexyloxyloxypropyl, Cyclohexyloxyloxyloxymethyl, Cyclohexyloxycarpoxyloxy (cyclohexyl) methyl, 1- (Methoxycarpoxyloxy) Ethil, 1 (Eth 1- (propoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (pentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (hexyloxycarbonyl-2-oxy) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1 -(Cyclopentyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) butyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) butyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) butyl Cyclohexyloxyloxycarbonyl) ethyl, 1- (ethoxycarponyloxy) pro Pill, 1- (methoxycarponyloxy) propyl, 1- (ethoxycarponyloxy) propyl, 1-1 (propoxyl-ponyloxy) propyl, 1- (isopropoxyl-ponyloxy) propyl, 1- (butoxycarbonyloxy) propyl , 1- (isobutoxycarbonyloxy) propyl, 1- (pentyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (hexyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (methoxycarbonyloxy) butyl, 1 1- (ethoxycarponyloxy) butyl, 1- (propoxyl-propyloxy) butyl, 1- (isopropoxyl-hydroxyloxy) butyl, 1- (butoxycarbonyloxy) butyl, 1- (isobutoxycarbonylloxy) butyl , 1-1 (methoxycarponyloxy) Pentyl, 1-1 (Ethoxycarponyloxy) pentyl, 1- (methoxycarponyloxy) hexyl, (Lower alkoxycarbonyloxy) alkyl group such as 1- (ethoxycarponyloxy) hexyl; (5-phenyl-12-oxo-1,1,3-dioxolen-1-yl) methyl, [5- (4 1-Methylphenyl) -2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl] methyl, [5- (4-methoxyphenyl) -12-oxo_1,3-dioxolen-4-yl] methyl, [5- (4-Fluorophenyl) -2-oxo-1,3, -dioxolen-4-yl] methyl, [5- (4-chlorophenyl) 1-2-oxo-1,3, dioxolen-4 Methyl), (2-oxo-1,3-dioxolen-41-yl) methyl, (5-methyl-1-oxo-1,1,3-dioxolen-1-yl) methyl, (5-ethyl-2) —Oxo-1,3 dioxolen—4—yl) methyl, (5—propyl) —2—year-old 1-, 3-Dioxolen-1-yl) methyl, (5-Isopropyl-l-2-oxo-1,3, -dioxolen-1-yl) methyl, (5-butyl-1-2-oxo-1,3) —Dioxolen-4-yl) oxodioxorenylmethyl group such as methyl; “carbonyloxyalkyl group” such as: phthalidyl, dimethylphthalidyl, and “phthalidyl group” such as dimethoxyphthalidyl: "Lower aliphatic acyl group": the above "aromatic acyl group": "half ester salt residue of succinic acid": "phosphate ester; ^ residue": "ester forming residue of amino acid etc.": carpamoyl group: 1 to A radical-molybyl group substituted with two lower alkyl groups: and a Γ1- (acyloxy) alkyloxycarbonyl group such as pivaloyloxymethyloxycarbonyl. , Preferably a "Cal Poni Ruo alkoxyalkyl group".
また、 本発明の化合物 （ I ) がァミノ基、 イミノ基及び/又はスルホンアミド基 を有する場合にも、 当該官能基を修飾することにより、 「誘導体」にすることができ る。 そのような誘導体としては、 例えば、 化合物 （I ) が有するアミノ基、 ィミノ 基及び/又はスルホンアミド基の窒素原子に、前記「脂肪族ァシル基」又は前記「芳 香族ァシル基」 が結合しているアミド誘導体などを挙げることができる。  Further, even when the compound (I) of the present invention has an amino group, an imino group and / or a sulfonamide group, it can be converted into a “derivative” by modifying the functional group. As such a derivative, for example, the aforementioned “aliphatic acyl group” or the aforementioned “aromatic acyl group” is bonded to the nitrogen atom of the amino group, imino group and / or sulfonamide group of compound (I). Amide derivatives.
「その薬理上許容される塩」 とは、 本発明の化合物 （I ) 又はその薬理上許容さ れるエステル若しくはその他の誘導体は、 ァミノ基のような塩基性の基を有する場 合には酸と反応させることにより、 又、 スルホンアミド基のような酸性基を有する 場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。 塩基性基に基づく塩としては、 好適には ·、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩 のような八ロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のよ うな低級アルカンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸 塩のようなァリールスルホン酸塩、 酢酸塩、 りんご酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸 塩、 クェン酸塩、 ァスコルピン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸 塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 "Pharmacologically acceptable salt thereof" means that the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable ester or other derivative thereof has an acid when it has a basic group such as an amino group. By reacting, it also has an acidic group such as a sulfonamide group In some cases, a salt can be formed by reacting with a base. As the salt based on a basic group, preferably, hydrochloride, hydrobromide, hydrooctiodide such as hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate Inorganic salts such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, lower alkanesulfonates such as ethanesulfonate, arylsulfonates such as benzenesulfonate and P-toluenesulfonate; Organic acid salts such as acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate; and glycine, lysine, arginine, and ol Amino acid salts such as ditin salts, glutamates and aspartates can be mentioned.
—方、 酸性基に基づく塩としては、 好適には、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチ ゥム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアルカリ 土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩、 t—ォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フ ェニルグリシンアルキルエステル塩、 エチレンジアミン塩、 N—メチルダルカミン 塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリエヂルァミン塩、 ジシクロへキシルァ ミン塩、 N , N ' —ジベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力 イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルフエネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン塩のよう な有機塩等のアミン塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン 塩、 グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 本発明の一般式 （I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若 しくはその他の誘導体は、 大気中に放置したり、 又は、 再結晶をすることにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そのような水和物も 本発明に包含される。 本発明の一般式 （I ) を有する化合物には、 幾何異性体 （c i s , t r a n s或 いは Z—， E—異性体） 及び分子内の不斉中心に基づく光学異性体等が存在する場 合がある。 本発明の化合物においては、 これらの異性体およびこれらの異性体の混 合物がすべて単一の式、 即ち一般式 （I ) で示されている。 従って、 本発明はこれ らの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすベて含むものである 本発明の一般式 （I ) を有する化合物の具体例としては、 例えば、 下記表 1乃至 表 4に記載の化合物を挙げることができる。 On the other hand, as the salt based on the acidic group, preferably, an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt and a lithium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt, an aluminum salt, and an iron Metal salts such as salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyldalcamine salts, guanidine salts, getylamine salts N, N'-dibenzylethylenediamine, N-N-dibenzylethylenediamine, N-N-benzylphenethylamine, N-benzylphenethylamine, N-benzylphenethylamine Salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) a Amine salts of organic salts such as Nometan salts; and include glycine salts, lysine salts, arginine salts, Ol two Chin, glutamate, an amino acid salt such as Asuparagin acid salt. The compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof absorbs moisture when left in the air or recrystallized, There is a case where water is adsorbed or a hydrate is formed, and such a hydrate is also included in the present invention. When the compound having the general formula (I) of the present invention includes a geometric isomer (cis, trans or Z-, E-isomer) and an optical isomer based on an asymmetric center in the molecule, etc. There is. In the compounds of the present invention, these isomers and mixtures of these isomers All compounds are represented by a single formula, ie, general formula (I). Therefore, the present invention includes all of these isomers and a mixture of these isomers in any ratio. Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include, for example, the following Table 1. And the compounds described in Table 4 can be given.
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
化合物 R2 R6 Compound R 2 R 6
番 号  No.
1-1 Ph 4-Pyr - 1-1 Ph 4-Pyr-
1-2 Ph 4-Pyr 1-Me 1-2 Ph 4-Pyr 1-Me
1-3 Ph 4-Pyr 1-Et  1-3 Ph 4-Pyr 1-Et
1-4 Ph 4-Pyr 1-Pr  1-4 Ph 4-Pyr 1-Pr
1-5 Ph 4-Pyr 1-Bu  1-5 Ph 4-Pyr 1-Bu
1-6 Ph 4-Pyr 1-Allyl  1-6 Ph 4-Pyr 1-Allyl
1-7 Ph 4-Pyr 1-Bn  1-7 Ph 4-Pyr 1-Bn
1-8 Ph 4-Pyr 1-Phet  1-8 Ph 4-Pyr 1-Phet
1-9 Ph 4-Pyr 2-Me  1-9 Ph 4-Pyr 2-Me
1-10 Ph 4-Pyr 1,2-diMe  1-10 Ph 4-Pyr 1,2-diMe
1-11 Ph 4-Pyr 1-Bt,2-Me  1-11 Ph 4-Pyr 1-Bt, 2-Me
1-12 Ph 4-Pyr 1-Pr,2-Me  1-12 Ph 4-Pyr 1-Pr, 2-Me
1-13 Ph 4-Pyr 1-Allyl,2-Me 1-13 Ph 4-Pyr 1-Allyl, 2-Me
1-14 Ph 4-Pyr 1-Phet,2-Me1-14 Ph 4-Pyr 1-Phet, 2-Me
1-15 Ph 4-Pyr 2-Et 1-15 Ph 4-Pyr 2-Et
1-16 Ph 4-Pyr 1-Me,2-Et  1-16 Ph 4-Pyr 1-Me, 2-Et
1-17 Ph 4-Pyr 1,2-diEt  1-17 Ph 4-Pyr 1,2-diEt
1-18 Ph 4-Pyr 1-Pr,2-Et  1-18 Ph 4-Pyr 1-Pr, 2-Et
1-19 Ph 4-Pyr 1-Allyl,2-Et  1-19 Ph 4-Pyr 1-Allyl, 2-Et
1-20 Ph 4-Fyr 1-Phet,2-Et  1-20 Ph 4-Fyr 1-Phet, 2-Et
1-21 Ph 4-Pyr 2-Pr  1-21 Ph 4-Pyr 2-Pr
1-22 Ph 4-Pyr 1-Me,2-Pr  1-22 Ph 4-Pyr 1-Me, 2-Pr
1-23 Ph 4-Pyr 1-Et,2-Pr  1-23 Ph 4-Pyr 1-Et, 2-Pr
1-24 Ph 4-Pyr 1,2-diPr  1-24 Ph 4-Pyr 1,2-diPr
1-25 Ph 4-Fyr 1-Allyl,2-Pr
Figure imgf000043_0001
1-25 Ph 4-Fyr 1-Allyl, 2-Pr
Figure imgf000043_0001
If 雨 ZOdf/IDd If rain ZOdf / IDd
Figure imgf000044_0001
-106 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pr,2-Et-107 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Allyl,2-Et-108 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Phet,2-Et-109 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Pr
Figure imgf000044_0001
-106 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Pr, 2-Et-107 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Allyl, 2-Et-108 3-F- Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Phet, 2-Et-109 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 2-Pr
-110 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Me,2-Pr-111 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Et,2-Pr-112 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1,2-diPr-113 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Allyl,2-Pr-114 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-P et,2-Pr-115 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 6-Me-116 ' 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1,6-diMe-117 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Et,6-Me-118 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pr,6-Me-119 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Allyl,6-Me-120 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Phet,6-Me-121 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 6-Et-122 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Me,6-Et-123 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1,6-diEt-124 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pr,6-Et-125 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Allyl,6-Et-126 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Phet,6-Et-127 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 6-Pr-128 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Me,6-Pr-129 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Et,6-Pr-130 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1,6-diPr-131 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Allyl,6-Pr-132 3-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Phet,6-Pr-133 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym-110 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Me, 2-Pr-111 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Et, 2-Pr-112 3-F- Ph 2-NH 2 -4-Pym 1,2-diPr-113 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Allyl, 2-Pr-114 3-F-Ph 2-NH 2 -4- Pym 1-Pet, 2-Pr-115 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 6-Me-116 '3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1,6-diMe-117 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Et, 6-Me-118 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Pr, 6-Me-119 3-F-Ph 2 -NH 2 -4-Pym 1-Allyl, 6-Me-120 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Phet, 6-Me-121 3-F-Ph 2-NH 2 -4- Pym 6-Et-122 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Me, 6-Et-123 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1,6-diEt-124 3- F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Pr, 6-Et-125 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Allyl, 6-Et-126 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Phet, 6-Et-127 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 6-Pr-128 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Me, 6 -Pr-129 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Et, 6-Pr-130 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1,6-diPr-131 3-F- Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Allyl, 6-Pr-132 3-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Phet, 6-Pr-133 3-F-Ph 2-MeNH-4 -Pym
-134 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Me-135 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Et-136 Ί 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pr-137 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Bu-138 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Allyl-139 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Bn-140 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Phet-141 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Me-142 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1,2-diMe-143 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Et,2-Me-144 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pr,2-Me-145 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Allyl,2-Me Q8I-I-134 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Me-135 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Et-136 Ί 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1 -Pr-137 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Bu-138 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Allyl-139 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Bn-140 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Phet-141 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 2-Me-142 3-F-Ph 2-MeNH-4- Pym 1,2-diMe-143 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Et, 2-Me-144 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Pr, 2-Me-145 3-F-Ph 2-MeNH-4-Pym 1-Allyl, 2-Me Q8I-I
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d- -HNspM-S L ll -HN 3 MS ff ZOdf / e :) d
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9 ^00/Z0df/X3d -226 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Allyl-227 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Bn9 ^ 00 / Z0df / X3d -226 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Allyl-227 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Bn
-228 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Phet-229 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Me-230 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1,2-diMe-231 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Et,2-Me-232 4-F-Ph" 2-NH,-4-Pym 1-Pr,2-Me-233 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Allyl,2-Me-234 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Phet,2-Me-235 4-F-Ph 2-N¾-4-Pym 2-Et-228 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Phet-229 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 2-Me-230 4-F-Ph 2-NH 2 -4- Pym 1,2-diMe-231 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Et, 2-Me-232 4-F-Ph "2-NH, -4-Pym 1-Pr, 2- Me-233 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Allyl, 2-Me-234 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Phet, 2-Me-235 4-F -Ph 2-N¾-4-Pym 2-Et
-236 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Me,2-Et-237 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1,2-diEt-238 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pr,2-Et-239 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Allyl,2-Et-240 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Phet,2-Et-241 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 2-Pr-236 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Me, 2-Et-237 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1,2-diEt-238 4-F-Ph 2 -NH 2 -4-Pym 1-Pr, 2-Et-239 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Allyl, 2-Et-240 4-F-Ph 2-NH 2 -4- Pym 1-Phet, 2-Et-241 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 2-Pr
-242 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Me,2-Pr-243 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Et,2-Pr-244 4-F-Ph 2-NHo-4-Pym 1,2-diPr-245 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Allyl,2-Pr-246 4-F-Ph 2-丽 2-4-Pym 1-P et,2-Pr-247 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 6-Me-248 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1,6-diMe-249 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Et，6-Me-250 4-F-Ph 2-NH,-4-Pym 1-Pr,6-Me-251 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Allyl,6-Me-252 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Phet,6-Me-253 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 6-Et-242 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Me, 2-Pr-243 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Et, 2-Pr-244 4-F- Ph 2-NHo-4-Pym 1,2-diPr-245 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Allyl, 2-Pr-246 4-F-Ph 2- 丽2 -4-Pym 1-P et, 2-Pr-247 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 6-Me-248 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1,6-diMe-249 4- F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Et, 6-Me-250 4-F-Ph 2-NH, -4-Pym 1-Pr, 6-Me-251 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Allyl, 6-Me-252 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Phet, 6-Me-253 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 6 -Et
-254 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Me，6-Et-255 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1,6-diEt-256 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Pr,6-Et-257 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Allyl,6-Et-258 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Phet,6-Et-259 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 6-Pr-254 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Me, 6-Et-255 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1,6-diEt-256 4-F-Ph 2 -NH 2 -4-Pym 1-Pr, 6-Et-257 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Allyl, 6-Et-258 4-F-Ph 2-NH 2 -4- Pym 1-Phet, 6-Et-259 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 6-Pr
-260 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Me,6-Pr-261 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Et,6-Pr-262 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1,6-diPr-263 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Allyl,6-Pr-264 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym 1-Phet,6-Pr-265 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym
Figure imgf000049_0001
-260 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Me, 6-Pr-261 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Et, 6-Pr-262 4-F- Ph 2-NH 2 -4-Pym 1,6-diPr-263 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym 1-Allyl, 6-Pr-264 4-F-Ph 2-NH 2 -4- Pym 1-Phet, 6-Pr-265 4-F-Ph 2-MeNH-4-Pym
Figure imgf000049_0001
Lf ^00/J0df/X3d
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Lf ^ 00 / J0df / X3d
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8 簡 ZOdf/ェ:) d
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8 Simple ZOdf / e :) d
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OS 簡 ZOdf/ェ:) d
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OS Simple ZOdf / e :) d
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19 簡 ZOdf/ェ：) <I
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19 Simple ZOdf / e :) <I
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ZQ ^00/J0df/X3d
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ZQ ^ 00 / J0df / X3d
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8S 簡 ZOdf/ェ:) d 8S Simple ZOdf / e :) d
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^00/J0df/X3d 1-586 3,4-diF-P 4-Pyr 1-Phet,2-Me ^ 00 / J0df / X3d 1-586 3,4-diF-P 4-Pyr 1-Phet, 2-Me
1-587 3,4-diF-P 4-Pyr 2-Et  1-587 3,4-diF-P 4-Pyr 2-Et
1-588 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Me,2-Et  1-588 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Me, 2-Et
1-589 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1,2-diEt  1-589 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1,2-diEt
1-590 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Pr,2-Et  1-590 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Pr, 2-Et
1-591 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Allyl,2-Et  1-591 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Allyl, 2-Et
1-592 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Phet,2-Et  1-592 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Phet, 2-Et
1-593 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-Pr  1-593 3,4-diF-Ph 4-Pyr 2-Pr
1-594 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Me,2-Pr  1-594 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Me, 2-Pr
1-595 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Et,2-Pr  1-595 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Et, 2-Pr
1-596 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1,2-diPr  1-596 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1,2-diPr
1-597 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Allyl,2-Pr  1-597 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Allyl, 2-Pr
1-598 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Phet,2-Pr  1-598 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Phet, 2-Pr
1-599 3,4-diF-Ph 4-Pyr 6-Me  1-599 3,4-diF-Ph 4-Pyr 6-Me
1-600 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1,6-diMe  1-600 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1,6-diMe
1-601 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Et,6-Me  1-601 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Et, 6-Me
1-602 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Pr,6-Me  1-602 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Pr, 6-Me
1-603 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Allyl,6-Me  1-603 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Allyl, 6-Me
1-604 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Phet,6-Me  1-604 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Phet, 6-Me
1-605 3,4-diF-Ph 4-Pyr 6-Et  1-605 3,4-diF-Ph 4-Pyr 6-Et
1-606 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Me,6-Et  1-606 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Me, 6-Et
1-607 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1,6-diEt  1-607 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1,6-diEt
1-608 3,4-diF-Ph 4-Pvr 1-Pr,6-Et  1-608 3,4-diF-Ph 4-Pvr 1-Pr, 6-Et
1-609 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Allyl,6-Et  1-609 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Allyl, 6-Et
1-610 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Phet,6-Et  1-610 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Phet, 6-Et
1-611 3,4-diF-Ph 4-Pyr 6-Pr  1-611 3,4-diF-Ph 4-Pyr 6-Pr
1-612 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Me,6-Pr  1-612 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Me, 6-Pr
1-613 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Et,6-Pr  1-613 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Et, 6-Pr
1-614 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1,6-diPr  1-614 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1,6-diPr
1-615 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Allyl,6-Pr  1-615 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Allyl, 6-Pr
1-616 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Phet,6-Pr 上記一般式中、 R 6はテトラヒドロピリジニル基上の置換基を示し、 例えば、 「1 M e」 は、 テトラヒドロピリジニル基の 1位に結合したメチル基を示す。 また、 6の欄に 「一」 のみ表示されているものは、 R 6が水素原子であることを意味する,
Figure imgf000058_0001
1-616 3,4-diF-Ph 4-Pyr 1-Phet, 6-Pr In the above general formula, R 6 represents a substituent on the tetrahydropyridinyl group, for example, “1 Me” is tetrahydropyridinyl Indicates a methyl group bonded to the 1-position of a pyridinyl group. In addition, those in which only one is displayed in the column of 6 means that R 6 is a hydrogen atom,
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
L ^00/Z0df/X3d
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L ^ 00 / Z0df / X3d
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8S 簡 ZOdf/ェ:) d
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8S Simple ZOdf / e :) d
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6S 簡 ZOdf/ェ:)《I
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6S Simple ZOdf / e :) 《I
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09 09
T0tO0/Z0df/13d SSZ.£0/iO OAV T0tO0 / Z0df / 13d SSZ. £ 0 / iO OAV
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19 簡 ZOdf/ェ:) d
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19 Simple ZOdf / e :) d
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S9 簡 ZOdf/ェ:) d
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S9 Simple ZOdf / e :) d
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89 簡 ZOdf/ェ:) d
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9 蘭 ZOdf/JDd
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89 Simple ZOdf / e :) d
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9 Orchid ZOdf / JDd
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S9 簡 ZOdf/ェ:) d
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S9 Simple ZOdf / e :) d
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L9 簡 ZOdf/ェ:) d L9 Simple ZOdf / e :) d
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89 簡 ZOdf/ェ:) d 89 Simple ZOdf / e :) d
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寸
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Dimension
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ZL 簡 ZOdf/ェ:) d
Figure imgf000075_0001
ZL Simple ZOdf / e :) d
Figure imgf000075_0001
-173 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2->CHPr-173 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2-> CHPr
-174 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2->C(Me)2 -174 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2-> C (Me) 2
-175 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2->CHPh-175 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2-> CHPh
-176 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2,2-diPh-176 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2,2-diPh
-177 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2,2-0(0¾),0--178 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2,2-OCH2C(Me)2CH20--179 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2,2-(CH )9--180 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2,2-(CH9) --181 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2 2-(CH9 -177 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2,2-0 (0¾), 0--178 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2,2-OCH 2 C (Me) 2 CH 2 0--179 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2,2- (CH) 9 --180 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4- Pym Me H 2,2- (CH 9 ) --181 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2 2- (CH 9
-182 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2,2-(CH5,)R--183 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-MeS-182 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2,2- (CH 5 ,) R --183 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2-MeS
-184 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-EtS-184 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2-EtS
-185 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-PrS-185 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2-PrS
-186 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-BuS-186 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2-BuS
-187 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-MeSO„-187 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2-MeSO „
-188 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-P O-188 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2-PO
-189 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-(4-MeO-Ph)-189 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2- (4-MeO-Ph)
-190 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-(4-Me-Ph)-190 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2- (4-Me-Ph)
-191 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-(4-F-Ph)-191 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2- (4-F-Ph)
-192 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-(4-CF3-P )-192 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2- (4-CF 3 -P)
-193 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-(4-Cl-Ph)-193 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2- (4-Cl-Ph)
-194 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-(2,4-diF-Ph)-194 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2- (2,4-diF-Ph)
-195 3-CF3-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-(4-MeO-Ph)-195 3-CF 3 -Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2- (4-MeO-Ph)
-196 3-CF3-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-(4-Me-Ph)-196 3-CF 3 -Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2- (4-Me-Ph)
-197 3-CF3-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-(4-F-Ph)-197 3-CF 3 -Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2- (4-F-Ph)
-198 3-CF3-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-(、4-CF J,-Ph)ノ-198 3-CF 3 -Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2-(, 4-CF J, -Ph)
-199 3-CF3-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-(4-Cl-Ph)-199 3-CF 3 -Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2- (4-Cl-Ph)
-200 3-CF3-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 2-(2,4-diF-Ph)-200 3-CF 3 -Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H 2- (2,4-diF-Ph)
-201 4，F-Ph 4-Pyr Me Me 2->CH2 -201 4, F-Ph 4-Pyr Me Me 2-> CH 2
-202 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2->CHMe-202 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-> CHMe
-203 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2->CHEt-203 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-> CHEt
-204 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2->CHPr-204 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-> CHPr
-205 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2->C(Me)2 -205 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-> C (Me) 2
-206 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2->CHPh-206 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-> CHPh
-207 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-diPh-207 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-diPh
-208 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-0(CH2)30--209 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-OCH2C(Me)2CH20--210 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-(CH2)2 --211 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-(CH2)3--212 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-(CH2)4- -213 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-(CH2)5--214 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-MeS-208 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-0 (CH 2 ) 3 0 --209 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-OCH 2 C (Me) 2 CH 2 0 --210 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2,2- (CH 2 ) 2 --211 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2,2- (CH 2 ) 3 --212 4-F -Ph 4-Pyr Me Me 2,2- ( CH 2) 4 - -213 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2,2- (CH 2 ) 5 --214 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-MeS
-215 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-EtS-215 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-EtS
-216 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-PrS-216 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-PrS
-217 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-BuS-217 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-BuS
-218 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-MeS02-219 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-P O-218 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-MeS0 2 -219 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-PO
-220 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 1-Me-220 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 1-Me
-221 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 1-Et-221 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 1-Et
-222 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 1-Pr-222 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 1-Pr
-223 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 1, 1-diMe-224 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Me-223 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 1, 1-diMe-224 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Me
-225 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Et-225 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Et
-226 4-Cl-Ph 4-Pyr * Me Me 2-Pr-226 4-Cl-Ph 4-Pyr * Me Me 2-Pr
-227 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Bu-227 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Bu
-228 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Allyl-228 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Allyl
-229 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-P-229 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-P
-230 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Bn-230 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Bn
-231 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Phet-231 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Phet
-232 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-diMe-233 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-OH-232 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-diMe-233 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-OH
-234 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-MeO-234 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-MeO
-235 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-EtO-235 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-EtO
-236 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-PrO-236 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-PrO
-237 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-di(MeO)-238 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-di(EtO)-239 4-Cl-Pli 4-Pyr Me Me 2,2-OCH2CH20--240 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Oxo-237 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-di (MeO) -238 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-di (EtO) -239 4-Cl-Pli 4-Pyr Me Me 2,2-OCH 2 CH 2 0--240 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Oxo
-241 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-F-241 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-F
-242 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-C1-242 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-C1
-243 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Br-243 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-Br
-244 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-1-244 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-1
-245 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-diF-245 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-diF
-246 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-diCl-247 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-diBr-246 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-diBr-247 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-diBr
-248 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 3-Me-248 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 3-Me
-249 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 3-Et-249 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 3-Et
-250 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 3-Pr-250 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 3-Pr
-251 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 3,3-diMe-252 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 5-Me -253 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 5-Et-251 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 3,3-diMe-252 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 5-Me -253 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 5-Et
-254 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 5-Pr-254 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 5-Pr
-255 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 5,5-diMe-255 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 5,5-diMe
-256 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 6-Me-256 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 6-Me
-257 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 6-Et-257 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 6-Et
-258 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 6-Pr-258 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 6-Pr
-259 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 6,6-diMe-259 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 6,6-diMe
-260 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 6-Oxo-260 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 6-Oxo
-261 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 8-Me-261 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 8-Me
-262 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me , 8-Et-262 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me, 8-Et
-263 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 8-Pr-263 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 8-Pr
-264 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 8-Ph-264 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 8-Ph
-265 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 8a-Me-265 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 8a-Me
-266 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 8a-Et-266 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 8a-Et
-267 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 8a-Pr-267 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 8a-Pr
-268 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 6,6-(CH2)2--269 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 6,6-diF-268 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 6,6- (CH 2 ) 2 --269 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 6,6-diF
-270 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2->CH2 -270 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-> CH 2
-271 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2->CHMe-271 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-> CHMe
-272 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2->CHEt-272 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-> CHEt
-273 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2->CHPr-273 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-> CHPr
-274 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2->C(Me)2 -274 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-> C (Me) 2
-275 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2->CHPh-275 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-> CHPh
-276 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-diPh-276 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-diPh
-277 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-0(CH2)30--278 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-OCH2C(Me)2CH20--279 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-(CH2)2--280 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-(CH2)3--281 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-(CH2)4--282 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2，2-(CH2)5--283 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-MeS-277 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-0 (CH 2 ) 3 0 --278 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2-OCH 2 C (Me) 2 CH 2 0 --279 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2- (CH 2 ) 2 --280 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2,2- (CH 2 ) 3 --281 4-Cl -Ph 4-Pyr Me Me 2,2- (CH 2 ) 4 --282 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2, 2- (CH 2 ) 5 --283 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-MeS
-284 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-EtS-284 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-EtS
-285 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-PrS-285 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-PrS
-286 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-BuS-286 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-BuS
-287 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-MeS02 -287 4-Cl-Ph 4- Pyr Me Me 2-MeS0 2
-288 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-P O-288 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-P O
-289 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-(4-MeO-Ph)-289 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2- (4-MeO-Ph)
-290 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-(4-Me-Ph)-290 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2- (4-Me-Ph)
-291 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2- (4-F-Ph)-291 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2- (4-F-Ph)
-292 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-(4-CF3-Ph) -293 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-(4-Cl-Ph)-292 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2- (4-CF 3 -Ph) -293 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2- (4-Cl-Ph)
-294 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2-(2,4-diF-P )-294 4-F-Ph 4-Pyr Me Me 2- (2,4-diF-P)
-295 3-CF3-Ph 4-Pyr Me Me 2-(4-MeO-Ph)-295 3-CF 3 -Ph 4-Pyr Me Me 2- (4-MeO-Ph)
-296 3-CF3-Ph 4-Pyr Me Me 2-(4-Me-Ph)-296 3-CF 3 -Ph 4-Pyr Me Me 2- (4-Me-Ph)
-297 3-CFg-Ph 4-Pyr Me Me 2-(4-F-Ph)-297 3-CFg-Ph 4-Pyr Me Me 2- (4-F-Ph)
-298 3-CF3-Ph 4-Pyr Me Me 2-(4-CF3-Ph)-298 3-CF 3 -Ph 4-Pyr Me Me 2- (4-CF 3 -Ph)
-299 3-CF3-Ph 4-Pyr Me Me 2-(4-Cl-Ph)-299 3-CF 3 -Ph 4-Pyr Me Me 2- (4-Cl-Ph)
-300 3-CF3-Ph 4-Pyr Me Me 2-(2,4-diF-Ph)-300 3-CF 3 -Ph 4-Pyr Me Me 2- (2,4-diF-Ph)
-301 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2->CH2 -301 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-> CH 2
-302 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2->CHMe-302 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-> CHMe
-303 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2->CHEt-303 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-> CHEt
-304 4-F-P 2-NH2-4-Pym Me Me 2->CHPr-304 4-FP 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-> CHPr
-305 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2->C(Me)2 -305 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-> C (Me) 2
-306 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2->CHP-306 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-> CHP
-307 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2,2-diPh-307 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2,2-diPh
-308 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2,2-0(CH2)30--309 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2,2-OCH2C(Me)2CH20--310 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2,2-(CH2)2--311 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2,2-(CH2)3 -308 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2,2-0 (CH 2 ) 3 0--309 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2,2- OCH 2 C (Me) 2 CH 2 0--310 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2,2- (CH 2 ) 2 --311 4-F-Ph 2-NH 2- 4-Pym Me Me 2,2- (CH 2 ) 3
-312 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2,2-(C¾)4--313 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2，2-(CH2)5--314 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2-MeS-312 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2,2- (C¾) 4 --313 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2,2- (CH 2 ) 5 --314 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-MeS
-315 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2-EtS-315 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-EtS
-316 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2-PrS-316 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-PrS
-317 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2-BuS-317 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-BuS
-318 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2-MeS02 -318 4-F-Ph 2- NH 2 -4-Pym Me Me 2-MeS0 2
-319 4-F-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2-P O-319 4-F-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-PO
-320 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 1-Me-320 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 1-Me
-321 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 1-Et-321 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 1-Et
-322 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 1-Pr-322 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 1-Pr
-323 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 1,1-diMe-323 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 1,1-diMe
-324 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2-Me-324 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-Me
-325 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2-Et-325 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-Et
-326 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2-Pr-326 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-Pr
-327 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2-Bu-327 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-Bu
-328 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2-Allyl-328 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-Allyl
-329 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2-Ph-329 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-Ph
-330 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2-Bn-330 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-Bn
-331 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2-Phet-331 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2-Phet
-332 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 2,2-diMe -332 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me 2,2-diMe
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
簡 ZOdf/ェ:) d
Figure imgf000081_0001
4-413 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-(4-Cl-Ph) . Simple ZOdf / e :) d
Figure imgf000081_0001
4-413 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2- (4-Cl-Ph).
4-414 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2-(2,4-diF-Ph)  4-414 4-Cl-Ph 4-Pyr Me Me 2- (2,4-diF-Ph)
4-415 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me H 一 4-415 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me H
4-416 4-Cl-Ph 2-NH2-4-Pym Me Me 4-416 4-Cl-Ph 2-NH 2 -4-Pym Me Me
4-417 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-Me  4-417 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-Me
4-418 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-Et  4-418 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-Et
4-419 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-Pr  4-419 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-Pr
4-420 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-Bu  4-420 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-Bu
4-421 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-Allyl  4-421 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-Allyl
4-422 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-Ph  4-422 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-Ph
4-423 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-Bn  4-423 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-Bn
4-424 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-P et  4-424 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2-P et
4-425 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2,2-diMe  4-425 4-F-Ph 4-Pyr Me H 2,2-diMe
4-426 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Me  4-426 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Me
4-427 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Et  4-427 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Et
4-428 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Pr  4-428 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Pr
4-429 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Bu  4-429 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Bu
4-430 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Allyl  4-430 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Allyl
4-431 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Ph  4-431 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Ph
4-432 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Bn  4-432 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Bn
4-433 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Phet  4-433 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2-Phet
4-434 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2,2-diMe  4-434 4-F-Ph 4-Pyr CI H 2,2-diMe
上記一般式中、 R 6はへキサヒドロインドリジニル基上の置換基を示し、 R 6の欄 に 「一」 のみ表示されているものは、 R 6が水素原子であることを意味する。 上記表中、 「Allyl」 はァリルを示し、 「Bn」 はベンジルを示し、 「Bu」 はブチルを 示し、 「Et」 はェチルを示し、 「Me」 はメチルを示し、 「Ph」 はフエニルを示し、In the formula, R 6 is to show the substituent on hexa hydro indolizidine group, what is displayed only "one" in the column of R 6 means that R 6 is a hydrogen atom. In the above table, "Allyl" represents aryl, "Bn" represents benzyl, "Bu" represents butyl, "Et" represents ethyl, "Me" represents methyl, and "Ph" represents phenyl. Show,
「Phet」 はフエネチルを示し、 「Pip」 はピペリジニルを示し、 「： Pr」 はプロピルを 示し、 「Pym」 はピリミジニルを示し、 「Pyr」 はピリジルを示し、 「>CH2」 はメチ リデニルを示し、 「>CHMeJ はェチリデニルを示し、 「>CHEtJ はプロピリデニ ルを示し、 「>C(Me)2」 はイソプロピリデニルを示し、 「>CHPr」 はブチリデニル を示し、 「>CHPh」 はべンジリデニルを示す。 “Phet” indicates phenethyl, “Pip” indicates piperidinyl, “: Pr” indicates propyl, “Pym” indicates pyrimidinyl, “Pyr” indicates pyridyl, and “> CH 2 ” indicates methylidenyl. ,> CHMeJ represents ethylidenyl,> CHEtJ represents propylidenyl,> C (Me) 2 represents isopropylidenyl,> CHPr represents butylidenyl, and> CHPh represents benzylidenyl. Is shown.
また、 表 2において 「置 1」 乃至 「置 25」 とは、 それぞれ、 下記のような基を示 す。
Figure imgf000083_0001
上記表 1乃至表 4において、 好適な化合物としては、 例示化合物番号 1—1乃至 — 20、 1-27乃至 1— 38、 1-45乃至 1— 64、 1一 71乃至 1— 82、 -89乃至 1— 108、 1— 115乃至 1— 126、 1— 133乃至 1— 152、 一 159乃至 1一 170、 1一 177乃至 1一 328、 1一 335乃至 1一 34 6、 1— 353乃至 1— 372、 1— 379乃至 1一 390、 1 _ 397乃至 1— 41 6、 1— 423乃至 1— 434、 1一 441乃至 1一 460、 1一 467乃至In Table 2, “position 1” to “position 25” represent the following groups, respectively.
Figure imgf000083_0001
In Tables 1 to 4 above, examples of suitable compounds include the exemplified compound numbers 1-1 to —20, 1-27 to 1-38, 1-45 to 1-64, and 1-171 to 1-82, -89. 1 to 108, 1 to 115 to 1 to 126, 1 to 133 to 1 to 152, 1 to 159 to 1 to 170, 1 to 177 to 1 to 328, 1 to 335 to 1 to 34 6, 1-353 to 1-372, 1-379 to 1-390, 1-397 to 1-416, 1-423 to 1-434, 1-441 to 1-460, 1-467-
1— 478、 1— 485乃至 1— 504、 1 5 1 1乃至 1— 522、 1 - 529 乃至 1— 548、 1— 555乃至 1— 566 1 - 573乃至 1— 592、 1 - 51-478, 1-485 to 1-504, 1 5 1 1 to 1-522, 1-529 to 1-548, 1-555 to 1-566 1-573 to 1-592, 1-5
99乃至 1一 6 1 0、 99 to 1 1 6 1 0,
2— 1乃至 2— 2 1 2— 64乃至 2— 84、 2- 1 27乃至 2— 21 0、 2 - 2 53乃至 2— 273 2 - 3 16乃至 2— 336、 2— 379乃至 2— 502、 2-1 to 2-2 1 2-64 to 2-84, 2-1 27 to 2-210, 2-2 53 to 2-273 2-3 16 to 2-336, 2-379 to 2-502 ,
3 _ 1乃至 3— 7、 3 _ 1 to 3—7,
4— 1乃至 4— 6、 4— 8乃至 4— 1 7、 4— 24乃至 4一 42、 4— 70乃至 4 4-1 through 4-6, 4-8 through 4-17, 4-24 through 4-42, 4-70 through 4
— 74、 4— 77乃至 4— 86、 4— 89乃至 4— 1 00、 4— 201乃至 4— 2 05、 4— 208乃至 4— 217、 4一 224乃至 4 _ 242、 4— 270乃至 4 一 274、 4 _ 277乃至 4一 286、 4一 289乃至 4一 300、 4— 40 1乃 至 4一 414、 及び 4一 41 7乃至 4一 434の化合物を挙げることができ、 更に好適な化合物としては、 例示化合物番号 1— 1乃至 1— 4、 1一 8乃至 1 _ 1 2、 1— 14乃至 1— 18、 1 - 20, 1一 45乃至 1一 48、 1— 52乃至 1一 56、 1— 58乃至 1— 62、 1— 64、 1— 177乃至 1— 180、 1— 1 84 乃至 1— 188、 1一 190乃至 1一 194、 1— 1 96、 1— 221乃至 1— 2 24、 1— 228乃至 1— 232、 1一 234乃至 1一 238、 1— 240、 1 - 26 5乃至 1— 268、 1 - 272乃至 1— 276、 1— 278乃至 1— 282、— 74, 4-77 to 4-86, 4-89 to 4-100, 4-201 to 4-205, 4-208 to 4-217, 41-224 to 4-242, 4-270 to 4 274, 4-277 to 4-286, 4-289 to 4-300, 4-401 to 4-414, and 4-417 to 4-434, and more preferable compounds. Examples include compound numbers 1-1 to 1-4, 118 to 1 to 12, 1 to 14 to 1-18, 1 to 20, 1 to 45 to 1 to 48, 1 to 52 to 1 to 56 , 1-58 to 1-62, 1-64, 1-177 to 1-180, 1-184 to 1-188, 1-190 to 11-194, 1-196, 1-21-2 to 1-2 24, 1—228 to 1—232, 1 234 to 1 238, 1—240, 1—265 to 1—268, 1—272 to 1—276, 1—278 to 1—282,
1— 284、 1 - 309乃至 1— 3 12、 1— 316乃至 1— 320、 1— 322 乃至 1—326、 1— 328、 1 _ 441乃至 1一 444、 1一 448乃至 1一 4 52、 1一 454乃至 1—458、 1—460、 1— 573乃至 1一 576、 1 - 580乃至 1— 584、 1一 586乃至 1一 590、 1— 592、 1-284, 1-309 to 1-312, 1-316 to 1-320, 1-322 to 1-326, 1-328, 1_441 to 1-144, 11448 to 11452, 1-454 to 1-458, 1-460, 1-573 to 1-576, 1-580 to 1-584, 1-586 to 1-590, 1-592,
2— 5乃至 2— 2 1、 2 - 68乃至 2— 84、 2— 1 3 1乃至 2— 147、 2— 1 52乃至 2— 168、 2— 1 73乃至 2— 189、 2— 194乃至 2— 2 10、 2 2-5 to 2-21, 2-68 to 2-84, 2-13 1 to 2-147, 2-152 to 2-168, 2-173 to 2-189, 2-194 to 2 — 2 10, 2
- 2 57乃至 2— 273、 2— 320乃至 2— 336、 2 - 379乃至 2— 502、-2 57 to 2-273, 2-320 to 2-336, 2-379 to 2-502,
3— 1、 3— 2、 3—1, 3—2,
4— 1乃至 4— 6、 4— 8乃至 4— 1 7、 4— 24乃至 4一 42、 4— 70乃至 4 — 74、 4— 77乃至 4— 86、 4一 89乃至 4一 1 00、 4一 201乃至 4— 2 05、 4一 208乃至 4 _ 217、 4— 224乃至 4一 242、 4一 270乃至 44-1 through 4-6, 4-8 through 4-17, 4-24 through 4-42, 4-70 through 4 — 74, 4-77 to 4-86, 4-89 to 4-100, 4-201 to 4-205, 4-208 to 4-217, 4-224 to 4-242, 4-270 to 4
— 274、 4一 277乃至 4— 286、 4一 289乃至 4一 300、 4— 40 1乃 至 4— 414、 及び 4一 417乃至 4— 434の化合物を挙げることができ、 より更に好適には、 例示化合物番号 — 274, 4-277 to 4-286, 4-289 to 4-300, 4-401 to 4-414, and 4-417 to 4-434, more preferably , Exemplified compound number
1一 1乃至 1— 3、 1— 8乃至 1— 1 1、 1— 14、 1— 45乃至 1一 47、 1 - 52乃至 1一 55、 1— 58、 1— 177乃至 1一 1 79、 1— 184乃至 1— 1 87、 1— 1 90、 1一 309乃至 1— 3 1 1、 1一 3 1 6乃至 1— 3 1 9、 1 - 1 1 to 1 to 3, 1 to 8 to 1 to 1, 1 to 14, 1 to 45 to 1 to 47, 1 to 52 to 1 to 55, 1 to 58, 1 to 177 to 1 to 1 79, 1-184 to 1-1 87, 1-1 90, 1 1 309 to 1-3 1 1, 1-3 1 6 to 1-3 1 9, 1-
322、 1一 441乃至 1一 443、 1一 448乃至 1一 451、 1— 454、 1322, 1 441 to 1 443, 1 448 to 1 451, 1 to 454, 1
— 573乃至 1— 575、 1— 580乃至 1— 583、 1— 586、 — 573 to 1—575, 1—580 to 1—583, 1—586,
2— 1 3乃至 2— 21、 2— 76乃至 2— 84、 2— 1 3 1、 2 - 139乃至 2一 147、 2 - 202乃至 2— 2 1 0、 2— 26 5乃至 2— 273、 2 - 328乃至 2— 336、 2— 379、 2— 380、 2— 385、 2— 388、 2— 389、 2 —392乃至 2— 396、 2 -408乃至 2— 411、 2— 419、 2— 422、 2— 425乃至 2— 428、 2— 43 1、 2— 434、 2— 437、 2— 440、 2— 443乃至 2— 446、 2— 449、 2— 452、 2— 455、 2— 458、 2— 461乃至 2—464、 2— 467、 2— 470、 2—473、 2— 476、 2 - 479乃至 2— 482、 2— 485、 2— 488、 2— 49 1乃至 2— 502、 4一 1乃至 4— 5、 4— 24乃至 4一 26、 4— 29、 4— 70乃至 4一 74、 4 —89乃至 4— 100、 4一 20 1乃至 4— 205、 4一 224乃至 4— 226、 2-1 3 to 2-21, 2-76 to 2-84, 2-131, 2-139 to 2-147, 2-202 to 2-210, 2-265 to 2-273, 2-328 to 2-336, 2-379, 2-380, 2-385, 2-388, 2-389, 2-392 to 2-396, 2-408 to 2-411, 2-419, 2- 422, 2-425 to 2-428, 2-431, 2-434, 2--437, 2-440, 2-443 to 2-446, 2-449, 2-452, 2-455, 2-458 , 2-461 to 2-464, 2-467, 2-470, 2-473, 2-476, 2-479 to 2-482, 2-485, 2-488, 2-49 1-2-502, 4-1-1 to 4-5, 4--24 to 4-126, 4-29, 4-70 to 4-74, 4-89 to 4--100, 4-201 to 4-205, 4-224 to 4 — 226,
4— 229、 4— 270乃至 4一 274、 4— 289乃至 4— 300、 4— 40 1 乃至 4— 414、 4— 41 7乃至 4— 419、 4— 422、 4— 426乃至 4一 4 28、 及び 4— 431の化合物を挙げることができる。 特に好適な化合物としては、 下記のような化合物を挙げることができる ： • 2 - (4一フルオロフェニル） 一 5ーメチル— 4一 ( 1—フエネチルー 1 , 2， 3, 6—テトラヒドロピリジンー4一ィル） 一 3_ (ピリジン一 4一ィル） 一 1H 一ピロ一ル • 2— （4一フルオロフェニル） —4— (1, 2, 3, 5 , 8, 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 5—メチルー 3— （ピリジン一 4 _ィル） 一 1 H— ピロ一ル 4-229, 4-270 to 4-274, 4-289 to 4-300, 4-401 to 4-414, 4-417 to 4-419, 4-422, 4-426 to 4-428 , And 4-431 compounds. Particularly preferred compounds include the following compounds: • 2- (4-fluorophenyl) -1-methyl-4-1 (1-phenethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-1 1) 3_ (pyridine 4-41) 1H 1-pyrrol • 2— (4-Monofluorophenyl) —4— (1,2,3,5,8,8a—Hexahydrid Indolizine-1-7-yl) -1-5-Methyl-3- (pyridine-14-yl) ) 1 H—pyrrole
• 2 - (4一フルオロフェニル） — 4ー （1, 2 , 3， 5, 6 , 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 5—メチルー 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1H— ピロール  • 2- (4-monofluorophenyl) — 4- (1,2,3,5,6,8 a-hexahydrid indolizine-1-7-yl) -1-5-methyl-3- (pyridine-4-yl) ) One 1H—pyrrole
■ 2— (4—フルオロフェニル） 一4— (2—メトキシ一 1, 2, 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5—メチル一 3— (ピリジン _4一 ィル） 一 1 H—ピロ一ル  ■ 2- (4-fluorophenyl) 1-4- (2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) -5-methyl-1 3- (pyridine _4 yl) 1 H-pyrrol
• 2— （4—フルオロフェニル） 一 4— (2—フルオロー 1, 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5—メチルー 3— (ピリジン一 4一 ィル） 一 1 H—ピロ一ル  • 2- (4-fluorophenyl) 1-4- (2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1 7-yl) 1-5-methyl-3- (pyridine-1 4 1-yl) 1-H-pyrrol
- 4- (2， 2—ジフルオロー 1, 2, 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリ ジン一 7—ィル） _ 2— （4一フルオロフェニル） 一 5—メチルー 3— （ピリジン ー4一ィル） 一 1H—ピロール  -4- (2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolidin-1-yl) _2- (4-fluorophenyl) -15-methyl-3- (pyridine -1) 1H—pyrrole
• 2— （4—フルオロフェニル） — 5—メチルー 4一 （8—メチルー 1, 2， 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン— 4 T ル） 一 1 H—ピロール  • 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4-1 (8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) 1-3- (pyridine-4 T le) 1 H-pyrrole
• 5—ェチル— 2— (4一フルオロフェニル) - - (1, 2， 3， 5， 8， 8 a —へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル) — 1 H— ピロ一ル  • 5-Ethyl—2- (4-fluorophenyl)--(1,2,3,5,8,8a—Hexahydroindolizine-1-7-yl) 1-3- (Pyridine-1-4-yl) ) — 1 H— pyrrol
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一4一 （1, 2, 3, 5, 8， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 5—プロピル _ 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H ーピロール  • 2- (4-fluorophenyl) 1-4-1 (1,2,3,5,8,8a-hexahydrid indolizine-1 7-yl) 1-5-propyl_3— (pyridine-1 4-di) 1) 1H-pyrrole
• 2— （4—フルオロフェニル） 一 4一 （1, 2, 3， 5, 8， 8 a— キサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 5—フエ二ルー 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1H ーピロール  • 2- (4-Fluorophenyl) 1-41 (1,2,3,5,8,8a-Xahiid mouth indolizine-1 7-yl) 1-5-Feuniru 3- 1) 1H-pyrrole
• 5—ェチルー 2 - (4一フルオロフェニル） — 4— (1, 2， 3， 5， 6， 8 a 一へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1H— ピロ一ル • 5—Ethyl-2- (4-monofluorophenyl) — 4— (1, 2, 3, 5, 6, 8a 1-hexahydroindolizine-1 7-yl) 1-3- (pyridine-1 4-yl) 1 1H-pyrrol
• 2— (4—フルオロフェニル） ー4一 （1, 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 5—プロピル一 3— （ピリジン— 4一ィル） — 1H —ピロール  • 2- (4-Fluorophenyl) -4- (1,2,3,5,6,8a-hexahydrid indolizine-1-7-yl) -1-5-propyl-1 3- (pyridine-4-1 Le) — 1H — pyrrole
• 2— (4—フルオロフェニル） ー4ー （1, 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 5—フエ二ルー 3— (ピリジンー4一ィル） 一 1H 一ピロール  • 2- (4-fluorophenyl) -4- (1,2,3,5,6,8a-hexahydrid indolizine-1 7-yl) 1-5-phenyl 2- (pyridine-4-1) Le) one 1H one pyrrole
• 2 - (4一フルオロフェニル) - 5 - (4ーメチルスルフィニルフエニル) - 4 — (1， 2， 3， 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 Γル） 一3— （ピ リジン一 4—ィル） 一 1H—ピロール  • 2- (4-Monofluorophenyl) -5- (4-methylsulfinylphenyl) -4— (1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1 7-per) 1-3- (Pyridine 4-yl) 1H-pyrrole
• 2 - (4一フルオロフェニル) 一 5— (4—メチルスルホニルフエニル) - 4 - (1， 2， 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピ リジン— 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル  • 2- (4-fluorophenyl) -1-5- (4-methylsulfonylphenyl) -4- (1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) 1-3 — (Pyridine—41-yl) — 1 H-pyrrol
• 2 - (4—フルオロフェニル） - 4 - ( 1 , 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 1—メチル一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1H— ピロ一ル  • 2- (4-Fluorophenyl) -4- (1,2,3,5,6,8a-hexahydrid indolizine-1 7-yl) 1 1-methyl-1 3- (pyridine-1 4 1) 1H-pyrrole
. 2— (4—フルオロフェニル） — 1一メチル— 3— (ピリジン— 4—ィル） 一4 一 （1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4_ィル） 一 1H—ピロ一ル 2— (4-Fluorophenyl) — 1-methyl— 3 -— (pyridine-4-yl) 1 4- (1,2,3,6-tetrahydropyridine-14-yl) 1H-pyrrol
• 2 - (4一フルオロフェニル） —4— (6, 6—ジメチル— 1， 2， 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5—メチルー 3— (ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロール • 2- (4-Monofluorophenyl) —4— (6,6-Dimethyl-1,2,3,5,6,8a—Hexahydroindolizine-17-yl) -1-5-Methyl-3— ( Pyridine-1 4 -yl) 1 1 H-pyrrole
• 2 - (4一フルオロフェニル） — 5—メチル一 3— （ピリジン一 4一ィル） _4 一 （3， 5, 6, 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 1H—ピロール • 2- (4-Fluorophenyl) — 5-Methyl-3- (pyridine-4-yl) _4-1- (3,5,6,8a-Tetrahydroindolizine-7-yl) 1H-pyrrole
• 2一 (4一フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4一 (2—メチルー 3， 5, 6， 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジンー4一ィル） 一 1 H-ピロール • 2- (4-fluorophenyl) -1-5-methyl-4-1 (2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizine-17-yl) 1-3- (pyridine-4-yl) 1-1H -Pyrrole
• 4一 （2—ェチル一 3, 5, 6, 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） -2 - (4—フルオロフェニル） — 5—メチルー 3— (ピリジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロール • 4- (2-ethyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizine-7-yl) -2-(4-Fluorophenyl) — 5-methyl-3- (pyridine-4-yl) 1 H-pyrrole
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 5—メチル—4— (2—プロピル— 3, 5 , 6, 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール  • 2- (4-fluorophenyl) -1-5-methyl-4- (2-propyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizine-17-yl) 13- (pyridine-14-yl) One 1 H—pyrrole
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4一 (2一フエ二ルー 3， 5 , 6 , 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） 一3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル  • 2- (4-fluorophenyl) -1-5-methyl-4-1 (2-phenyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizine-17-yl) 13- (pyridine-14-yl) One 1 H-pyrrol
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4一 （2—メチルー 1， 2， .3， 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） - 3 - (ピリジン一 4ーィ ル） 一 1 H—ピロ一ル  • 2- (4-Fluorophenyl) -1-5-methyl- (2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) -3-(pyridine-1 4-yl) 1 1 H-pyrrol
• 4— (2—ェチル— 1， 2, 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 —ィル） 一 2— （4一フルオロフェニル） _ 5—メチルー 3— (ピリジン一 4—ィ ル） 一 1 H—ピロ一ル  • 4— (2-Ethyl—1,2,3,5,6,8a—Hexahydroindolizine-1 7—yl) 1 2— (4-Fluorophenyl) _5—Methyl-3— (Pyridine 1 4-yl) 1 H-pyrrol
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4一 （2—プロピル— 1, 2， 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 Γル） 一 3— (ピリジン一 4—ィ ル） 一 1 H—ピロール  • 2- (4-Fluorophenyl) -1-5-methyl-4-1 (2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-170) 1-3- (pyridine-1-4 — Yl) One 1 H—pyrrole
• 2 - (4一フルオロフェニル） — 5—メチル一4一 （2—フエニル— 1， 2, 3， 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—^ Tル） 一 3— (ピリジン一 4 f ル） 一 1 H—ピロ一ル  • 2- (4-Fluorophenyl) — 5-Methyl-4- (2-phenyl-1,2,3,5,6,8a—Hexahydroindolizine—7— ^ T) 1 3— ( Pyridine-1 4 f) 1 H-pyrrol
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 5—メチル—4一 （2—メチリデン— 1， 2， 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） — 3— (ピリジン一 4 —ィル） ― 1 H—ピロール  • 2- (4-fluorophenyl) -1-5-methyl-4- (2-methylidene-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) — 3 -— (pyridine One 4 — yl) ― 1 H — pyrrole
• 4— (2—ェチリデンー 1, 2, 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン 一 7 _ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 3— （ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロール  • 4- (2-ethylidene-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1 7-yl) 1-2- (4-fluorophenyl) -1-5-methyl-3- (pyridine-1 4 —Yl) One 1 H—pyrrole
• 2 - (4一フルオロフェニル) — 5—メチルー 4一 (2—プロピリデン一 1 , 2, 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロ一ル • 2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-4- (2-propylidene-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1 7-yl) 1 3-(pyridine-1 Four —Yl) 1 H—pyrrol
• 5—クロロー 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （2—メチル— 1， 2, 3, 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） — 3— (ピリジン一 4ーィ ル） 一 1 H—ピロール  • 5-Chloro-2- (4-fluorophenyl) 1-4-1 (2-methyl-1,2,3,5,6,8a-Hexahydroindolizine-1-7-yl) — 3 -— (pyridine-1 4-yl) 1 H-pyrrole
• 5—クロロー 4— (2—ェチルー 1, 2, 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロイン ドリジン一 7—ィル） 一2— （4—フルオロフェニル） —3— (ピリジン _ 4一^ f ル） 一 1 H—ピロ一ル  • 5-Chloro-4- (2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolidine-1 7-yl) 1-2- (4-fluorophenyl) -3- (pyridine_4 ^^ f) 1H-pyrrol
• 5—クロロー 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— (2—プロピル— 1, 2, 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） — 3— （ピリジン一 4ーィ ル） _ 1 H—ピロ一ル  • 5-chloro-2- (4-fluorophenyl) -1-4- (2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) — 3 -— (pyridine-1 4-yl) _ 1 H-pyrrol
• 5—クロ口一 2— (4—フルオロフェニル） 一4一 （2—フエ二ルー 1, 2, 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4ーィ ル） ― 1 H—ピロール  • 5—Chloro-2- (4-fluorophenyl) 1-41- (2-phenyl-1,2,3,5,6,8 a—Hexahydroindolin-1-7) 1-3— (Pyridine-1-yl)-1 H-pyrrole
• 5—クロ口一 2— (4一フルオロフェニル) —4一 （2—メチリデン一 1， 2 , 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロ一ル  • 5—Chloro-2- (4-fluorophenyl) —4- (2-Methylidene-1,2,3,5,6,8a—Hexahydroindolizine—7-yl) Pyridine (4-yl) 1-1H-pyrrol
• 5—クロ口一 4一 (2—ェチリデン— 1, 2, 3， '5， 6， 8 a—へキサヒドロ インドリジン一 7—ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4 一ィル） ― 1 H—ピロ一ル  • 5—Chloro-1,4- (2-ethylidene—1,2,3, '5,6,8 a—Hexahydroindolizine—7—yl) —1 2— (4-Fluorophenyl) —1 3— ( Pyridine (4-yl)-1 H-pyrrol
• 5—クロロー 2 _ (4—フルオロフェニル） 一 4— (2—プロピリデンー 1， 2， 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロ一ル。 尚、 上記表 1乃至表 2に具体的に示された置換基 （R 1 2及び1 3) の組み合 わせは、 一般式 （1—2)、 （1—3)、 （ I一 4) 及び （ I一 5) にも適用すること ができる。 また、 一般式 （ 1—2)、 （1— 3)、 （ I— 4) 又は （ I一 5) で表され、 且つ、 「好適な化合物」 として上述したものに対応する化合物も同様に好適である。 [発明の実施の形態] • 5-chloro-2_ (4-fluorophenyl) -1-4- (2-propylidene-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1 7-yl) 1-3- (pyridine-1 4 —Yl) 1 H-pyrrol. Incidentally, combination of Table 1 above or substituents specifically shown in Table 2 (R 1 2 and 1 3) of the general formula (1-2), (1-3), (I one 4) And (I-15). Compounds represented by the general formulas (1-2), (1-3), (I-4) or (I-15), and corresponding to those described above as "suitable compounds" are also suitable. It is. [Embodiment of the invention]
本発明の化合物 （I) は以下に示す方法にしたがって製造することができる。 く A - 1法〉  Compound (I) of the present invention can be produced according to the following method. Ku A-1 method>
く A— 1法〉 は、 一般式 （I) を有する化合物のうち、 一般式 （1— 1) を有す る化合物の製造方法である。  Method A-1> is a method for producing a compound having the general formula (1-1) among the compounds having the general formula (I).
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(上記式中、 R1 R2、 R3、 R4及び R5は、 前記と同意義を示す。） (In the above formula, R 1 R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.)
第 1 a工程は、 アミノニトリル化合物（1 a)'と ， ]3—不飽和ケトン化合物（2 a) とを反応させてピロリジン化合物 （3 a) を製造する工程であり、 EP 799 Step 1a is a step of reacting the aminonitrile compound (1a) ′ with a,] 3-unsaturated ketone compound (2a) to produce a pyrrolidine compound (3a). EP 799
823に詳述されている方法に従って実施される。 Performed according to the method detailed in 823.
第 2 a工程は、 ピロリジン化合物 （3 a) について、 脱シアン化水素反応及ぴ脱 水反応を行なって、 本発明のピロ一ル誘導体 （ 1— 1) を製造する方法であり、 E Step 2a is a method for producing a pyrrolidine derivative (1-1) of the present invention by subjecting the pyrrolidine compound (3a) to a hydrogen cyanide reaction and a dehydration reaction,
P 799823に詳述されている方法に従って実施される。 It is performed according to the method detailed in P 799823.
く A— 2法〉、 く A_ 3法〉、 く A— 4法〉 及び く A— 5法〉 Method A-2 method, method A_3 method, method A-4 method, and method A-5 method>
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(上記式中、 R R2、 R3、 R4及び R5は、 前記と同意義を示す。） (In the above formula, RR 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.)
く A_2法〉、 〈A— 3法〉、 く A— 4法〉 及び く A— 5法〉 は、 それぞれ、 一般式 <A_2 method>, <A-3 method>, <A-4 method> and <A-5 method> are the general formulas
(1 - 2), (1 - 3), (1 -4) 及び （I一 5) を有する化合物を製造する方法で あり、 第 1 b工程、 第 1 c工程、 第 1 d工程及び第 1 e工程は第 1 a工程と同様に 実施され、 第 2 b工程、 第 2 c工程、 第 2 d工程及び第 2 e工程は第 2 a工程と同 様に実施される。 〈B - 1法〉 A method for producing a compound having (1-2), (1-3), (1-4) and (I-15), comprising the steps: Step 1b, Step 1c, Step 1d, and Step 1 Step e is performed in the same manner as step 1a, and steps 2b, 2c, 2d, and 2e are performed in the same manner as step 2a. <B-1 method>
く B— 1法〉 は、 一般式 （I) を有する化合物のうち、 一般式 （ 1— 1) を有す る化合物の製造方法であり、 〈A— .1法〉 の別法である。  Method B-1 is a method for producing a compound having the general formula (1-1) among the compounds having the general formula (I), and is another method of the method A-1.
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(上記式中、 R R2、 R3、 R4及び R5は、 前記と同意義を示す。） (In the above formula, RR 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.)
第 3 a工程は、 1， 4ージケトン化合物 （4 a) とァミン化合物 （5 a) とを反 応させて本発明の化合物 （I一 1) を製造する工程であり、 公知の方法 （例えば、 L.Knorr, Chem. Ber., 18, 299(1885)に詳述されている方法） に準じて実施される。 The step 3a is a step of reacting the 1,4-diketone compound (4a) with the amine compound (5a) to produce the compound (I-11) of the present invention, and comprises a known method (for example, L. Knorr, Chem. Ber., 18, 299 (1885)).
〈B— 2法〉、 〈B— 3法〉、 〈B— 4法〉 及び 〈B— 5法〉 <B-2 method>, <B-3 method>, <B-4 method> and <B-5 method>
B— 2法 B—2 method
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B— 3法 B—3 method
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B— 4法  B—4 method
Figure imgf000093_0003
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B—5法 B-5 method
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(上記式中、 R1, R2、 R3、 R4及び R5は、 前記と同意義を示す。） (In the above formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.)
く B— 2法〉、 く B— 3法〉、 く B— 4法〉 及び く B— 5法〉 は、 それぞれ、 一般式 <B-2 method>, <B-3 method>, <B-4 method>, and <B-5 method> are the general formulas
(I一 2)、 （I一 3)、 (1 -4) 及び （I一 5) を有する化合物を製造する方法で あり、 第 3 b工程、 第 3 c工程、 第 3 d工程及び第 3 e工程は第 3 a工程と同様に 実施される。 本発明の化合物 （1— 1) は、 以下に示す C法によって製造することもできる。 く C法〉 'A method for producing a compound having (I-I), (I-I), (I-4) and (I-I), comprising steps 3b, 3c, 3d and 3d Step e is performed in the same manner as step 3a. Compound (1-1) of the present invention can also be produced by the following Method C. C method>''
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[上記式中、 1、 R 1 4及び 5は、 前記と同意義を示し R11は、 水素原子又は前記 「シリル基」 （特に好適には、 t一プチルジメチルシ リル） を示し、 [In the above formula, 1, R 1 4 and 5 show the same meanings as defined above R 11 represents a hydrogen atom or the aforementioned “silyl group” (particularly preferably, t-butyldimethylsilyl);
R12は、 力ルポキシル基の保護基を示し、 R 12 represents a protecting group for a lipoxyl group,
環式基 Hyは、 前記一般式 （I I a)、 （I I b)、 （I I c)、 （I I d)、 （I I e) 又は （I I f ) において点線を含む結合が単結合である基を示し、  The cyclic group Hy is a group in which the bond containing a dotted line in the general formula (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) or (IIf) is a single bond. Show,
環式基 Hy' は、 前記一般式 （I I a)、 (l i b), (I I c)、 （I I d)、 （ I I e) 又は （ I I f ) において点線を含む結合が二重結合である基を示す。  The cyclic group Hy ′ is a group in which the bond containing a dotted line in the general formula (IIa), (lib), (IIc), (IId), (IIe) or (IIf) is a double bond. Is shown.
R 12の定義における 「カルボキシル基の保護基」 とは、 有機合成の分野において 通常用いられる力ルポキシル基の保護基を示し、 そのような保護基としては、 例え ば、 前記 「低級アルキル基」、 前記 「低級アルケニル基」、 前記 「ァラルキル基」 な どを挙げることができ、 好適には、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ァラルキル 基」 である。] The term "protecting group for carboxyl group" in the definition of R 12 indicates a protecting group for a carbonyl group commonly used in the field of organic synthesis, and examples of such protecting groups include the aforementioned "lower alkyl group", Examples of the above-mentioned "lower alkenyl group", the above-mentioned "aralkyl group" and the like are preferable, and the above-mentioned "lower alkyl group" or the above-mentioned "aralkyl group" is preferable. ]
第 4工程は、 ケトエーテル化合物 （6) と、 ケトエステル誘導体 （7) 及び 酢酸アンモニゥム塩（8)とを反応させて、ピロ一ルカルボン酸エステル誘導体（9) を製造する工程であり、 E P 103 1 572に記載の方法に準じて実施される。 第 5工程は、 ピロ一ルカルボン酸エステル誘導体 （9) の保護基 （R12) を除去 し、 脱炭酸反応を行なうことにより、 置換ピロール化合物 （10) を製造する工程 であり、 EP 103 1 572に記載の方法に準じて実施される。 The fourth step is a step of reacting the ketoether compound (6) with the ketoester derivative (7) and the ammonium acetate salt (8) to produce a pyrocarboxylic acid ester derivative (9). EP 103 1572 Is carried out according to the method described in (1). The fifth step is a step of producing a substituted pyrrole compound (10) by removing the protecting group (R 12 ) of the pyrocarboxylic acid ester derivative (9) and performing a decarboxylation reaction. EP 103 1572 Is carried out according to the method described in (1).
第 6工程は、 置換ピロール化合物 （1 0) を臭素化剤 （例えば、 N—プロモコハ ク酸イミドなど） を用いて臭素化してブロモピロ一ル化合物 （1 1) を製造するェ 程であり、 第 7工程は、 プロモピロール化合物 （1 1) をリチォ化した後へテロシ クリルケトン （1 2) と反応させて本発明の化合物 （I一 l a) を製造する工程で ある。 第 6工程及び第 7工程は、 Brian L.Bray et al.， J.Org.Chem., ξώ., 6317- 6318(1990年）に詳述されている方法に従って実施することができる。  The sixth step is a step of producing a bromopyrrolyl compound (11) by brominating the substituted pyrrole compound (10) with a brominating agent (for example, N-bromosuccinimide). Step 7 is a step of producing the compound (I-la) of the present invention by reacting the bromopyrrole compound (11) with a heterocyclyl ketone (12) after lithiation. Steps 6 and 7 can be performed according to the method described in detail in Brian L. Bray et al., J. Org. Chem., II., 6317-6318 (1990).
第 8工程は、 本発明の化合物 （I一 1 a) を脱水反応に付して、 本発明の化合物 '( I - 1 b) を製造する工程である。 この脱水反応は、 通常、 硫酸などの酸触媒、 アルミナなどの固体触媒、 又はチォニルクロリドなどのハロゲン化剤の存在下に行 われる [これらの反応は、 例えば、 G.H.Coleman & H.F.Johnstone, Org.Svnth., I, 183(1941年）、 E.L.Sawyer & D.W.Andrus, Org.Synth., Ill, 276(1955年）、 及び J.S.Lomas et al.， Tetrahedron Lett., 599(1971年）に詳述されている。]。 また、 本 工程の脱水反応は、 トリェチルシラン、 トリプロピルシラン、 トリプチルシランな どのトリアルキルシラン、及ぴトリフルォロ酢酸を用いた反応 [例えば、 Francis A. Carey & Henry S.Tremper, J.Am.Chem.Soc, 91， 2967-2972(1969年)] によっても 達成することができる。 The eighth step is a step of subjecting the compound (I-1a) of the present invention to a dehydration reaction to produce the compound '(I-1b) of the present invention. This dehydration reaction is usually performed in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid, a solid catalyst such as alumina, or a halogenating agent such as thionyl chloride. (These reactions are performed, for example, in GHColeman & HF Johnstone, Org. Svnth., I. , 183 (1941), EL Sawyer & DWAndrus, Org. Synth., Ill, 276 (1955), and JSLomas et al., Tetrahedron Lett., 599 (1971). ]. In addition, the dehydration reaction in this step is a reaction using trialkylsilane such as triethylsilane, tripropylsilane, triptylsilane, and trifluoroacetic acid [for example, Francis A. Carey & Henry S. Tremper, J. Am. Chem. .Soc, 91, 2967-2972 (1969)].
第 9工程は、 本発明の化合物 （ I一 l b) の二重結合を還元して本発明の化合物 ( I — 1 c )を製造する工程であり、例えば、 S.M.Kerwinet al.， J. Org. Chem., 52, 1686(1987)、 T.Hudlicky et al" J. Org. Chem., 52, 4641(1987)などに記載されてい る方法に準じて実施することができる。  The ninth step is a step of reducing the double bond of the compound (I-lb) of the present invention to produce the compound (I-1c) of the present invention. For example, SMKerwin et al., J. Org. Chem., 52, 1686 (1987), T. Hudlicky et al "J. Org. Chem., 52, 4641 (1987), and the like.
第 1 0工程は、 1， 4ージケトン化合物 （1 3) とァミン化合物 （5 a) とを反 応させて置換ピロール化合物 （1 0) を製造する工程であり、 第 3 a工程と同様に 実施される。  Step 10 is a step of producing a substituted pyrrole compound (10) by reacting a 1,4-diketone compound (13) with an amine compound (5a), and is carried out in the same manner as in step 3a. Is done.
第 1 1工程及び第 12工程は、 アミノニトリル化合物 （l a) と α， 3—不飽和 ケトン化合物 （14) とを反応させてピロリジン化合物 （1 5) を製造し （第 1 1 工程）、 次いで脱シアン化水素反応及び脱水反応を行なって （第 1 2工程）、 置換ピ ロール化合物 （1 0) を製造する工程であり、 それぞれ、 第 1 a工程及び第 2 aェ 程と同様に実施される。 く C法〉 は、 化合物 （ 1— 1) の製造について述べているが、 出発原料を適宜選 択し、 く C法〉の各工程に準じて反応を行なうことにより、本発明の化合物（ I 一 2)、 (1 -4) 及び （ 1— 5) を製造することもできる。 上記一般式 （ I一 l a)、 （ I一 l b) 及び （ I— 1 c ) において、 R 5が水素原 子である化合物は、 下記 く D法〉 によって製造することもできる。 The first and twelfth steps comprise reacting an aminonitrile compound (la) with an α, 3-unsaturated ketone compound (14) to produce a pyrrolidine compound (15) (step 11), This is a step of producing a substituted pyrrole compound (10) by performing a hydrogen cyanide reaction and a dehydration reaction (Step 12), and is carried out in the same manner as Steps 1a and 2a, respectively. Method C> describes the production of compound (1-1), but the starting material is appropriately selected, and the reaction is carried out in accordance with each step of Method C to obtain the compound (I) of the present invention. 1-2), (1-4) and (1-5) can also be manufactured. The general formula (I one la), in (I one lb) and (I- 1 c), compounds wherein R 5 is hydrogen atom can also be prepared by the following rather Method D>.
く D法〉  D method>
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Figure imgf000097_0001
(1-1 a') (1-1 ') (1-1 C) (1-1 a ') (1-1') (1-1 C)
[上記式中、 R1, R2、 R4、 R5、 Hy及び Hy' は、 前記と同意義を示し R13は、 ァミノ基の保護基を示す。 [In the above formula, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , Hy and Hy ′ are as defined above, and R 13 is a protecting group for an amino group.
R13の定義における 「ァミノ基の保護基」 とは、 有機合成の分野において通常用 いられるァミノ基の保護基を示し、 そのような保護基としては、 例えば、 前記 「脂 肪族ァシル基」、 前記 「芳香族ァシル基」、 前記 「シリル基」、 前記 「低級アルコキシ メチル基」、 前記 「ァラルキル基」、 前記 「アルコキシカルポニル基」、 前記 「ァルケ ニルォキシカルポニル基」、 前記 「ァラルキルォキシカルポニル基」、 ベンジルォキ シメチルのようなァラルキルォキシメチル基、 及び 2— （トリメチルシリス） エト キシメチルのような 2— [トリ (低級アルキル) シリル] エトキシ低級アルキル基 を挙げることができ、好適には、 前記「シリル基」、前記「低級アルコキシメチル基」、 「ァラルキルォキシメチル基」、 又は Γ2 - [トリ (低級アルキル) シリル] ェトキ シ低級アルキル基」 である。] "Protecting group Amino group" in the definition of R 13 represents a protecting group of Amino groups typically need for in the field of organic synthesis, as such protecting groups, for example, the "fat-aliphatic Ashiru group" The “aromatic acyl group”, the “silyl group”, the “lower alkoxymethyl group”, the “aralkyl group”, the “alkoxycarbonyl group”, the “alkenyloxycarbonyl group”, the “aral Aralkyloxymethyl group such as benzyloxymethyl, and 2- [tri (lower alkyl) silyl] ethoxy lower alkyl group such as 2- (trimethylsilis) ethoxymethyl Preferably, the “silyl group”, the “lower alkoxymethyl group”, the “aralkyloxymethyl group”, or the Γ2- [tri (lower alkyl) silyl] ethoxy lower alkyl group It is. ]
第 1 3工程は、 化合物 （1 6) のピロール環上の窒素原子を保護する工程であり、 例 は、 T.W.Greene et al" Protective Groups m Organic Synthesis, dohn vVilley & Sons, Inc.、 Brian L. Bray et al" J. Org. Chem., 55, 6317-6318(1990)に記載さ れた反応に準じて実施される。  The 13th step is a step of protecting the nitrogen atom on the pyrrole ring of the compound (16). Examples are TWGreene et al "Protective Groups m Organic Synthesis, dohn vVilley & Sons, Inc., Brian L. The reaction is carried out according to the reaction described in Bray et al "J. Org. Chem., 55, 6317-6318 (1990).
第 1 4工程、 第 1 5工程、 第 1 6工程及び第 1 7工程は、 それぞれ、 第 6工程、 第 7工程、 第 8工程及び第 9工程と同様に実施される。  The 14th, 15th, 16th and 17th steps are performed in the same manner as the 6th, 7th, 8th and 9th steps, respectively.
第 1 8工程、 第 1 9工程及び第 2 0工程は、 いずれも、 保護基 （R13) を除去し て本発明の化合物 [即ち、 化合物 （ I 一 1 a ')、 （ I 一 1 b ') 及び （ I — c ')] を 製造する工程であり、 例えば、 T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc.に記載された反応に準じて実施される。 本発明の化合物 （I ) 中、 ピロール環上の窒素原子が置換されている化合物は、 まず、 ピロール環上の窒素原子が置換されていない化合物を製造し、 次いで、 ピロ —ル環上の窒素原子を置換することにより製造することもでき、例えば、一般式（ I 一 1) においてピロール環上の窒素原子が置換されている化合物は下記 く E法〉 に 従って製造することができる。 In all of the 18th step, the 19th step and the 20th step, the protecting group (R 13 ) is removed to remove the compound of the present invention [that is, the compound (I-11a ′), (I-11b) ') And (I-c')], for example, according to the reaction described in TWGreene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc. In the compound (I) of the present invention, the compound in which the nitrogen atom on the pyrrole ring is substituted is prepared by first preparing a compound in which the nitrogen atom on the pyrrole ring is not substituted. The compound can be produced by substituting an atom. For example, a compound in which a nitrogen atom on a pyrrole ring in the general formula (I-11) is substituted can be produced according to the following Method E.
〈E法〉  <Method E>
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Figure imgf000098_0001
(上記式中、 R R2及び R4は、 前記と同意義を示し、 (Wherein, RR 2 and R 4 are as defined above,
R5 aは、 R5として定義された、 水素原子以外の基を示し、 R 5a represents a group other than a hydrogen atom defined as R 5 ,
X' は 水素原子、 力ルポキシル基、 保護された力ルポキシル基、 臭素原子又は R3を示し、 Lは、 脱離基を示す。 X ′ represents a hydrogen atom, a propyloxyl group, a protected propyloxyl group, a bromine atom or R 3 , L represents a leaving group.
X，の定義における「保護された力ルポキシル基」 とは、 R 1 2の定義における「力 ルポキシル基の保護基」 で保護された力ルポキシル基を示す。 . “Protected lipoxyl group” in the definition of X, indicates a lipoxyl group protected by “protecting group of propyloxyl group” in the definition of R 12 . .
Lの定義における 「脱離基」 とは、 通常、 求核残基として脱離する基を示し、 例 えば、 弗素、 塩素、 臭素、 沃素のようなハロゲン原子； トリクロロメトキシのよう なトリハロゲノメチルォキシ基；メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキ シのような低級アルカンスルホニルォキシ基； トリフルォロメタンスルホ二ルォキ シ、 ペンタフルォロエタンスルホニルォキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホ ニルォキシ基；ベンゼンスルホニルォキシ、 一トルエンスルホニルォキシ、 p— ニトロベンゼンスルホニルォキシのようなァリ一ルスルホニルォキシ基を挙げるこ とができる。 好適には、 ハロゲン原子であり、 特に好適には、 臭素原子である。） 第 2 1工程は、 N—無置換ピロ一ル化合物 （2 2 ) と化合物 （2 3 ) とを反応さ せて N—置換ピロール化合物 （2 4 ) を製造する工程であり、 反応は、 通常、 溶媒 中、 塩基の存在下又は非存在下に行われる。  The term "leaving group" in the definition of L usually indicates a group which leaves as a nucleophilic residue, for example, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; a trihalogenomethyl such as trichloromethoxy. A lower alkanesulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; a halogeno lower alkanesulfonyloxy group such as trifluoromethanesulfonyloxy and pentafluoroethanesulfonyloxy; Examples include arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy, monotoluenesulfonyloxy, and p-nitrobenzenesulfonyloxy. It is preferably a halogen atom, and particularly preferably a bromine atom. The second step is a step of reacting the N-unsubstituted pyrrole compound (22) with the compound (23) to produce an N-substituted pyrrole compound (24). Usually, the reaction is carried out in a solvent, in the presence or absence of a base.
使用される溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピ ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；ジメチルホル ムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極 性溶媒；ァセトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなェ ステル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；又はこれらの混合溶媒を挙げるこ とができる。  Solvents used include, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; dimethylformamide, dimethyla Aprotic polar solvents such as cetamide and dimethyl sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; pentane And aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; or a mixed solvent thereof.
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウム一 t一ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのよう なアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1 , 8—ジァザピシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7—ゥンデセンのようなァミン類が 挙げられる。 As the base used, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazapicyclo [5.4.0] — 7— Amines like Ndecene No.
反応温度は、 通常、 一 20°C乃至 1 50でで行なわれるが、 好適には 0°C乃至 1 O Otである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には 30分 間乃至 12時間である。 本発明の化合物 （I) のうち、 R2が、 NRaRbで置換された、 窒素原子を少な くとも一つ有するヘテロァリ一ル基である化合物 （I a) は、 以下の く F法〉 によ つて製造することもできる。 The reaction temperature is usually from 120 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 1 O Ot. The reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours. Among the compounds (I) of the present invention, the compound (Ia) wherein R 2 is a heteroaryl group having at least one nitrogen atom substituted with NR a R b can be obtained by the following method F 〉.
く F法〉  F method>
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Figure imgf000100_0001
[上記式中、 環式基 A、 R1, R3、 R4、 R5、 Ra及び Rbは、 前記と同意義を示 し、 [In the above formula, cyclic groups A, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R a and R b have the same meanings as described above,
L' は、 脱離基を示し、  L 'represents a leaving group,
基— R2'— L' は、 脱離基 （基 L') を有する、 「窒素原子を少なくとも一つ有す るへテロァリール基」 （例えば、 2—メタンスルホニルピリミジン— 4—ィル、 2— メタンスルホニルピリジン一 4ーィルなど） を示し、 当該 「窒素原子を少なくとも 一つ有するヘテロァリール基」 は、 R2の定義における 「窒素原子を少なくとも一 つ有するヘテロァリール基」 と同様の基を示す。 The group —R 2 ′ —L ′ is a “heteroaryl group having at least one nitrogen atom” having a leaving group (group L ′) (for example, 2-methanesulfonylpyrimidine-4-yl, 2 — Methanesulfonylpyridine-14-yl) and the “heteroaryl group having at least one nitrogen atom” is the same group as the “heteroaryl group having at least one nitrogen atom” in the definition of R 2 .
L' の定義における脱離基とは、 Lの定義における脱離基と同様の基； メタンス ルホニル、 エタンスルホニル、 プロパンスルホニル、 ブタンスルホニルのような低 級アルキルスルホニル基；又はベンゼンスルホニル、 p—トルエンスルホニル、 p 一二トロベンゼンスルホニルのようなァリールスルホニル基を示し、 好適には、 低 級アルキルスルホニル基であり、 更に好適には、 メタンスルホニルである。] 第 22工程は、 化合物 （25) とァミン化合物 （26) とを反応させて、 脱離基 を NRaRbに変換することによって、 本発明の化合物 （I a) を製造する工程であ る。 本反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下に行われる。 The leaving group in the definition of L ′ is the same group as the leaving group in the definition of L; lower alkylsulfonyl groups such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl and butanesulfonyl; or benzenesulfonyl, p-toluene Represents an arylsulfonyl group such as sulfonyl and p- 12-nitrobenzenesulfonyl, preferably a lower alkylsulfonyl group, and more preferably methanesulfonyl. The 22nd step is a step of producing the compound (Ia) of the present invention by reacting the compound (25) with the amine compound (26) to convert the leaving group into NR a R b. You. This reaction is usually performed in a solvent in the presence or absence of a base.
使用される溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノールのようなアルコール類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ一テ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；ァ セトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、 へキサン、 ヘプ夕ンのような脂肪族炭化水素類を挙げることができる。  Examples of the solvent used include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; dimethylformamide, dimethylacetamide Aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; pentane and hexane And aliphatic hydrocarbons such as heptane.
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウム一 t—ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのよう なアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] _ 7—ゥンデセンのようなァミン類が 挙げられる。  Examples of the base used include: alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium t-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] _7- Amins such as dendecene may be mentioned.
反応温度は、 通常、 — 2 0 °C乃至 1 5 0 °Cで行なわれるが、 好適には 0 °C乃至 1 O O tである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分 間乃至 1 2時間である。 また、 一般的に、 本発明の化合物 （ I ) は、 R 1基、 R 2基、 R 4基及び R 5基を有 するピロ一ル化合物に R 3基を導入することによつて製造することができ、 例えば、 一般式 （1— 1 ) を有する化合物については、 下記 く G法〉 に従って製造すること ができる。 The reaction temperature is usually from −20 ° C. to 150 ° C., but is preferably from 0 ° C. to 100 ° C. The reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours. In general, the compound (I) of the present invention is produced by introducing an R 3 group into a pyrrole compound having R 1 , R 2 , R 4 and R 5 groups. For example, a compound having the general formula (1-1) can be produced according to the following Method G.
く G法〉  G method>
Figure imgf000101_0001
(上記式中、 L、 R1, R2、 R3、 R4及び R5は、 前記と同意義を示す。） 第 23工程は、 プロモピロール化合物 （27) を、 第 7工程と同様に、 リチォ化 した後、 化合物 （28) と反応させて、 本発明の化合物 （ I一 1) を製造する工程 であり、例えば、 WO 99/0 1449に詳述されている方法に従って実施される。 上記 A法乃至 H法において出発原料となる化合物、すなわち、化合物（1 a)、 （1 b)、 (1 c), (l d)、 （l e)、 （2 a)、 (2 b), (2 c)、 （2 d)、 （2 e)、 (4 a)、 （4 b)、 （4 c)、 （4 d)、 (4 e), (5 a), (5 b)、 (5 c), (5 d)、 （5 e)、 (6)、 (7)、 (8)、 (1 2)、 (1 3)、 （14)、 （16)、 （22)、 （23)、 (2 6)、 (27) 及び （28) は、 それ自体公知の化合物であるか、 公知の化合物から、 公知の方法 （例えば、 WO 97Z 5877等に記載されている方法等） に準じて処 理することにより、 容易に得られる化合物であり、 化合物 （2 5) は公知の化合物 から、 上記 A法乃至 E法と同様の反応を行うことによって容易に合成することがで きる。
Figure imgf000101_0001
(In the above formula, L, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meanings as described above.) In the 23rd step, a bromopyrrole compound (27) is prepared in the same manner as in the 7th step. This is a step of producing the compound (I-11) of the present invention by reacting with the compound (28) after lithiation, and is carried out, for example, according to the method detailed in WO 99/01449. Compounds serving as starting materials in the above methods A to H, that is, compounds (1a), (1b), (1c), (ld), (le), (2a), (2b), ( 2c), (2d), (2e), (4a), (4b), (4c), (4d), (4e), (5a), (5b), ( 5c), (5d), (5e), (6), (7), (8), (1 2), (1 3), (14), (16), (22), (23 ), (26), (27) and (28) are compounds known per se or from known compounds according to known methods (for example, methods described in WO 97Z 5877 and the like). The compound (25) can be easily synthesized from a known compound by performing the same reaction as in the above methods A to E.
上記一般式 （1 2 ) を有する化合物は、 下記 く H法〉 乃至 く L法〉 によって製造 することもできる。 The compound having the above general formula (12) can also be produced by the following Method H to Method L>.
く H法〉  K method>
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0001
第 2 5工程  Step 25
Dieckma皿反応  Dieckma dish reaction
Figure imgf000103_0002
第 2 6工程 第 2 7工程
Figure imgf000103_0002
Step 26 Step 27
加水分解 加水分解 脱炭酸 脱炭酸  Hydrolysis Hydrolysis Decarboxylation Decarboxylation
Figure imgf000103_0003
Figure imgf000103_0003
(35) (上記式中、 B、 L、 R6及び mは、 前記と同意義を示し、 (35) (In the above formula, B, L, R 6 and m are as defined above,
R 14及び R 15は、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ァ ラルキル基」 を示す。） R 14 and R 15 are the same or different and represent the “lower alkyl group” or the “aralkyl group”. )
第 24工程は、 環状アミノ酸エステル化合物 （29) と、 脱離基 （L) を有する カルボン酸エステル化合物 （30) とを付加させることにより、 環状アミンジエス テル化合物 （3 1) を製造する工程である。  The 24th step is a step for producing a cyclic amine ester compound (31) by adding the cyclic amino acid ester compound (29) and the carboxylic acid ester compound (30) having a leaving group (L). .
本反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下に行なわれる。  This reaction is usually performed in a solvent in the presence or absence of a base.
使用ざれる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノールのようなアルコール類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；ァ セトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げることができる。  Solvents that can be used include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethyl Aprotic polar solvents such as sulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; pentane, hexane, heptane And aliphatic hydrocarbons such as
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウム一 t—ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのよう なアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7—ゥンデセンのようなアミン類を 挙げることができる。  Examples of the base used include: alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium t-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Examples include amines such as dendecene.
反応温度は、 通常、 — 20°C乃至 1 50°Cで行なわれるが、 好適には 0°C乃至 1 00°Cである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 48時間であり、 好適には 30分 間乃至 12時間である。  The reaction temperature is usually from −20 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C. The reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
次いで、 環状アミンジエステル化合物 （3 1) を D i e c km a n n反応 （第 2 5工程） に付してケトエステル化合物 [化合物 （32) 及びノ又は化合物 （33)] とした後、 それぞれの化合物について、 加水分解及び脱炭酸反応を行なって、 目的 の環状アミノケトン化合物 [化合物 （34) 及び化合物 （35)] が製造される （第 2 6工程及び第 2 7工程）。 Next, the cyclic amine diester compound (31) was subjected to a Dieckmann reaction (step 25) to obtain a ketoester compound [compound (32) and compound (33)], and for each compound, Hydrolysis and decarboxylation are performed to produce the desired cyclic aminoketone compound [Compound (34) and Compound (35)]. Step 26 and Step 27).
上記第 2 5工程乃至第 2 7工程において採用される反応は、 R.Harrison et al.， J.Chem.Soc,, Perkin Trans.1, 1999, 3623-3631に記載の方法に準じて実施するこ とができ、 第 2 0工程及び第 2 1工程は、 例えば、 下記のように実施される。  The reaction employed in the above-mentioned 25th to 27th steps is carried out according to the method described in R. Harrison et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1999, 3623-3631. The 20th step and the 21st step can be performed, for example, as follows.
第 2 6工程及び第 2 7工程の反応は、 通常、 溶媒の存在下もしくは非存在下、 酸 又は塩基の存在下若しくは非存在下に実施される。  The reaction of the 26th step and the 27th step is usually carried out in the presence or absence of a solvent, or in the presence or absence of an acid or a base.
溶媒としては、 水、 又は水と有機溶媒 （例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン のような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素；ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプ ロパノール、 ブタノール、 s—ブタノ一ル、 イソブタノ一ル、 tーブ夕ノールのよ うなアルコール類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリルのよう な二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類） の混合溶媒を挙げる ことができる。  Examples of the solvent include water, or water and an organic solvent (for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, and isobutanol Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; acetic acid Esters, such as methyl and ethyl acetate) If solvent can be mentioned.
使用される酸としては、 通常の加水分解反応において酸として用いられるもので あれば特に限定はなく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの鉱酸類；ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸のようなカルボン酸類； メタンスルホン酸、 エタ ンスルホン酸のようなスルホン酸類を上げることができる。 尚、 本反応は酸を加え ることにより進行が促進される。  The acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a usual hydrolysis reaction, and examples thereof include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid. Carboxylic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid. The progress of this reaction is accelerated by adding an acid.
使用される塩基としては、 通常の加水分解反応において塩基として用いられるも のであれば特に限定はなく、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化リチウムのような アルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属 水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩； トリェチ ルァミン、 トリブチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセンのようなアミン類を挙げることができる。  The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual hydrolysis reaction. Examples thereof include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide, potassium hydroxide Alkali metal hydroxides such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, tributylamine, pyridine, picoline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Such amines can be mentioned.
反応温度は、 通常、 一 2 0 °C乃至 1 5 0でで行なわれるが、 好適には 0 °C乃至 1 00°Cである。 反応時間は、 通常、 0分間乃至 48時間であり、 好適には 30分 間乃至 12時間である。 The reaction temperature is usually from 120 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 1 ° C. 00 ° C. The reaction time is generally 0 minute to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
〈 I法〉 <Method I>
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[上記式中、 R6は、 前記と同意義を示し、 [Wherein, R 6 is as defined above,
R 16及び R 17は、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ァ ラルキル基」 を示し、 R 16 and R 17 are the same or different and represent the “lower alkyl group” or the “aralkyl group”;
R 18及び R 19は、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 を示すか、 又 は、 R 18及び R 19は、 一緒になつて、 前記 「低級アルキレン基」 を示し、 R 18 and R 19 are the same or different and represent the aforementioned “lower alkyl group”, or R 18 and R 19 together represent the “lower alkylene group”;
Wは、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 基 > SO及び基 > SO 2からなる群より 選択される 1又は 2個の原子若しくは基で中断されていてもよく、 1乃至 3個の R 6で置換された低級アルキレン基を示し、 W may be interrupted by one or two atoms or groups selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a group> SO and a group> SO 2 , and 1 to 3 R 6 Represents a lower alkylene group substituted with
一般式 （39) 及び （40) における、 Wを含有する環式基は、 環式基 B (該 B は、 無置換であるか、 1乃至 3個の R6を有する） に対応する基を示す。] In the general formulas (39) and (40), the cyclic group containing W is a group corresponding to the cyclic group B (the B is unsubstituted or has 1 to 3 R 6 ). Show. ]
第 28工程及ぴ第 29工程は、 O.Pollet et al" Heterocycles, 43, 1391(1996)又は Anet et al" Austral. J. scient. Ees., <A>3, 635-640 (1950)に詳述されている反応 に準じて実施することができる。 〈 J法〉 Steps 28 and 29 are described in O. Pollet et al "Heterocycles, 43, 1391 (1996) or Anet et al" Austral. J. scient. Ees., <A> 3, 635-640 (1950). The reaction can be carried out according to the reaction described in detail. <J method>
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[式中、 B及び R6は前記と同意義を示し、 Wherein B and R 6 are as defined above,
R 20はァミノ基の保護基を示し、 R 20 represents a protecting group for an amino group,
Ha 1は、 ハロゲン原子 （好適には、 塩素原チ、 臭素原子又はヨウ素原子） を示し、 Yは、 ハロゲノカルポニル基 （例えば、 — CO— C l、 —CO— B r又は—CO— 1 )、 N—低級アルコキシ—N—低級アルキル力ルバモイル基（例えば、 N—メトキ シー N—メチルカルバモイル、 N—エトキシー N—メチルカルバモイル、 ェチ ルー N—メトキシカルパモイル等）、 又はシァノ基を示す。  Ha 1 represents a halogen atom (preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom), and Y represents a halogenocarbonyl group (for example, —CO—Cl, —CO—Br or —CO— 1) A N-lower alkoxy-N-lower alkyl group rubamoyl group (eg, N-methoxy N-methylcarbamoyl, N-ethoxy N-methylcarbamoyl, ethyl N-methoxycarbamoyl, etc.), or a cyano group.
R2 Qの定義における 「ァミノ基の保護基」 とは、 有機合成において通常用いられる ァミノ基の保護基を意味し、 そのような基としては、 例えば、 前記 「脂肪族ァシル 基」、 前記 「芳香族ァシル基」、 前記 「シリル基」、 前記 「ァラルキル基」、 前記 「ァ ルコキシカルボニル基」、 前記 「アルケニルォキシカルポニル基」、 前記 「ァラルキ ルォキシカルボ二ル基」 を挙げることができる。] The term “protecting group for an amino group” in the definition of R 2 Q means a protecting group for an amino group commonly used in organic synthesis, and examples of such groups include the above “aliphatic acyl group” and the above “ Examples include the "aromatic acyl group", the "silyl group", the "aralkyl group", the "alkoxycarbonyl group", the "alkenyloxycarbonyl" group, and the "aralkyloxycarbonyl group". ]
第 30工程は、環状アミノ酸誘導体（41) とォレフィンのグリニアール試薬（4 2 ) とを反応させて、 a , i3—不飽和ケトン体 （4 3 ) を製造する工程である。 本 工程においては、 カルボン酸誘導体とグリニアール試薬とからケトンを合成する反 応として良く知られている反応を採用することができ、 例えば、 ELR. Snyder et al., Org. Synth., Ill, 798(1955); J.Cason et al., J. Org. Chem., 26, 1768(1961); G.H.Posner et al., J. Am. Chem. Soc, 94, 5106(1972); 及び G.H.Posner, Org. React., 19, 1(1972)等に詳述されている方法に準じて実施される。 Step 30 consists of the cyclic amino acid derivative (41) and olefin Grignard reagent (4 2) to produce an a, i3-unsaturated ketone (43). In this step, a reaction well known as a reaction for synthesizing a ketone from a carboxylic acid derivative and a Grignard reagent can be employed. For example, ELR. Snyder et al., Org. Synth., Ill, 798 (1955); J. Cason et al., J. Org. Chem., 26, 1768 (1961); GHPosner et al., J. Am. Chem. Soc, 94, 5106 (1972); and GHPosner, Org. React., 19, 1 (1972) and the like.
次いで、 α， —不飽和ケトン体 （4 3 ) の窒素原子の保護基 （R 2 Q ) を除去し てフリー体 （4 4 ) とし （第 3 1工程）、 得られた化合物を閉環せしめる （第 3 2ェ 程） ことにより、 目的の環状アミノケトン化合物 （4 5 ) を製造することができる。 第 3 1工程においては、 通常有機合成において汎用される脱保護反応 （例えば、 T.W.Greene et al" Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc.に記載の反応） を採用することができ、 好適には、 中性下又は酸性条件下での 脱保護反応が採用される。 この脱保護反応の後、 生成する化合物 （4 4 ) は直ちに 閉環して目的のアミノケトン化合物 （4 5 ) が生成する。 また、 第 3 1工程におい て、 酸性条件下で脱保護を行なった場合には、 反応液を中和することにより、 直ち にアミノケトン化合物 （4 5 ) が生成する。 Then, the protecting group (R 2 Q ) of the nitrogen atom of the α, —unsaturated ketone compound (43) is removed to give a free compound (44) (Step 31), and the obtained compound is closed ( Step 32) By doing so, the desired cyclic aminoketone compound (45) can be produced. In the 31st step, a deprotection reaction generally used in organic synthesis (for example, a reaction described in TWGreene et al "Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc.") can be employed. In this case, the deprotection reaction under neutral or acidic conditions is employed.After this deprotection reaction, the resulting compound (44) is immediately closed to form the desired aminoketone compound (45) In the case where deprotection is performed under acidic conditions in the third step, the aminoketone compound (45) is immediately produced by neutralizing the reaction solution.
く 法〉 Kuho>
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(48)  (48)
[式中、 B、 R 6、 R 2 Q及び mは前記と同意義を示し、 Wherein B, R 6 , R 2 Q and m are as defined above,
L " は、 Lの定義における脱離基、 前記 「低級アルキルスルホニル基」、 前記 「ァリ 一ルスルホニル基」 又は八ロゲノ低級アルキルスルホニル基 (例えば、 トリフルォ ロメタンスルホニル、 ペンタフルォロエタンスルホニル等) を示す。]  L "is a leaving group in the definition of L, the above-mentioned" lower alkylsulfonyl group ", the above-mentioned" arylsulfonyl group ", or octogeno lower alkylsulfonyl group (for example, trifluoromethanesulfonyl, pentafluoroethanesulfonyl and the like) ). ]
第 3 3工程及び第 3 4工程は、 まず、 脱離基を有するケトン化合物 （4 6 ) の保 護基 （ 2。） を除去して、 フリー体 （4 7 ) を得て、 次いでそのフリー体を閉環せ しめることにより目的のアミノケトン化合物 （4 8 ) を製造する工程であり、 第 3 1工程及び第 3 2工程と同様に実施される。 尚、 本法における出発原料である化合 物 （4 6 ) は公知であるか、 公知化合物から公知の方法 （例えば、 S.W.Goldstein et al" J. Org. Chem" 57, 1179-1190(1992)、 B.Achille et al" J. Comb. Chem., 2, 337-340(2000)等に記載されている方法） に従って製造することができる。 〈L法〉 In the steps 33 and 34, first, the protecting group ( 2. ) of the ketone compound (46) having a leaving group is removed to obtain a free form (47). This is a step of producing the target aminoketone compound (48) by ring-closing the body, and is carried out in the same manner as in the 31st step and the 32nd step. The compound (46) as a starting material in this method is known or can be obtained from a known compound by a known method (for example, see SWGoldstein et al "J. Org. Chem" 57, 1179-1190 (1992), B Achille et al "J. Comb. Chem., 2, 337-340 (2000), etc.). <L method>
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[式中、 R6、 R2 Q及び Bは前記と同意義を示し、 Wherein R 6 , R 2 Q and B are as defined above,
R21は、 水素原子又は力ルポキシル基の保護基を示し、 R 21 represents a hydrogen atom or a protecting group for a propyloxyl group,
R 22及び R 23は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 前記 「低級アルキ ル基」 又は前記 「ァラルキル基」 を示すか、 或いは、 R 22及び R 23は、 それらが結 合している窒素原子と一緒になって、 ピペリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニルのような、' 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は 窒素原子を 1個含んでいてもよい 5又は 6員非芳香族複素環基を形成する。 R 22 and R 23 are the same or different and each represent a hydrogen atom, the above “lower alkyl group” or the above “aralkyl group”, or R 22 and R 23 are bonded to each other Together with the nitrogen atom, it contains one nitrogen atom, such as piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, and may also contain one oxygen, sulfur or nitrogen atom. Forming an aromatic heterocyclic group;
R21の定義における 「力ルポキシル基の保護基」 とは、 R 12の定義における 「カル ポキシル基の保護基」 と同様の基を示す。] The “protecting group for a carbonyl group” in the definition of R 21 represents the same group as the “protecting group for a carboxyl group” in the definition of R 12 . ]
第 35工程及び第 36工程は、 まず、 脱離基を有する α—ケ卜酸化合物 （49) の保護基 （R 2 D ) を除去して、 フリー体 （5 0 ) を得て、 次いでそのフリー体を閉 環せしめることによりケトラクタム化合物 （5 1 ) を製造する工程であり、 第 3 1 工程及び第 3 2工程として述べた方法と同様の方法で実施される。 The thirty-fifth and thirty-sixth steps are as follows: First, an α-keto acid compound having a leaving group (49) The protecting group (R 2 D ) is removed to obtain a free form (50), and then the free form is closed to produce a ketolactam compound (51). Step 31 And the same method as the method described as the 32nd step.
第 3 7工程は、 ケトラクタム化合物 （5 1 ) と 2級ァミン化合物 （5 2 ) とを反 応させて、 環状ェナミノラクタム化合物 （5 3 ) を製造する工程である。 本工程に おいては、有機合成反応の分野で汎用されるェナミン合成法を採用することができ、 例えば、 G. Stork et al.， J. Am. Chem. Soc, 85, 207(1963)に記載されている方法に 従って実施され、 例えば、 以下のように実施される。  The 37th step is a step for producing a cyclic enaminolactam compound (53) by reacting the ketolactam compound (51) with the secondary amine compound (52). In this step, an enamine synthesis method widely used in the field of organic synthesis reaction can be employed. For example, G. Stork et al., J. Am. Chem. Soc, 85, 207 (1963) It is carried out according to the method described, for example, as follows.
反応は、 通常、 溶媒中、 酸の存在下若しくは非存在下に実施される。  The reaction is usually carried out in a solvent, in the presence or absence of an acid.
使用される溶媒としては、 ペンダン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水 素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなェ 一テル類；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノ一 ル、 s —ブタノ一ル、 ィソブタノ一ル、 t—ブタノールのようなアルコール類； N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシ ドのような非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリルのような二トリル類；酢酸メチ ル、 酢酸ェチルのようなエステル類を挙げることができる。  Examples of the solvent used include aliphatic hydrocarbons such as pendant, hexane, and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, carbonaceous form, carbon tetrachloride, and dichloroethane. Halogenated hydrocarbons; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, isobutanol, and t-butanol Alcohols; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate And the like.
使用される酸としては、 塩化水素、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸のような 無機酸；及び酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 パラトルエンスルホン酸、 ト リフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸を挙げることがで き、 好適には、 硫酸、 塩化水素又はパラトルエンスルホン酸が用いられる。  The acids used include inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid; and acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, trifluoroacetic acid, trifluoroacetic acid Organic acids such as methanesulfonic acid can be mentioned, and preferably, sulfuric acid, hydrogen chloride or p-toluenesulfonic acid is used.
本工程において、 モレキュラーシーブを添加したり、 水分離装置 （例えば、 Dean Staak Water Separator： Aldrich社製） を用いて水を除去することにより、 生成す る水を除去することにより、 反応を効率的に実施することができる。  In this step, the reaction is efficiently carried out by adding a molecular sieve or removing water using a water separator (eg, Dean Staak Water Separator: manufactured by Aldrich). Can be implemented.
反応温度は、 通常、 一 2 0で乃至 1 5 0 °Cで行なわれるが、 好適には 0 °C乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分 間乃至 1 2時間である。 第 3 8工程は、 環状ェナミノラクタム化合物 （5 3 ) を還元して環状ェナミン化 合物 （5 4 ) を製造する工程である。 本工程においては、 有機合成の分野で汎用さ れるアミドからアミンを生成する還元反応を採用することができ、 S.Cortes et al., J. Org. Chem., 48, 2246(1983); Y.Tsuda et al" Synthesis, 652(1977); H.C.Brown et al., J. Am. Chem. Soc.， 86, 3566(1964)及び R.J.Sundberg et al" J. Org. Chem., 46， 3730(1981)に記載されている方法に従って実施され、 例えば、 以下のように実 施される。 The reaction temperature is usually from 120 to 150 ° C, but is preferably from 0 to 100 ° C. The reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours. The 38th step is a step of producing a cyclic enamine compound (54) by reducing the cyclic enaminolactam compound (53). In this step, a reduction reaction for producing an amine from an amide commonly used in the field of organic synthesis can be employed, and S. Cortes et al., J. Org. Chem., 48, 2246 (1983); .Tsuda et al "Synthesis, 652 (1977); HCBrown et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 3566 (1964) and RJ Sundberg et al" J. Org. Chem., 46, 3730 (1981). The method is performed according to the method described in, for example, as follows.
本反応は、 通常、 溶媒中、 還元剤の存在下におこなわれる。  This reaction is usually performed in a solvent in the presence of a reducing agent.
使用される還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素 リチウムのような水素化ホウ素アル力リ金属、水素化アルミニウムリチウム、水 素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物 のようなヒドリ ド試薬；塩化アルミニウム、 四塩化錫、 四塩化チタンのようなル イス酸と前記「ヒドリ ド試薬」 の組合せ；及びジポランのようなホウ素化合物を 挙げることができる。  As the reducing agent to be used, for example, sodium borohydride, aluminum hydride metal such as lithium borohydride, aluminum aluminum hydride, aluminum hydride compound such as lithium hydride triethoxide aluminum A hydride reagent such as aluminum chloride, tin tetrachloride, and titanium tetrachloride in combination with the above-mentioned "hydride reagent"; and a boron compound such as dipolane.
溶媒としては、 非極性溶媒を用いることができ、 好適には、 ペンタン、 へキサ ン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン などのハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類が用いられる。  As the solvent, a non-polar solvent can be used, and preferred are aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as mouth form, carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane are used.
反応温度は、 通常、 — 2 0で乃至 1 5 o rで行なわれるが、 好適には 0で乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分 間乃至 1 2時間である。  The reaction temperature is usually from −20 to 150 ° C., preferably from 0 to 100 ° C. The reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
第 3 9工程は、 環状ェナミン化合物 （5 4 ) を加水分解することにより環状アミ ノケトン化合物 ( 5 5 ) を製造する工程であり、 環状ェナミン化合物 （5 4 ) を、 溶媒の存在下もしくは非存在下、 酸又は塩基の存在下若しくは非存在下に、 水に接 触させることにより反応が実施される。  The 39th step is a step of producing a cyclic aminoketone compound (55) by hydrolyzing the cyclic enamine compound (54). The cyclic enamine compound (54) is produced by the hydrolysis of the cyclic enamine compound (54) in the presence or absence of a solvent. The reaction is carried out by contacting with water in the presence or absence of an acid or a base.
溶媒としては、 水、 又は水と有機溶媒 （例えば、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン のような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲ ン化炭化水素；ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 プロパノ一ル、 イソプ ロパノール、 ブ夕ノール、 S—ブタノール、 イソブ夕ノール、 tーブタノ一ルのよ うなアルコール類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリルのよう な二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類） の混合溶媒を挙げる ことができる。 As the solvent, water, or water and an organic solvent (for example, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene) Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; methanol, ethanol, propanol, and isopropanol Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; alcohols such as butyl alcohol, S-butanol, isobutanol, and t-butanol; Mixed solvents such as nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate).
使用される酸としては、 通常の加水分解反応において酸として用いられるもので あれば特に限定はなく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの鉱酸類；ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸のようなカルボン酸類； メタンスルホン酸、 エタ ンスルホン酸のようなスルホン酸類を上げることができる。 尚、 本反応は酸を加え ることにより進行が促進される。  The acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a usual hydrolysis reaction, and examples thereof include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid. Carboxylic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid. The progress of this reaction is accelerated by adding an acid.
使用される塩基としては、 通常の加水分解反応において塩基として用いられるも のであれば特に限定はなく、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化リチウムのような アルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのようなアルカリ金属 水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩； トリェチ ルァミン、 トリブチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 1， 8 一ジァザビシク口 [ 5 . 4 . 0 ] — 7 —ゥンデセンのようなアミン類を挙げることができる。  The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual hydrolysis reaction. Examples thereof include alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide, potassium hydroxide Alkali metal hydroxides such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, tributylamine, pyridine, picoline, 1,8-diazabisic mouth [5.4.0] — 7 — ゥ セ ンAnd the like.
反応温度は、 通常、 一 2 0で乃至 1 5 0 °Cで行なわれるが、 好適には 0 °C乃至 1 O O tである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分 間乃至 1 2時間である。 ' 環状アミノケ卜ン化合物 （5 5 ) の製造における中間体である化合物 （5 3 ) は、 下記 〈M法〉 によって製造することもできる。 く M法〉 The reaction temperature is usually from 120 ° to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C. The reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours. 'Compound (53), which is an intermediate in the production of cyclic aminoketone compound (55), can also be produced by the following <Method M>. M method>
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[式中、 B、 R6、 R14、 R15、 R22及び R23は前記と同意義を示し、 Wherein B, R 6 , R 14 , R 15 , R 22 and R 23 have the same meanings as above,
R 24は、 水素原子又は力ルポキシル基の保護基を示す。 R 24 represents a hydrogen atom or a protective group for a propyloxyl group.
R 24の定義における 「力ルポキシル基の保護基」 とは、 有機合成において通常用 いられる力ルポキシル基の保護基を意味し、 そのような基としては、 好適には、 前 記 「低級アルキル基」、 前記 「ァラルキル基」 等を挙げることができる。] 第 40工程は、 環状アミノ酸エステル化合物 （56) とマロン酸誘導体 （57) 若しくはその反応性誘導体とを反応させてアミノジエステル化合物 （58) を製造 する工程である。 本工程においては、 有機合成の分野で汎用されるアミド化反応を 採用することができ、 例えば、 下記 （a)、 (b) 及び （c) のように実施される。The term "protecting group for a carbonyl group" in the definition of R 24 means a protecting group for a carbonyl group commonly used in organic synthesis, and such a group is preferably a "lower alkyl group" described above. And the aforementioned “aralkyl group”. The fortieth step is a step of producing an amino diester compound (58) by reacting the cyclic amino acid ester compound (56) with a malonic acid derivative (57) or a reactive derivative thereof. In this step, an amidation reaction commonly used in the field of organic synthesis can be employed, and is carried out, for example, as described in (a), (b) and (c) below.
(a) R 24が水素原子である場合、 反応は、 溶媒中、 縮合剤の存在下、 塩基の存在 下若しくは非存在下に行なわれる。 (a) When R 24 is a hydrogen atom, the reaction is carried out in a solvent, in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base.
使用される溶媒としては、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水 素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素； ジェチル エーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなェ 一テル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノ一 ル、 s—ブタノール、 イソブタノール、 tーブタノールのようなアルコール類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシ ドのような非プロトン性極性溶媒；ァセトニトリルのような二トリル類；酢酸メチ ル、 酢酸ェチルのようなエステル類；水；又はそれらの混合溶媒を挙げることがで きる。 Examples of the solvent used include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as carbon form, carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, iso Alcohols such as butanol and t-butanol; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; methyl acetate And esters such as ethyl acetate; water; or a mixed solvent thereof.
縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド、 又は N， N ' —カルボニルジィ' ミダゾ一ルなどを挙げることができる。  Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarposimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide, and N, N'-carbonyldi'midazole.
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウム— t 一ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのよう なアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセンのようなアミン類を 挙げることができる。  Examples of the base used include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium-t-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Examples include amines such as dendecene.
反応温度は、 通常、 一 2 0 °C乃至 1 5 0 °Cで行なわれるが、 好適には 0 °C乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分 間乃至 1 2時間である。  The reaction temperature is usually from 120 ° C to 150 ° C, but is preferably from 0 ° C to 100 ° C. The reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
また、 R 2 4が水素原子である場合には、 化合物 （5 7 ) を反応性誘導体に変換し た後に、 （c ) に記載する方法に従って反応を実施することもできる。 When R 24 is a hydrogen atom, the compound (57) can be converted into a reactive derivative, and then the reaction can be carried out according to the method described in (c).
( b ) R 2 4がカルボキシル基の保護基 （好適には、 前記 「低級アルキル基」 又は前 記 「ァラルキル基」） である場合、 反応は、 溶媒の存在下若しくは非存在下 加熱す ることにより達成される。 (B) R 2 4 is carboxyl protecting group (preferably, the "lower alkyl group" or pre-Symbol "Ararukiru group"), then the reaction is be heated presence or absence of a solvent Rukoto Is achieved by
溶媒中で反応を行なう場合には、 （a )に記載された溶媒と同様の溶媒を用いるこ とができ、 反応温度は、 30で乃至 1 00°Cであり、 好適には、 使用される溶媒の 沸点の ± 5 °Cの範囲であることがこのましい。 最適には、 反応は、 還流下で反応液 を加熱することにより実施される。 When performing the reaction in a solvent, use the same solvent as described in (a). The reaction temperature is between 30 and 100 ° C., preferably in the range of ± 5 ° C. of the boiling point of the solvent used. Optimally, the reaction is carried out by heating the reaction under reflux.
溶媒を使用しない場合には、 化合物 （56) と化合物 （57) とを混合し、 これ を加熱することにより反応を実施することができる。 反応温度は、 30°C乃至 1 5 0でであり、 好適には、 50°C乃至 120でである。  When a solvent is not used, the reaction can be carried out by mixing the compound (56) and the compound (57) and heating the mixture. The reaction temperature is from 30 ° C. to 150, preferably from 50 ° C. to 120.
反応時間は、 通常、 10分間乃至 48時間であり、 好適には 30分間乃至 12時 間である。  The reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
(c) 化合物 （57) の反応性誘導体を用いる場合、 「反応性誘導体」 とは、 酸八口 ゲン化物、 混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミドなどを示し、 反応は、 溶媒中、 縮合剤の存在下、 塩基の存在下若しくは非存在下に実施される。  (c) When a reactive derivative of the compound (57) is used, the term “reactive derivative” refers to acid octaprogenated compound, mixed acid anhydride, active ester, active amide, and the like. It is carried out in the presence of an agent, in the presence or absence of a base.
「酸八ロゲン化物」 は、 R24が水素である化合物 （57) とハロゲン化剤 （例え ば、 チォニルクロリ ド、 ォキサリルクロリ ドなど） とを反応させることによって得 ることができ； 「混合酸無水物」 は、 R24が水素である化合物 （57) と酸八ロゲ ン化物 （例えば、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチルなど） とを反応させること によって得ることができ； 「活性エステル」 は、 R24が水素である化合物 （57) とヒドロキシ化合物 （例えば、 N—ヒドロキシコハク酸イミド、 N—ヒドロキシフ タル酸イミドなど） とを （a) で述べた 「縮合剤」 の存在下に反応させることによ つて得ることができ；「活性アミド」 （例えば、 Weinreb amide) は、 R 24が水素で ある化合物（57)と N—低級アルコキシ—N—低級アルキルヒドロキシァミン（例 えば、 N—メトキシ一N—メチルヒドロキシァミンなど） とを （a) で述べた 「縮 合剤」 の存在下に反応させることによって得ることができる。 いずれも、 通常の有 機合成化学において汎用される反応条件を適用して実施される。 “Acid octalogenide” can be obtained by reacting compound (57) wherein R 24 is hydrogen with a halogenating agent (eg, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.); "Can be obtained by reacting a compound (57) wherein R 24 is hydrogen with an acid octalogenide (eg, methyl methyl carbonate, ethyl ethyl carbonate, etc.); Reacting the compound (57) wherein R 24 is hydrogen with a hydroxy compound (eg, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide) in the presence of the “condensing agent” described in (a) You can get one good especially; "active amide" (for example, Weinreb amide) are compounds R 24 is hydrogen (57) and N- lower alkoxy -N- lower alkyl hydroxy § Min (eg if Can be obtained by reacting in the presence of said N- methoxy one N- methyl hydroxy § Min, etc.) and with (a) "condensation agent". In each case, the reaction is carried out under the reaction conditions commonly used in ordinary organic synthetic chemistry.
溶媒、 縮合剤及び塩基としては、 （a) に記載した溶媒、縮合剤及び塩基を使用す ることができる。  As the solvent, the condensing agent and the base, the solvent, the condensing agent and the base described in (a) can be used.
反応温度は、 通常、 — 20°C乃至 1 50°Cで行なわれるが、 好適には 0で乃至 1 00°Cである。 反応時間は、 通常、 10分間乃至 48時間であり、 好適には 30分 間乃至 12時間である。 第 41工程及び第 42工程は、 アミドジエステル化合物 （58) を D i e c km an反応に付してケトラクタムエステル化合物 （59) を製造し、 次いで加水分解 及び脱炭酸反応を行なってケトラクタム化合物 （60) を製造する工程であり、 第 25工程及び第 26工程と同様に実施される。 The reaction temperature is usually from −20 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 to 100 ° C. The reaction time is generally 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 12 hours. In the 41st step and the 42nd step, the amide diester compound (58) is subjected to a Dieccman reaction to produce a ketolactam ester compound (59), which is then hydrolyzed and decarboxylated to carry out the ketolactam compound (60). ), And is carried out in the same manner as in the 25th and 26th steps.
第 43工程は、 ケトラクタム化合物 （60) と 2級ァミン化合物 （52) とを反 応させて、 環状ェナミノラクタム化合物 （53) を製造する工程であり、 第 37ェ 程と同様に実施される。 更に、 上記 く M法〉 における中間体である化合物 （59) は、 下記 く N法〉 によ つて製造することもできる。  The forty-third step is a step for producing a cyclic enaminolactam compound (53) by reacting the ketolactam compound (60) with the secondary amine compound (52), and is carried out in the same manner as in the thirty-seventh step. Further, compound (59), which is an intermediate in the above-mentioned Method M, can also be produced by the following Method N>.
〈赚〉  <赚>
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► (59)  ► (59)
第 45工程  Step 45
(式中、 B、 R6、 R15及び R24は前記と同意義を示す。） (Wherein, B, R 6 , R 15 and R 24 are as defined above.)
第 44工程は環状アミノ酸 （61) とマロン酸誘導体 （57) 若しくはその反応 性誘導体とを反応させてアミドモノエステル化合物（62)を製造する工程であり、 第 40工程の （a)、 （b) 及び （c) と同様に実施される。  The forty-fourth step is a step of producing an amide monoester compound (62) by reacting the cyclic amino acid (61) with the malonic acid derivative (57) or a reactive derivative thereof. ) And (c).
第 45工程はアミドモノエステル化合物 （62) の力ルポキシル基と活性メチレ ン基とを分子内で縮合させて閉環し、 ケトラクタムエステル化合物 （59) を製造 する工程である。 本工程においては、 化合物 （62) をそのまま用いるか、 化合物 (62) を反応性誘導体に変換して用いられる。  The forty-fifth step is a step of producing a ketolactam ester compound (59) by condensing the carbonyl group of the amide monoester compound (62) and the active methylene group in the molecule to close the ring. In this step, compound (62) is used as it is, or compound (62) is converted into a reactive derivative and used.
(a) 化合物 （62) をそのまま用いる場合、 反応は、 .溶媒中、 縮合剤の存在下、 塩基の存在下若しくは非存在下に行なわれる。 (a) When the compound (62) is used as it is, the reaction is carried out in a solvent in the presence of a condensing agent. The reaction is performed in the presence or absence of a base.
使用される溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロ ロェタンなどのハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 ブタノ一ル、 sーブ夕ノール、 イソブ夕ノール、 t —ブ夕ノールのようなアルコール類； N， N—ジメチルホルムアミド、 N , N— ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシドのような非プロトン性極性溶媒；ァ セトニトリルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類； 水；又はそれらの混合溶媒を挙げることができる。  Examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; methanol, ethanol, propanol, Alcohols such as isopropanol, butanol, s-butanol, iso-butanol, t-butanol; non-protons such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide A polar solvent; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; water; or a mixed solvent thereof.
縮合剤としては、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド、 又は N， N ' 一力ルポエルジイ ミダゾールなどを挙げることができる。  Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, and N, N'-monolupoerdiimidazole.
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウム— t 一ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；水素化ナト リウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのよう なアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1， 8—ジァザピシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセンのようなアミン類を 挙げることができる。  Examples of the base used include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium-t-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; sodium hydroxide; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazapiciclo [5.4.0] Examples include amines such as dendecene.
反応温度は、 通常、 一 2 0 °C乃至 1 5 0でで行なわれるが、 好適には 0で乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり.、 好適には 3 0分 間乃至 1 2時間である。  The reaction temperature is usually from 120 ° C. to 150 ° C., preferably from 0 ° C. to 100 ° C. The reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours.
( b ) 化合物 （6 2 ) を反応性誘導体とし、 これを用いる場合、 反応性誘導体とし ては、 酸ハロゲン化物、 混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミドなどを挙げるこ とができる。  (b) The compound (62) is used as a reactive derivative, and when it is used, examples of the reactive derivative include acid halides, mixed acid anhydrides, active esters, and active amides.
酸ハロゲン化物は、 化合物 （6 2 ) とハロゲン化剤 （例えば、 チォニルクロリ ド、 ォキサリルクロリドなど） とを反応させることによって得ることができ；混合酸無 水物は、 化合物 （6 2 ) と酸ハロゲン化物 （例えば、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭 酸ェチルなど） とを反応させることによって得ることができ；活性エステルは、 ィ匕 合物 （6 2 ) とヒドロキシ化合物 （例えば、 N—ヒドロキシコハク酸イミド、 N— ヒドロキシフタル酸イミドなど） とを （a ) で述べた 「縮合剤」 の存在下に反応さ せることによって得ることができ； 「活性アミド」 （例えば、 Weinreb amide) は、 化合物 （6 2 ) と N—低級アルコキシ—N—低級アルキルヒドロキシァミン （例え ば、 N—メトキシ一 N—メチルヒドロキシァミンなど） とを （a ) で述べた 「縮合 剤」 の存在下に反応させることによって得ることができる。 いずれも、 通常の有機 合成化学において汎用される反応条件を適用して実施される。 The acid halide can be obtained by reacting the compound (62) with a halogenating agent (eg, thionyl chloride, oxalyl chloride, etc.); the mixed acid anhydride can be obtained by reacting the compound (62) with the compound (62). Acid halides (eg, methyl methyl carbonate, black carbon The active ester can be obtained by reacting the compound (62) with a hydroxy compound (for example, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide). It can be obtained by reacting in the presence of the "condensing agent" described in (a); "active amide" (eg, Weinreb amide) is obtained by reacting compound (62) with N-lower alkoxy-N-lower It can be obtained by reacting with an alkylhydroxyamine (for example, N-methoxy-1-N-methylhydroxyamine) in the presence of the "condensing agent" described in (a). In each case, the reaction is carried out using reaction conditions commonly used in ordinary synthetic organic chemistry.
当該反応性誘導体の閉環反応は、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下に行 なわれる。  The ring closure reaction of the reactive derivative is usually performed in a solvent, in the presence or absence of a base.
溶媒、 縮合剤及び塩基としては、 （a ) に記載した溶媒、 縮合剤及び塩基を使用す ることができる。  As the solvent, the condensing agent and the base, the solvent, the condensing agent and the base described in (a) can be used.
反応温度は、 通常、 一 2 0で乃至 1 5 0 °Cで行なわれるが、 好適には 0で乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常、 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 3 0分 間乃至 1 2時間である。 また、 一般式 （ I ) の化合物の部分構造である R 3は種々の置換基 （R 6 ) を有し 得る。 この R 6は上記各工程において別の置換基に変換することができ、 例えば、 常法に従って下記のように変換することができる。 The reaction temperature is usually from 120 to 150 ° C, preferably from 0 to 100 ° C. The reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 12 hours. Further, R 3 which is a partial structure of the compound of the general formula (I) may have various substituents (R 6 ). This R 6 can be converted to another substituent in each of the above steps, and can be converted as follows, for example, according to a conventional method.
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(式中、 Ra、 Rb及び H a 1は前記と同意義を示し、 (Wherein, R a , R b and H a 1 have the same meanings as described above;
R25は、 前記 「低級アルキル基」、 前記 「八ロゲノ低級アルキル基」、 「ァリール基」 又は 「置換基群 及び置換基群 J3から選択される基で置換されたァリール基」 を示 し、 R 25 represents the `` lower alkyl group '', the `` octogeno lower alkyl group '', the `` aryl group '' or the `` aryl group substituted with a group selected from the substituent group and the substituent group J3 '',
R26は、 同一若しくは異なって、 前記 「低級アルキル基」 又は前記 「ハロゲノ低級 アルキル基」 を示すか、 或いは、 2つの R26は一緒になつて低級アルキレン基を示 し、 R 26 is the same or different and represents the “lower alkyl group” or the “halogeno lower alkyl group”, or two R 26s together represent a lower alkylene group;
R27は、 前記 「低級アルキル基」 を示し、 R 27 represents the above “lower alkyl group”,
R28は、 水素原子又は前記 「低級アルキル基」 を示し、 R 28 represents a hydrogen atom or the above “lower alkyl group”,
R29は、 置換基群 ]3'の定義における、 「低級アルキル基」、 「低級アルケニル基」、 「低級アルキニル基」、 「ァラルキル基」、 「シクロアルキル基」、 「置換基群 αから選 択される基で置換された低級アルキル基」、 「置換基群 αから選択される基で置換さ れた低級アルケニル基」 又は 「置換基群 αから選択される基で置換されたアルキニ ル基」、 或いは、 置換基群ァの定義における、 「ァリール基」 又は 「置換基群ひ及び 置換基群 /3から選択される基で置換されたァリール基」 を示す。） 更に、 R 6が、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 低級アルキルスルホニル基で ある場合には、 下記のように、 二重結合を形成させた後、 還元反応を行なうことに より、 常法に従って当該置換基を水素原子に置きかえることもできる。 R 29 is selected from “lower alkyl group”, “lower alkenyl group”, “lower alkynyl group”, “aralkyl group”, “cycloalkyl group” and “substituent group α” in the definition of substituent group 3 ′. A lower alkyl group substituted with a selected group, a lower alkenyl group substituted with a group selected from a substituent group α, or an alkynyl substituted with a group selected from a substituent group α. And “aryl group” or “aryl group substituted with a group selected from substituent group III and substituent group / 3” in the definition of substituent group a. Further, when R 6 is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, or a lower alkylsulfonyl group, a double bond is formed as described below, and then a reduction reaction is carried out according to a conventional method. The substituent may be replaced by a hydrogen atom.
ヽ - ヽ  ヽ-ヽ
ί6 R ί 6 R
-Rお
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-R
Figure imgf000121_0001
(式中、 R 6は、 前記と同意義を示し、 R 6 aは、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基 又は低級アルキルスルホ二ル基を示す。） (Wherein, R 6 represents the same meanings as defined above, R 6 a represents a halogen atom, a hydroxyl group, a Shiano group or a lower alkyl sulfonyl Le group.)
R 6が低級アルキリデニル基又はァラルキリデニル基である化合物は、 下記のよ うに、 対応するォキソ化合物から製造することができる。 更にそれらの化合物をか ら、 対応する低級ァルキル置換化合物又はァラルキル置換化合物を製造することが できる。
Figure imgf000121_0002
Compounds wherein R 6 is a lower alkylidenyl group or an aralkylidenyl group can be prepared from the corresponding oxo compound as described below. Further, from these compounds, the corresponding lower aralkyl-substituted compounds or aralkyl-substituted compounds can be produced.
Figure imgf000121_0002
(式中、 1 3 ()及び1 3 1は、 同一若しくは異なって、 それぞれ水素原子、 前記 「低級 アルキル基」、 前記 「ァリール基」 又は前記 「ァラルキル基」 を示す。） 上記各反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除 去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水等で洗浄後、 目 的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。 (Wherein, 13 () and 13 1 are the same or different and each represent a hydrogen atom, the “lower alkyl group”, the “aryl group” or the “aralkyl group”). The target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration. Then, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. It is obtained by separating the organic layer containing, drying with anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent.
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリカゲル、 アルミナ、 マ グネシゥム一シリ力ゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマト グラフィ一法；セフアデックス L H— 2 0 (フアルマシア社製）、 アンバーライト X A D - 1 1 (ローム ·アンド · Λ—ス社製）、 ダイヤイオン H P— 2 0 (三菱化学社 製） のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用す る方法、 イオン交換クロマトを使用する方法、 又は、 シリカゲル若しくはアルキル 化シリカゲルによる順相 ·逆相カラムクロマトグラフィー法 （好適には、 高速液体 クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって 分離、 精製することができる。 本発明の化合物は優れた炎症性サイト力イン産生抑制作用を示すので、 医薬 （特 に、 炎症性サイト力インが介在する疾患の予防又は治療剤） として有効である。 そ のような医薬としては、 例えば、 鎮痛 *抗炎症剤、 抗ウィルス剤、 及び慢性関節リ ゥマチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 喘息、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 自 己免疫疾患 （例えば、 全身性エリ トマト一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病等）、 糖 尿病、 腎炎、 肝炎、 腫瘍、 虚血性心疾患、 アルツハイマー病、 動脈硬化症の予防剤 又は治療剤を挙げることができ、 特に、 鎮痛 '抗炎症剤、 及び慢性関節リウマチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 潰瘍性大腸炎、 糖 尿病、 肝炎、 動脈硬化症の予防剤又は治療剤を挙げることができる。 本発明の一般式 （I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体の投 与形態としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤もしくはシロップ剤等に よる経口投与、 または注射剤もしくは座剤等による非経口投与をあげることができ る。 これらの製剤は賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 安定剤、 矯味矯臭剤、 希釈 剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。 If necessary, the obtained target compound can be obtained by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or A method commonly used for separation and purification of organic compounds, for example, adsorption column chromatography using a carrier such as silica gel, alumina, magnesium-silicon gel-based florisil; Sephadex LH-20 (Pharmacia) Synthetic adsorbents such as partition column chromatography using carriers such as Amberlite XAD-11 (Rohm and Space) and Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical). The method used, the method using ion exchange chromatography, or the appropriate combination of normal phase and reversed phase column chromatography with silica gel or alkylated silica gel (preferably high performance liquid chromatography), and appropriate elution Separation and purification can be achieved by eluting with an agent. Since the compound of the present invention exhibits an excellent inhibitory action on inflammatory site force-in production, it is effective as a medicine (in particular, a preventive or therapeutic agent for diseases mediated by inflammatory site force-in). Such medicaments include, for example, analgesic * anti-inflammatory agents, antiviral agents, and rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, asthma, sepsis, psoriasis, osteoporosis, autoimmune diseases (eg, Prophylactic or therapeutic agents for systemic erythematosus, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc., diabetes mellitus, nephritis, hepatitis, tumors, ischemic heart disease, Alzheimer's disease, arteriosclerosis, In particular, analgesic anti-inflammatory agents, and preventive or therapeutic agents for rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, sepsis, psoriasis, osteoporosis, ulcerative colitis, diabetes, hepatitis, arteriosclerosis be able to. The compound of the present invention having the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof, may be administered in the form of, for example, tablets, capsules, granules, powders or syrups, orally, or injections. Alternatively, parenteral administration with a suppository or the like can be mentioned. These preparations are manufactured by a known method using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
ここに、 賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 ぶどう糖、 マンニット、 ソルビッ トのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 α—デンプン、 デキストリン、 カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセル口一スカルシウム、 内部架橋 カルポキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴ ム；デキストラン；プルラン；などの有機系賦形剤；および軽質無水珪酸、 合成珪 酸アルミニウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸力 ルシゥムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのよう な硫酸塩；などの無機系賦形剤をあげることができる。 Examples of the excipient include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol and sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin, carboxymethyl starch; and crystalline cellulose. , Organic excipients such as low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose monocalcium, internally crosslinked cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose; Arabic gum; dextran; pullulan; And silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate; inorganic phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate; System excipients.
滑沢剤としては、 例えばステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク ； コロイドシリカ； ビーガム、 ゲイ蠟のようなワックス類；硼酸：アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩； ダリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； D L—ロイシン；脂肪酸ナトリゥム 塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシゥムのようなラウリル硫酸塩； 無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；および、 上記澱粉誘導体などをあげること ができる。  Lubricants include, for example, stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate and magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as veegum and gay; boric acid: adipic acid; sulfuric acid such as sodium sulfate Salts: daricol; fumaric acid; sodium benzoate; DL-leucine; fatty acid sodium salt; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; Derivatives and the like can be given.
結合剤としては、 例えばポリビニルピロリドン、 マクロゴールおよび前記賦形剤 と同様の化合物をあげることができる。  Examples of the binder include polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients.
崩壊剤としては、 例えば前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナ トリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリビニルピロリドンのよ うな化学修飾されたデンプン ·セルロース類をあげることができる。  Examples of the disintegrant include the same compounds as the above-mentioned excipients and chemically modified starch and cellulose such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
安定剤としては、 例えばメチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ 安息香酸エステル類； クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエニルェチルァ ルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム； フエノール、 クレゾール のようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；およぴソルビン酸をあげる ことができる。  Examples of the stabilizer include paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid And sorbic acid.
矯味矯臭剤としては、 例えば通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等をあげる ことができる。 本発明の一般式 （I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体の使 用量は症状、 年齢、 投与方法等によって異なるが、 例えば経口投与の場合には、 成 人に対して 1日あたり、 下限として 0. lmg (好ましくは 0. 5mg)、 上限とし て、 2000mg (好ましくは 500mg) を 1回または数回に分けて、 症状に応 じて投与することが望ましい。 静脈内投与の場合には、 成人に対して 1日当たり、 下限として 0. 0 lmg (好ましくは 0. 05mg)、 上限として、 200 m g (好 ましくは 50mg) を 1回または数回に分けて、 症状に応じて投与することが望ま しい。 Examples of the flavoring agent include commonly used sweeteners, acidulants, flavors and the like. Use of the compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof The dosage varies depending on symptoms, age, administration method, etc.For example, in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 2000 mg (preferably) per adult per day. It is advisable to administer 500 mg) once or in several divided doses according to the symptoms. In the case of intravenous administration, for adults, the lower limit is 0.0 lmg (preferably 0.05 mg) and the upper limit is 200 mg (preferably 50 mg) once or several times a day. It is desirable to administer according to the symptoms.
[発明を実施するための最良の形態] [Best Mode for Carrying Out the Invention]
以下に実施例、 参考例、 製剤例及び試験例を挙げて、 本発明について更に具体的 に詳述するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, Formulation Examples, and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
[実施例]  [Example]
[実施例 1 ] 3— (4—フルオロフェニル) — 5— (4—メチルスルホニルフエ ニル） _ 1一 （ピペリジン一 4一ィル） 一 2— （ピリジン一 4一ィル） 一 1H—ピ ロール (実施例番号 3 - 7 )  [Example 1] 3- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfonylphenyl) _1- (piperidine-14-yl) 1-2- (pyridine-14-yl) 1-1H-pi Roll (Example number 3-7)
1 ) 2— （4—フルオロフェニル） 一4一 (4—メチルチオフエニル) 一 1一 （ピ リジン一 4一ィル） ブタン— 1 , 4—ジオン  1) 2- (4-Fluorophenyl) -141- (4-methylthiophenyl) -111 (Pyridine-41-yl) Butane-1, 4-dione
2一 (4一フルオロフェニル） - 1 - (ピリジン一 4一ィル) ェタン一 1一オン 1 6. 0 1 g (74. 4mmo 1 ) をジメチルスルホキシド 1 50m 1に溶解し、 1Mリチウムビス （トリメチルシリル） アミド/テトラヒドロフラン溶液 74. 4 m l (74. 4mmo 1 ) と 4' —メチルチオフエナシルブロミド 18. 24 g (7 4. 4mmo 1 ) を加えて室温で 2時間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチル で抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2) に 付して標記の化合物 21. 95 gを微黄色油状物として得た （収率 77 %)。  2- (4-fluorophenyl) -1- (pyridine-4-yl) ethane-11-one 16.01 g (74.4 mmo 1) is dissolved in dimethylsulfoxide (150 ml) and 1M lithium bis ( 74.4 ml (74.4 mmo 1) solution of trimethylsilyl) amide / tetrahydrofuran and 18.24 g (74.4 mmo 1) of 4′-methylthiophenacyl bromide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 2) to give 21.95 g of the title compound as a pale yellow oil (yield 77%).
iH—核磁気共鳴スぺクトル（400MHz, CD C 13)<5 p pm： iH- NMR scan Bae spectrum (400MHz, CD C 1 3) <5 p pm:
8.76 (2H, d, J=6Hz), 7.87 (2H， d, J=9Hz), 7.76 (2H, d, J=6Hz), 8.76 (2H, d, J = 6Hz), 7.87 (2H, d, J = 9Hz), 7.76 (2H, d, J = 6Hz),
7.30 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.26 (2H， d, J=9Hz), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 5.20 (1H， dd, J=10Hz, 4Hz), 7.30 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.26 (2H, d, J = 9Hz), 7.03 (2H, t, J = 9Hz), 5.20 (1H, dd, J = 10Hz, 4Hz),
4.13 (1H, dd, J=18Hz, lOHz), 3.31 (1H， dd, J=18Hz, 4Hz),  4.13 (1H, dd, J = 18Hz, 10Hz), 3.31 (1H, dd, J = 18Hz, 4Hz),
2.52 (3H, s)。  2.52 (3H, s).
2) 2 - (4一フルオロフェニル） —4一 (4ーメチルスルホニルフエニル) 一 1 - (ピリジン一4—ィル） ブタン一 1, 4—ジオン 2) 2- (4-fluorophenyl) -4-1 (4-methylsulfonylphenyl) 1-1- (pyridine-4-yl) butane-1,4-dione
1) で得た 2— (4—フルオロフェニル） - 4 - (4ーメチルチオフエニル) ― 1 - (ピリジン一 4一ィル） ブタン一 1， 4—ジオン 1. 20 g (3. 16mmo 1) をテトラヒドロフラン 35m 1に溶解し、 氷冷撹拌下に 70 %m—クロ口過安 息香酸 1. 56 g (6. 32mmo 1 ) を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液 に 1 0%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗し て無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル == 2 ： 3) に付し、 標記の化合物 0. 8 6 gを微褐色非晶性固体として得た （収率 66%)。  2- (4-Fluorophenyl) -4- (4-methylthiophenyl) -1- (pyridine-4-41) butane-1,4-dione obtained in 1) 1.20 g (3.16 mmo 1 ) Was dissolved in 35 ml of tetrahydrofuran, and 1.56 g (6.32 mmol) of 70% m-chloroperbenzoic acid was added under ice-cooling and stirring, followed by stirring at room temperature for 24 hours. A 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate == 2: 3) to obtain 0.886 g of the title compound as a slightly brown amorphous solid (yield 66%).
—核磁気共鳴スペクトル（40 OMH z , CD C 13)5 P pm： - nuclear magnetic resonance spectrum (40 OMH z, CD C 1 3) 5 P pm:
8.77 (2H, d, J=6Hz), 8.15 (2H, d, J=8Hz), 8.06 (2H, d, J=8Hz), 8.77 (2H, d, J = 6Hz), 8.15 (2H, d, J = 8Hz), 8.06 (2H, d, J = 8Hz),
7.74 (2H, d, J=6Hz), 7.30 (2H， dd, J=9Hz, 5Hz), 7.74 (2H, d, J = 6Hz), 7.30 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz),
7.05 (2H, t, J=9Hz), 5.22 (1H， dd, J=10Hz, 4Hz), 7.05 (2H, t, J = 9Hz), 5.22 (1H, dd, J = 10Hz, 4Hz),
4.19 (1H， dd, J=18Hz, 10Hz), 3.34 (1H, dd, J=18Hz, 4Hz), 4.19 (1H, dd, J = 18Hz, 10Hz), 3.34 (1H, dd, J = 18Hz, 4Hz),
3.09 (3H， s)。 3.09 (3H, s).
3) 1 - (1一ベンジルピペリジン一 4—ィル) 一 3— (4—フルオロフェニル) 一 5— (4ーメチルスルホニルフエニル) —2— (ピリジン一 4一ィル) — 1H— ピロール 3) 1- (1-Benzylpiperidine-1-4-yl) -1-3- (4-Fluorophenyl) -1-5- (4-Methylsulfonylphenyl) -2- (pyridine-4-41)-1H-pyrrole
2) で得た 2— (4一フルオロフェニル） - 4 - (4ーメチルスルホニルフエ二 ル） ー 1一 （ピリジン一 4—ィル） ブタン一 1， 4ージオン 1. 71 g (4. 16 mmo l) をプロパノール 4 Om 1と酢酸 2 Om 1の混合液に溶解し、 1一べンジ ルー 4 _アミノピペリジン 6. 80ml (33. 3 mm o 1 ) を加えて 120 °Cで 5日間撹拌した。 反応液に水を加え、 更に濃アンモニア水を加えてアルカリ性とし た後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後減 圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒； ジクロロメタン： メタノール =9 ： 1) に付して、標記の化合物 1. 43 gを白色粉末として得た（収 率 6 1 %)。 -2- (4-fluorophenyl) -4- (4-methylsulfonylphenyl) -1- (pyridine-4-yl) butane-1,4-dione obtained in 2) 1.71 g (4.16 mmol) in a mixture of propanol (4 Om1) and acetic acid (2 Om1), add 1 benzyl 4-aminopiperidine (6.80 ml, 33.3 mmo1) at 120 ° C. Stir for 5 days. Water was added to the reaction solution, and further concentrated ammonia water was added to make the reaction solution alkaline, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; dichloromethane: methanol = 9: 1) to give 1.43 g of the title compound as a white powder. (Yield 61%). -
—核磁気共鳴スぺクトル（40 OMH z , CDC 13)5 p pm： - nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (40 OMH z, CDC 1 3 ) 5 p pm:
8.67 (2H, d, J=6Hz), 8.03 (2H, d, J=9Hz), 7.66 (2H, d, J=9Hz), 8.67 (2H, d, J = 6Hz), 8.03 (2H, d, J = 9Hz), 7.66 (2H, d, J = 9Hz),
7.31-7.17 (5H, m), 7.16-7.12 (2H, m), 7.01 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), 7.31-7.17 (5H, m), 7.16-7.12 (2H, m), 7.01 (2H, dd, J = 9Hz, 6Hz),
6.87 (2H, t, J=9Hz)， 6.36 (1H， s), 3.96-3.86 (1H, m), 3.32 (2H, s), 6.87 (2H, t, J = 9Hz), 6.36 (1H, s), 3.96-3.86 (1H, m), 3.32 (2H, s),
3.15 (3H， s)， 2.79-2.72 (2H， m)， 1.94-1.73 (6H, m)。 3.15 (3H, s), 2.79-2.72 (2H, m), 1.94-1.73 (6H, m).
4) 3 - (4一フルオロフェニル） — 5— (4ーメチルスルホニルフエニル) ― 1 - (ピペリジン— 4一ィル） _ 2— （ピリジン— 4一^ fル） 一 1H—ピロール4) 3-(4-Monofluorophenyl)-5-(4-Methylsulfonylphenyl)-1-(Piperidine-41 yl) _ 2-(Pyridine-4 ^^) 1 H-pyrrole
3) で得た 1— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一 3— (4—フルオロフ ェニル） — 5— (4ーメチルスルホニルフエニル) - 2 - (ピリジン一 4一ィル） 一 1H—ピロール 1. 40 g (2. 47mmo 1 ) をメタノール 30 m 1 とテトラ ヒドロフラン 3 Om 1の混合液に溶解し、 20 %水酸化パラジウム—炭素 0. 28 gを加えて水素雰囲気下 50°Cで 8時間撹拌した。 反応液を口過して口液を減圧濃 縮し、 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （溶媒；ジクロロメタン：メタノ ール =99 ： 1) に付して、 標記の化合物 0. 40 gを白色粉末として得た （収率 34%)。 1- (1-Benzylpiperidine-1-4-yl) -1-3- (4-Fluorophenyl) obtained in 3) -1-5- (4-Methylsulfonylphenyl) -2- (pyridine-4-41) -1 Dissolve 1.40 g (2.47 mmo 1) of 1H-pyrrole in a mixture of 30 m 1 of methanol and 3 Om 1 of tetrahydrofuran, add 0.28 g of 20% palladium hydroxide-carbon, and add 50% under hydrogen atmosphere. The mixture was stirred at C for 8 hours. The reaction mixture was passed through the reaction mixture, and the concentrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to alumina column chromatography (solvent; dichloromethane: methanol = 99: 1) to obtain 0.40 g of the title compound as a white powder. Obtained (34% yield).
融点： 233— 235で  Melting point: 233—235
1H—核磁気共鳴スぺクトル（400 MH z , CD3OD)<5 p p m： 1H—Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CD 3 OD) <5 ppm:
8.58 (2H， d， J=6Hz), 8.05 (2H， d, J=8Hz), 7.76 (2H, d, J=8Hz), 8.58 (2H, d, J = 6Hz), 8.05 (2H, d, J = 8Hz), 7.76 (2H, d, J = 8Hz),
7.44 (2H, d, J=6Hz), 7.07 (2H， dd, J=9Hz, 6Hz)， 7.44 (2H, d, J = 6Hz), 7.07 (2H, dd, J = 9Hz, 6Hz),
6.90 (2H, t; J=9Hz), 6.42 (1H, s), 4.11-4.02 (1H, m), 6.90 (2H, t; J = 9Hz), 6.42 (1H, s), 4.11-4.02 (1H, m),
3.19 (3H, s), 2.95-2.87 (2H, m)， 2.38-2.27 (2H, m), 3.19 (3H, s), 2.95-2.87 (2H, m), 2.38-2.27 (2H, m),
1.94-1.71 (4H, m)。 [実施例 2 ] (士） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一4一 （1, 2， 3, 5, 6， 8 a-へキサヒドロインドリジン— 7—ィル) — 1—メチル _ 3— （ピリジン 一 4_ィル） — 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 408) 1.94-1.71 (4H, m). [Example 2] (P) 1 2- (4-Fluorophenyl) 1-41 (1,2,3,5,6,8a-Hexahydroindolizine-7-yl) — 1-methyl_ 3— (Pyridine-1_4yl) — 1 H—Pyrrole (Exemplary Compound No. 2—408)
1 ) 4—エトキシカルポニル— 2一 (4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン 一 4_ィル） 一 1 H—ピロール  1) 4-ethoxycarbonyl-2- (4-fluorophenyl)-1-(pyridine-4-yl)-1 H-pyrrole
1. 53 Nブチルリチウム Zへキサン溶液 36m 1 (54. 7mmo l) をテト ラヒドロフラン 240m 1中に加え、 次いで一 45 °Cで、 ひ一 （p—トルエンスル ホニル） _ 4 _フルォ口べンジルイソ二トリル 1 5. 90 g (54. 7mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 120m lを加えた。 同温度で 10分間攪拌後、 95% リチウムブロミド 25. 00 (273mmo 1 ) を加えて β 0分間攪拌し、 更に 3— （4—ピリジル） アクリル酸 ェチルエステル 8. 73 g (49. 2 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 120m lを加えた。 同温度で 1時間攪拌後反応器を冷 却浴から出して更に 1時間攪拌し、 水 50 Om 1を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後無水硫酸ナトリゥムで乾燥して減圧濃縮し、 得られた固形物をジェ チルエーテルで洗浄して標記の化合物 13. 61 gを淡黄色粉末として得た （収率 1. Add 36 ml 1 (54.7 mmol) of 53 N butyllithium Z hexane solution to 240 ml of tetrahydrofuran, and then at 1 45 ° C, add 1 ml (p-toluenesulfonyl) _ 4 _ fluorinated benzyl 120 ml of a tetrahydrofuran solution of 5.90 g (54.7 mmol) of nitrile was added. After stirring at the same temperature for 10 minutes, 95% lithium bromide (25.00 (273 mmo 1)) was added, and the mixture was stirred for β 0 minutes. Further, 8.73 g (49.2 mm o 1) of 3- (4-pyridyl) acrylic acid ethyl ester was added. ) In tetrahydrofuran (120 ml) was added. After stirring at the same temperature for 1 hour, the reactor was taken out of the cooling bath, stirred for another hour, added with 50 Om1 of water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with ethyl ether to obtain 13.61 g of the title compound as a pale yellow powder (yield
89 %)。 89%).
—核磁気共鳴スペクトル （50 OMH z , CD C 13 ) δ p p m： - nuclear magnetic resonance spectrum (50 OMH z, CD C 1 3) δ ppm:
8.84 (1H， br.s), 8.51 (2H, d, J=7Hz)， 7.58 (1H, d, J=3Hz), 8.84 (1H, br.s), 8.51 (2H, d, J = 7Hz), 7.58 (1H, d, J = 3Hz),
7.21 (2H， d, J=6Hz), 7.11 (2H, dd, J=9Hz， 5Hz), 6.97 (2H, t, J=9Hz), 7.21 (2H, d, J = 6Hz), 7.11 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 6.97 (2H, t, J = 9Hz),
4.18 (2H, quartet, J=7Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz 4.18 (2H, quartet, J = 7Hz), 1.20 (3H, t, J = 7Hz
2) 2 - (4一フルオロフェニル) 一 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロ ール 2) 2- (4-fluorophenyl) 1-3- (pyridine-41-yl) — 1 H-pyrrol
1) で得た 4 _エトキシカルポ二ルー 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— (ピ リジンー4一ィル） — 1H—ピロール 15. 00 g (48. 3 mm o 1 ) を、 酢酸 1) 4-ethoxyethoxycarbonyl 2- (4-fluorophenyl) 13- (pyridin-4-yl)-1H-pyrrole 15.00 g (48.3 mmo1) obtained in 1)
9 Omし 硫酸 3 Om 1及び水 6 Om 1の混合液に溶解し、 1 00°Cで 1 6時間攪 拌した。 室温に冷却後、 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮 し、 標記の化合物 1 1. 4 0 gを微赤色粉末として得た （収率 9 9 %)。 The solution was dissolved in a mixed solution of 3 Om 1 of sulfuric acid and 6 Om 1 of water and stirred at 100 ° C. for 16 hours. After cooling to room temperature, 10% aqueous sodium hydroxide was added to make it alkaline, Extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 11.40 g of the title compound as a slightly red powder (yield: 99%).
iH—核磁気共鳴スペクトル （5 0 0 MHz, CDC 13 ) δ p pm： iH- NMR spectrum (5 0 0 MHz, CDC 1 3) δ p pm:
9.78 (1H, br.s), 8.42 (2H， d， J=7Hz), 7.37 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 9.78 (1H, br.s), 8.42 (2H, d, J = 7Hz), 7.37 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz),
7.22 (2H d， J=6Hz), 7.06 (2H, t， J=9Hz), 6.90 (1H, t， J=3Hz), 7.22 (2H d, J = 6Hz), 7.06 (2H, t, J = 9Hz), 6.90 (1H, t, J = 3Hz),
6.47 (1H, t, J=3Hz 6.47 (1H, t, J = 3Hz
3) 2 - (4一フルオロフェニル) — 3— (ピリジン— 4一ィル） - 1 - ソプロピルシリル一 1 H—ピロール 3) 2-(4-Fluorophenyl)-3--(pyridine-4-yl)-1-sopropylsilyl- 1H-pyrrole
2) で得た 2— （4—フルオロフェニル） — 3— （ピリジン一 4一ィル） — 1 H —ピロール 1 1. 3 0 g (47. 4mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 3 0 0 m 1.に 溶解し、 — 7 8でで 1. 5 7 Nブチルリチウム/へキサン溶液 3 lm 1 (47. 4 mmo 1 ) を加えて 1 0分間攪拌した後、 同温度で、 トリイソプロビルシリルトリ フラ一ト 1 3. 4 m 1 (49. 8 mm o 1 ) を加えた。 更に、 反応器を冷却浴から 出して室温で 3 0分間攪拌した。 反応液に水 2 0 Om l と飽和炭酸水素ナトリゥム 水溶液 3 0 Om lを加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥して減圧濃縮し、 標記の化合物 1 8. 7 0 gを赤紫色油状物として得た 2— (4-Fluorophenyl) —3 -— (pyridine-41-yl) —1H—pyrrole obtained in 2) was converted to 11.30 g (47.4 mmo 1) of tetrahydrofuran to 300 m 1. After dissolving, add 3 lm 1 (47.4 mmo 1) of 1.57 N butyllithium / hexane solution with 780 and stir for 10 minutes. Then, at the same temperature, triisopropylsilyl trifuran 13.4 m 1 (49.8 mm o 1) was added. Further, the reactor was taken out of the cooling bath and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was added with 20 Oml of water and 30 Oml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound 1 8.70 g was obtained as a reddish purple oil
(収率：定量的）。 (Yield: quantitative).
—核磁気共鳴スペクトル （5 0 0MH z, DMS 0- d6 ) <5 p p m： 8.25 (2H, d, J=6Hz), 7.39 (2H, dd, J=9Hz， 6Hz), 7.28 (2H， t， J=9Hz), —Nuclear magnetic resonance spectrum (500 MHz, DMS 0-d 6 ) <5 ppm: 8.25 (2H, d, J = 6 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz), 7.28 (2H, t , J = 9Hz),
7.00 (1H, d, J=3Hz), 6.91(2H, d, J=7Hz), 6.71 (1H， d， J=3Hz), 7.00 (1H, d, J = 3Hz), 6.91 (2H, d, J = 7Hz), 6.71 (1H, d, J = 3Hz),
1.15-1.05 (3H， m), 0.98 (雇' d， J=8Hz)。 1.15-1.05 (3H, m), 0.98 (employment 'd, J = 8Hz).
4) 4—プロモー 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン— 4一ィル) 一 1ートリイソプロピルシリル— 1 H—ピロ一ル 4) 4-Promo 2- (4-Fluorophenyl) 1-3- (Pyridine-4-yl) 1-1-Triisopropylsilyl-1 H-Pyrroyl
3) で得た 2— （4—フルオロフェニル） — 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1— トリイソプロビルシリル一 1 H—ピロ一ル 1 8. 7 0 g (47. 4 mmo 1 ) をテ トラヒドロフラン 3 0 Om 1に溶解し、 一 7 8°Cで、 N—ブロモコハク酸イミド 8. 61 g (47. 4mmo 1 ) のテトラヒドロフラン懸濁液 100mlを徐々に加え、 同温度で 6時間攪拌し、 更に反応器を冷却浴から出して室温で 1時間攪拌した後、 へキサン 400mlを加えて不溶物を濾去した。 濾液を減圧濃縮して残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) に付し、 標記の化合物 9. 57 gを淡黄色プリズム状結晶として得た （収率 43%)。 2- (4-fluorophenyl) obtained in 3)-3- (pyridine-41-yl)-1-triisopropylsilyl-1H-pyrrol 18.70 g (47.4 mmo 1 ) Was dissolved in 30 Om1 of tetrahydrofuran, and the solution was heated at 178 ° C at N-bromosuccinimide 8. 100 g of a suspension of 61 g (47.4 mmo 1) in tetrahydrofuran was gradually added, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours.The reactor was taken out of the cooling bath, stirred at room temperature for 1 hour, and then 400 ml of hexane was added. The insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 9.57 g of the title compound as pale yellow prism-like crystals (yield 43 %).
核磁気共鳴スペクトル （500MHz, DMSO— d6) δ p pm： 8.36 (2H, d, J=6Hz), 7.34 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), Nuclear magnetic resonance spectrum (500MHz, DMSO-d 6 ) δ p pm: 8.36 (2H, d, J = 6Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9Hz, 6Hz),
7.18 (2H， t， J=9Hz), 7.12 (1H, s)， 7.04(2H, d, J=6Hz), 7.18 (2H, t, J = 9Hz), 7.12 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 6Hz),
1.16-1.08 (3H， m)， 0.99 (18H, d, J=8Hz)。 1.16-1.08 (3H, m), 0.99 (18H, d, J = 8Hz).
5) (士） 一 2— (4—フルオロフェニル) 一 4一 （1， 2, 3, 5， 6 , 8 a —へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） — 1H— ピロール 5) (S) 1 2— (4-Fluorophenyl) 1 4 1 (1,2,3,5,6,8a—Hexahydroindolizine 1 7-yl) 1 3— (Pyridine 1 4 1 ) — 1H— pyrrole
4)'で得た 4—プロモー 2— （4—フルオロフェニル） 一3— (ピリジン一 4— ィル） 一 1一トリイソプロビルシリル— 1 H—ピロ一ル 3. 00 g (6. 34 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 60m 1に溶解し、 一 78°Cで 1. 6Mブチルリチウ ム /へキサン溶液 4. 36m l (6. 97 mm o 1 ) を加えて 10分間撹拌した後、 同温度で （±) — 1， 2, 3, 5， 6, 7, 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン 一 7—オン 1. 06 g (7. 6 Ommo 1 ) を加えて— 78°Cで 2時間攪拌し、 更 に室温で 1時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて酢酸ェ チルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。 残渣をジクロロェタン 4 Om 1に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1. 95m l (25. 3mmo 1 ) を加えて 1時間加熱還流した後、 反応液を減圧濃縮した。 次いで残渣 をテトラヒドロフラン 30mlに溶解し、 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオリ ド /テトラヒドロフラン溶液 25. 3 m 1 (25. 3 mm o 1 ) を加えて室温で 1 0分間撹拌した後、 反応液に水を加え、 1 N塩酸水溶液で酸性にして酢酸ェチルで 抽出した。 水層に炭酸ナトリゥムを加えてアル力リ性としてから酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル：メタノール：イソプロピルアミ ン = 1 0 ： 1 ： 1 ) に付し、 標記の化合物 （R f値 0. 40) 0. 62 gを微黄色 粉末として得た （収率 2 7 %)。 4-) 2- (4-fluorophenyl) -13- (pyridine-14-yl) -11-triisopropylsilyl-1H-pyrroyl obtained in 4) '3.00 g (6.34) mm o 1) in 60 ml of tetrahydrofuran, add 1.6 M butyllithium / hexane solution 4.36 ml (6.97 mm o 1) at -78 ° C, stir for 10 minutes, and (±) — 1,2,3,5,6,7,8,8 a-octahydroindolizine-1 7-one Add 1.06 g (7.6 Ommo 1) and add 2 at 78 ° C The mixture was stirred for another hour, and further stirred at room temperature for one hour. The reaction solution was added to a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 4 Om 1 of dichloroethane, and 1.95 ml (25.3 mmo 1) of trifluoroacetic acid was added. The mixture was heated under reflux for 1 hour, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Then, the residue was dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, 25.3 ml of a 1 M tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (25.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was acidified with a 1N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. Sodium carbonate was added to the aqueous layer to make it alkaline, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Silica gel residue Column chromatography (solvent; ethyl acetate: methanol: isopropylamine = 10: 1: 1) to give 0.62 g of the title compound (R f value 0.40) as a slightly yellow powder ( Yield 27%).
融点： 1 8 8— 1 9 0 °C (分解）  Melting point: 1 88-190 ° C (decomposition)
1H—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 OMH z， CD3 ΟΌ)6 p pm： 1H- NMR scan Bae spectrum (5 0 OMH z, CD 3 ΟΌ) 6 p pm:
8.37 (2H， d, J=6Hz), 7.23 (2H, d, J=6Hz), 7.18 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 8.37 (2H, d, J = 6Hz), 7.23 (2H, d, J = 6Hz), 7.18 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz),
7.00 (2H, t， J=9Hz), 6.86 (1H， s)， 5.34-5.30 (1H， br.m), 7.00 (2H, t, J = 9Hz), 6.86 (1H, s), 5.34-5.30 (1H, br.m),
3.38-3.30 (1H, m)， 2.99-2.86 (2H, m), 2.82-2.73 (2H, m), 3.38-3.30 (1H, m), 2.99-2.86 (2H, m), 2.82-2.73 (2H, m),
2.40-2.31 (1H, m)， 2.25-2.16 (1H, m), 1.97-1.86 (2H, m), 2.40-2.31 (1H, m), 2.25-2.16 (1H, m), 1.97-1.86 (2H, m),
1.84-1.73 (1H, m)， 1.48-1.38 (1H, m)。 1.84-1.73 (1H, m), 1.48-1.38 (1H, m).
6) (土） ー2— （4一フルオロフェニル） 一4— (1 , 2， 3， 5, 6, 8 a 一へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 1一メチル一 3— （ピリジン一 4—ィ ル） ― 1 H—ピロ一ル 6) (Sat) -2- (4-fluorophenyl) 1-4- (1,2,3,5,6,8a 1-hexahydroindolizine-1-7-yl) 1-1-methyl-1-3- Pyridine-1-yl) -1H-pyrrol
5) で得た (土) - 2 - (4一フルオロフェニル） - 4 - ( 1 , 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） ー 1 H—ピロ一ル 0. 9 1 g (2. 5 3mmo 1 ) をジメチルホルムアミド 1 0m 1に 溶解し、 5 5 %水素化ナトリウム 1 1 Omg (2. 5 3 mm o 1 ) を加えて室温で 1 5分間撹拌した後、 ヨウ化メチル 0. 1 2 6m l (2. 0 3 mm o 1 ) を加えて 室温で 40分間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗 して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル：メタノール：イソプロピルアミン =2 0 ： 1： 1)に付して、標記の化合物 8 Omgを微褐色非晶性固体として得た（収率 8 %)c (Sat)-2- (4-monofluorophenyl) obtained from 5)-4- (1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) -1-3- (pyridine 0.91 g (2.53 mmo 1) of 1 H-pyrrol is dissolved in 10 ml of dimethylformamide, and 55% sodium hydride 11 Omg (2.5 3 mm After adding o 1) and stirring at room temperature for 15 minutes, 0.126 ml (2.03 mm o 1) of methyl iodide was added and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: methanol: isopropylamine = 20: 1: 1) to give 8 Omg of the title compound as a slightly brown amorphous solid (yield 8 %) c
JH—核磁気共鳴スぺクトル（5 0 0 MH z, CDC 13)<5 p p m： J H- nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (5 0 0 MH z, CDC 1 3) <5 ppm:
8.35 (2H， d, J=6Hz), 7.12 (2H， dd, J=9Hz, 5Hz), 7.02 (2H， t, J=9Hz), 8.35 (2H, d, J = 6Hz), 7.12 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.02 (2H, t, J = 9Hz),
6.99 (2H, d, J=6Hz), 6.69 (1H, s), 5.46 (1H， s)， 3.48 (3H, s), 6.99 (2H, d, J = 6Hz), 6.69 (1H, s), 5.46 (1H, s), 3.48 (3H, s),
3.36-3.29 (1H， m)， 3.10-2.97 (1H， m), 2.92-2.87 (1H, m), 3.36-3.29 (1H, m), 3.10-2.97 (1H, m), 2.92-2.87 (1H, m),
2.81-2.72 (2H, m), 2.42-2.33 (1H, m), 2.20-2.13 (1H, m), I.95-1.87 (2H, m)， 1.85-1.72 (1H, m), 1.45-1.40 (1H， m)。 2.81-2.72 (2H, m), 2.42-2.33 (1H, m), 2.20-2.13 (1H, m), I.95-1.87 (2H, m), 1.85-1.72 (1H, m), 1.45-1.40 (1H, m).
[実施例 3 ] 2— (4一フルオロフェニル) — 1ーメチルー 3 _ (ピリジン一 4 一ィル） 一4— (1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール (例示化合物番号 2 - 437 ) [Example 3] 2- (4-Fluorophenyl)-1-methyl-3_ (pyridine-14-yl) 1-4- (1,2,3,6-tetrahydropyridine-14-yl) -1H- Pyrrole (Exemplary Compound No. 2-437)
1) 4 - (1—ァセチル一 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4 _ィル） - 2 - (4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン— 4—ィル） — 1H—ピロ一ル 1) 4- (1-Acetyl-1-1,2,3,6-tetrahydropyridine-14-yl) -2- (4-Fluorophenyl) -13- (Pyridine-4-yl) — 1H-Pyro-1 Le
(土） _ 1， 2, 3， 5, 6， 7, 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7— オンの代わりに 1一ァセチルビペリジン— 4—オンを用いて実施例 2— 5) と同様 に反応を行ない、 標記の化合物を微褐色粉末として得た （収率 35%)。 (Sat) _ 1,2,3,5,6,7,8,8 Example 2 using 1-acetylbiperidin-4-one in place of 1-octahydroindolizine-1-one The reaction was carried out in the same manner as in — 5) to give the title compound as a slightly brown powder (yield 35%).
融点： 262 _ 264 °C (分解）  Melting point: 262-264 ° C (decomposition)
—核磁気共鳴スぺクトル（500MHz, DMS 0- ά6)ά p pm： - nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (500MHz, DMS 0- ά 6) ά p pm:
II.43 (1H, br.s), 8.48-8.44 (2H, m), 7.20-7.09 (6H， m),  II.43 (1H, br.s), 8.48-8.44 (2H, m), 7.20-7.09 (6H, m),
6.96 (0.5H,d,J=3Hz), 6.94 (0.5H, d, J=3Hz), 6.96 (0.5H, d, J = 3Hz), 6.94 (0.5H, d, J = 3Hz),
5.32-5.29 (0.5H, br.m), 5.29-5.25 (0.5H, br.m), 3.92-3.88 (1H, m),  5.32-5.29 (0.5H, br.m), 5.29-5.25 (0.5H, br.m), 3.92-3.88 (1H, m),
3.87-3.84 (1H, m), 3.50 (1H， t, J=6Hz), 3.46 (1H, t, J=6Hz), 3.87-3.84 (1H, m), 3.50 (1H, t, J = 6Hz), 3.46 (1H, t, J = 6Hz),
2.22-2.17 (1H， br.m), 2.16-2.11 (1H, br.m), 2.00 (1.5H, s)， 2.22-2.17 (1H, br.m), 2.16-2.11 (1H, br.m), 2.00 (1.5H, s),
1.96 (1.5H, s)。 1.96 (1.5H, s).
2) 2 - (4一フルオロフェニル) — 1ーメチルー 3— (ピリジン一 4一ィル) - 4 - (1， 2 , 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル） 一 1H—ピロ一ル2) 2- (4-Monofluorophenyl)-1-methyl-3- (pyridine-4-yl)-4- (1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-yl) -1H-pyrrolyl
1) で得た 4— (1—ァセチル— 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4— ィル） 一2— （4—フルオロフェニル） — 3— (ピリジン一4—ィル） 一 1H—ピ ロールを用いて、 実施例 2— 6) と同様にピロール環の 1位のメチル化反応を行な つた。 得られたメチル化体 45 Omg (1. 2mmo 1 ) をメタノール 1 5m 1に 溶解し、 1 0%塩酸水溶液 1 5m l (4 Ommo 1 ) を加えて 10時間加熱還流し、 減圧濃縮した後、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をジェチル エーテルで洗浄して、 標記の化合物 3 74mgを微褐色粉末として得た （収率 4 8 %)。 4- (1-Acetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-yl) 1-2- (4-fluorophenyl)-3- (pyridine-4-yl) 1-1H obtained in 1) —Methylation of the 1-position of the pyrrole ring was carried out using pyrrole in the same manner as in Example 2-6). The obtained methylated compound (45 Omg (1.2 mmo 1)) was dissolved in methanol (15 ml), 10% hydrochloric acid aqueous solution (15 ml) (4 Ommo 1) was added, the mixture was heated under reflux for 10 hours, and concentrated under reduced pressure. To the residue was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. After washing with ether, 74 mg of the title compound was obtained as a slightly brown powder (yield: 48%).
融点： 1 7 3— 1 7 5°C  Melting point: 1 7 3— 1 7 5 ° C
ェ!！—核磁気共鳴スぺクトル（40 0MH z , CD C 13)δ p pm： Eh! - nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (40 0MH z, CD C 1 3) δ p pm:
8.40 (2H， d, J=6Hz), 7.17 (2H, dd， J=9Hz， 5Hz), 8.40 (2H, d, J = 6Hz), 7.17 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz),
7.10-7.05 (4H, m), 6.73 (1H, s), 5.61-5.55 (1H, br.m), 7.10-7.05 (4H, m), 6.73 (1H, s), 5.61-5.55 (1H, br.m),
3.53 (3H, s), 3.48-3.44 (2H,br.m), 3.05 (2H, t, J=6Hz), 3.53 (3H, s), 3.48-3.44 (2H, br.m), 3.05 (2H, t, J = 6Hz),
2.29-2.22 (2H, br.m)。 2.29-2.22 (2H, br.m).
[実施例 4 ] (士） ー2— (4一フルオロフェニル) — 4— ( 1 , 2， 3, 5， 8， 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7 fル） 一 5—メチルー 3— （ピリジン —4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 1 3 1) [Example 4] (P) -2- (4-Monofluorophenyl) —4 -— (1,2,3,5,8,8a—Hexahydroindolizine—7f1) —5-Methyl-3- (Pyridine-4-yl) 1 H-pyrrole (Exemplary Compound No. 2-13 1)
1 ) 4一エトキシカルポ二ルー 2— (4一フルオロフェニル） — 5—メチルー 1) 4-Ethoxycarbonyl 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-
3 - (ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル 3-(pyridine-4-yl) — 1 H-pyrrol
2 - ( t—プチルジメチルシリルォキシ） ― 4， 一フルオロー 2— (ピリジン一 2-(t-butyldimethylsilyloxy)-4, monofluoro 2-
4—ィル） ァセトフエノン 2. 0 O.g (5. 7 9mmo 1 ) 及びァセト酢酸ェチル4-yl) acetophenone 2.0 O.g (5.7 9 mmo 1) and ethyl acetate
I . 1 1m l (8. 6 8mmo 1 ) を酢酸 2 Om 1に溶解し、 酢酸アンモニゥム 1. 7 8 g (2 3. 2mmo 1 ) を加えて 1時間加熱還流した。 反 液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 更に濃アンモニア水を加えてアルカリ性とした後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣を ジェチルェ一テルで洗浄して、 標記の化合物 1. 1 3を微褐色粉末として得た （収 率 6 0 %)。 I.11 ml (8.68 mmo 1) was dissolved in acetic acid 2 Om 1, and 1.78 g (23.2 mmo 1) of ammonium acetate was added, followed by heating under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, concentrated ammonia water was added to make the solution alkaline, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with getyl ether to obtain the title compound 1.13 as a slightly brown powder (yield: 60%).
iH—核磁気共鳴スぺクトル（40 OMH z , DMSO— d6)<5 p pm： iH- NMR scan Bae spectrum (40 OMH z, DMSO- d 6 ) <5 p pm:
II.77 (1H, br.s), 8.44 (2H, d, J=6Hz), 7.20-7.08 (6H, m),  II.77 (1H, br.s), 8.44 (2H, d, J = 6Hz), 7.20-7.08 (6H, m),
3.98 (2H, q, J=7Hz), 3.33 (3H， s), 0.99 (3H， t， J=7Hz；)。 3.98 (2H, q, J = 7Hz), 3.33 (3H, s), 0.99 (3H, t, J = 7Hz;).
2) 2 - (4—フルオロフェニル) ー 5—メチルー 3— (ピリジン一 4—ィル) 一 1 H—ピロ一ル 1 ) で得た 4一エトキシカルポ二ルー 2— （4—フルオロフェニル） - 5—メチ ル一 3— （ピリジン一 4_ィル） — 1H—ピロール 26. 20 g (80. 8 mm o 1) を酢酸 150mlに溶解し、 水 1 00m lと濃硫酸 50m lを加えて 24時間 加熱還流した。 反応液を濃アンモニア水 500m l中に注加して、 析出する結晶を 口取し、 水及びへキサンで洗浄して標記の化合物 20. 64 gを微褐色粉末として 得た （収率；定量的）。 2) 2- (4-Fluorophenyl) -5-methyl-3- (pyridine-4-yl) 1-1H-pyrrol 1) 4-ethoxyethoxycarbonyl 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-3- (pyridine-14-yl) — 1H-pyrrole 26.20 g (80.8 mm o 1) ) Was dissolved in 150 ml of acetic acid, 100 ml of water and 50 ml of concentrated sulfuric acid were added, and the mixture was heated under reflux for 24 hours. The reaction solution was poured into 500 ml of concentrated aqueous ammonia, and the precipitated crystals were taken out and washed with water and hexane to obtain 20.64 g of the title compound as a slightly brown powder (yield; quantitative). Target).
1H—核磁気共鳴スぺクトル（400MHz, DMSO— d6)S p pm： 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO—d 6 ) Sp pm:
11.14 (1H, br.s), 8.35 (2H, d, J=6Hz), 7.34 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 11.14 (1H, br.s), 8.35 (2H, d, J = 6Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz),
7.21 (2H， t, J=9Hz), 7.15 (2H,. d, J=6Hz), 6.12-6.09 (1H, m), . 7.21 (2H, t, J = 9Hz), 7.15 (2H, .d, J = 6Hz), 6.12-6.09 (1H, m),.
2.23 (3H, s)。 2.23 (3H, s).
3) 2— （4—フルオロフェニル） — 5—メチルー 3— (ピリジン一 4—ィル) — 1一 (2—トリメチルシリル) エトキシメチルー 1 H—ピロ一ル 3) 2- (4-Fluorophenyl) — 5-methyl-3- (pyridine-4-yl) — 1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl-1H-pyrrol
5 5 %水素化ナトリウム 2. 85 g (6 5. 4mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド 8 Om lに懸濁し、 氷冷撹拌下、 2) で得た 2— （4—フルオロフェニル） 一 5 —メチル _ 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1H—ピロ一ル 1 5. 00 g (59. 5 mmo 1 )のジメチルホルムアミド溶液 20 Om lを滴下した。 1時間撹拌した後、 2— （トリメチルシリル） エトキシメチルクロリド 1 1. 58m l (6 5. 4 mm o 1 ) を滴下し、 0でで 1時間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) に付して標記 の化合物 1 7. 57 gを白色粉末として得た （収率 77 %)。 55 5% sodium hydride 2.85 g (65.4 mmol) was suspended in 8 Oml of dimethylformamide, and the suspension was cooled with ice and stirred to obtain 2- (4-fluorophenyl) -1-5-. 20 Oml of a dimethylformamide solution of 15.00 g (59.5 mmol) of methyl-3- (pyridine-4-yl) 1-1H-pyrrol was added dropwise. After stirring for 1 hour, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (1.158 ml, 6.5.4 mmo 1) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 1). This gave 17.57 g of the title compound as a white powder (yield 77%).
H—核磁気共鳴スぺクトル（400 MHz, CDC l3)5 p pm : H—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDC l 3 ) 5 p pm:
8.33 (2H， d, J=6Hz), 7.30 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), 7.11 (2H, t, J=9Hz), 8.33 (2H, d, J = 6Hz), 7.30 (2H, dd, J = 9Hz, 6Hz), 7.11 (2H, t, J = 9Hz),
6.98 (2H, d, J=6Hz), 6.26 (1H, s), 5.00 (2H， s)， 6.98 (2H, d, J = 6Hz), 6.26 (1H, s), 5.00 (2H, s),
3.32 (2H, dd, J=9Hz, 8Hz), 2.39 (3H， s)， 0.83 (2H, dd, J=9Hz, 8Hz), 3.32 (2H, dd, J = 9Hz, 8Hz), 2.39 (3H, s), 0.83 (2H, dd, J = 9Hz, 8Hz),
-0.03 (9H, s)。 4) 4一プロモー 2— （4一フルオロフェニル） _ 5—メチル— 3— (ピリジン 一 4一ィル） 一 1— (2—トリメチルシリル） エトキシメチルー 1 H—ピロール-0.03 (9H, s). 4) 4-promo 2- (4-fluorophenyl) _5-methyl-3- (pyridine-4-41) 1-1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl-1H-pyrrole
3) で得た 2— （4一フルオロフェニル） 一 5—メチルー 3— (ピリジン _ 4一 ィル） — 1一 （2—トリメチルシリル） エトキシメチルー 1 H—ピロール 1 7. 5 7 g (45. 9mmo 1 ) を用いて実施例 2— 4) と同様にブロム化反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 8 2%)。 2- (4-Fluorophenyl) -1-methyl-3- (pyridine-4-yl) obtained from 3) -1-1 (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl-1H-pyrrole 17.57 g (45 The bromination reaction was carried out in the same manner as in Example 2-4) using 0.9 mmo 1) to obtain the title compound as a pale yellow powder (yield: 82%).
核磁気共鳴スぺクトル（4 0 0MH z, CD C 13)<5 p pm： Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (4 0 0MH z, CD C 1 3) <5 p pm:
8.43 (2H, d, J=6Hz), 7.18 (2H， dd, J=9Hz, 6Hz), 7.09 (2H, d， J=6Hz), 8.43 (2H, d, J = 6Hz), 7.18 (2H, dd, J = 9Hz, 6Hz), 7.09 (2H, d, J = 6Hz),
7.03 (2H, t, J=9Hz), 5.06 (2H, s), 3.34 (2H, dd, J=9Hz, 8Hz)， 7.03 (2H, t, J = 9Hz), 5.06 (2H, s), 3.34 (2H, dd, J = 9Hz, 8Hz),
2.41 (3H， s), 0.87-0.81 (2H, m), -0.27 (9H, s)。 2.41 (3H, s), 0.87-0.81 (2H, m), -0.27 (9H, s).
5) (土） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （1 , 2, 3， 5， 8, 8 a 一へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5—メチル一 3— (ピリジン一 4—ィ ル） ― 1 H—ピロ一ル 5) (Sat) 1 2— (4-fluorophenyl) 1 4 1 (1,2,3,5,8,8a 1-hexahydroindolizine-1 7-yl) 1 5-methyl-1 3— ( Pyridine-1-yl) -1H-pyrrol
4—プロモー 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン— 4一ィル） 一 1 —トリイソプロビルシリル— 1 H—ピロールの代わりに、 4) で得た 4—ブロモ一 2 - (4一フルオロフェニル） 一 5—メチル— 3— (ピリジン— 4一ィル) - 1 - (2—トリメチルシリル） エトキシメチルー 1 H—ピロ一ルを用いて、 実施例 2— 5) と同様の反応及び精製 [シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；酢酸ェ チル：メタノール：イソプロピルアミン= 1 0 0 : 1 0 : 1 )] を行ない、 標記の化 合物 （1 値0. 4 0) を淡黄色粉末として得た （収率 2 3%)。  4-Promo 2- (4-fluorophenyl) -13- (Pyridine-4-yl) 1-1-1-Triisopropylsilyl-1H Instead of pyrrole, 4-bromo-1- 2-( Same as in Example 2-5) using 4- (1-fluorophenyl) -1-5-methyl-3- (pyridine-4-yl) -1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl-1H-pyrrol Reaction and purification [Silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: methanol: isopropylamine = 100: 1: 0: 1)] was performed to give the title compound (1 value 0.40) as a pale yellow powder. (Yield 23%).
融点： 2 6 3— 2 6 5で （分解）  Melting point: 2 63-2 65 (decomposed)
iH—核磁気共鳴スペクトル（4 0 0MH z, DMS 0- d6)<5 p pm： iH—nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) <5 ppm:
11.12 (IH, br.s), 8.39 (2H, d, J=6Hz), 7.20 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), 11.12 (IH, br.s), 8.39 (2H, d, J = 6Hz), 7.20 (2H, dd, J = 9Hz, 6Hz),
7.13 (2H, t, J=9Hz), 7.07 (2H, d， J=6Hz)， 5.53-5.47 (IH, m), 7.13 (2H, t, J = 9Hz), 7.07 (2H, d, J = 6Hz), 5.53-5.47 (IH, m),
3.56-3.42 (IH, m)， 3.12-3.01 (1H， m), 2.88-2.72 (IH, m), 3.56-3.42 (IH, m), 3.12-3.01 (1H, m), 2.88-2.72 (IH, m),
2.23- 1.96 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.89-1.58 (5H， m),  2.23- 1.96 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.89-1.58 (5H, m),
1.24- 1.11 (1H， m)。 [実施例 5 ] (土） 一2— (4—フルオロフェニル） 一 4— (1, 2， 3， 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 _ィル） 一 5—メチルー 3— (ピリジン 一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 1 39) 1.24- 1.11 (1H, m). Example 5 (Sat) 1-2- (4-fluorophenyl) 1-4- (1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-17-yl) 5-methyl-3 — (Pyridine-1-4-yl) -1H-pyrrole (Exemplary Compound No. 2-139)
実施例 4一 5) で実施したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記の化 合物 （R i値 0. 35) を微褐色粉末として得た （収率 1 3%)。  The title compound (R i value 0.35) was obtained as a slightly brown powder (yield 13%) by silica gel column chromatography carried out in Examples 4-15).
融点： 246— 248で （分解）  Melting point: 246-248 (decomposition)
—核磁気共鳴スぺクトル（400MHz, DMS 0- d6)5 p pm： - nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (400MHz, DMS 0- d 6) 5 p pm:
11.13 (IH, br.s), 8.39 (2H, d, J=6Hz), 7.20 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 11.13 (IH, br.s), 8.39 (2H, d, J = 6Hz), 7.20 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz),
7.13 (2H, t, J=9Hz), 7.07 (2H, d, J=6Hz), 5.46-5.43 (1H， m), 7.13 (2H, t, J = 9Hz), 7.07 (2H, d, J = 6Hz), 5.46-5.43 (1H, m),
3.45-3.26 (IH, m), 2.82-2.71 (2H, m), 2.66-2.55 (2H, m), 3.45-3.26 (IH, m), 2.82-2.71 (2H, m), 2.66-2.55 (2H, m),
2.19 (3H, s), 2.01-1.86 (2H， m)， 1.83-1.60 (3H, m),2.19 (3H, s), 2.01-1.86 (2H, m), 1.83-1.60 (3H, m),
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
[実施例 6 ] (土） 一 5—ェチル一2— (4—フルオロフェニル） ー4一 （1, 2, 3, 5， 8, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン 一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 379) [Example 6] (Sat) 1-5-ethyl-12- (4-fluorophenyl) -4- (1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) 3- (pyridine-4-yl) -1H-pyrrole (Exemplary Compound No. 2-379)
1 ) 4ーブロモー 5—ェチルー 2— (4一フルオロフェニル) —3— (ピリジ ン— 4—ィル） 一 1— (2—トリメチルシリル) エトキシメチル _ 1H—ピロール ァセト酢酸ェチルの代わりに、 プロピオニル酢酸ェチルを出発原料として用いて 実施例 4一 1)、 4— 2)、 4- 3) 及び 4— 4) の反応を順次行ない、 標記の化合 物を淡黄色粉末として得た （合計収率 18%)。  1) 4-bromo-5-ethyl-2-(4-fluorophenyl) -3-(pyridin-4-yl) 1-1-(2-trimethylsilyl) ethoxymethyl _ 1H-pyrrole Instead of ethyl acetate, propionylacetic acid Using ethyl acetate as a starting material, the reactions of Examples 4-11), 4-2), 4-3) and 4-4) were carried out sequentially to obtain the title compound as a pale yellow powder (total yield 18). %).
融点： 1 00 (分解）  Melting point: 100 (decomposition)
—核磁気共鳴スぺクトル（40 OMH z , CD C 13)δ p pm： - nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (40 OMH z, CD C 1 3) δ p pm:
8.42 (2H, d, J=6Hz), 7.19 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.09 (2H, d, J=6Hz), 8.42 (2H, d, J = 6Hz), 7.19 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.09 (2H, d, J = 6Hz),
7.03 (2H, t， J=9Hz), 5.06 (2H, s), 3.35-3.28 (2H， m)， 7.03 (2H, t, J = 9Hz), 5.06 (2H, s), 3.35-3.28 (2H, m),
2.83 (2H, q, J=8Hz), 1.27 (3H， t, J=8Hz), 0.86-0.80 (2H, m), 2.83 (2H, q, J = 8Hz), 1.27 (3H, t, J = 8Hz), 0.86-0.80 (2H, m),
-0.03 (9H， s)。 2) (土） 一 5—ェチル _ 2— （4一フルオロフェニル） _4一 （1, 2, 3， 5， 8, 8 a—へキサヒドロインドリジン _ 7 _ィル） 一 3— (ピリジン一— 4—ィ ル） 1 H—ピロ一ル -0.03 (9H, s). 2) (Sat) 1-5-Ethyl _ 2— (4-Fluorophenyl) _4-1- (1,2,3,5,8,8 a-Hexahydroindolizine _7 _yl) 1 3— (pyridine 1—4—yl) 1 H—pyrrol
1) で得た 4—プロモー 5—ェチルー 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— （ピ リジン一 4一ィル） _ 1一 （2—トリメチルシリル） エトキシメチルー 1 H—ピロ ールを用いて、 実施例 2— 5) と同様に反応及び [シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （溶媒；酢酸ェチル：メタノール：イソプロピルアミン =100 : 1 0 : 1)] を行ない、 標記の化合物 （R fijt'O. 45) を白色プリズム状結晶として得た （収 率 12 %)。  Using the 4-promo 5-ethyl 2- (4-fluorophenyl) -13- (pyridine-14-yl) _1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl-1H-pyrrol obtained in 1) Then, the reaction was carried out in the same manner as in Example 2-5) and [Silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: methanol: isopropylamine = 100: 10: 1)] was performed to give the title compound (R fijt'O 45) was obtained as white prismatic crystals (yield 12%).
融点： 224— 225 °C  Melting point: 224—225 ° C
ェ11—核磁気共鳴スぺクトル（40 OMH z， CD C 13)δ p pm： E 11 nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (40 OMH z, CD C 1 3) δ p pm:
8.42 (2H, d, J=6Hz), 8.12 (IH, br.s), 7.21-7.14 (4H， m)， 8.42 (2H, d, J = 6Hz), 8.12 (IH, br.s), 7.21-7.14 (4H, m),
6.98 (2H, t, J=9Hz), 5.68-5.66 (1H， m)， 3.74-3.64 (IH, m), 6.98 (2H, t, J = 9Hz), 5.68-5.66 (1H, m), 3.74-3.64 (IH, m),
3.32-3.19 (1H， m), 3.02-2.90 (IH, m), 2.71 (2H, q, J=8Hz), 3.32-3.19 (1H, m), 3.02-2.90 (IH, m), 2.71 (2H, q, J = 8Hz),
2.25-1.66 (7H， m), 1.40-1.21 (IH, m), 1.25 (3H, t, J=8Hz)。 2.25-1.66 (7H, m), 1.40-1.21 (IH, m), 1.25 (3H, t, J = 8Hz).
[実施例 7 ] (土） 一 5—ェチルー 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— (1， 2 , 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン 一 4—ィル） ― 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 388) [Example 7] (Sat) 15-ethyl 2- (4-fluorophenyl) 1-4 (1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) 1-3 — (Pyridine-1-yl) -1H-pyrrole (Exemplary Compound No. 2-388)
実施例 6— 2) で実施したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記の化 合物 （R f値 0. 40) を黄土色粉末として得た （収率 5%)。  The title compound (R f value 0.40) was obtained as an ocher powder by the silica gel column chromatography carried out in Example 6-2) (yield 5%).
融点： 2 1 1— 21 3で  Melting point: 2 1 1— 213
—核磁気共鳴スぺクトル（40 OMH z , CD C 13)<5 P pm： - nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (40 OMH z, CD C 1 3) <5 P pm:
8.43 (2H, d, J=6Hz), 8.13 (IH, br.s), 7.18 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), 8.43 (2H, d, J = 6Hz), 8.13 (IH, br.s), 7.18 (2H, dd, J = 9Hz, 6Hz),
7.15 (2H, d, J=6Hz), 6.98 (2H, t， J=9Hz), 5.66-5.63 (IH, m)， 7.15 (2H, d, J = 6Hz), 6.98 (2H, t, J = 9Hz), 5.66-5.63 (IH, m),
3.55-3.46 (1H， m), 2.91-2.65 (3H, m), 2.69 (2H, q， J=8Hz), 3.55-3.46 (1H, m), 2.91-2.65 (3H, m), 2.69 (2H, q, J = 8Hz),
2.15-1.75 (6H， m)， 1.61-1.50 (IH, m), 1.26 (3H, t， J=8Hz)。 [実施例 8 ] (土） 一 2— (4—フルオロフェニル) — 4一 （1 , 2 , 3， 5， 8 , 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—^ Γル） 一 5—プロピル一 3— (ピリジ ン— 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 2— 3 8 0) 2.15-1.75 (6H, m), 1.61-1.50 (IH, m), 1.26 (3H, t, J = 8Hz). [Example 8] (Sat) one 2- (4-fluorophenyl) -4-1 (1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizine-7-^-propyl) -5-propyl 1-3- (pyridin-4-yl) 1 1H-pyrrol (Exemplary Compound No. 2-380)
1 ) 4一ブロモ一 2— （4—フルオロフェニル） — 5—プロピル一 3— (ピリ ジン— 4一^ fル） _ 1一 （2—トリメチルシリル） エトキシメチルー 1 H—ピロ一 )  1) 4-Bromo-2- (4-fluorophenyl) -5-propyl-13- (pyridine-4-1-fur) _1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl-1H-pyrro-1)
ァセト酢酸ェチルの代わりにブチル酢酸ェチルを出発原料として用いて、 実施例 4— 1)、 4— 2)、 4 - 3) 及び 4— 4) の反応を順次行ない、 標記の化合物'を淡 褐色粉末として得た （合計収率 2 1 %)。  Using butyl ethyl acetate as a starting material instead of ethyl acetate, the reactions of Examples 4-1), 4-2), 4-3) and 4-4) were carried out sequentially, and the title compound was light brown. Obtained as a powder (total yield 21%).
融点： 5 8— 5 9で  Melting point: 5 8—5 9
iH—核磁気共鳴スペクトル（4 0 OMH z , CD C 13)δ p pm： . iH- NMR spectrum (4 0 OMH z, CD C 1 3) δ p pm:.
8.42 (2H, d, J=6Hz), 7.19 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz), 7.09 (2H, d, J=6Hz), 8.42 (2H, d, J = 6Hz), 7.19 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.09 (2H, d, J = 6Hz),
7.02 (2H, t， J=9Hz), 5.05 (2H, s)， 3.34-3.25 (2H, m), 7.02 (2H, t, J = 9Hz), 5.05 (2H, s), 3.34-3.25 (2H, m),
2.77 (2H, t, J=8Hz), 1.76-1.63 (2H, m), 1.05 (3H, t, J=7Hz), 2.77 (2H, t, J = 8Hz), 1.76-1.63 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7Hz),
0.87-0.78 (2H, m), -0.03 (9H， s)。 0.87-0.78 (2H, m), -0.03 (9H, s).
2) (土） 一 2— (4—フルオロフェニル) — 4— ( 1， 2 , 3 , 5 , 8， 8 a 一へキサヒドロインドリジン— 7—ィル） 一 5—プロピル一 3— (ピリジン一 4一 ィル） 一 1 H—ピロ一ル 2) (Sat) 1 2— (4-Fluorophenyl) — 4— (1, 2, 3, 5, 5, 8, 8a Hexahydroindolizine— 7—yl) 1—5—Propyl 3— ( Pyridine (4-yl) 1 H-pyrrol
1 )で得た 4ーブロモー 2— (4—フルオロフェニル） 一 5—プロピル一 3— (ピ リジン— 4—ィル） — 1— (2—トリメチルシリル） エトキシメチル _ 1 H—ピロ ールを用いて、 実施例 2— 5) と同様に反応及び精製 [シリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶媒；酢酸ェチル：メタノール：イソプロピルアミン= 1 0 0 : 5 : 1 )]を行ない、標記の化合物（R f値 0. 4 0)を淡褐色粉末として得た（収率 8 %)。 融点： 2 2 9— 2 3 2 °C  Using 4-bromo-2- (4-fluorophenyl) -1-5-propyl-13- (pyridin-4-yl) obtained in 1), 1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl_1H-pyrrol Then, the reaction and purification were performed in the same manner as in Example 2-5) [silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: methanol: isopropylamine = 100: 5: 1)], and the title compound (R f value) was obtained. 0.40) was obtained as a light brown powder (yield 8%). Melting point: 2 2 9—2 32 ° C
—核磁気共鳴スぺクトル（4 0 0 MH z , DMS 0- d6)5 p m： — Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) 5 pm:
11.12-10.97 (1H, br.s), 8.38 (2H, d， J=6Hz), 7.21 (2H， dd， J=9Hz, 5Hz), 7.13 (2H, t, J=9Hz), 7.08 (2H, d, J=6Hz), 11.12-10.97 (1H, br.s), 8.38 (2H, d, J = 6Hz), 7.21 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.13 (2H, t, J = 9Hz), 7.08 (2H, d, J = 6Hz),
5.54 (1H, s), 3.56-3.42 (1H, m), 3.40-3.25 (2H, m), 5.54 (1H, s), 3.56-3.42 (1H, m), 3.40-3.25 (2H, m),
3.13-3.00 (1H， m), 2.84-2.68 (1H, m)， 2.12-1.98 (2H, m), 3.13-3.00 (1H, m), 2.84-2.68 (1H, m), 2.12-1.98 (2H, m),
1.85-1.50 (7H, m), 1.23-1.07 (1H, m), 0.91 (3H, t, J=7Hz)。 1.85-1.50 (7H, m), 1.23-1.07 (1H, m), 0.91 (3H, t, J = 7Hz).
[実施例 9 ] (土） 一 2— (4—フルオロフェニル) ー4一 （1', 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） __ 5—プロピル— 3 - (ピリジ ン一 4—ィル） H—ピロール （例示化合物番号 2— 389) [Example 9] (Sat) one 2- (4-fluorophenyl) -4-one (1 ', 2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) __ 5-propyl — 3-(Pyridin-4-yl) H-pyrrole (Exemplary Compound No. 2-389)
実施例 8— 2) で実施したシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により標記の化 合物 （R f値 0. 35) を淡黄褐色プリズム状結晶として得た （収率 5 %)。  The title compound (R f value 0.35) was obtained as pale yellow-brown prism-like crystals by silica gel column chromatography performed in Example 8-2) (yield 5%).
融点： 226— 229で  Melting point: 226-229
—核磁気共鳴スぺクトル（400 MH z , DMS 0- d6)5 p pm： — Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0-d 6 ) 5 ppm:
11.12-11.00 (1H， br.s), 8.38 (2H， d, J=6Hz), 11.12-11.00 (1H, br.s), 8.38 (2H, d, J = 6Hz),
7.22 (2H, dd, J=9Hz, 5Hz)， 7.13 (2H, t, J=9Hz), 7.08 (2H, d, J=6Hz),  7.22 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.13 (2H, t, J = 9Hz), 7.08 (2H, d, J = 6Hz),
5.50 (1H， s)， 3.45-3.22 (3H, m), 2.82-2.67 (2H, m), 5.50 (1H, s), 3.45-3.22 (3H, m), 2.82-2.67 (2H, m),
2.63-2.50 (2H, m), 2.00-1.85 (2H, m), 1.83-1.50 (5H, m), 2.63-2.50 (2H, m), 2.00-1.85 (2H, m), 1.83-1.50 (5H, m),
1.45-1.32 (1H， m)， 0.90 (3H, t, J=7Hz)。 1.45-1.32 (1H, m), 0.90 (3H, t, J = 7Hz).
[実施例 1 0 ] (士） 一 2— (4一フルオロフェニル) —4一 （1, 2， 3, 5, 8， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5—フエニル—3— (ピリジ ンー 4—ィル) 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 385) [Example 10] (P) 1- (4-Fluorophenyl) -4-1 (1,2,3,5,8,8a-Hexahydroindolizine-1-7-yl) -1-5-phenyl —3— (pyridin-4-yl) -1-H-pyrrole (Exemplary Compound No. 2-385)
1 ) 4一ブロモ _ 2— （4一—フルオロフェニル） -_5一フエ二ルー 3——(ピリ ジン _4一ィル） — 1一 (2 - エトキシメチル— 1 H__ピロ' 1) 4-Bromo _2-(4-fluorophenyl)-_5-phenyl 3--(pyridin -4-yl)-1-1 (2-ethoxymethyl-1 H__pyro '
2k 2k
ァセト酢酸ェチルの代わりにベンゾィル酢酸ェチルを出発原料として用いて、 実 施例 4一 1)、 4 - 2), 4-3) 及び 4— 4) の反応を順次行ない、 標記の化合物 を褐色油状物として得た （合計収率 14%)。  Using ethyl benzoyl acetate as a starting material instead of ethyl acetate, the reactions of Examples 4 1), 4-2), 4-3) and 4-4) were carried out sequentially, and the title compound was converted to brown oil. (Total yield 14%).
iH—核磁気共鳴スペクトル（400MHz， CDC 13)<5 p pm： 8.46 (2H， d， J=6Hz)， 7.62 (2H, d, J=7Hz), 7.56-7.47 (3H, m), iH- nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC 1 3) < 5 p pm: 8.46 (2H, d, J = 6Hz), 7.62 (2H, d, J = 7Hz), 7.56-7.47 (3H, m),
7.33 (2H， dd, J=9Hz, 5Hz), 7.17 (2H, d, J=6Hz), 7.04 (2H, t, J=9Hz),  7.33 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.17 (2H, d, J = 6Hz), 7.04 (2H, t, J = 9Hz),
4.90 (2H， s), 3.23-3.19 (2H, m)， 0.83-0.78 (2H, m)， -0.04 (9H， s)。  4.90 (2H, s), 3.23-3.19 (2H, m), 0.83-0.78 (2H, m), -0.04 (9H, s).
2) (土） - 2 - (4一フルオロフェニル) —4一 （1， 2， 3， 5, 8， 8 a —へキサヒドロインドリジン— 7—ィル） 一 5—フエニル一 3— (ピリジン一 4一 ィル） 一 1 H—ピロ一ル 2) (Sat) -2- (4-Fluorophenyl) -4-1 (1,2,3,5,8,8a-Hexahydroindolizine-7-yl) -1-5-Phenyl-3- ( Pyridine (4-yl) 1 H-pyrrol
1 )で得た 4—ブロモー 2一 (4一フルオロフェニル) ― 5—フエ二ルー 3— （ピ リジン一 4一ィル） — 1— (2—トリメチルシリル） エトキシメチル— 1 H—ピロ ールを用いて、 実施例 2— 5) と同様に反応及び精製 [シリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶媒；酢酸ェチル：メタノール：イソプロピルアミン= 100 : 5 : 1)] を行ない、 標記の化合物 （R f値 0. 50) を微黄色針状結晶として得た （収 率 4%)。 .  4-bromo-2- (4-fluorophenyl) -5-phenyl-3- (pyridin-1-yl) obtained in 1)-1- (2-trimethylsilyl) ethoxymethyl-1H-pyrrol And purified [Silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: methanol: isopropylamine = 100: 5: 1)] in the same manner as in Example 2-5) to obtain the title compound (R f value). 0.50) was obtained as slightly yellow needle-like crystals (yield 4%). .
融点： 224— 225で  Melting point: 224—225
—核磁気共鳴スぺクトル（400 MHz, DMS 0- d6)<5 p pm： — Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS 0- d 6 ) <5 ppm:
11.46 (IH, br.s), 8.43 (2H, d, J=6Hz), 7.61 (2H, d, J=8Hz), 11.46 (IH, br.s), 8.43 (2H, d, J = 6Hz), 7.61 (2H, d, J = 8Hz),
7.39 (2H, t, J=8Hz), 7.32-7.23 (3H， m), 7.15 (2H, t， J=9Hz), 7.39 (2H, t, J = 8Hz), 7.32-7.23 (3H, m), 7.15 (2H, t, J = 9Hz),
7.10 (2H， d, J=6Hz), 5.47 (IH, s), 3.45-3.28 (2H, m)， 7.10 (2H, d, J = 6Hz), 5.47 (IH, s), 3.45-3.28 (2H, m),
3.17-2.98 (IH, m), 2.80-2.60 (lH,m), 2.16-1.54 (6H, m), 3.17-2.98 (IH, m), 2.80-2.60 (lH, m), 2.16-1.54 (6H, m),
1.29-1.11 (IH, m)。 1.29-1.11 (IH, m).
[実施例 1 1 ] (土) - 2 - (4一フルオロフェニル） - 4 - (1, 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル) — 5—フエ二ルー 3— （ピリジ ンー 4—ィル） 一 1H—ピロール （例示化合物番号 2 _ 394) [Example 11] (Sat) -2- (4-Fluorophenyl) -4- (1,2,3,5,6,8a-Hexahydroindolizine-1 7-yl) — 5-Fe 2-Ru 3- (pyridin-4-yl) -1H-pyrrole (Exemplary Compound No. 2- 394)
実施例 1 0— 2) で実施したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記の 化合物 （尺 値0. 45) を白色針状結晶として得た （収率 3%)。  The title compound (measurement: 0.45) was obtained as white needle-like crystals by silica gel column chromatography carried out in Example 10-2) (yield: 3%).
融点： 21 1— 2 13 °C  Melting point: 21 1—2 13 ° C
ェ!^—核磁気共鳴スぺクトル（40 OMH z , DMS 0- d6)5 p pm： 11.48 (1H, s), 8.43 (2H, d, J=6Hz), 7.60 (2H， d, J=7Hz), !! ^ — nuclear magnetic resonance spectrum (40 OMH z, DMS 0- d 6 ) 5 p pm: 11.48 (1H, s), 8.43 (2H, d, J = 6Hz), 7.60 (2H, d, J = 7Hz),
7.39 (2H, t, J=7Hz), 7.31 (2H, dd, J=9Hz, 6Hz), 7.25 (1H, t, J=7Hz),  7.39 (2H, t, J = 7Hz), 7.31 (2H, dd, J = 9Hz, 6Hz), 7.25 (1H, t, J = 7Hz),
7.15 (2H, t, J=9Hz), 7.11 (2H, d, J=6Hz)， 5.39 (1H, s),  7.15 (2H, t, J = 9Hz), 7.11 (2H, d, J = 6Hz), 5.39 (1H, s),
3.29-3.27 (1H, m), '2.83-2.78 (1H， m)， 2.72-2.53 (3H, m),  3.29-3.27 (1H, m), '2.83-2.78 (1H, m), 2.72-2.53 (3H, m),
2.11-2.02 (1H, m), 1.86-1.54 (4H, m), 1.19-1.10 (1H， m)。  2.11-2.02 (1H, m), 1.86-1.54 (4H, m), 1.19-1.10 (1H, m).
[参考例] [Reference example]
[参考例 1 ] (士） 一 1， 2, 3， 5， 6， 7， 8， 8 a—才クタヒドロインド リジン一 7—オン ,  [Reference Example 1] (1,2,3,5,6,7,8,8a)
1) (土） — 1— ( t一ブトキシカルポニル） —N—メトキシ—N—メチルホモ プロリンアミド  1) (Earth) — 1— (t-butoxycarbonyl) —N-methoxy—N-methylhomoprolinamide
(士） — 1— ( t—ブトキシカルボニル） ホモプロリン 5. 03 g (2 1. 94 mmo 1 ) をジクロロメタン 100m 1に溶解し、 N—メトキシ一 N—メチルヒド 口キシァミン塩酸塩 2. 57 g (26. 3 ·3 mmo 1 )、 1—ェチル— 3— (3 ' ― ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド 5. 05 g (26. 33mmo 1 ) 及び トリェチルァミン 7. 65ml ( 54. 85 mm o 1 ) を加えて室温で 1時間攪拌 した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて分液し、 有機層を水洗して無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) に付して、 標記の化合物 4. 00 g を無色油状物として得た （収率 67%)。  Dissolve 5.03 g (2.94 mmo 1) of 1- (t-butoxycarbonyl) homoproline in 100 ml of dichloromethane and add N-methoxy-N-methylhydroxyxamine hydrochloride 2.57 g (26 3.3 mmo 1), 1-ethyl 3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide 5.05 g (26.33 mmo 1) and triethylamine 7.65 ml (54.85 mmo 1) The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 1). : 2) to give 4.00 g of the title compound as a colorless oil (yield 67%).
, —核磁気共鳴スぺクトル（400 MHz, CD C 13 )<5 P m：  , —Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CD C 13) <5 P m:
4.28-4.12 (1H, br.s), 3.69 (3H， s), 3.45-3.25 (2H, br.s), 4.28-4.12 (1H, br.s), 3.69 (3H, s), 3.45-3.25 (2H, br.s),
3.23-3.10 (3H， br.s), 3.09-2.83 (1H, m), 2.51-2.35 (1H， m), 3.23-3.10 (3H, br.s), 3.09-2.83 (1H, m), 2.51-2.35 (1H, m),
2.14-1.98 (1H, m)， 1.92-1.72 (3H, m), 1.46 (9H, s)。 2.14-1.98 (1H, m), 1.92-1.72 (3H, m), 1.46 (9H, s).
2) (土） 一 1一 （ t一ブトキシカルポニル） 一 2— （2—ォキソ一 3—ブテン — 1—ィル） ピロリジン 2) (Sat) 1 1 1 (t-butoxycarponyl) 1 2— (2-oxo-1 3-butene—1-yl) pyrrolidine
1) で得た （土） 一 1一 （ t—ブトキシカルポニル） 一 N—メトキシー N—メチ ルホモプロリンアミド 4. 00 g (14. 69mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 4 Om lに溶解し、 — 78°Cで攪拌下、 0. 95 Mビエルマグネシウムプロミド Zテ トラヒドロフラン溶液 23. 2m 1 (22. 04mmo 1 ) を加え、 反応液が自然 に室温になるまで攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)に付して、標記の化合物 1. 48 gを無色油状物として得た（収率 42 %)c (Sat) 1-11 (t-butoxycarbonyl) 1 N-methoxy-N-methyl obtained in 1) Dissolve 4.00 g (14.69 mmo 1) of lehomoprolinamide in 4 Oml of tetrahydrofuran and, under stirring at 78 ° C, 0.95 M bier magnesium bromide Z tetrahydrofuran solution 23.2 ml ( 22. 04 mmo1) was added, and the mixture was stirred until the reaction solution naturally reached room temperature. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound (1.48 g) as a colorless oil (yield 42%) c
—核磁気共鳴スぺクトル（500 MHz, CD C 1 a )δ p pm： — Nuclear magnetic resonance spectrum (500 MHz, CD C 1 a) δ p pm:
6.42-6.20 (2H, m), 5.88 (1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 6.42-6.20 (2H, m), 5.88 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz),
4.24-4.14 (1H, m), 3.47-3.23 (2.5H, m)， 3.15-3.04 (0.5H, m), 4.24-4.14 (1H, m), 3.47-3.23 (2.5H, m), 3.15-3.04 (0.5H, m),
2.60-2.44 (1H, m)， 2.11-1.97 (1H, m), 1.90-1.77 (2H, m)， 2.60-2.44 (1H, m), 2.11-1.97 (1H, m), 1.90-1.77 (2H, m),
1.74-1.64 (1H, m), 1.46 (9H， s)。 1.74-1.64 (1H, m), 1.46 (9H, s).
3) (±) — 1, 2, 3, 5， 6， 7， 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン 3) (±) — 1,2,3,5,6,7,8,8 a-octahydroindolizine 1 7-one
2) で得た （士） — 1— ( t—ブトキシカルボニル) 一 2— (2—ォキソー 3 - ブテン一 1一ィル） ピロリジン 14 Omg (0. 59mmo 1 ) をテトラヒドロフ ラン 2m lに溶解し、 1N塩酸水溶液 1. 76m l (1. 76mmo l) を加えて、 70°Cで 4時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロ ロメタンで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 して、 標記の化合物 76 mgを微褐色油状物として得た （収率 93%)。  2) (1- (t-butoxycarbonyl) -1-2- (2-oxo-3-butene-11-yl)) pyrrolidine 14 Omg (0.59 mmo 1) obtained in 2) is dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran Then, 1.76 ml (1.76 mmol) of a 1N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (76 mg) as a pale-brown oil (yield 93%).
—核磁気共鳴スぺクトル（500 MHz, CD C 13 )<5 P Pm：  —Nuclear magnetic resonance spectrum (500 MHz, CD C 13) <5 P Pm:
3.36-3.30 (1H, m), 3.19-3.13 (1H， m)， 2.69-2.58 (1H, m), 3.36-3.30 (1H, m), 3.19-3.13 (1H, m), 2.69-2.58 (1H, m),
2.55-2.50 (1H， m), 2.38-2.19 (5H， m)， 2.02-1.93 (2H, m)， 2.55-2.50 (1H, m), 2.38-2.19 (5H, m), 2.02-1.93 (2H, m),
1.87-1.80 (1H， m), 1.59-1.50 (1H, m)。 1.87-1.80 (1H, m), 1.59-1.50 (1H, m).
[参考例 2 ] (土） 一 1, 2， 3， 5， 6, 7， 8， 8 a—才ク夕ヒドロインド リジン一 7—オン 1) (土） 一 1一 ( t—ブトキシカルポニル) —2— [4— (p—トルエンスル ホニル） 一 2—ォキソブタン— 1—ィル] ピロリジン [Reference Example 2] (Sat) 1, 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8a 1) (Sat) 1 1 1 (t-butoxycarbonyl) —2— [4— (p—toluenesulfonyl) -12-oxobutane-1-yl] pyrrolidine
参考例 1— 2) で得た （土） 一 1一 （ t—ブトキシカルポニル） —2— (2—才 キソ— 3—ブテン一 1一ィル） ピロリジン 206mg (10. 86 mm o 1 ) をテ トラヒドロフラン 2m 1に溶解し、 4ーメチルチオフエノール 107mg (0. 8 6mmo 1 ) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して、 得られた残 渣をジクロロメタン 2m lに溶解し、 氷冷攪拌下に 70 w t %m—クロ口過安息香 酸 468mg (1. 894mmo 1 ) を少量ずつ加え、 室温で 2時間攪拌した。 反 応液に 10 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を順次 加えて攪拌し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記の化合物 322mgを無色油状物として得た （収率 94%)。  (Sat) 1-11 (t-butoxycarbonyl) -2- (2-year-old oxo-3-3-butene-11-yl) obtained in Reference Example 1-2) 206 mg (10.86 mm o 1) of pyrrolidine The residue was dissolved in tetrahydrofuran (2 ml), 4-methylthiophenol (107 mg, 0.86 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in 2 ml of dichloromethane, and 468 mg (1.8894 mmol) of 70 wt% m-chloroperbenzoic acid was added little by little under ice-cooling and stirring. Stir for 2 hours. A 10% aqueous sodium thiosulfate solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were sequentially added to the reaction solution, and the mixture was stirred and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 322 mg of the title compound as a colorless oil (yield 94%).
1H—核磁気共鳴スぺクトル（500 MHz, CD C 13 )δ p pm： 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (500 MHz, CD C 13) δ p pm:
7.78 (2H, d, J=8Hz), 7.37 (2H, br.d, J=8Hz), 4.14-4.04 (1H， m), 7.78 (2H, d, J = 8Hz), 7.37 (2H, br.d, J = 8Hz), 4.14-4.04 (1H, m),
3.48-3.22 (4H, m), 3.00-2.77 (3H， m), 2.49-2.35 (4H, m), 3.48-3.22 (4H, m), 3.00-2.77 (3H, m), 2.49-2.35 (4H, m),
2.10-1.98 (1H， m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.43 (9H, br.s), 2.10-1.98 (1H, m), 1.86-1.74 (2H, m), 1.43 (9H, br.s),
1.33-1.22 (1H, m)。 1.33-1.22 (1H, m).
2) (士） 一 1， 2， 3， 5, 6 , 7, 8， 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オン 2) (I) 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8 a-octahydroindolizine-1 7-one
1) で得た （士） — 1— ( t一ブトキシカルポニル） 一 2— [4 - (p—トルェ ンスルホニル） 一 2—ォキソブタン一 1 _ィル] ピロリジン 322mg (0. 8 1 4mmo 1 ) をメタノール 3. 2m lに溶解し、 4 N塩酸 ジォキサン溶液 0. 6 lm l (2. 44mmo 1 ) を加えて、 50 °Cで 30分間攪拌した。 反応混合物を 減圧濃縮して溶媒と過剰の塩酸を留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加えて、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮し、 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル） に付して、 標記の化合物 74mgを微褐色油状物として得た （収率 65%)。 l - 核磁気共鳴スペクトルにより、 本化合物が （±) — 1， 2, 3， 5, 6, 7, 8, 8 a—ォクタヒドロインドリジン一 7—オンであることを確認した。 1) obtained in 1) — 1— (t-butoxycarbonyl) 1-2— [4- (p-toluenesulfonyl) -12-oxobutane-1 1-yl] pyrrolidine 322 mg (0.8 1 4 mmo 1) Was dissolved in methanol (3.2 ml), 4 N hydrochloric acid dioxane solution (0.6 lml (2.44 mmol)) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the solvent and excess hydrochloric acid. To the residue was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to alumina column chromatography (solvent: ethyl acetate) to give the title compound (74 mg) as a pale brown oil (yield) 65%). l- From the nuclear magnetic resonance spectrum, it was confirmed that the present compound was (±) -1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizine-1 7-one.
[製剤例] [Formulation example]
本発明の前記一般式 （ I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エステ ル若しくはその他の誘導体を有効成分として含有する製剤は、 例えば次の方法によ り製造することができる。  The preparation of the present invention containing the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof as an active ingredient can be produced, for example, by the following method.
[製剤例 1 ] 散剤  [Formulation Example 1] Powder
実施例 2の化合物 5 g、 乳糖 895 gおよびトウモロコシデンプン 1 00 gをプレンダ一で混合すると、 散剤が得られる。  Mixing 5 g of the compound of Example 2, lactose 895 g and corn starch 100 g with a blender gives a powder.
[製剤例 2 ] 顆粒剤 [Formulation Example 2] Granules
実施例 4の化合物 5 g、 乳糖 865 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース 1 00 gを混合した後、 1 0 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300 gを加えて練合する。 これを押し出し造粒機を用いて造粒し、 乾燥すると顆 粒剤が得られる。  After mixing 5 g of the compound of Example 4, lactose 865 g and low-substituted hydroxypropylcellulose 100 g, 300 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added and kneaded. This is granulated using an extruder and dried to obtain granules.
[製剤例 3] カプセル剤 [Formulation Example 3] Capsule
実施例 6の化合物 5 g、 乳糖 1 1 5 g、 トウモロコシデンプン 58 gおよ びステアリン酸マグネシウム 2 gを V型混合機を用いて混合した後、 3号カプセ ルに 1 8 Omgずつ充填するとカプセル剤が得られる。  After mixing 5 g of the compound of Example 6, lactose 115 g, corn starch 58 g and magnesium stearate 2 g using a V-type mixer, the capsules of No. 3 capsules were filled at a rate of 18 Omg each. Agent is obtained.
[製剤例 4] 錠剤 [Formulation Example 4] Tablet
実施例 8の化合物 5 g、 乳糖 90 g、 トウモロコシデンプン 34 g、 結晶 セルロース 20 gおよびステアリン酸マグネシウム l gをプレンダ一で混合し た後、 錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。  After mixing 5 g of the compound of Example 8, lactose 90 g, corn starch 34 g, crystalline cellulose 20 g and magnesium stearate 1 g with a blender, the mixture is compressed with a tablet machine to give tablets.
[試験例] [試験例 1 ] [Test example] [Test Example 1]
ヒト全血 I L— 1 3, TNF a産生に対する抑制試験 （ i n v i t r o) Human whole blood I L-13, TNF a production inhibition test (invitro)
H a r t m a nらの方法 （D.A.Hartman，S.J.Ochalski and R.P.Carlson; The effects of antiinflammatory and antiallergic drugs on cytokine release after stimulation of human whole blood by lip op oly saccharide and zymosan . A: Inflamm. Res., 44,269(1995) ) に準じて行なった。  H artman et al. (DAHartman, SJOchalski and RPCarlson; The effects of antiinflammatory and antiallergic drugs on cytokine release after stimulation of human whole blood by lip op oly saccharide and zymosan.A: Inflamm. Res., 44, 269 (1995) ).
健常人のポランティアよりへパリン存在下末梢血を採取した。 全血 1 0 0 0 1 を、 被検化合物のジメチルスルホキシド溶液 2 1を予め添加したエツペンドルフ チューブに加え、 更に刺激剤としてリポ多糖 （LP S) (E. c o l i 〇 2 6 : B 6由来、 D〗 f c o社） （終濃度 1 0 β g/ 1 ) 1 0 1を添加後よく混和し、 3 7で、 5 %C〇2の条件下で 6時間培養を行なった。 培養終了後、 4でに冷却して 反応を止め、 直ちに 14, 0 0 0 r pmの条件で 5分間遠心し、 上清の血漿を分離 回収した。血漿中に産生、放出された I L一 1 i3および TNF αは酵素免疫測定（Ε L I SA) キット （C a yma n社および G e n z yme社） で測定した。 被検化 合物存在下および非存在下のサイトカイン産生量より抑制率を求めた。 Peripheral blood was collected from healthy volunteers in the presence of heparin. Whole blood 10001 is added to an eppendorf tube to which a test compound dimethyl sulfoxide solution 21 has been added in advance, and lipopolysaccharide (LPS) (derived from E. coli 〇26: B6, D 〗 fco Co.) (final concentration 1 0 beta g / 1) 1 0 1 well mixed after the addition, at 37, was subjected to 6-hour culture under the condition of 5% C_〇 2. After completion of the culture, the reaction was stopped by cooling at 4 and immediately centrifuged at 14,000 rpm for 5 minutes, and the plasma of the supernatant was separated and collected. IL-11i3 and TNFα produced and released in plasma were measured with an enzyme immunoassay (測定 LISA) kit (Cayman and Genzyme). The inhibition rate was determined from the amount of cytokine production in the presence and absence of the test compound.
表 5 I L— 1 |3産生抑制効果 Table 5 Inhibitory effect of I L-1 | 3 production
Figure imgf000144_0001
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上記表 5に示した通り、 本試験において、 本発明の化合物は優れたサイト力イン 産生抑制作用を示した。  As shown in Table 5 above, in this test, the compound of the present invention showed an excellent inhibitory action on cytoforce in production.
[試験例 2 ] [Test Example 2]
TNF α産生抑制試験 （ i n v i v o) TNF α production inhibition test (inv ivo)
O c h a l s k i ら の方法 （ S.J.Ochalski, D.A.Hartman, M.T.Belfast, T.L.Walter, .B.Glaser and R.P.Carlson; Inhibition of endotoxin-induced hypothermia and serum TNF- levels in CD-I mice by various pharmacological agents: Agents Actions 39,C52-C54(1993) ) に準じて行なった。 LP Sをマウスに静脈内注射することにより TNF αの産生を誘導した。 実験前 日よりー晚絶食した B a 1 bZc系マウス （雄、 5乃至 7週齢、 体重 22 g前後、 日本チヤ一ルスリバ一） の尾静脈に生理食塩水溶液を用いて 0. 045mgノ m l になるように調製した L P S ( E . c o l i O 26 ： B 6由来、 D i f c o社） を 1 011117体重1 k gの割合で投与した。 1時間後にエーテル麻酔下でマウスを 開腹し、 腹大静脈から採血した。 なお、 採血には 23 G針を装着し内壁をへパリン で湿潤した 1 m 1容のディスポ一ザブル注射筒を用いた。採血後、血液をすぐに 1. 5m 1容のエツペンドルフチューブに移し、 4°C、 14， 000 r pmの条件で遠 心分離を行ない血漿を分離した。 この血漿は TN.F αの 』定まで一 20でで保存し た。 O chalski et al.'S method (SJOchalski, DAHartman, MTBelfast, TLWalter, .B.Glaser and RPCarlson; Inhibition of endotoxin-induced hypothermia and serum TNF-levels in CD-I mice by various pharmacological agents: Agents Actions 39, C52-C54 ( 1993)). Production of TNFα was induced by intravenous injection of LPS into mice. From the day before the experiment, use a saline solution in the tail vein of a Ba 1 bZc mouse (male, 5 to 7 weeks old, weighing about 22 g, Nippon Chiruri Sliver) using a saline solution to a dose of 0.045 mg / ml. LPS (E. coli O26: derived from B6, Difco) prepared in such a manner as described above was administered at a rate of 1011117 body weight 1 kg. One hour later, the mouse was opened under ether anesthesia, and blood was collected from the abdominal vena cava. A blood sample was collected using a disposable 1-ml syringe equipped with a 23 G needle and the inner wall wetted with heparin. Immediately after blood collection, the blood was transferred to a 1.5 ml 1-volume eppendorf tube and centrifuged at 4 ° C and 14,000 rpm to separate plasma. The plasma was stored at 2020 until TN.Fα was determined.
TNF α量の測定は酵素免疫測定 （EL I SA) キット （mo u s e TNF EL I SA K I T、 Ge n z yme社） にて行なった。  The amount of TNFα was measured using an enzyme immunoassay (ELISA) kit (mouse TNF ELISAKIT, Genzyme).
被検化合物は 0. 5 %トラガント液に懸濁し、 L P Sの注射 3 0分前に 10m 1 /体重 1 k gの割合で経口投与を行なった。 1被検化合物につき最低 3用量をそれ ぞれ 5匹のマウスに投与した。 各投与量についてコントロール群に対する平均抑制 率を算出した。  The test compound was suspended in 0.5% tragacanth solution and orally administered at a ratio of 10 ml / body weight 1 kg 30 minutes before the injection of LPS. A minimum of 3 doses per test compound were administered to 5 mice each. For each dose, the average inhibition rate for the control group was calculated.
本試験において、 本発明の化合物は優れた TNF α産生抑制作用を示した。 [試験例 3 ]  In this test, the compound of the present invention showed an excellent inhibitory action on TNFα production. [Test Example 3]
I L- 1 j3産生抑制試験 （ i n v i v o)  I L-1 j3 production inhibition test (inv ivo)
Griffithらの方法 (Eichard J. Griffiths, Ethan J.Stam,James T.Downs and Ivan G.Otterness; ATP Induces the Release of IL-1 from LPS-Primed Cells In Vivo: J.Immunol., 154, 2821-2828(1995) ) に準じて行なった。  Griffith et al. (Eichard J. Griffiths, Ethan J. Stam, James T. Downs and Ivan G. Otterness; ATP Induces the Release of IL-1 from LPS-Primed Cells In Vivo: J. Immunol., 154, 2821- 2828 (1995)).
L P Sとアデノシントリフォスフェート （ATP) をマウスに腹腔内注射するこ とにより I L— 1 /3の産生を誘導した。 実験前日より一晩絶食した B a 1 bZc系 マウス （雄、 5乃至 7週齢、 22 g前後、 日本ヂヤールスリパー） の腹腔内に生理 食塩水溶液を用いて 0. 0045mgZm 1になるように調製した LP S (E. c o 1 i O 26 : B 6由来、 D i f c o社） を 10m l Z体重 1 k gの割合で投与 した。 さらに 2時間後、 生理食塩水溶液を用いて 6. 03mgZm 1になるように 調製した 0. 5m 1の ATPを腹腔内に投与した。 ATP投与 0. 5時間後、 ドラ ィアイスを用いて窒息死させた後すぐに 3m 1の洗浄用 P B S (へパリン： 1 0U /m l、 P M S F ： 0. 25 mM、 l e u p e p s i n : l /i g/m l >' p e p s t a t i n : 1 gXm 1、 EDTA： ImMを含有する） を腹腔内に注入し、 腹 腔内を洗浄した。 洗浄液の回収には 2 1 G針を装着した lml容のデイスポーサブ ル注射筒を用いた。 回収後、 腹腔内からの洗浄液はすぐに 1. 5m l容のエツペン ドルフチューブに移し、 4°C、 7, 500 r p mの条件で遠心分離を行ない上清を 分離した。 この上清は I L— 1 ;8の測定まで一 20°Cに保存した。 Intraperitoneal injection of LPS and adenosine triphosphate (ATP) into mice induced IL-1 / 3 production. LP prepared using a saline solution in the abdominal cavity of a B a 1 bZc mouse (male, 5 to 7 weeks old, around 22 g, Nippon Yar Slipper) that had been fasted overnight from the day before the experiment to a concentration of 0.0045 mgZm 1. S (E.co 1 i O 26: derived from B6, Difco) administered at a rate of 10 ml Z body weight 1 kg did. Two hours later, 0.5 ml of ATP adjusted to 6.03 mgZm 1 using a physiological saline solution was intraperitoneally administered. 0.5 hours after ATP administration, immediately after suffocation using dry ice, 3 ml of washing PBS (heparin: 10 U / ml, PMSF: 0.25 mM, leupepsin: l / ig / ml>'pepstatin: 1 gXm1, containing EDTA: ImM) was injected into the peritoneal cavity, and the peritoneal cavity was washed. A 1 ml disposable syringe equipped with a 21 G needle was used to collect the washing solution. After collection, the washing solution from the intraperitoneal cavity was immediately transferred to a 1.5 ml eppendorf tube, and centrifuged at 4 ° C and 7,500 rpm to separate the supernatant. This supernatant was stored at 120 ° C until the measurement of IL-1; 8.
I L- 1 ;3量の測定は酵素免疫測定 （EL I SA) キット （mou s e EL I S A K I T、 Ge n z yme社) にて行なった  The amount of IL-1; 3 was measured using an enzyme immunoassay (ELISA) kit (mousse ELISAKIT, Genzyme).
被検化合物は 0. 5 %トラガント液に懸濁し、 L P Sの注射 30分前に 10m 1 Z体重 1 k gの割合で経口投与を行なった。 1被検化合物につき最低 3用量をそれ ぞれ 5匹のマウスに投与した。 各投与量についてコントロール群に対する平均抑制 率を算出した。  The test compound was suspended in 0.5% tragacanth solution and orally administered at a ratio of 10 kg / Z body weight 1 kg 30 minutes before the injection of LPS. A minimum of 3 doses per test compound were administered to 5 mice each. For each dose, the average inhibition rate for the control group was calculated.
本試験において、 本発明の化合物は優れた I L— 1 /3産生抑制作用を示した。 [試験例 4]  In this test, the compound of the present invention showed an excellent inhibitory effect on IL-1 / 3 production. [Test Example 4]
アジュバント関節炎発症抑制試験 （ ί n v i v o) Adjuvant arthritis suppression test (ίn v i v o)
Winderらの方法 (Arthritis Rheum., 12, 472-482, 1969)に準じて実施した。  The method was performed according to the method of Winder et al. (Arthritis Rheum., 12, 472-482, 1969).
Mycobacterium butyricumのカ卩熱死菌体 (Difco Laboratories, ロット 679123) をメノウ乳鉢で微細化し、これを、乾熱滅菌した流動パラフィン（和光純薬工業（株）、 一級） に 2mgZm 1となるように懸濁し、 超音波処理することによりアジュバン トを作製.した。 Lewis雌性ラット （9週齢、 体重 1 9 0 g前後、 日本チャールズ - リパー （株）） の右後肢足躕皮内にこのアジュパント （加熱死菌体として 100 g/0.05ml/paw) を注射して、 関節炎を惹起した。  Heat-killed mycelium of Mycobacterium butyricum (Difco Laboratories, lot 679123) is refined in an agate mortar, and then dried and heat-sterilized in liquid paraffin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., first grade) to 2 mgZm 1. An adjuvant was prepared by suspending and sonicating. This adjuvant (100 g / 0.05 ml / paw as heat-killed cells) was injected into the right hind paw of a Lewis female rat (9 weeks old, weighing about 190 g, Charles-Lipper Co., Ltd. Japan). Caused arthritis.
被験化合物は、 0. 5 %カルポキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁し、 アジュパントの注射日 （0日目 ： Dav O) より 20日目まで、 1日 1回、 5m 1Z k gの割合で経口投与した。 The test compound is suspended in a 0.5% aqueous solution of sodium carboxymethylcellulose, and once a day from the day of adjuvant injection (Day 0: DavO) to Day 20, 5m1Z Oral administration was performed at a rate of kg.
アジュパントの注射から 3， 5, 7, 1 0， 13， 1 5， 18及び 2 1日目に、 右足 （アジュパントを注射した足） 及び左足 （注射していない足） の体積を測定し、 腫脹体積 （アジュバント注射動物後肢足体積一健常群後肢足体積） を算出した。 足 体積の測定にはラット足容積測定装置 （Plesthymometer、 Ugo Basile) を用い、 後肢の毛の生え際かち足尖までを測定装置の水槽部に入れて測定した。  On days 3, 5, 7, 10, 13, 15, 18, and 21 after injection of adjuvant, the volume of right foot (foot injected with adjuvant) and left foot (foot not injected) was measured and swelling was observed. The volume (the volume of the hind paw of the adjuvant-injected animal minus the volume of the hind paw of the healthy group) was calculated. The paw volume was measured using a rat paw volume measuring device (Plesthymometer, Ugo Basile), with the hairline of the hind limb and the foot apex placed in the tank of the measuring device.
更に、 2 1日目の被験化合物無投与対照群に対する被験化合物投与群の腫脹抑制 率を次式により算出した。  Furthermore, the swelling inhibition rate of the test compound-administered group relative to the test compound-untreated control group on day 21 was calculated by the following formula.
腫脹抑制率 （％) =  Swelling inhibition rate (%) =
{ 1 - (被験化合物投与群の腫脹体積） / (対照群の腫脹体積） } X 100 本試験において、 本発明の化合物は優れたアジュバン小関節炎発症抑制作用を示 した。  {1-(swelling volume of test compound administration group) / (swelling volume of control group)} X 100 In this test, the compound of the present invention showed an excellent inhibitory effect on adjuvant small arthritis.
[試験例 5 ] [Test Example 5]
抗コラーゲン抗体誘導性関節炎発症抑制試験 （ i n v i v o) Anti-collagen antibody-induced arthritis suppression test (inv ivo)
本試験においては、 マウスの抗コラーゲン抗体誘導性関節炎モデルを採用した。 Balb/cマウス （雄性、 5— 6週齢、 日本チャールズ · リバ一 (株）） の尾静脈に、 抗コラーゲン抗体溶液 （4 mg/ml、 株式会社 免疫生物研究所製 関節炎用カクテ ル） 0. 5m 1を投与し、 その 3日後にリポポリサッカライド溶液 （0.5 mg/ml、 株式会社 免疫生物研究所製 関節炎用カクテル） 0. 1m lを腹腔内投与して、 関節炎を惹起した。 In this test, a mouse anti-collagen antibody-induced arthritis model was employed. Balb / c mouse (male, 5-6 weeks old, Charles River Japan, Inc.) was injected into the tail vein with an anti-collagen antibody solution (4 mg / ml, arthritis capsule manufactured by Immune Biology Laboratories, Inc.) 0.5 ml was administered, and 3 days later, 0.1 ml of a lipopolysaccharide solution (0.5 mg / ml, a cocktail for arthritis manufactured by Immune Biological Laboratories, Inc.) was intraperitoneally administered to induce arthritis.
被験化合物は、 0. 5 %トラガント液に懸濁し、 抗コラーゲン抗体溶液を投与し た日から 7日間、 1日 1回、 1 0m 1 gの割合で経口投与した。 尚、 対照群に は、 被験化合物の懸濁液の代わりに 0. 5 %トラガント液を投与した。  The test compound was suspended in 0.5% tragacanth solution and orally administered at a rate of 10 ml / g once a day for 7 days from the day the anti-collagen antibody solution was administered. The control group received a 0.5% tragacanth solution instead of the test compound suspension.
被験化合物 （又はトラガント液） の投与が終了した後、 下記の基準に従い、 各四 肢について腫脹の程度をスコア化した。 ·  After the administration of the test compound (or tragacanth solution) was completed, the degree of swelling was scored for each limb according to the following criteria. ·
0 ：正常 （全く腫脹は認められない）  0: Normal (no swelling is observed)
1 ：指 1本に腫脹が認められる 2 ：指 2本以上に腫脹が認められる 1: One finger has swelling 2: Swelling is observed on two or more fingers
3 ：肢全体が腫脹している。  3: The entire limb is swollen.
各個体について、 四肢のスコアの合計をもってその固体の腫脹スコアとし、 対照 群のスコアの平均値に対する、 被験化合物投与群の各個体のスコアから、 抑制率を 算出し、 これにより被験化合物の抑制活性を判断した。  For each individual, the sum of the scores of the limbs is used as the swelling score of the individual, and the inhibition rate is calculated from the score of each individual in the test compound administration group with respect to the average value of the scores in the control group. Was judged.
本試験において、 本発明の化合物は優れた抗コラーゲン抗体誘導性関節炎発症抑 制作用を示した。  In this test, the compound of the present invention showed excellent anti-collagen antibody-induced arthritis suppression.
[試験例 6 ] [Test Example 6]
抗コラーゲン抗体誘導性関節炎治療試験 （ i n v i v o ) Anti-collagen antibody-induced arthritis treatment test (inv ivo)
本試験においては、 マウスの抗コラーゲン枋体誘導性関節炎モデルを採用した。 Balb/cマウス （雄性、 5— 6週齢、 日本チャールズ · リパー （株）） の尾静脈に、 抗コラーゲン抗体溶液 （4 mg/ml、 株式会社 免疫生物研究所製 関節炎用カクテ ル） 0 . 5 m 1を投与し、 その 3日後にリポポリサッカライド溶液 （0.5 mg/ml、 株式会社 免疫生物研究所製 関節炎用カクテル） 0 . 1 m lを腹腔内投与して、 関節炎を惹起した。  In this test, a mouse anti-collagen fang-induced arthritis model was employed. An anti-collagen antibody solution (4 mg / ml, arthritis capsule manufactured by Immune Biological Laboratories, Inc.) was injected into the tail vein of Balb / c mice (male, 5-6 weeks old, Charles Ripper Japan). 5 ml was administered, and 3 days later, 0.1 ml of a lipopolysaccharide solution (0.5 mg / ml, a cocktail for arthritis manufactured by Immune Biological Laboratory Co., Ltd.) was intraperitoneally administered to induce arthritis.
抗コラーゲン抗体溶液を投与した日から 7日後に、 試験例 5に示した基準にした がって腫脹の程度をスコア化し、 両後肢のスコアがそれぞれ 3であるマウスを選出 し、 これらを用いて治療試験を行なった。  Seven days after the administration of the anti-collagen antibody solution, the degree of swelling was scored according to the criteria shown in Test Example 5, and mice with a score of 3 for both hind limbs were selected. A therapeutic test was performed.
被験化合物は、 0 . 5 %トラガント液に懸濁し、 上記選出の日から 3日間、 1日 1回、 1 0 m 1 gの割合で経口投与した。 尚、 対照群には、 被験化合物の懸濁 液の代わりに 0 . 5 %トラガント液を投与した。  The test compound was suspended in 0.5% tragacanth solution and orally administered once a day for 10 days at a rate of 10 g / g for 3 days from the above selection day. The control group received a 0.5% tragacanth solution instead of the test compound suspension.
被験化合物 （又はトラガント液） の投与が終了した後、 再度、 試験例 5に示した 基準にしたがって両後肢の腫脹の程度をスコア化した。 対照群のスコアの平均値に 対する、 被験化合物投与群の各個体のスコアから、 抑制率.を算出し、 これにより被 験化合物の抑制活性を判断した。  After the administration of the test compound (or tragacanth solution) was completed, the degree of swelling of both hind limbs was scored again according to the criteria shown in Test Example 5. The inhibition rate was calculated from the score of each individual in the test compound administration group with respect to the average value of the scores in the control group, and thereby the inhibitory activity of the test compound was determined.
本試験において、 本発明の化合物は優れた抗コラーゲン抗体誘導性関節炎治療作 用を示した。 [産業上の利用の可能性] In this test, the compounds of the present invention showed excellent anti-collagen antibody-induced arthritis treatment. [Possibility of industrial use]
本発明の化合物は、 優れた炎症性サイトカイン産生抑制作用 （特に、 I L一 1 、 T N F a産生抑制作用） を有しており、 経口吸収性が良好であり、 且つ、 毒性が低 いので、 医薬として有用であり、 例えば、 鎮痛 ·抗炎症剤、 抗ウィルス剤、 及び慢 性関節リウマチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 喘息、 敗血症、 乾せん、 骨粗 鬆症、 自己免疫疾患 （例えば、 全身性エリ トマト一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン 病等）、 糖尿病、 腎炎、 肝炎、 腫瘍、 虚血性心疾患、 アルッ八イマ一病、 動脈硬化症 の予防剤又は治療剤として有用であり、 特に、 鎮痛，抗炎症剤、 及び慢性関節リウ マチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 潰瘍性大腸 炎、 糖尿病、 肝炎、 動脈硬化症の予防剤又は治療剤として有用である。  The compound of the present invention has an excellent inhibitory action on inflammatory cytokine production (in particular, an inhibitory action on IL-11 and TNFa production), has good oral absorbability, and has low toxicity. It is useful as, for example, an analgesic / anti-inflammatory agent, an antiviral agent, and rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic disease, asthma, sepsis, psoriasis, osteoporosis, autoimmune disease (eg, systemic Erythematosus, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), diabetes, nephritis, hepatitis, tumors, ischemic heart disease, Aruhaimai disease, arteriosclerosis, and is particularly useful as a preventive or therapeutic agent. , Analgesics, anti-inflammatory agents, and agents for preventing or treating rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, sepsis, psoriasis, osteoporosis, ulcerative colitis, diabetes, hepatitis, arteriosclerosis Useful as

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 下記一般式 （I) を有する化合物、 又はその薬理上許容される塩、 エステル 若しくはその他の誘導体： 1. A compound having the following general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof:
Figure imgf000150_0001
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{式中、  {Where,
Aは、 ピロ一ル環を示し、  A represents a pyrrolyl ring,
R1は、 ァリール基；置換基群 α及び置換基群 から選択される基で置換された ァリール基；ヘテロァリ一ル基；又は置換基群 α及び置換基群 j3から選択される基 で置換されたへテロァリール基を示し、 R 1 is substituted with an aryl group; an aryl group substituted with a group selected from the substituent group α and the substituent group; a heteroaryl group; or a group selected from the substituent group α and the substituent group j3. Indicates a heteroaryl group,
R2は、 窒素原子を少なくとも一つ有するヘテロァリール基；又は置換基群 α及 び置換基群 /3から選択される基で置換された、 窒素原子を少なくとも一つ有するへ テロァリ一ル基を示し、 R 2 represents a heteroaryl group having at least one nitrogen atom; or a heteroaryl group having at least one nitrogen atom substituted with a group selected from the substituent group α and the substituent group / 3. ,
R3は、 下記一般式 （ I I a)、 （ I I b)、 （I I c)、 （ I I d)、 （I I e) 又は ( I I f ) を有する基： R 3 is a group having the following general formula (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) or (IIf):
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Figure imgf000150_0003
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000150_0003
(llf) [式中、 (llf) [Where,
点線を含む結合は、 単結合又は二重結合を示し、  A bond containing a dotted line indicates a single bond or a double bond,
mは、 1又は 2を示し、  m represents 1 or 2,
R6は、 水素原子、 置換基群 α、 置換基群 /3及び置換基群 rから任意に選択され , る 1乃至 3個の基を示し、 R 6 represents one to three groups arbitrarily selected from a hydrogen atom, a substituent group α, a substituent group / 3, and a substituent group r;
D及び Eの一方は、 窒素原子を示し、 他方は、 >C (R7) 一 （式中、 R7は、 水素原子、 置換基群 α及び置換基群 から選択される 1個の基を示す。） を示し、 Βは、少なくとも 1個の窒素原子を含有する 4乃至 7員のへテロサイクル環（該 環は飽和であるか不飽和であり ；ァリール基、 ヘテロァリール基、 シクロアル キル基又はへテロシクリル基と縮環していてもよい。） を示し、 One of D and E represents a nitrogen atom, and the other represents> C (R 7 ) 1 (wherein R 7 represents one group selected from a hydrogen atom, a substituent group α and a substituent group) Represents a 4- to 7-membered heterocycle ring containing at least one nitrogen atom, wherein the ring is saturated or unsaturated; an aryl group, a heteroaryl group, a cycloalkyl group or May be fused with a heterocyclyl group.)
Υ及び Ζの一方は、 >NR8 (R8は、 水素原子、 置換基群 /3から選択される 1 個の基を示す。） を示し、 他方は、 >CR9R1 Q (R9及び R1 Qは、 水素原子、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される 1個の基を示す。） One of Υ and Ζ represents> NR 8 (R 8 represents one group selected from a hydrogen atom and a substituent group / 3), and the other represents> CR 9 R 1 Q (R 9 And R 1 Q represent one group selected from a hydrogen atom, a substituent group α and a substituent group / 3.)
を示す。] を有する基を示し、  Is shown. Represents a group having
1 4及び1 5は、 同一若しくは異なって、 水素原子；置換基群 /3から選択される 1 つの基；置換基群 α、 置換基群 及び置換基群 rから選択される基で置換されたシ クロアルキル基；ァリール基；置換基群 α、 置換基群 i3及び置換基群ァから選択さ れる基で置換されたァリール基；ヘテロァリール基；置換基群ひ、 置換基群 及び 置換基群ァから選択される基で置換されたへテロァリール基；ヘテロシクリル基； 又は置換基群 α、 置換基群) 3及び置換基群ァから選択される基で置換されたへテロ シクリル基を示す。 1 4 and 1 5 are the same or different, a hydrogen atom; one group selected from substituent group / 3; Substituent group alpha, substituted with a group selected from the substituent group and the substituent group r Cycloalkyl group; aryl group; aryl group substituted with a group selected from substituent group α, substituent group i3 and substituent group a; heteroaryl group; substituent group A, substituent group and substituent group a A heterocyclyl group substituted with a group selected from the group consisting of: a heterocyclyl group; and a heterocyclyl group substituted by a group selected from the group consisting of a substituent group α and a substituent group 3).
但し、  However,
R1及び R 3が結合し Τいるピロ一ル環上の原子は、 それぞれ、 R 2が結合している ピロール環上の原子に隣接しており、 The atoms on the pyrrole ring to which R 1 and R 3 are attached are each adjacent to the atom on the pyrrole ring to which R 2 is attached,
R4及び R5の少なくとも一方は、 置換基群 /3から選択される 1つの基；置換基群 α、 置換基群) 3及び置換基群ァから選択される基で置換されたシクロアルキル基；ァリ ール基；置換基群 α、 置換基群 及び置換基群 rから選択される基で置換されたァ リール基；ヘテロァリール基；置換基群 α、 置換基群 及び置換基群ァから選択さ れる基で置換されたへテロァリ一ル基；ヘテロシクリル基；又は置換基群 、 置換 基群 β及び置換基群ァから選択される基で置換されたへテロシクリル基を示す。） [置換基群 α ] At least one of R 4 and R 5 is one group selected from substituent group / 3; substituent group α, substituent group) a cycloalkyl group substituted with a group selected from 3 and substituent group a Aryl group; aryl group substituted with a group selected from substituent group α, substituent group and substituent group r; heteroaryl group; substituent group α, substituent group and substituent group a Selected A heterocyclyl group; a heterocyclyl group; or a heterocyclyl group substituted with a group selected from a substituent group, a substituent group β and a substituent group a. ) [Substituent group α]
水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロ ン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 —N R a R bを有 する基 （式中、 1 21及ぴ1 1)は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 又は低級アル キルスルホ二ル基を示すか、 或いは、 R a及び R bが結合している窒素原子と一緒に なって、 ヘテロシクリル基を形成する。） A hydroxyl group, a nitro group, Shiano group, halon atom, a lower alkoxy group, in halogenated lower § alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogeno lower alkylthio group, a group have a -NR a R b (wherein, 1 21及Pi 1 1 ) Is the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aralkyl group, or a lower alkylsulfonyl group, or R a and R b Together with the nitrogen atom to form a heterocyclyl group. )
[置換基群 /3 ] '  [Substituent groups / 3] '
低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァラルキル基、 シクロア ルキル基、 置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキル基、 置換基群 α から選択される基で置換された低級アルケニル基、 置換基群 αから選択される基で 置換されたアルキニル基 Lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, aralkyl group, cycloalkyl group, lower alkyl group substituted with a group selected from substituent group α, lower substituted with a group selected from substituent group α Alkenyl group, alkynyl group substituted with a group selected from substituent group α
[置換基群 τ ] , [Substituent group τ ],
ォキソ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキレン基、 低 級アルキレンジォキシ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル 基、 ァリール基、 置換基群《及び置換基群 ;8から選択される基で置換されたァリー ル基、 ァリールォキシ基、 置換基群ひ及び置換基群 /3から選択される基で置換され たァリールォキシ基、 低級アルキリデニル基、 ァラルキリデニル基。 Oxo group, hydroxyimino group, lower alkoxyimino group, lower alkylene group, lower alkylenedioxy group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, aryl group, substituent group << and substituent group; from 8 An aryl group, an aryloxy group substituted with a selected group, an aryloxy group, a lower alkylidenyl group, and an aralkylidenyl group substituted with a group selected from a substituent group and a substituent group / 3.
2 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 ァリール基；又は置換基群 α及び置換 基群 3から選択される基で置換されたァリール基である化合物又はその薬理上許容 される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 2. The compound according to claim 1, wherein R 1 is an aryl group; or an aryl group substituted with a group selected from the substituent group α and the substituent group 3, or a pharmacologically acceptable salt thereof, Esters or other derivatives.
3 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 フエニル、 ナフチル、 又は置換基群 α 及び置換基群) 3から選択される基で置換されたフエニル若しくはナフチルである化 合物又はその薬理上許容きれる塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 3. In claim 1 , in the compound wherein R 1 is phenyl, naphthyl, or phenyl or naphthyl substituted with a group selected from substituent group α and substituent group 3), or a pharmacologically acceptable compound thereof. Acceptable salts, esters or other derivatives.
4 . 請求の範囲第 1'項において、 R 1が、 フエニル、 又は置換基群 α 1及び置換基 群 1から選択される基で置換されたフエニルである化合物又はその薬理上許容さ れる塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 4. The compound according to claim 1 ′, wherein R 1 is phenyl or a phenyl substituted with a group selected from the substituent group α 1 and the substituent group 1 , or a pharmacologically acceptable salt thereof, Esters or other derivatives.
[置換基群 α  [Substituent group α
八ロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 _ N R a R bを有す る基 （式中、 R a及び R bの一 は水素原子又は低級アルキル基を示し、 他方は水素 原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。） Octylogen atom, lower alkoxy group, halogeno lower alkoxy group, group having _NR a R b (wherein one of R a and R b represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the other represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Represents an alkyl group or an aralkyl group.)
[置換基群) 3 Ί  (Substituent group) 3 Ί
低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ニトロ低 級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、 ジ（低 級アルキル） ァミノ低級アルキル基、 ァラルキルアミノ低級アルキル基 Lower alkyl group, halogeno lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, nitro lower alkyl group, amino lower alkyl group, lower alkylamino lower alkyl group, di (lower alkyl) amino lower alkyl group, aralkylamino lower alkyl group
5 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 フエニル、 又は下記置換基群から選択 される基で置換されたフエニルである化合物又はその薬理上許容される塩、 エステ ル若しくはその他の誘導体。 5. The compound according to claim 1, wherein R 1 is phenyl or phenyl substituted with a group selected from the following substituent groups, or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
[置換基群]  [Substituent group]
ハロゲン原子、 八ロゲノ低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルコキシ基。 Halogen atom, octogeno lower alkyl group, halogeno lower alkoxy group.
6 . 請求の範囲第 1項において、 R 1が、 フエニル、 4 _フルオロフェニル、 3 一フルオロフェニル、 3一クロ口フエニル、 3 , 4—ジフルオロフェニル、 3， 4 , 5 _トリフルオロフェニル、 3—クロロー 4一フルオロフェニル、 3—ジフルォロ メトキシフエ二ル又は 3—トリフルォロメチルフエニルである化合物又はその薬理 上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 6. In Claim 1, R 1 is phenyl, 4_fluorophenyl, 3′-fluorophenyl, 3′-chlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,4,5_trifluorophenyl, 3 —A compound that is chloro-4-fluorophenyl, 3-difluoromethoxyphenyl or 3-trifluoromethylphenyl, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
7 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 R 2が、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリール基；又は置換基群 α及び 置換基群 βから選択される基で置換された、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員へテロァリール基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しく はその他の誘導体。 7. In any one of claims 1 to 6, R 2 is a 5- to 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms; or a substituent group α and a substituent 5 or more containing one or two nitrogen atoms substituted with a group selected from the group β A compound which is a 6-membered heteroaryl group, or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
8 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 R 2が、 ピリジル、 ピリミジェル、 又は置換基群 α及び置換 ¾群 から選択される基で置換 されたピリジル若しくはピリミジニルである化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 8. In any one of claims 1 to 6, wherein R 2 is pyridyl, pyrimigel, or pyridyl substituted with a group selected from substituent group α and substituent group 若 し く は. A compound which is pyrimidinyl or a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
9 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 R 2が、 4一ピリジル、 4一ピリミジニル、 又は置換基群 α及び置換基群 ]3から選択される 基で置換された 4一ピリジル若しくは 4一ピリミジニルである化合物又はその薬理 上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 9. The group according to any one of claims 1 to 6, wherein R 2 is selected from 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, or the substituent group α and the substituent group 3. A compound which is 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted with or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 R 2 が、 4一ピリジル、 4—ピリミジニル、 又は置換基群ひ及び置換基群 j8から選択さ れる 1個の基で 2位が置換された 4一ピリジル若しくは 4一ピリミジニルである化 合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 10. In any one of claims 1 to 6, R 2 is selected from 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, or a substituent group and a substituent group j8. Or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof, which is 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl substituted at the 2-position with a single group.
1 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか一項において、 R 2 が、 4一ピリジル、 4 _ピリミジニル、 又は下記置換基群から選択される 1個の基 で 2位が置換された 4一ピリジル若しくは 4一ピリミジニルである化合物又はその 薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 11. In any one of claims 1 to 6, wherein R 2 is 1-pyridyl, 4-pyrimidinyl, or one group selected from the following substituent group: A compound having 4-substituted 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
[置換基群] .  [Substituent group].
メトキシ、 ァミノ、 メチルァミノ、 ベンジルァミノ、 ひ一メチルベンジルアミ：/ Methoxy, Amino, Methylamino, Benzylamino, Himethylbenzylamido: /
1 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか一項において、 R 3が、 一般式 （ I I a ) 又は （ I I b ) を有する基であり、 12. In any one of claims 1 to 11, R 3 is a group having the general formula (IIa) or (IIb),
Bが、 1個の窒素原子を含有し、 更に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 基 > S〇及 び基 >S02からなる群より選択される 1個の原子又は基を含有していてもよい 5 又は 6員へテロサイクル環 （該環は飽和であるか不飽和であり ；ァリール基、 へテ ロアリ一ル基、 シクロアルキル基又はへテロシクリル基と縮環していてもよい。）で ある化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 B contains one nitrogen atom, and further contains a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a group> S and Fine group> S0 1 atoms or hetero cycle ring group to be be 5 or 6 membered contain selected from the group consisting of 2 (said ring be either unsaturated, saturated; Ariru group, to Or a pharmacologically acceptable salt, ester, or other derivative thereof), which may be condensed with a celloyl group, a cycloalkyl group, or a heterocyclyl group.
1 3. 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか一項において、 R3が、 一般式 （I l a) 又は （I l b) を有する基であり、 1 3. In any one of claims 1 to 11, R 3 is a group having the general formula (I la) or (I lb),
Bが、 D； E ；並びに、 3又は 4個の炭素原子からなる 5又は 6員へテロサイクル 環 （該環は飽和であるか不飽和であり ；ァリ一ル基、 ヘテロァリ一ル基、 シクロア ルキル基又はへテロシクリル基と縮環していてもよい。）である化合物又はその薬理 上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。  B is D; E; and a 5- or 6-membered heterocycle ring consisting of 3 or 4 carbon atoms (the ring is saturated or unsaturated; an aryl group, a heteroaryl group, Which may be fused with a cycloalkyl group or a heterocyclyl group), or a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
14. 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか一項において、 R3が、 一般式 （I l a) 又は （ I l b) を有する基であり、 14. In any one of the claims 1 to 11, R 3 is a group having the general formula (I la) or (I lb),
Bが、 ピロリジン、 又はピロリンである化合物又はその薬理上許容される塩、 エス テル若しくはその他の誘導体。  A compound in which B is pyrrolidine or pyrroline, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
1 5. 請求の範囲第 1項乃至第 14項から選択されるいずれか一項において、 R3が、 一般式 （I I a) を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 1 5. A compound according to any one of claims 1 to 14 wherein R 3 is a group having the general formula (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt, ester or Other derivatives.
1 6. 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項から選択されるいずれか一項において、 mが 1である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導 体。 1 6. The compound according to any one of claims 1 to 15 wherein m is 1, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
1 7. 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか一項において、 R6が、 水素原子、 置換基群 α、 置換基群 /3及び置換基群ァ1から任意に選択される 1若しくは 2個の基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくは その他の誘導体： In 1 7. any one selected from the first term to the first item 6 claims, R 6 is a hydrogen atom, a group substituent alpha, optionally from substituent group / 3 and Substituent group § 1 A selected one or two groups of compounds or a pharmacologically acceptable salt, ester or Other derivatives:
[置換基群ァ1 ] [Substituent group § 1]
ォキソ基、 ヒドロキシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキレン基、 低 級アルキレンジォキシ基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル 基、 ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 ;8から選択される基で置換されたァリー ル基。 Oxo group, hydroxyimino group, lower alkoxyimino group, lower alkylene group, lower alkylenedioxy group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, aryl group, substituent group α and substituent group; from 8 An aryl group substituted with the selected group.
1 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか一項において、 R 6が、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ 基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 ノ\ロゲノ低級アルキル基、 ォキ ソ基、 ァリール基、 置換基群ひ及び置換基群) 3から選択される基で置換されたァリ ール基、 低級アルキレン基、 低級アルキレンジォキシ基、 又は、 低級アルキルスル ホニル基から選択される 1若しくは 2個の基である化合物又はその薬理上許容され る塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 18. In any one of the claims 1 to 16, R 6 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogeno lower alkoxy group, a lower An alkyl group, a halogeno lower alkyl group, an oxo group, an aryl group, a substituent group and a substituent group) an aryl group, a lower alkylene group, or a lower alkylene group substituted with a group selected from 3) A compound that is one or two groups selected from an oxy group or a lower alkylsulfonyl group, or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
1 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか一項において、 R 6が、 水素原子、 水酸基、 フッ素原子、 塩素原子、 メトキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 メチル、 エヂル、 プロピル、 フエニル、 又は、 置換基群ひ及び置換基群) 3か ら選択される基で置換されたフエニルから選択される 1若しくは 2個の基である化 合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 1 9. In any one of claims 1 to 16, R 6 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, ethyl, Propyl, phenyl, or a group of substituents and a group of substituents) A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is one or two groups selected from phenyl substituted with a group selected from 3) , Esters or other derivatives.
2 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか一項において、 R 6が、 水素原子、 メトキシ、 メチル、 エヂル、 プロピル、 又はフエニルである化 合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 20. The compound according to any one of claims 1 to 16 wherein R 6 is a hydrogen atom, methoxy, methyl, ethyl, propyl, or phenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salts, esters or other derivatives.
2 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか一項において、 R 6が、 ァリ一ルォキシ基、 置換基群 α及び置換基群 ;8から選択される基で置換さ れたァリールォキシ基、 低級アルキリデニル基、 ァラルキリデニル基である化合物 又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 21. In any one of claims 1 to 16, wherein R 6 is an aryloxy group, a substituent group α and a substituent group; Compounds that are substituted aryloxy, lower alkylidenyl, or aralkylidenyl Or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
22. 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか一項において、 R6が、 フエノキシ、 メチリデニル、 ェチリデニル、 プロピリデニル又はべンジリ デニルである化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導 体。 22. The compound according to any one of claims 1 to 16 wherein R 6 is phenoxy, methylidenyl, ethylidenyl, propylidenyl or benzylidenyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Esters or other derivatives.
23. 請求の範囲第 1項乃至第 22項から選択されるいずれか一項において、 R3が、 一般式 （I I a) 又は （ I l b) を有する基であり、 23. In any one of claims 1 to 22, R 3 is a group having the general formula (IIa) or (I lb),
Dが >C (R5) 一 （式中、 R5は、 水素原子、 置換基群 α及び置換基群 から選択 される 1個の基を示す。）であり、 Εが窒素原子である化合物又はその薬理上許容さ れる塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 A compound wherein D is> C (R 5 ) 1 (wherein R 5 is a hydrogen atom, one group selected from substituent group α and substituent group), and Ε is a nitrogen atom Or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
24. 請求の範囲第 1項乃至第 23項から選択されるいずれか一項において、 R4及び R5が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子；ハロゲン原子；低級 アルキル基；置換基群 αから選択される基で置換された低級アルキル基；置換基群 α、 置換基群 及び置換基群ァから選択される基で置換されたァリール基；ヘテロ シクリル基；又は置換基群 α、 置換基群 j8及び置換基群ァから選択される基で置換 されたヘテロシクリル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若し くはその他の誘導体。 . 24. In any one of claims 1 to 23, R 4 and R 5 are the same or different and are each a hydrogen atom; a halogen atom; a lower alkyl group; A lower alkyl group substituted with a group selected from the group consisting of: a substituent group α, an aryl group substituted with a group selected from a substituent group and a substituent group a; a heterocyclyl group; or a substituent group α, a substituent group A compound which is a heterocyclyl group substituted with a group selected from Group j8 and Substituent Group a, or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof. .
25. 請求の範囲第 1項乃至第 23項から選択されるいずれか一項において、 1 4及び 5が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子；ハロゲン原子；低級 アルキル基；八ロゲノ低級アルキル基；又は置換基群 α、 置換基群 /3及び置換基群 ァから選択される基で置換されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容され る塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 25. In any one selected from the first term to paragraph 23 claims, 1 4 and 5 are the same or different, each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group; eight Rogeno lower alkyl group Or a phenyl group substituted with a group selected from Substituent Group α, Substituent Group / 3 and Substituent Group a, or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
26. 請求の範囲第 1項乃至第 23項から選択されるいずれか一項において、 4及び1 5が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 ハロゲン原子又は低 級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他 の誘導体。 26. In any one of claims 1 to 23, A compound or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof, wherein 4 and 15 are the same or different and each are a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group.
27. 請求の範囲第 1項乃至第 23項から選択されるいずれか一項において、 4及び1 5が、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 塩素原子又はメチル である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 27. The compound according to any one of claims 1 to 23, wherein 4 and 15 are the same or different and are each a hydrogen atom, a chlorine atom or methyl, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salt, ester or other derivative.
28. 請求の範囲第 1項乃至第 27項から選択されるいずれか一項において、 下記一般式 （1一 1) 若しくは一般式 （1一 3) ： 28. In any one of claims 1 to 27, the following general formula (111) or general formula (113):
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0001
(1-1) (I-3)  (1-1) (I-3)
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、エステル若しくはその他の誘導体。 Or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
29. 請求の範囲第 28項において、 一般式 （ 1— 1 ) で表される化合物又はそ の薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。 29. In claim 28, the compound represented by the general formula (1-1) or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
30. 請求の範囲第 1項において、 下記から選択される化合物又はその薬理上許 容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体： 30. In claim 1, a compound selected from the following or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof:
• 2 - (4一フルオロフェニル） — 5—メチル一4— (1—フエネチルー 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 4一ィル） ー 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1H 一ピロ一ル  • 2- (4-fluorophenyl) — 5-methyl-1- (1-phenethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-14-yl) -3- (pyridine-14-yl) 1-1H-1 Pilol
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （1, 2, 3， 5， 8， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7 _ィル） 一 5—メチル一3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1H— ピロール  • 2- (4-Fluorophenyl) 1-4 1 (1,2,3,5,8,8a-hexahydrid indolizine-1 7-yl) 1-5-Methyl-13- (pyridine 1-4-) Le) one 1H—pyrrole
• 2— （4—フルオロフェニル） —4— (1， 2, 3, 5, 6， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 5—メチルー 3— (ピリジン一4—ィル） 一 1H— ピロール • 2— (4-Fluorophenyl) —4— (1,2,3,5,6,8a—Hexahydride Mouth indolizine-1 7-yl) 1-5-methyl-3- (pyridine-4-yl) 1H-pyrrole
• 2— (4—フルオロフェニル） 一4— (2—メトキシ— 1, 2, 3， 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5—メチル一 3— （ピリジン一 4— ィル） 一 1 H—ピロ一ル  • 2- (4-fluorophenyl) -1- (2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) -5-methyl-1 3- (pyridine 1-Hyl) 1H-pyrrol
• 2— (4一フルオロフェニル) - 4 - (2—フルオロー 1 , 2 , 3， 5 , 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 5—メチル一 3— (ピリジン一 4— ィル） 一 1 H—ピロール  • 2- (4-Fluorophenyl) -4- (2-fluoro-1,2,3,5,6,8a-Hexahydroindolizine-1-7-yl) -1-5-Methyl-1-3- (pyridine-1 4—yl) 1 1 H—pyrrole
• 4一 (2, 2ージフルオロー 1， 2， 3， 5 , 6， 8 a—へキサヒドロインドリ ジン— 7—ィル) —2— (4一フルオロフェニル) - 5—メチルー 3— (ピリジン 一 4—ィル） 一 1 H—ピロール  • 4- (2,2-difluoro-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolinidine-7-yl) —2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-3- (pyridine 4—yl) 1 H—pyrrole
. 2— (4一フルオロフェニル) ― 5—メチル— 4 - (8—メチルー 1， 2， 3, 5， 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 _ィル） 一 3— (ピリジン一 4ーィ ル） 一 1 H—ピロール  2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4-(8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1 7-yl) 1-3- (pyridine-1 4-yl) 1 H-pyrrole
• 5—ェチル— 2— (4一フルオロフェニル) - 4 - (1， 2, 3, 5 , 8， 8 a —へキサヒドロインドリジン— 7—ィル） 一 3— (ピリジン— 4一^ Γル） 一 1 H— ピロ一ル  • 5—Ethyl—2— (4-fluorophenyl) -4- (1,2,3,5,8,8a—Hexahydroindolizine—7—yl) (Per) 1 H—pyrrole
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— (1， 2， 3, 5， 8, 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 5—プロピル一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H —ピロール  • 2— (4-Fluorophenyl) 1-4— (1,2,3,5,8,8a—Hexahydrid indolizine—7—yl) Le) one 1 H — pyrrole
• 2— （4—フルオロフェニル） 一 4— (1， 2, 3, 5, 8, 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） — 5—フエ二ルー 3— (ピリジン一4—ィル） 一 1H ーピロール  • 2— (4-Fluorophenyl) 1-4— (1,2,3,5,8,8a—Hexahydride indolizine—7-yl) — 5-—Feneru 3-— (pyridine-14— 1H 1-pyrrole
• 5—ェチル一 2 - (4一フルオロフェニル） _4一 （1， 2 , 3, 5, 6， 8 a —へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） —3— (ピリジン一 4一ィル) — 1H— ピロ一ル  • 5-Ethyl-1- (4-fluorophenyl) _4- (1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) —3 -— (Pyridine-1-41-yl) ) — 1H— pyrrol
■ 2 - (4一フルオロフェニル) - 4 - (1, 2, 3 , 5, 6 , 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 5—プロピル— 3— (ピリジン一 4—ィル） — 1 H —ピロ一ル ■ 2- (4-Fluorophenyl) -4- (1,2,3,5,6,8a-hexahydrid indolizine-1-7-yl) -1-5-propyl-3-3- (pyridine-1-4- Le) — 1 H —Pirrol
• 2— （4一フルオロフェニル） —4一 （1， 2, 3， 5, 6， 8 a—へキサヒド 口インドリジン一 7—ィル） 一 5—フエ二ルー 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1H -ピロール  • 2— (4-Fluorophenyl) —4-1 (1,2,3,5,6,8a—Hexahydrid Indolizine—1—7—yl) Yl) one 1H-pyrrole
• 2— (4—フルオロフェニル） — 5— (4—メチルスルフィニルフエニル） 一4 — (1， 2, 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） _ 3— （ピ リジン一 4一ィル） — 1H—ピロール  • 2— (4-fluorophenyl) — 5— (4-methylsulfinylphenyl) 1-4 — (1,2,3,5,6,8a—hexahydroindolizine—7-yl) _ 3 — (Pyridine-4-1) — 1H—Pyrrole
• 2— (4—フルオロフェニル） — 5— (4—メチルスルホニルフエニル） 一4一 (1, 2, 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピ リジン一 4一ィル) - 1 H -ピロ一ル  • 2— (4-Fluorophenyl) —5— (4-Methylsulfonylphenyl) 1-41 (1,2,3,5,6,8a—Hexahydroindolizine-1 7-yl) — (Pyridine-41-yl)-1 H-Pyrrol
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— (1, 2， 3, 5, 6， 8 a—へキサヒド ロインドリジン一 7—ィル) — 1—メチル一 3— (ピリジン一 4—ィル) 一 1 H— ピロール  • 2- (4-fluorophenyl) -1-4- (1,2,3,5,6,8a-hexahydrindolizine-1-7-yl) — 1-methyl-1-3- (pyridine-4-yl) One 1 H—pyrrole
- 2 - (4一フルオロフェニル） 一 1一メチル一 3— (ピリジン一4—ィル） 一 4 一 （1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン一4—ィル） 一 1H—ピロ一ル -2-(4-Fluorophenyl) 1-1 -methyl 1-3-(pyridine-1-4-yl) 1-4-1 (1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine-1-4-yl)-1H-pyrrol
• 2 - (4一フルオロフェニル） - 4 - (6, 6—ジメチルー 1 , 2， 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル） 一 5—メチルー 3— （ピリジン _ 4 一ィル） 一 1 H—ピロ一ル • 2- (4-monofluorophenyl) -4- (6,6-dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-7-yl) -1-5-methyl-3- (pyridine _ 4 1 yl) 1 1 H-pyrrol
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 5—メチル— 3— (ピリジン一 4一ィル) ― 4 一 （3， 5 , 6, 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 1H—ピロ一ル • 2— (4—フルオロフェニル） — 5—メチル—4— (2—メチルー 3， 5， 6， 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） ー 3— （ピリジン一4—ィル） _ 1 H—ピロ一ル  • 2- (4-fluorophenyl) -1-5-methyl-3- (pyridine-41-yl) -4-1 (3,5,6,8a-tetrahydroindolizine-1-7-yl) -1H-pyro 1-yl 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizine-1-7-yl) -3- (pyridine-4-yl) ) _ 1 H-pyrrol
• 4一 （2—ェチル一 3， 5, 6 , 8 a—テトラヒドロインドリジン— 7—ィル） —2— (4—フルオロフェニル） ー 5—メチル一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル  • 4- (2-ethyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizine-7-yl) —2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-13- (pyridine-14-yl) One 1 H-pyrrol
■ 2 - (4一フルオロフェニル） ー 5—メチルー 4— (2—プロピル— 3， 5, 6, 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） ー3— （ピリジン一4—ィル） 一 1 H—ピロール ■ 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4- (2-propyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizine-1-7-yl) -3- (pyridine-4-yl) -1 1 H—pyrrole
• 2 - (4一フルオロフェニル） ― 5—メチルー 4— (2—フエ二ルー 3, 5, 6, 8 a—テトラヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル) 一 1 H—ピロ一ル  • 2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-4-(2-phenyl 3, 5, 6, 8 a-tetrahydroindolizine-1-7-yl)-3-(pyridine-1-4-yl) One 1 H-pyrrol
• 2一 (4一フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4 - (2ーメチル— 1 , 2， 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） — 3— (ピリジン一 4ーィ ル） 一 1 H—ピロール  • 2- (4-fluorophenyl) -1-5-methyl-4-(2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) — 3 -— (pyridine-1-4 -1) 1 H—pyrrole
• 4一 （2—ェチルー 1， 2， 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7 一ィル） 一 2— （4—フルオロフェニル） 一 5—メチル— 3— (ピリジン一 4ーィ ル） 一 1 H—ピロ一ル  • 4- (2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1 71-yl) 1-2- (4-fluorophenyl) -1-5-methyl-3- (pyridine-1 4-yl) 1 1 H-pyrrol
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4一 （2—プロピル一 1， 2, 3, 5, 6 , 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル） — 3— (ピリジン一 4ーィ ル） — 1H—ピロ一ル  • 2- (4-fluorophenyl) -1-5-methyl-1- (2-propyl-1,2,3,5,6,8 a-hexahydroindolizine-7-yl) — 3 -— (pyridine-1 4-yl) — 1H-pyrrol
• 2一 (4一フルオロフェニル) - 5—メチル— 4一 (2一フエニル— 1， 2， 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7—ィル） — 3— (ピリジン— 4—ィ ル） 一 1 H—ピロ一ル  • 2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-4-1- (2-phenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-7-yl) — 3 -— (pyridine — 4-yl) 1 H-pyrrol
• 2 - (4一フルオロフェニル) 一 5ーメチルー 4 - (2—メチリデンー 1， 2, 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一3— (ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロール  • 2- (4-Fluorophenyl) -1-methyl-4- (2-methylidene-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) 1-3- (pyridine-1-4— Yl) one 1 H—pyrrole
• 4 _ (2—ェチリデン— 1， 2, 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン 一 7—ィル） 一 2 _ (4—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 3— (ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール  • 4_ (2-ethylidene-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1 7-yl) 1 2 _ (4-fluorophenyl) 1 5-methyl-3- (pyridine 4 1) 1 1 H—pyrrole
• 2— （4—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4一 （2—プロピリデン— 1， 2， 3， 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン— 7 Γル） —3— （ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール  • 2- (4-fluorophenyl) -1-methyl-4-1 (2-propylidene-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-7 perl) —3— (pyridine-4 1 yl) 1 1 H—pyrrole
• 5—クロロー 2— (4—フルオロフェニル） ー4一 （2—メチルー 1, 2， 3， 5， 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィ ル） 一 1 H—ピロール • 5—クロ口一 4— (2 _ェチル— 1， 2， 3, 5， 6 , 8 a—へキサヒドロイン ドリジン— 7—ィル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィ ル） ― 1 H—ピロ一ル • 5-Chloro-2- (4-fluorophenyl) -4- (2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) 1-3- (pyridine-1 4 — Yl) One 1 H—pyrrole • 5—Black mouth 4— (2_ethyl—1,2,3,5,6,8a—Hexahydroindridin—7—yl) 1 2— (4-Fluorophenyl) 1 3— (Pyridine 4-yl)-1H-pyrrol
• 5—クロ口一 2— (4—フルオロフェニル） 一 4— (2—プロピル一 1, 2， 3， 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） — 3— （ピリジン一 4ーィ ル） ― 1 H—ピロール  • 5—Chloro-2- (4-fluorophenyl) -14- (2-Propyl-1,2,3,5,6,8a—Hexahydroindolizine-17-yl) Pyridine-1-yl)-1 H-pyrrole
• 5—クロ口一 2—，（4—フルオロフェニル） 一 4一 （2—フエ二ルー 1, 2, 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） 一 3— (ピリジン一 4ーィ ル） — 1 H—ピロール  • 5—Chloro-2 -— (4-fluorophenyl) 1-41 (2-phenyl-1,2,3,5,6,8 a—Hexahydroindolizine—7-yl) 1-3 — (Pyridine-1-yl) — 1 H—Pyrrole
• 5—クロロー 2— （4一フルオロフェニル） 一 4— (2—メチリデンー 1， 2， 3, 5, 6， 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） — 3— (ピリジンー4 —ィル) ― 1 H—ピロ一ル  • 5-chloro-2- (4-fluorophenyl) -1-4- (2-methylidene-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) — 3 -— (pyridine-4- -1 H-pyrrol
• 5—クロ口一 4一 （2—ェチリデン一 1 , 2， 3， 5， 6, 8 a—へキサヒドロ インドリジン一 7—ィル） ー2— （4一フルオロフェニル） — 3— （ピリジン一 4 fル） 一 1 H—ピロ一ル  • 5-chloro-1- (2-ethylidene-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizine-1-7-yl) -2- (4-fluorophenyl) —3 -— (pyridine 1 4 f) 1 1 H-pyrrol
• 5—クロロー 2— (4一フルオロフェニル) 一 4一 (2—プロピリデンー 1 , 2, 3, 5, 6, 8 a—へキサヒドロインドリジン一 7—ィル） — 3— （ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロ一ル。  • 5-Chloro-2- (4-fluorophenyl) -1-4-1 (2-propylidene-1,2,3,5,6,8a-Hexahydroindolizine-1-7-yl) —3 -— (Pyridine-1 —Yl) 1 H-pyrrol.
3 1. 請求の範囲第 1項乃至第 30項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体を有効成分 として含有する医薬。 3 1. A medicament comprising a compound according to any one of claims 1 to 30 or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof as an active ingredient.
32. 炎症性サイトカインが介在する疾患の予防又は治療剤として用いるための 請求の範囲第 3 1項に記載された医薬。 32. The medicament according to claim 31 for use as an agent for preventing or treating a disease mediated by inflammatory cytokines.
33. 鎮痛 '抗炎症剤として用いるための請求の範囲第 31項に記載された医薬。 33. An analgesic 'medicament according to claim 31 for use as an anti-inflammatory agent.
3 . 慢性関節リウマチの予防剤又は治療剤として用いるための請求の範囲第 3 1項に記載された医薬。 3. The medicament according to claim 31 for use as a prophylactic or therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
3 5 . 変形性関節症の予防剤又は治療剤として用いるための請求の範囲第 3 1項 に記載された医薬。 35. The medicament according to claim 31 for use as a prophylactic or therapeutic agent for osteoarthritis.
3 6 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 炎症性サイトカインの産生を抑制する方法。 36. Administer to a mammal an effective amount of the compound described in any one of claims 1 to 30 or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof. A method for suppressing the production of an inflammatory cytokine.
3 7 . 哺乳動物がヒトである、 請求の範囲第 3 6項に記載された方法。 37. The method according to claim 36, wherein the mammal is a human.
3 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 痛み及びノ又は炎症を治療若しくは取り去る方 法。 38. administering to a mammal an effective amount of the compound described in any one of claims 1 to 30 or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof. A method of treating or removing pain and inflammation or inflammation.
3 9 . 哺乳動物がヒ卜である、 請求の範囲第 3 8項に記載された方法。 39. The method according to claim 38, wherein the mammal is a human.
4 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 慢性関節リゥマチの予防又は治療方法。 40. administering to a mammal an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 30 or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof. A method for preventing or treating rheumatoid arthritis.
4 1 . 哺乳動物がヒトである、 請求の範囲第 4 0項に記載された方法。 41. The method according to claim 40, wherein the mammal is a human.
4 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項から選択されるいずれか一項に記載された 化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体の有効量を 哺乳動物に投与することからなる、 変形性関節症の予防又は治療方法。 42. Administer to a mammal an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 30 or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof. A method for preventing or treating osteoarthritis.
43. 哺乳動物がヒトである、 請求の範囲第 42項に記載された方法。 43. The method of claim 42, wherein the mammal is a human.
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