ES2238525T3 - Procedimiento, catalizado con poliaminoacidos, para la epoxidacion enantioselectiva de enonas alfa,beta-insaturadas y de sulfonas alfa,beta-insaturadas. - Google Patents
Procedimiento, catalizado con poliaminoacidos, para la epoxidacion enantioselectiva de enonas alfa,beta-insaturadas y de sulfonas alfa,beta-insaturadas.Info
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Abstract
Procedimiento para la epoxidación de enonas alfa beta-insaturada y de sulfona alfa beta-insaturada en presencia de (1) una base soluble en agua, (2) un agente oxidante, en la que (3) un homo-poliaminoácido enriquecido de manera diastereómera y enriquecido de manera enantiómera a modo de catalizador, (4) agua y (5) un disolvente no miscible con agua o únicamente miscible con agua de manera limitada, caracterizado porque, además, se trabaja en presencia (6) de un catalizador de transferencia de fases de la fórmula /(I), **(Fórmula)** en la que A significa N o P, X- significa un anión inorgánico u orgánico, R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y significan restos alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o etarilo, que pueden estar substituidos por uno o varios restos de halógeno, iguales o diferentes o, respectivamente, dos restos pueden formar, con enlazado de A, un anillo de cicloalquilo con 4 a 6 átomos de carbono, y donde (i) la suma de los átomos de carbono y de los heteroátomos, contenidos en los restos R1, R2, R3 y R4 sea, al menos de 13 y (ii) la accesibilidad q del catalizador de transferencia de fases se encuentre en le intervalo desde 0, 6 hasta 1, 3, deduciéndose q por medio de la fórmula siguiente **(Fórmula)** (suma de los átomos de carbono y de los heteroátomos en Rx)].
Description
Procedimiento, catalizado con poliaminoácidos,
para la epoxidación enantioselectiva de enonas
\alpha,\beta-insaturadas y de sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento
para la epoxidación enantioselectiva de enonas
\alpha,\beta-insaturadas y de sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas con empleo de
poliaminoácidos especiales como catalizadores en presencia de
co-catalizadores especiales.
Los epóxidos quirales, no racémicos, son
conocidos como componentes valiosos para la fabricación de productos
activos ópticamente activos y materiales (por ejemplo a) Bioorg.
Med. Chem., 1999, 7, 2145-2156; b)
Tetrahedron Lett., 1999, 40,
5421-5424). Estos epóxidos pueden prepararse
mediante epoxidación enantioselectiva de dobles enlaces. En éste
caso se forman dos estereocentros en una etapa de síntesis. Por lo
tanto no es sorprendente que se haya desarrollado una pluralidad de
métodos para la epoxidación enantioselectiva de dobles enlaces. Sin
embargo existe todavía una gran necesidad de nuevos métodos,
mejorados, para la epoxidación enantioselectiva.
Entre los métodos para la epoxidación, que están
limitados respectivamente a substratos especiales, se encuentran
también métodos para la epoxidación enantioselectiva de enonas
\alpha,\beta-insaturadas.
De éste modo se describió, por ejemplo, el empleo
de catalizadores de transferencia de fases quirales, no racémicos, a
bases de alcaloides para la epoxidación de enonas en las
publicaciones Tetrahedron Lett., 1998, 39,
7563-7566, Tetrahedron Lett., 1998,
39, 1599-1602 y Tetrahedron Lett.,
1976, 21, 1831-1834.
En las publicaciones Tetrahedron Lett.,
1998, 39, 7353-7356, Tetrahedron
Lett., 1998, 39, 7321-7322 y
Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1997, 36,
410-412 se describen, además, posibilidades para la
epoxidación asimétrica de enonas, catalizada por medio de metales,
con ayuda de hidroperóxidos orgánicos.
En la publicación WO-99/52886 se
describe, además, que es posible una epoxidación enantioselectiva de
enonas en presencia de catalizadores, que están basados sobre
azúcares. Otro método para la epoxidación con empleo de organilos de
Zn y de hidrógeno en presencia de un derivado de efedrina fue dado a
conocer en la publicación Liebigs Ann./Recueil, 1997,
1101-1113.
En las publicaciones Angew. Chem., Int. Ed.
Engl., 1980, 19, 929-930,
Tetrahedron, 1984, 40,
5207-5211 y J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1, 1982, 1317-24 se describen los métodos
para la epoxidación de Juliá, según el cual poliaminoácidos
enriquecidos de manera enantiómera y de manera diastereómera son
capaces, en presencia de solución acuosa de peróxido de hidrógeno y
de NaOH así como de un aromato o bien de un hidrocarburo halogenado
a modo de disolvente, de catalizar la epoxidación enantioselectiva
de las enonas \alpha,\beta-insaturadas.
Desarrollos posteriores de éstas condiciones denominadas
3-fásicas se encuentran en la publicación Org.
Synth.; Mod. Trends, Proc. IUPAC Symp. 6th., 1986, 275.
El método se denomina actualmente en general como epoxidación de
Juliá-Colonna.
Según la publicación
EP-A-0 403 252 es posible emplear en
ésta epoxidación de Juliá-Colonna ventajosamente también
hidrocarburos alifáticos en lugar de los disolventes originales.
En la publicación
WO-A-96/33183 se describe, como
forma especial de realización, que la epoxidación enantioselectiva
de enonas puede llevarse a cabo, también, en presencia del
catalizador de transferencia de fases Aliquat® 336
([(CH_{3})(C_{8}H_{17})_{3}N^{+}]Cl^{-}),
cuando se añadan, simultáneamente, un poliaminioácido, un disolvente
orgánico tal como, por ejemplo, diclorometano, perborato de sodio
difícilmente soluble en agua, a modo de agente oxidante, así como
álcali (por ejemplo NaOH).
A pesar de estas mejoras, las condiciones
3-fásicas tiene claros inconvenientes. Los tiempos
de reacción se encuentran según las condiciones originales, incluso
para substratos reactivos, en el orden de magnitud de días. Para una
trans-calcona se necesitarían, por ejemplo, de 1 a 6 días en
función del poliaminoácido empleado (Tetrahedron,
1984, 40, 5207-5211). Una activación
previa de los poliaminoácidos, realizada en el recipiente de la
reacción, mediante agitación durante 12 a 48 horas en el disolvente
con adición de solución de NaOH, reduce el tiempo de la reacción de
muchos substratos a 1 a 3 días. En éste caso no se requiere una
elaboración intermedia del catalizador
(EP-A-0 403 252). En presencia del
sistema NaOH/peróxido de hidrógeno puede reducirse el tiempo para la
activación previa hasta un mínimo de 6 horas (J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1, 1995, 1467-1468).
A pesar de ésta mejora, el método trifásico no
puede emplearse en el caso de substratos que sean sensibles a los
iones hidróxido (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997,
3501-3507). Otro inconveniente de éstas condiciones
clásicas consiste en que los poliaminoácidos forman un gel durante
la reacción (o bien ya durante la activación previa). Éste gel
limita el removido deseado durante la reacción y dificulta la
elaboración de la mezcla de la reacción.
Por la publicación Tetrahedron Lett.,
2001, 42, 3741-43 se sabe, que bajo las
condiciones 3-fásicas, la adición del catalizador de
transferencia de fases Aliquat® 336, en la epoxidación de la
fenil-E-estirilsulfona se consigue, únicamente, una velocidad
de la reacción muy baja (tiempo de la reacción: 4 días) y un exceso
en enantiómeros muy malo (21% de ee). No existe hasta ahora
ningún ejemplo para el empleo de catalizadores de transferencia de
fases (PTC) para la epoxidaicón de las enonas
\alpha,\beta-insaturadas bajo las condiciones
clásicas 3-fásicas de Juliá-Colonna.
La epoxidación de Juliá-Colonna ha sido mejorada,
todavía más, por modificación de la conducción de la reacción. Según
la publicación Chem. Commun., 1997,
739-740 pueden realizarse condiciones de la reacción
(pseudo)-exentas de agua mediante el empleo de THF,
de 1,2-dimetoxietano, de terc.-butilmetiléter
o de acetato de etilo a modo de disolventes, de una base no
nucleófila (por ejemplo DBU) y del complejo de
urea-peróxido de hidrógeno a modo de agente
oxidante. Bajo estas condiciones de la reacción, denominadas
2-fásicas, se lleva a cabo la epoxidación de una
manera claramente más rápida. Por ésta vía es posible por lo tanto,
según la publicación J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1997, 3501-3507, por primera vez también la
epoxidación enantioselectiva de enonas sensibles al hidróxido bajo
las condiciones de Juliá-Colonna.
Como claro inconveniente se ha revelado sin
embargo la observación de que tiene que activarse previamente el
poliaminoácido en un procedimiento separado cuando se utilizan las
condiciones difásicas para conseguir tiempos de reacción rápidos y
elevados excesos en enantiómeros. Para ésta activación previa, que
se lleva a cabo mediante agitación del poliaminoácido en una
solución de tolueno-NaOH, se necesitan varios días.
Según la publicación Tetrahedron Lett., 1998, 39,
9297-9300 se obtiene el catalizador previamente
activado, necesario, tras un procedimiento de lavado y de secado.
Estos poliaminoácidos activados forman, sin embargo, bajo las
condiciones de 2-fases, una pasta, que dificulta el
removido durante la reacción así como la elaboración subsiguiente.
Según la publicación EP-A-1 006 127
puede resolverse éste problema mediante una adsorción de los
poliaminoácidos activados sobre un soporte sólido. Los
poliaminoácidos soportados sobre gel de sílice se denominan SCAT
(silica adsorbed catalysts).
Otro inconveniente de las condiciones de
2-fases tradicionales consiste en que es necesario
el empleo de bases no nucleófilas caras (por ejemplo DBU) para
posibilitar la reacción.
Según la publicación
EP-A-1 006 111 otra variante de la
epoxidación de Juliá-Colonna consiste en que los poliaminoácidos
activados catalizan la epoxidación enantioselectiva en presencia de
agua, de un disolvente miscible con agua (por ejemplo el
1,2-dimetoxietano) y de un percarbonato de sodio.
Debido al empleo de disolventes miscibles con agua la elaboración
(extracción) es molesta en éste procedimiento.
En el caso de la epoxidación de Juliá-Colonna la
velocidad de la reacción y el exceso alcanzable en enantiómeros
(ee) depende en gran medida de los poliaminoácidos y de la
forma de su obtención (Chirality, 1997, 9,
198-202). Con el fin de alcanzar resultados
comparables aproximadamente se emplea un sistema normalizado con
poli-L-leucina (pll) como
catalizador y trans-calcona como educto para el desarrollo y
la descripción de nuevos métodos en la literatura, de manera
general. Además de las D- o de la L-polileucina se
emplean, con éxito, sin embargo también otros poliaminoácidos tales
como por ejemplo D- o L-neopentilglicina
(EP-A-1 006 127).
La tarea de la presente invención consistía en
poner a disposición un procedimiento, que posibilitase la
epoxidación enantioselectiva, catalizada con poliaminoácidos, de
enonas \alpha,\beta-insaturadas y de sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas, pero que no estuviese
sometido a los inconvenientes de las variantes anteriormente
descritas de la epoxidación de Juliá-Colonna. Especialmente debería
encontrarse un método rápido, ampliamente empleable, que evitase la
activación previa, a ser realizada de manera separada, de los
poliaminoácidos, el empleo de bases y de agentes oxidantes caros así
como potenciales tipos problemáticos de la conducción de la reacción
así como de la elaboración. Al mismo tiempo el procedimiento debería
presentar ventajas en lo relativo al rendimiento espacio/tiempo, a
la posibilidad de manipulación, a la economía y a la ecología a
escala industrial.
Sorprendentemente se ha encontrado ahora, que
puede llevarse a cabo la epoxidación de las enonas
\alpha,\beta-insaturadas y de las sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas bajo condiciones
trifásicas con tiempos para la reacción substancialmente,
simultáneamente con excesos en enantiómeros aún mayores, bajo
condiciones trifásicas.
Así pues el objeto de la invención es un
procedimiento para la epoxidación de enonas
\alpha,\beta-insaturadas o de sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas en presencia de
- (1)
- una base soluble en agua,
- (2)
- un agente oxidante,
- (3)
- un homo-poliaminoácido enriquecido de manera diastereómera y enriquecido de manera enantiómera a modo de catalizador,
- (4)
- agua y
- (5)
- un disolvente no orgánico no miscible con agua o únicamente miscible con agua de manera limitada,
caracterizado
porque
- (6)
- se trabaja en presencia de un catalizador de transferencia de fases de la fórmula (I)
(I)(R^{1}R^{2}R^{3}R^{4}A)^{+}X^{-}
en la
que
- A
- significa N o P,
- X^{-}
- significa un anión inorgánico u orgánico,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son iguales o diferentes y significan restos alquilo, arilo,
aralquilo, cicloalquilo o etarilo, que pueden estar substituidos por
uno o varios restos de halógeno, iguales o diferentes o,
respectivamente, dos restos pueden formar, con enlazado de A, un
anillo de cicloalquilo con 4 a 6 átomos de
carbono,
- \quad
- donde
- (i)
- la suma de los átomos de carbono y de los heteroátomos, contenidos en los restos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} sea, al menos de 13 y
- (ii)
- la accesibilidad q del catalizador de transferencia de fases se encuentre en le intervalo desde 0,6 hasta 1,3, deduciéndose q por medio de la fórmula siguiente
q=\sum\limits^{4}_{x=1} 1/(suma
de los átomos de carbono y de los heteroátomos en
R^{x})]
Como característica esencial el procedimiento
según la invención abarca el empleo de catalizadores de
transferencia de fases especiales.
La magnitud de la denominada accesibilidad q es
un parámetro empírico de un catalizador de transferencia de fases
dado de la fórmula general (I), que se ha descrito ya en la
literatura para las sales de tetraalquilamonio (ACS Symp.
Ser., 1997, 659, 100-102).
Los catalizadores de transferencia de fases,
empleados en el procedimiento según la invención, tienen una
accesibilidad q en el intervalo desde 0,6 hasta 1,3, preferentemente
en el intervalo desde 0,7 hasta 1,3 y, especialmente en el intervalo
desde 0,8 hasta 1,2.
En la fórmula general (I), X^{-} significa,
preferentemente F^{-}, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, OH^{-},
NO_{3}^{-}, HSO_{4}^{-}, SO_{4}^{-}, CH_{3}COO^{-},
CF_{3}COO^{-}, C_{2}H_{5}COO^{-}, C_{3}H_{7}COO^{-},
CF_{3}SO_{3}^{-} o C_{4}F_{9}SO_{3}^{-}.
Se han acreditado aquellos catalizadores de
transferencia de fases de la fórmula general (I), en los que A y
X^{-} tienen los significados anteriormente indicados, R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan
alquilo con 1 a 18 átomos de carbono, arilo con 6 a 18 átomos de
carbono, aralquilo con 7 a 19 átomos de carbono, cicloalquilo con 5
a 7 átomos de carbono o heteroarilo con 3 a 18 átomos de carbono y
que cumplan, al mismo tiempo, con las condiciones (i) y (ii)
anteriormente indicadas.
Son especialmente adecuados como catalizadores de
transferencia de fases
((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}Hal^{-}, en
particular ((C_{4}H_{9})_{4}
N)^{+}Br^{-}, ((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Hal^{-}, en particular ((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Br^{-}o ((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}HSO_{4}^{-}.
N)^{+}Br^{-}, ((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Hal^{-}, en particular ((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Br^{-}o ((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}HSO_{4}^{-}.
Los catalizadores de transferencia de fases,
tales como Aliquat® 336
[(CH_{3})(C_{8}H_{17})_{3}N^{+}]Cl^{-} y
Aliquat® 175
[(CH_{3})(C_{4}H_{9})_{3}N^{+}]Cl^{-},
cuya accesibilidad se encuentra fuera del intervalo de valores desde
0,6 hasta 1,3, o bien los catalizadores de transferencia de fases
tal como el PEG 400 no conducen, por el contrario, a la ventajas del
procedimiento según la invención. Cuando son utilizados, se obtienen
los productos finales, únicamente con malos excesos en enantiómeros,
o bien con malos rendimientos espacio/tiempo.
Los catalizadores de transferencia de fases, a
ser empleados según la invención, son adquiribles usualmente en el
comercio o pueden prepararse según métodos conocidos por el técnico
en la materia.
La cantidad del catalizador de transferencia de
fases, a ser añadida, no es crítica y se encuentra usualmente
comprendida en el intervalo desde 0,1 hasta 20% en moles,
preferentemente en el intervalo desde 0,5 hasta 15% en moles, de
forma especialmente preferente en el intervalo desde 0,5 hasta 11%
en moles, referido respectivamente a la enona
\alpha,\beta-insaturada o a la sulfona
\alpha,\beta-insaturada, empleadas. En el caso
de cantidades, que sean incluso menores que el 0,1% en moles, se
observa, sin embargo, que disminuye claramente la velocidad de la
reacción con un exceso en enantiómeros invariablemente elevado.
Como enonas
\alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas pueden emplearse
compuestos de la fórmula general (II)
en la
que
- X
- significa (C=O) o (SO_{2}) y
R^{5} y R^{6} son iguales o
diferentes y significan alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono),
alquenilo (con 2 a 18 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 18
átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono),
arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), aralquilo (con 7 a 19 átomos
de carbono), heteroarilo (con 1 a 18 átomos de carbono) o
heteroaralquilo (con 2 a 19 átomos de
carbono),
- pudiendo estar substituidos los restos, citados para R^{5} y R^{6}, una o varias veces con restos iguales o diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, PO_{0-3}R^{7}R^{8}, SO_{0-3}R^{7}, OR^{7}, CO_{2}R^{7}, CONHR^{7}o COR^{7} y, en caso dado, están substituidos uno o varios grupos CH_{2} en los restos R^{5} y R^{6} por O, SO_{0-2}, NR^{7} o PO_{0-2}R^{7},
- siendo R^{7} y R^{8} iguales o diferentes y significan H, alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 18 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 18 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), heteroarilo (con 1 a 18 átomos de carbono), alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono)-arilo (con 6 a 8 átomos de carbono), alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono)-heteroarilo (con 1 a 19 átomos de carbono), alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono)-cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) y éstos restos R^{7} y R^{8} pueden estar substituidos una o varias veces por restos halógeno iguales o diferentes.
En el ámbito de la invención se entenderá por un
resto alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono) un resto con 1 a 18
átomos de carbono saturado, que puede presentar cualquier tipo de
ramificación. Entre éste grupo deben tomarse especialmente los
restos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo y
hexilo.
Un resto alquenilo (con 2 a 18 átomos de carbono)
presenta las características citadas para el resto alquilo (con 1 a
18 átomos de carbono), debiendo encontrarse dentro del resto al
menos un doble enlace.
Un resto alquinilo (con 2 a 18 átomos de carbono)
presenta las mismas características que el resto alquilo (con 1 a 18
átomos de carbono), debiendo encontrarse dentro del resto al menos
un triple enlace.
Se entenderá por un resto cicloalquilo (con 3 a 8
átomos de carbono), un resto alquilo cíclico con 3 a 8 átomos de
carbono y en caso dado cualquier tipo de ramificación. Especialmente
pertenecen a éstos los restos tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En éste resto pueden estar
presentes uno o varios dobles enlaces.
Se entenderá por un resto arilo (con 6 a 18
átomos de carbono) un resto aromático con 6 a 18 átomos de carbono.
Especialmente pertenecen en éste caso los restos tales como fenilo,
naftilo, antrilo y fenantrilo.
Se entenderá por un resto aralquilo (con 7 a 19
átomos de carbono) un resto alquilo (con 6 a 18 átomos de carbono)
enlazado con la molécula a través de un resto alquilo (con 1 a 8
átomos de carbono).
Un resto heteroarilo (con 1 a 18 átomos de
carbono) designa en el ámbito de la invención un sistema anular de
cinco miembros, de seis miembros o de siete miembros aromático con 1
a 18 átomos de carbono, que presente en el anillo uno o varios
heteroátomos, preferentemente N, O ó S. A éstos restos heteroarilo
pertenecen, por ejemplo, 1-, 2-, 3-furilo, 1-, 2-,
3-pirrol, 1-, 2-, 3-tienilo, 2-, 3-,
4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7-indolilo, 3-, 4-, 5-pirazolilo,
2-, 4-, 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-,
5-triazolilo, 1-, 4-, 5-tetrazolilo,
acridinilo, quinolinilo, fenantridinilo, 2-, 4-, 5-,
6-pirimidinilo y 4-, 5-, 6-,
7-(1-aza)-indolizinilo.
Se entenderá por un resto heteroaralquilo (con 2
a 19 átomos de carbono) un sistema heteroaromático correspondiente
al resto aralquilo (con 7 a 19 átomos de carbono).
Se entenderá por halógeno o también por Hal en el
contexto de ésta invención, flúor, cloro, bromo y yodo.
Como substratos del procedimiento según la
invención se emplearán, preferentemente, enonas
\alpha,\beta-insaturadas o sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas de la fórmula general
(II), en las cuales
R^{5} y R^{6} son iguales o
diferentes y significan alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono),
alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 12
átomos de carbono), cicloalquilo (con 5 a 8 átomos de carbono),
arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) o heteroarilo (con 1 a 12
átomos de carbono), pudiendo estar substituidos los restos citados
precedentemente una o varias veces con restos iguales o diferentes
R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8},
PO_{0-3}R^{7}R^{8} o OR^{7} y R^{7} y
R^{8} tienen los significados anteriormente indicados en el caso
de la fórmula general
(II).
Como substratos del procedimiento según la
invención se emplearán, de forma especialmente preferente, las
enonas \alpha,\beta-insaturadas o las sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas de la fórmula general
(II), en las que
\newpage
R^{5} y R^{6} son iguales o
diferentes y significan alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono),
alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 12
átomos de carbono), cicloalquilo (con 5 a 8 átomos de carbono),
arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) o heteroarilo (con 1 a 12
átomos de carbono), pudiendo estar substituidos los restos
precedentemente indicados una o varias veces con restos iguales o
diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8},
PO_{0-3}R^{7}R^{8} o OR^{7} y R^{7} y
R^{8} tienen los significados indicados precedentemente en el caso
de la fórmula general
(II),
con la condición de que al menos
uno de los restos R^{5} o R^{6} signifique un resto alquenilo
(con 2 a 12 átomos de carbono), un resto alquinilo (con 2 a 12
átomos de carbono), un resto arilo (con 6 a 12 átomos de carbono),
un resto heteroarilo (con 1 a 12 átomos de
carbono).
En particular, es preferente someter a la
epoxidación según la invención a los substratos de la fórmula
general (III):
en la
que
n y m son iguales o diferentes y
significan los números 0, 1, 2 o
3,
y
R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes y significan NR^{7}R^{8}, NO_{2}, OR^{7}, alquilo
(con 1 a 12 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 12 átomos de
carbono), alquinilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo
(con 5 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 12 átomos de carbono)
o heteroarilo (con 1 a 12 átomos de carbono), pudiendo estar
substituidos los restos R^{9} y R^{10} una o varias veces con
restos halógeno iguales o diferentes y R^{7} y R^{8} tienen los
significados citados precedentemente para la fórmula
(II).
El procedimiento según la invención para la
obtención de los epóxidos enriquecidos en enantiómeros se lleva a
cabo en presencia de homo-poliaminoácidos
enriquecidos en diastereómeros y enriquecidos en enantiómeros, a
modo de catalizadores. En este caso pueden emplearse los
homo-poliaminoácidos enriquecidos en diastereómeros
y enriquecidos en enantiómeros más diversos. Preferentemente se
emplearán homo-poliaminoácidos del grupo formado por
la polineopentilglicina, la polileucina, la poliisoleucina, la
polivalina y la polialanina así como por la polifenilalanina. Entre
éste grupo son preferentes, en el mejor de los casos, la
polineopentilglicina y la polileucina.
La longitud de la cadena de los poliaminoácidos
debe elegirse de tal manera que, por un lado, no se perjudique la
inducción quiral durante la reacción y que, por otro lado, no sean
demasiado elevado los costes para la síntesis de los
poliaminoácidos. Preferentemente la longitud de la cadena de los
homo-poliaminoácidos está comprendida entre 5 y 100,
preferentemente entre 7 y 50 aminoácidos. Una longitud de cadena muy
especialmente preferente es de 10 hasta 40 aminoácidos.
Los homo-poliaminoácidos a ser
empleados no son sometidos, como paso previo a la epoxidación, a
cualquier tipo de activación previa, por separado, con aislamiento
intermedio ni, tampoco, son aplicados sobre un soporte inorgánico.
Esto aumenta, considerablemente, el atractivo económico del
procedimiento y facilita, también, la realización industrial.
Los homo-poliaminoácidos pueden
emplearse bien como tales sin modificación en la reacción o bien
pueden someterse, previamente, a una reticulación con aminas
polifuncionales o pueden someterse a una prolongación de la cadena
con otros polímeros orgánicos. Para una reticulación se emplean,
ventajosamente, como aminas reticulantes, diaminoalcanos,
preferentemente 1,3-diaminopropano o hidroxi- o
aminopoliestireno reticulados (CLAMPS, obtenible en el comercio).
Como aumentadores del tamaño del polímero entran en consideración
preferentemente nucleófilos basados en polietilenglicol o en
poliestireno. Tales poliaminoácidos modificados están descritos en
las publicaciones Chem. Commun., 1998,
1159-1160 y Tetrahedron: Asymmetry,
1997, 8, 3163-3173.
Los propios homo-poliaminoácidos,
a ser empleados en la epoxidación según procedimientos del estado de
la técnica (J. Org. Chem. 1993, 58,
6247-6254 o Chirality, 1997, 9,
198-202). El procedimiento es aplicable a ambos
antípodas ópticos de los amoniácidos. el empleo de un determinado
antípoda de un poliaminoácido va en relación con la estereoquímica
del epóxido, es decir que un
poli-L-aminoácido conduce a un
antípoda óptico del epóxido, que se obtiene con un
poli-D-aminoácido
La cantidad de los
homo-poliaminoácidos empleados no es crítica y se
encuentra, usualmente, en el intervalo desde un 0,0001 hasta un 40%
en moles, preferentemente en el intervalo desde un 0,001 hasta un
20% en moles, de forma especialmente preferente en el intervalo
desde un 0,01 hasta un 15% en moles y, especialmente, desde un 1
hasta un 15% en moles, referido respectivamente a la enona
\alpha,\beta-insaturada o a la sulfona
\alpha,\beta-insaturada empleada.
Como agentes oxidantes sirven, por regla general,
peróxidos, perácidos o agentes oxidantes inorgánicos tales como
hipoclorito de sodio o percarbonato de sodio. Son preferentes
peróxidos, perácidos o hipoclorito de sodio. De forma especialmente
preferente se empleará una solución acuosa de H_{2}O_{2}. Ésta
solución acuosa puede tener en éste caso todas las concentraciones
usuales. Otros agentes oxidantes, a ser empleados en ésta reacción,
son los compuestos citados en la publicación Methoden Org. Chem.
(Houben-Weyl), tomo 4/1a+b,
59-319 así como en la publicación Oxidation in
Organic Chemistry, ACS Monograph 186, Washington DC,
1990, 1-47.
La cantidad del agente oxidante empleado puede
variar dentro de amplios límites desde 1 hasta 40 equivalentes. De
manera sorprendente y ventajosa se consigue la reacción según la
invención con tiempos de reacción todavía más pequeños y con
elevados excesos en enantiómeros incluso con cantidades
relativamente pequeñas de agentes oxidantes en el intervalo desde 1
hasta 10 equivalentes, preferentemente desde 1 hasta 3 equivalentes,
de forma especialmente preferente desde 1,1 hasta 2,5
equivalentes.
El procedimiento según la invención se lleva a
cabo en presencia de una base soluble en agua. En éste caso se ha
acreditado el empleo de hidróxidos de metales alcalinos, tales como
NaOH, KOH o LiOH. La base se emplea usualmente en forma de una
solución acuosa.
La cantidad de la base empleada puede variar
dentro de amplios límites desde 0,1 hasta 10 equivalentes. De manera
sorprendente y ventajosa se consigue la reacción según la invención
con tiempos de reacción todavía más pequeños y con un elevado exceso
en enantiómeros también con cantidades relativamente pequeñas en el
intervalo desde 0,5 hasta 5 equivalentes, preferentemente desde 0,8
hasta 2 equivalentes.
El procedimiento según la invención se lleva a
cabo con empleo de un disolvente no miscible con agua o únicamente
miscible con agua de manera limitada. Se considerará, en el contexto
de ésta invención, que un disolvente es miscible en agua de manera
limitada cuando una mezcla formada por el disolvente orgánico y por
agua, a 20ºC, no pueda contener más de un 20% en peso,
preferentemente no más de un 10% en peso y, especialmente, no más de
un 8% en peso, para permanecer monofásico.
Como disolventes orgánicos entran en
consideración, en general, hidrocarburos aromáticos insubstituidos o
substituidos, hidrocarburos alifáticos, halogenoalcanos así como
éteres. Son especialmente adecuados el tolueno, el xileno, el
hexano, el terc.-butilmetiléter, el dietiléter, el cloroformo
y el cloruro de metileno.
Cuando se efectúa la optimación del exceso en
enantiómeros y de la velocidad de reacción en función del disolvente
empleado, se observan efectos similares a los que se consiguen con
las condiciones 3-fásicas clásicas, es decir que se
obtienen elevados excesos en enantiómeros especialmente en
hidrocarburos aromáticos tal como el tolueno, mientras que se
alcanzan tiempos de reacción pequeños en éteres, tal como el
terc.-butilmetiléter, o en halógenoalcanos, tal como el
cloroformo.
Además, se ha encontrado que los
homo-poliaminoácidos pll se agregan en
terc.-butilmetiléter. Por lo tanto el
terc.-butilmetiléter es un disolvente interesante y adecuado
para una conducción en continuo de la reacción.
La temperatura, que se emplea durante la
epoxidación, se encuentra comprendida, en general, en el intervalo
desde -10 hasta +50ºC, preferentemente en el intervalo desde 0 hasta
+40ºC y, especialmente, desde +10 hasta +30ºC.
El valor del pH, que se establece durante la
reacción, puede elegirse de tal manera que esté presente un exceso
de H_{2}O_{2} desprotonizado en comparación con H_{2}O_{2}
no desprotonizado. Por otro lado, el valor del pH tampoco debe
elegirse, durante la reacción, tan elevado como para que sufran
deterioros los compuestos orgánicos empleados. Preferentemente el
valor del pH está comprendido en el intervalo desde 7 hasta 14,
preferentemente en el intervalo desde 7,5 hasta 13.
La proporción en agua del sistema resulta
preponderantemente de que, como ya se ha descrito, los componentes
individuales de la reacción del sistema, tales como las bases y los
agentes oxidantes, se emplean en forma de soluciones acuosas. En
total, la cantidad de agua de la mezcla de la reacción se encuentra
en el intervalo desde un 1 hasta un 70% en peso, preferentemente en
el intervalo desde un 5 hasta un 50% en peso, referido al conjunto
de la mezcla de la reacción.
Con relación a la realización de la reacción se
procederá, usualmente, de tal manera, que se combinan la base, el
homo-poliaminoácido, el catalizador de transferencia
de fases, el disolvente, el agua y el substrato y, a continuación,
se añade el agente oxidante.
El procedimiento según la invención se
caracteriza por tiempos de reacción fuertemente reducidos. En lugar
de días son suficientes ya algunas horas o incluso únicamente
minutos para alcanzar la epoxidación de las enonas
\alpha,\beta-insaturadas y de las sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas con elevada conversión
y con elevada enantioselectividad.
\newpage
El empleo de catalizador de transferencia de
fases, según la invención, a modo de co-catalizador
permite, además, reducir claramente la cantidad necesaria de agente
oxidante así como de la base, sin que se influya negativamente por
ello sobre la velocidad de la reacción, sobre la conversión o sobre
el exceso en enantiómeros. Además, constituye una ventaja el que
pueden emplearse bases y agentes oxidantes especialmente
económicos.
Debido a los tiempos de reacción muy cortos puede
accederse, mediante el procedimiento según la invención, por primera
vez, también, a una epoxidación enantioselectiva, bajo condiciones
acuosas tri-fásicas, los substratos sensibles al
hidróxido, que no podían epoxidarse, con éxito, según las
condiciones clásicas 3-fásicas (JCS., Perkin
Trans, 1, 1997, 3501-3507).
El procedimiento de obtención de poliaminoácidos
proporciona, frecuentemente, catalizadores para la epoxidación de
Juliá-Colonna, que presentan una activada catalítica fuertemente
variable (Chirality, 1997, 9,
198-202). La conversión por unidad de tiempo y el
exceso en enantiómeros pueden compararse únicamente para un
substrato determinado, cuando se haya utilizado la misma carga de
poliaminoácido para la reacción de epoxidación. Por éste motivo no
es posible una comparación directa de los nuevos resultados con los
resultados publicados en la literatura, puesto que se han utilizado
precisamente diferentes cargas catalíticas, por obligación. Por éste
motivo se utilizaron en los grupos de ejemplos siguientes
I-VIII respectivamente cargas unitarias de
polileucina (tanto en los ejemplos según la invención como también
en los correspondientes ejemplos comparativos).
En todos los ejemplos siguientes se determinó la
conversión y el exceso en enantiómeros (valor ee) según los
procedimientos conocidos por la literatura mediante HPLC sobre una
fase quiral, no racémica (detección mediante UV).
Ejemplos 1 - 3 así como ejemplos
comparativos VB 4 -
9
En los ejemplos siguientes se demuestra el
influjo de diversos catalizadores de transferencia de fases (PTC)
con diferentes accesibilidades sobre la epoxidación de la
trans-calcona (1) para dar epoxicalcona (2) bajo condiciones
de reacción trifásicas.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 100 mg de poliaminoácido no
activado previamente pll (11% en moles), 0,24 mmoles de
trans-calcona así como 8,5 mg de
(Bu_{4}N)^{+}Br^{-} (u 11% en moles de otro PTC) en una
mezcla formada por 0,6 ml de tolueno y 0,2 ml de NaOH (empleado como
solución 5 molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes). A
continuación se añaden 0,7 ml de H_{2}O_{2} (empleado como
solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 28,5 equivalentes). La
mezcla se hace reaccionar, a continuación, a temperatura ambiente,
bajo agitación. Una vez concluida la reacción (o bien una vez
transcurrido un tiempo elegido para la reacción) se diluye la mezcla
de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y, seguidamente, se
centrifuga. A continuación, se introduce el sobrenadante lentamente
en una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo y
agitada (4 ml, solución al 20%). Tras la separación de las fases se
seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra por
evaporación bajo presión reducida. Los resultados de esta
epoxidación se han reunido en la tabla 1 siguiente.
| q | accesibilidad del catalizador de transferencia de fases | |
| C# | \begin{minipage}[t]{135mm}suma de los átomos de carbono y de los heteroátomos en el catalizador de transferencia de fases empleado \end{minipage} | |
| Bn | bencilo | |
| Me | metilo | |
| Et | etilo | |
| Bu | n-butilo | |
| Oct- | n-octilo | |
| PEG | polietilenglicol. |
Ejemplos 10 -
13
Se suspenden 100 mg de poliaminoácido no activado
previamente pll (al 11% en moles), 0,24 mmoles de
trans-calcona así como 8,5 mg de
(Bu_{4}N)^{+}Br^{-} (u 11% en moles de otro PTC) en 0,8
ml del disolvente indicado y 0,2 ml de NaOH (empleado como solución
5 molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes). A continuación se
añaden 0,7 ml de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al
30%, lo que corresponde a 28,5 equivalentes). Esta mezcla se hace
reaccionar, a continuación, a temperatura ambiente bajo agitación.
Al cabo de un tiempo de reacción de 1 hora se diluye la mezcla de la
reacción con 2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se
centrifuga. El sobrenadante se introduce a continuación, lentamente,
en una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo,
agitada (4 ml, solución al 20%). Tras la separación de las fases se
seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra por
evaporación bajo presión reducida. Los resultados de estos ejemplos
están reunidos en la tabla 2 siguiente.
Ejemplos 14 -
17
Se suspenden 0,27 g de poliaminoácido, no
activado previamente, pll (0,3% en moles), 5,0 g de
trans-calcona así como (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} en
cantidades variables (véase la tabla 3) en 20 ml de tolueno y 7,2 ml
de NaOH (empleado como solución 5 molar, lo que corresponde a 1,5
equivalentes). A continuación se añaden 3,7 ml de H_{2}O_{2}
(empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 1,5
equivalentes). Esta mezcla se hace reaccionar, a continuación, bajo
agitación a temperatura ambiente. Al cabo de un tiempo de reacción
de 2 horas se diluye la mezcla de la reacción con 50 ml de acetato
de etilo y, a continuación, se centrifuga. El sobrenadante se
introduce lentamente en una solución de NaHSO_{3} acuosa,
refrigerada con hielo, agitada (100 ml, solución al 20%). Tras la
separación de las fases se seca la fase orgánica sobre sulfato de
sodio y se concentra por evaporación bajo presión reducida. Los
resultados de estos ejemplos están reunidos en la tabla 3
siguiente.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 y ejemplo comparativo VB
19
Se hace reaccionar trans-calcona en
presencia de poliaminoácidos, no activados, pll (11% en moles),
(Bu_{4}N)^{+}Br^{-} al 11% en moles (únicamente en el
ejemplo 14), 6 ml de NaOCl (empleado como solución acuosa al 7,5%) y
tolueno a modo de disolvente durante 1,5 horas a temperatura
ambiente para dar la epoxicalcona. La elaboración se llevó a cabo
mediante dilución con 2 ml de acetato de etilo, centrifugación así
como subsiguiente secado sobre sulfato de sodio y concentración por
evaporación del sobrenadante. Los resultados obtenidos están
contenidos en la tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 100 mg de pll no activado
previamente (11% en moles), 57 mg de
(E)-1,2-dibenzoiletileno así
como 8,5 mg de (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} (11% en moles) en
una mezcla constituida por 0,8 ml de tolueno y 63 \mul de NaOH
(empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 1,3
equivalentes). A continuación se añadieron 32 \mul de
H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que
corresponde a 1,3 equivalentes). La mezcla se hizo reaccionar a
temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de
reacción de 5 minutos, se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml
de acetato de etilo y, a continuación, se introdujo lentamente en
una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo, agitada
(4 ml, al 20%). Tras separación por filtración del polímero se secó
la fase orgánica de filtrado sobre sulfato de sodio y se concentró
por evaporación bajo presión reducida. Se obtiene una conversión del
100% y un exceso en enantiómeros del 72% ee (determinado
según el experimento
Shift-^{1}H-NMR con
Eu(tfc)_{3} como reactivo de Shift).
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 9 mg de pll no activado
previamente (0,5% en moles), 100 mg de
(E)-1-fenil-3-(2-piridinil)-2-propen-1-ona
así como 8,5 mg de (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} (0,3% en moles)
en una mezcla formada por 0,2 ml de tolueno y 0,14 ml de NaOH
(empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 1,5
equivalentes). A continuación se añadieron 74 \mul de
H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que
corresponde a 1,5 equivalentes). Esta mezcla se hizo reaccionar a
temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de
reacción de 30 minutos se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml
de acetato de etilo y, a continuación, se introdujo lentamente en
una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo, agitada
(4 ml, al 20%). A continuación se separó por filtración. Tras
centrifugación se separó el sobrenadante por filtración y se
concentró por evaporación bajo presión reducida. Se alcanzó una
conversión de > 99% y un exceso en enantiómeros del 84% ee
(determinado por medio de la GC
quiral).
quiral).
En todos los grupos de ejemplos siguientes se
compara nuevamente el procedimiento según la invención con las
condiciones conocidas por la literatura, en las cuales no se añade
un catalizador de transferencia de fases. Para ello se copiaron las
mejores condiciones publicadas para las reacciones ejemplificativas
seleccionadas con la misma carga de poliaminoácido, que se emplea
también para la realización del procedimiento según la
invención.
\newpage
Ejemplo 22 y ejemplos comparativos
23 -
25
Ejemplo
22
Se suspendieron 100 mg de pll no activado
previamente, 50 mg de trans-calcona así como 8,5 mg de
(Bu_{4}
N)^{+}Br^{-}, en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno y 62 \mul de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 1,3 equivalentes). A continuación se añadieron 32 \mul de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 1,3 equivalentes). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 10 minutos se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y a continuación se introdujo lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3} refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras centrifugación se secó el sobrenadante sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
N)^{+}Br^{-}, en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno y 62 \mul de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 1,3 equivalentes). A continuación se añadieron 32 \mul de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 1,3 equivalentes). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 10 minutos se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y a continuación se introdujo lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3} refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras centrifugación se secó el sobrenadante sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo
VB23
Se suspendieron 100 mg de pll no activado
previamente en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno, 0,2 ml de
NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a
4,2 equivalentes) y 0,2 ml de H_{2}O_{2} (empleado como solución
acuosa al 30%). Esta mezcla se hizo reaccionar a temperatura
ambiente durante 6 horas bajo agitación. A continuación se añadieron
50 mg de trans-calcona y otros 0,5 ml de H_{2}O_{2}
(empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a una
cantidad total empleada de H_{2}O_{2} de 28,5 equivalentes). Al
cabo de un tiempo de reacción de 1 hora se diluyó la mezcla de la
reacción con 2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se
introdujo lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3}, enfriada
con hielo, refrigerada (4 ml, al 20%). Tras centrifugación se secó
el sobrenadante sobre sulfato de sodio y se concentró por
evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo
VB24
Se suspendió 1 g del polímero en una mezcla
formada por 5 ml de tolueno y 10 ml de NaOH (empleado como solución
acuosa 5 molar) y se agitó durante 5 días. Durante este tiempo se
formó un gel. Para la elaboración se aisló el polímero mediante
decantación, se diluyó con 20 ml de etanol y, a continuación, se
separó por filtración. La torta de filtración (polímero) se lavó
hasta neutralidad con agua. A continuación se lavó el polímero otras
tres veces con acetona y, a continuación, se secó en vacío sobre
P_{2}O_{5}.
Se mezclaron 50 mg de trans-calcona, 25 mg
del complejo de urea-peróxido de hidrógeno (UHP,
0,26 mmoles, 1,1 equivalentes) y 94,5 mg de pll, activado
previamente por separado (11% en moles, para la activación previa
véase el punto a)), se suspendieron con 2,7 ml de THF anhidro y se
combinaron con 40 \mul de DBU (1,1 equivalentes). La mezcla de la
reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación.
Al cabo de un tiempo de reacción de 10 minutos se diluyó la mezcla
de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se
centrifugó. El sobrenadante se introdujo a continuación, lentamente,
en una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo, agitad
(4 ml, al 20%). Tras la separación de las fases se secó la fase
orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo
presión reducida.
Ejemplo comparativo
VB25
Se mezclaron 1 g de pll, activado previamente por
separado (la activación previa se llevó a cabo según el punto a) de
la rutina del ejemplo comparativo VB18) y 3,4 g de gel de sílice 60
(230-400 mallas, Merck), se suspendieron en 30 ml de
THF anhidro y se agitaron lentamente en ausencia de luz, durante 48
horas. La suspensión se filtró y el residuo se lavó dos veces con 10
ml, cada vez, de THF anhidro. El material (SCAT) se secó en
vacío sobre P_{2}O_{5}.
Se mezclaron 50 g de trans-calcona, 25 mg
del complejo de urea-peróxido de hidrógeno (UHP,
0,26 mmoles, 1,1 equivalentes) y 419 mg de SCAT (11% en moles), se
suspendieron con 2,7 ml de THF anhidro y se combinaron con 40 \mul
de DBU (1,1 equivalentes). La mezcla de la reacción se hizo
reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un
tiempo de reacción de 10 minutos se filtró la mezcla de la reacción.
El filtrado se combinó con 2 ml de acetato de etilo y, a
continuación, se introdujo lentamente en una solución acuosa de
NaHSO_{3}, refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras la
separación de las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de
sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Los resultados del ejemplo 22 así como de los
ejemplos comparativos VB 23-25 se han reunido en la
tabla 5 siguiente.
Ejemplo 26 y ejemplos comparativos
27 -
29
Esquema
4
Ejemplo
26
Se suspendieron 100 mg de pll, no activado
previamente, 54 mg de trans-aminocalcona así como 8,5 mg de
(Bu_{4}
N)^{+}Br^{-} en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno y 200 \mul de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes). A continuación se añadieron 125 \mul de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 5 equivalentes). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 10 minutos se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se centrifugó. El sobrenadante se introdujo a continuación lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras la separación de las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
N)^{+}Br^{-} en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno y 200 \mul de NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes). A continuación se añadieron 125 \mul de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 5 equivalentes). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 10 minutos se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se centrifugó. El sobrenadante se introdujo a continuación lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras la separación de las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo VB
27
Se suspendieron 100 mg de pll, no activado
previamente, en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno, 0,2 ml de
NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a
4,2 equivalentes) y 0,2 ml de H_{2}O_{2} (empleado como solución
acuosa al 30%). Esta mezcla se hizo reaccionar durante 6 horas bajo
agitación. A continuación se añadieron 54 mg de
trans-aminocalcona y otros 0,5 ml de H_{2}O_{2} (empleado
como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a una cantidad total
añadida de H_{2}O_{2} de 28,5 equivalentes). Al cabo de un
tiempo de reacción de 1 hora se diluyó la mezcla de la reacción con
2 ml de acetato de etilo y se introdujo lentamente en una solución
acuosa de NaHSO_{3}, refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al
20%). A continuación se centrifugó la mezcla. El sobrenadante se
secó a continuación sobre sulfato de sodio y se concentró por
evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo
VB28
Se suspendió 1 g del polímero en una mezcla
formada por 5 ml de tolueno y 10 ml de NaOH (empleado como solución
acuosa 5 molar) y se agitó durante 5 días. Durante este tiempo se
formó un gel. Para la elaboración se aisló el polímero mediante
decantación, se agitó con 20 ml de etanol y, a continuación, se
separó por filtración. La torta de filtración (polímero) se lavó
hasta neutralidad con agua. A continuación se lavó el polímero otras
tres veces con acetona y, finalmente, se secó en vacío sobre
P_{2}O_{5}.
Se mezclaron 54 mg de trans-aminocalcona,
25 mg del complejo de urea-peróxido de hidrógeno
(UHP, 0,26 mmoles, 1,1 equivalentes) y 94,5 mg de pll, activado
previamente por separado (11% en moles, la activación previa se
llevó a cabo como se ha descrito en a)), se suspendieron en 2,7 ml
de THF anhidro y se combinaron con 40 \mul de DBU (1,1
equivalentes). La mezcla de la reacción se hizo reaccionar a
temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de
reacción de 10 minutos se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml
de acetato de etilo y a continuación se centrifugó. El sobrenadante
se introdujo lentamente en una solución acuosa de NaHSO_{3}
refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras la separación de
las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se
concentró por evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo
VB29
Se mezclaron 1 g de pll, activado previamente por
separado (para la rutina véase el punto a) del ejemplo comparativo
VB18) y 3,4 g de gel de sílice 60 (230-400 mallas,
Merck), en 30 ml de THF anhidro y se agitó lentamente en ausencia de
la luz durante 48 horas. La suspensión se filtró y el residuo se
lavó dos veces con 10 ml cada vez de THF anhidro. El material
(SCAT) se secó en vacío sobre P_{2}O_{5}.
Se mezclaron 54 mg de trans-aminocalcona,
25 mg del complejo de urea-peróxido de hidrógeno
(UHP, 0,26 mmoles, 1,1 equivalentes) y 419 mg de SCAT (11% en
moles), se suspendieron en 2,7 ml de THF anhidro y se combinaron con
40 \mul de DBU (1,1 equivalentes). La mezcla de la reacción se
hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un
tiempo de reacción de 10 minutos se diluyó la mezcla de la reacción
con 2 ml de acetato de etilo y a continuación se centrifugó. El
sobrenadante se introdujo lentamente en una solución acuosa de
NaHSO_{3} refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras la
separación de las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de
sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Los resultados del ejemplo 26 así como de los
ejemplos comparativos 27-29 se han reunido en la
tabla 6 siguiente.
Ejemplo 30 y ejemplo comparativo
31
Esquema
5
Ejemplo
30
Se suspendieron 100 m de pll, no activado
previamente, 41 mg de la
(E)-1-ciclopropil-3-fenil-2-propen-1-ona,
así como 7,7 mg de (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} en una mezcla
formada por 0,8 ml de tolueno y 200 \mul de NaOH (empleado como
solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes). A
continuación se añadieron 700 \mul de H_{2}O_{2} (empleado
como solución acuosa al 30%, lo que corresponde a 28,5
equivalentes). Esta mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente
bajo agitación. Al cabo de un tiempo de reacción de 5 horas se
diluyó la mezcla de la reacción con 1 ml de acetato de etilo y a
continuación se separó por filtración. La fase orgánica del filtrado
se introdujo a continuación lentamente en una solución acuosa de
NaHSO_{3} refrigerada con hielo, agitada (4 ml, al 20%). Tras la
separación de las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de
sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo
31
Se suspendieron 100 mg de pll, no activado
previamente, en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno, 0,2 ml de
NaOH (empleado como solución acuosa 5 molar, lo que corresponde a
4,2 equivalentes) y 0,2 ml de H_{2}O_{2} (empleado como solución
acuosa el 30%). Esta mezcla se hizo reaccionar a temperatura
ambiente durante 16 horas. A continuación se añadieron 41 mg de la
(E)-1-ciclopropil-3-fenil-2-propen-1-ona
y 0,5 ml más de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al
30%, lo que corresponde a una cantidad total añadida de
H_{2}O_{2} de 28,5 equivalentes). Al cabo de un tiempo de
reacción de 5 horas se diluyó la mezcla de la reacción con 1 ml de
acetato de etilo y, a continuación, se introdujo lentamente en una
solución acuosa de NaHSO_{3} refrigerada con hielo, agitada (4 ml,
al 20%). Tras filtración se secó la fase orgánica del filtrado sobre
sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión
reducida.
Los resultados del ejemplo 30 y del ejemplo
comparativo 31 se han reunido en la tabla 7 siguiente.
Ejemplo 32 y ejemplo comparativo
33
Esquema
6
Ejemplo
32
Se suspendieron 100 mg de pll, no activado
previamente, 59 mg de la fenil-E-estirilsulfona así como 8,5
mg de (Bu_{4}N)^{+}Br^{-} en una mezcla formada por 0,8
ml de tolueno y 200 \mul de NaOH (empleado como solución acuosa 5
molar, lo que corresponde a 4,2 equivalentes). A continuación se
añadieron 125 \mul de H_{2}O_{2} (empleado como solución
acuosa al 30%, lo que corresponde a 5 equivalentes). La mezcla se
hizo reaccionar a temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un
tiempo de reacción de 2 horas se diluyó la mezcla de la reacción con
2 ml de acetato de etilo y, a continuación, se centrifugó. El
sobrenadante se introdujo a continuación, lentamente, en 2 ml de
agua. Tras la separación de las fases se secó la fase orgánica sobre
sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión
reducida.
Ejemplo comparativo
33
Se suspendieron 100 mg de pll, no activado
previamente, 59 mg de la fenil-E-estirilsulfona así como 11
mg de Aliquat® 336 en una mezcla formada por 0,8 ml de tolueno y 200
\mul de NaOH 8empleado como solución acuosa 5 molar, lo que
corresponde a 4,2 equivalentes). A continuación se añadieron 125
\mul de H_{2}O_{2} (empleado como solución acuosa al 30%, lo
que corresponde a 5 equivalentes). La mezcla se hizo reaccionar a
temperatura ambiente bajo agitación. Al cabo de un tiempo de
reacción de 2 horas se diluyó la mezcla de la reacción con 2 ml de
acetato de etilo y, a continuación, se centrifugó. El sobrenadante
se introdujo a continuación lentamente en 2 ml de agua. Tras la
separación de las fases se secó la fase orgánica sobre sulfato de
sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Los resultados del ejemplo 32 y del ejemplo
comparativo 33 están reunidos en la tabla 8 siguiente.
Claims (21)
1. Procedimiento para la epoxidación de enonas
\alpha,\beta-insaturadas y de sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas en presencia de
- (1)
- una base soluble en agua,
- (2)
- un agente oxidante,
- (3)
- un homo-poliaminoácido enriquecido de manera diastereómera y enriquecido de manera enantiómera a modo de catalizador,
- (4)
- agua y
- (5)
- un disolvente no miscible con agua o únicamente miscible con agua de manera limitada,
caracterizado porque, además, se trabaja
en presencia
- (6)
- de un catalizador de transferencia de fases de la fórmula /(I),
(I)(R^{1}R^{2}R^{3}R^{4}A)^{+}X^{-}
en la
que
- A
- significa N o P,
- X^{-}
- significa un anión inorgánico u orgánico,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son iguales o diferentes y significan restos alquilo, arilo,
aralquilo, cicloalquilo o etarilo, que pueden estar substituidos por
uno o varios restos de halógeno, iguales o diferentes o,
respectivamente, dos restos pueden formar, con enlazado de A, un
anillo de cicloalquilo con 4 a 6 átomos de
carbono,
y
donde
- (i)
- la suma de los átomos de carbono y de los heteroátomos, contenidos en los restos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} sea, al menos de 13 y
- (ii)
- la accesibilidad q del catalizador de transferencia de fases se encuentre en le intervalo desde 0,6 hasta 1,3, deduciéndose q por medio de la fórmula siguiente
q=\sum\limits^{4}_{x=1} 1/(suma
de los átomos de carbono y de los heteroátomos en
R^{x})]
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se emplea un catalizador de
transferencia de fases, cuya accesibilidad q se encuentra en el
intervalo desde 0,7 hasta 1,3 y, preferentemente en el intervalo
desde 0,8 hasta 1,2.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque en la fórmula general (I), X significa
F^{-}, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, OH^{-}, NO_{3}^{-},
HSO_{4}^{-}, SO_{4}^{-}, CH_{3}COO^{-},
CF_{3}COO^{-}, C_{2}H_{5}COO^{-}, C_{3}H_{7}COO^{-},
CF_{3}SO_{3}^{-} o C_{4}F_{9}SO_{3}^{-}.
4. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se emplean
aquellos catalizadores de transferencia de fases de la fórmula
general (I), en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} sean
iguales o diferentes y signifiquen alquilo con 1 a 18 átomos de
carbono, arilo con 6 a 18 átomos de carbono, aralquilo con 7 a 19
átomos de carbono, cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono o
heteroarilo con 3 a 18 átomos de carbono.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque como catalizador de transferencia de
fases se emplean
((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}Hal^{-},
preferentemente
((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}Br^{-},
((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Hal^{-},
preferentemente
((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Br^{-},
((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}HSO_{4}^{-}.
6. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el catalizador
de transferencia de fases se emplea en una cantidad comprendida en
el intervalo desde 0,1 hasta 20% en moles, preferentemente en el
intervalo desde 0,5 hasta 15% en moles, de forma especialmente
preferente en el intervalo desde 0,5 hasta 11% en moles, referido a
la enona \alpha,\beta-insaturada o a la sulfona
\alpha,\beta-insaturada, empleadas
respectivamente.
7. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque como enonas
\alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas se emplean compuestos
de la fórmula general (II)
en la
que
- X
- significa (C=O) o (SO_{2}) y
R^{5} y R^{6} son iguales o
diferentes y significan alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono),
alquenilo (con 2 a 18 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 18
átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono),
arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), aralquilo (con 7 a 19 átomos
de carbono), heteroarilo (con 1 a 18 átomos de carbono) o
heteroaralquilo (con 2 a 19 átomos de
carbono),
- \quad
- pudiendo estar substituidos los restos, citados para R^{5} y R^{6}, una o varias veces con restos iguales o diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, PO_{0-3}R^{7}R^{8}, SO_{0-3}R^{7}, OR^{7}, CO_{2}R^{7}, CONHR^{7}o COR^{7} y, en caso dado, están substituidos uno o varios grupos CH_{2} en los restos R^{5} y R^{6} por O, SO_{0-2}, NR^{7} o PO_{0-2}R^{7},
- siendo R^{7} y R^{8} iguales o diferentes y significan H, alquilo (con 1 a 18 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 18 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 18 átomos de carbono), cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 18 átomos de carbono), heteroarilo (con 1 a 18 átomos de carbono), alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono)-arilo (con 6 a 8 átomos de carbono), alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono)-heteroarilo (con 1 a 19 átomos de carbono), alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono)-cicloalquilo (con 3 a 8 átomos de carbono) y éstos restos R^{7} y R^{8} pueden estar substituidos una o varias veces por restos halógeno iguales o diferentes.
8. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se emplean como
enonas \alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas, compuestos de la
fórmula general (II), en los cuales R^{5} y R^{6} son iguales o
diferentes y significan alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono),
alquenilo (con 2 a 12 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 12
átomos de carbono), cicloalquilo (con 5 a 8 átomos de carbono),
arilo (con 6 a 12 átomos de carbono)o heteroarilo (con 1 a 12
átomos de carbono), pudiendo estar substituidos los restos indicados
precedentemente, una o varias veces con restos iguales o diferentes
R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8},
PO_{0-3}R^{7}R^{8} o OR^{7} y R^{7} y
R^{8} tienen los significados indicados para la fórmula general
(II).
9. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se emplean como
enonas \alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas de la fórmula general
(II), en las cuales R^{5} y R^{6} son iguales o diferentes y
significan alquilo (con 1 a 12 átomos de carbono), alquenilo (con 2
a 12 átomos de carbono), alquinilo (con 2 a 12 átomos de carbono),
cicloalquilo (con 5 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 12 átomos
de carbono)o heteroarilo (con 1 a 12 átomos de carbono),
pudiendo estar substituidos los restos indicados precedentemente,
una o varias veces con restos iguales o diferentes R^{7},
halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8},
PO_{0-3}R^{7}R^{8} o OR^{7} y R^{7} y
R^{8} tienen los significados indicados para la fórmula general
(II), con la condición de que al menos uno de los restos R^{5} o
R^{6} signifique un resto alquenilo (con 2 a 12 átomos de
carbono), un resto alquinilo (con 2 a 12 átomos de carbono), un
resto arilo (con 6 a 12 átomos de carbono) o un resto heteroarilo
(con 1 a 12 átomos de carbono).
10. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se emplean como
enonas \alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas, compuestos de la
fórmula general (III),
en la
que
n y m son iguales o diferentes y
significan los números 0, 1, 2 o
3,
y
R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes y significan NR^{7}R^{8}, NO_{2}, OR^{7}, alquilo
(con 1 a 12 átomos de carbono), alquenilo (con 2 a 12 átomos de
carbono), alquinilo (con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo
(con 5 a 8 átomos de carbono), arilo (con 6 a 12 átomos de carbono)
o heteroarilo (con 1 a 12 átomos de carbono), pudiendo estar
substituidos los restos R^{9} y R^{10} una o varias veces con
restos halógeno iguales o diferentes y R^{7} y R^{8} tienen los
significados citados precedentemente para la fórmula
(II).
11. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se emplean como
homo-poliaminoácidos enriquecidos de manera
diastereómera o de manera enantiómera, aquellos del grupo formado
por polineopentilglicina, polileucina, poliisoleucina, polivalina,
polialanina y polifenilalanina.
12. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la longitud de
la cadena de los poliaminoácidos se encuentra en el intervalo desde
5 hasta 100, preferentemente en el intervalo desde 7 hasta 50 y,
especialmente, en el intervalo desde 10 hasta 40 unidades
recurrentes de aminoácidos.
13. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque los
homo-poliaminoácidos no son sometidos a una
activación previa, por separado, con aislamiento intermedio, como
paso previo a su empleo a modo de catalizadores de la epoxidación y
no se disponen sobre un soporte inorgánico.
14. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque los
homo-poliaminoácidos se emplean en el intervalo
desde 0,0001 hasta 40% en moles, preferentemente en el intervalo
desde 0,001 hasta 20% en moles, de forma especialmente preferente en
el intervalo desde 0,01 hasta 15% en moles y, en particular, en el
intervalo desde 1 hasta 15% en moles, referido, respectivamente, a
la enona \alpha,\beta-insaturada o a la sulfona
\alpha,\beta-insaturada, empleadas.
15. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se emplean,
como agentes oxidantes, peróxidos, perácidos o agentes oxidantes
inorgánicos tales como hipoclorito de sodio o percarbonato de
sodio.
16. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque como agente
oxidante se emplea solución acuosa de H_{2}O_{2}.
17. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el agente
oxidante se emplea en una cantidad desde 1 hasta 40 equivalentes,
preferentemente desde 1 hasta 10 equivalentes, de forma
especialmente preferente desde 1 hasta 3 equivalentes y,
especialmente, desde 1,1 hasta 2,5 equivalentes.
18. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque se emplea, como
base soluble en agua, un hidróxido de metal alcalino,
preferentemente NaOH, KOH o LiOH.
19. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque la base se
emplea en una cantidad desde 0,1 hasta 10 equivalentes,
preferentemente desde 0,5 hasta 5 equivalentes y, de forma
especialmente preferente, desde 0,8 hasta 2 equivalentes.
20. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque se emplean,
como disolventes orgánicos, hidrocarburos aromáticos insubstituidos
o substituidos, preferentemente tolueno o xileno, hidrocarburos
alifáticos, preferentemente hexano, halogenoalcanos, preferentemente
cloroformo o cloruro de metileno, o éteres, preferentemente
terc.-butilmetiléter y dietiléter.
21. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque la temperatura
de la reacción se encuentra en el intervalo desde -10 hasta +50ºC,
preferentemente en el intervalo desde 0 hasta +40ºC y,
especialmente, entre +10 hasta +30ºC.
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