ES2234958T3 - Procedimiento catalizado con poliaminoacidos para la epoxidacion enantioselectiva de enonas alfa.beta- insaturadas y de sulfonas alfa.beta-insaturadas. - Google Patents
Procedimiento catalizado con poliaminoacidos para la epoxidacion enantioselectiva de enonas alfa.beta- insaturadas y de sulfonas alfa.beta-insaturadas.Info
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Abstract
Procedimiento para la epoxidación de enonas, insaturadas o de sulfonas, insaturadas en presencia de (1) un disolvente orgánico, (2) una base, (3) un agente oxidante, (4) un homo-poliaminoácido no activado previamente, por separado, enriquecido en diastereómeros y en enantiómeros, a modo de catalizador, caracterizado porque la epoxidación se lleva a cabo (5) en presencia de un catalizador de transferencia de fases y sin adición de agua.
Description
Procedimiento catalizado con poliaminoácidos para
la epoxidación enantioselectiva de enonas
\alpha,\beta-insaturadas y de sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento
catalizado con poliaminoácidos para la epoxidación enantioselectiva
de enonas \alpha,\beta-insaturadas y de sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas bajo condiciones
bifásicas en presencia de co-catalizadores
especiales.
Los epóxidos quirales, no racémicos, son
conocidos como componentes valiosos para la obtención de productos
activos ópticamente activos (por ejemplo a) Bioorg. Med.
Chem., 1999, 7, 2145-2156; b)
Tetrahedron Lett., 1999, 40,
5421-5424). Estos epóxidos pueden prepararse
mediante epoxidación enantioselectiva de los dobles enlaces. En este
caso se forman dos centros estéricos en una etapa de síntesis. Por
lo tanto no es sorprendente que se haya desarrollado una pluralidad
de métodos para la epoxidación enantioselectiva de los dobles
enlaces. Desde luego existe todavía una gran necesidad de nuevos
procedimientos, mejorados, para la epoxidación enantioselectiva.
Entre los métodos para la epoxidación, que están
limitados respectivamente a substratos especiales, se encuentran
también métodos para la epoxidación enantioselectiva de enonas
\alpha,\beta-insaturadas.
De este modo se ha descrito el empleo de
catalizadores de transferencia de fases, quirales, no racémicos, a
base de alcaloides para la epoxidación de enonas en las
publicaciones Tetrahedron Lett., 1998, 39,
7563-7566, Tetrahedron Lett., 1998,
39, 1599-1602 y Tetrahedron Lett.,
1976, 21, 1831-1834.
En las publicaciones Tetrahedron Lett.,
1998, 39, 7353-7356, Tetrahedron
Lett., 1998, 39, 7321-7322 y
Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1997, 36,
410-412 se describen además posibilidades para la
epoxidación asimétrica, catalizada por medio de metales, de enonas
por medio de hidroperóxidos orgánicos.
En la publicación
WO-A-99/52886 se describe, además,
que es posible una epoxidación enantioselectiva de enonas en
presencia de catalizadores, que están basados en azúcares. Otro
método para la epoxidación con empleo de organilos de Zn y oxígeno
en presencia de derivados de efedrina ha sido divulgado en la
publicación Liebigs Ann./Recueil, 1997,
1101-1113.
Se ha descrito en las publicaciones Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 1980, 19,
929-930, Tetrahedron, 1984, 40,
5207-5211 y J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1982, 1317-24 el método de epoxidación trifásico
denominado clásico de Juliá. En este caso se lleva a cabo la
epoxidación enantioselectiva de enonas
\alpha,\beta-insaturadas con adición de
poliaminoácidos enriquecidos de manera enantiómera y de manera
diastereómera, en presencia de solución acuosa de peróxido de
hidrógeno y de NaOH así como de un aromato, por ejemplo un
hidrocarburo halogenado a modo de disolvente. Desarrollos ulteriores
de estas condiciones denominadas trifásicas se encuentran en la
publicación Org. Synth.; Mod. Trends, Proc. IUPAC Symp. 6th.
1986, 275. Este método se denomina actualmente en general
como epoxidación Juliá-Colonna.
Según la publicación
EP-A-0 403 252 es posible emplear en
esta epoxidación Juliá-Colonna, en lugar de los disolventes
originales, ventajosamente también hidrocarburos alifáticos.
Según la publicación
WO-A-96/33183 se consigue, además,
reducir las necesidades de base (NaOH) frente a las condiciones
originales de Juliá y Colonna (Tetrahedron, 1984,
40, 5207-5211) desde aproximadamente 3,7
hasta 1 equivalente, en presencia del catalizador de transferencia
de fases Aliquat® 336 ([(CH_{3}) (C_{8}H_{17})_{3}
N^{+}]Cl^{-}) y con empleo simultáneo de perborato de
sodio, difícilmente soluble en agua, en lugar del peróxido de
hidrógeno.
A pesar de estas mejoras, las condiciones
trifásicas tienen claros inconvenientes. Los tiempos de la reacción
son del orden de magnitud de días según las condiciones originales,
incluso para substratos reactivos. Para la trans-calcona se
necesitan, por ejemplo, de 1 hasta 6 días en función del
poliaminoácido empleado (Tetrahedron, 1984, 40,
5207-5211). Una activación previa, llevada a cabo en
el recipiente de la reacción, de los poliaminoácidos, mediante
agitación durante 12 a 48 horas en el disolvente con adición de
solución de NaOH, reduce los tiempos de reacción de muchos
substratos a 1 - 3 días. En este caso no se requiere una elaboración
intermedia del catalizador (EP-A-0
403 252). En presencia del sistema NaOH/peróxido de hidrógeno puede
reducirse el tiempo necesario para la activación previa a un mínimo
de 6 horas (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1995,
1467-1468).
A pesar de esta mejora, el método trifásico no
puede emplearse en substratos, que sean sensibles frente a los iones
hidróxido (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997,
3501-3507). Otro inconveniente de estas condiciones
clásicas consiste en que los poliaminoácidos forman un gel durante
la reacción (o bien ya durante la activación) previa. Esto limita el
remezclado deseado durante la reacción y dificulta la elaboración de
la mezcla de la reacción.
Se conoce por la publicación Tetrahedron
Lett., 2001, 42, 3741-43 que la adición
del catalizador de transferencia de fases (PTC) Aliquat 336, bajo
las condiciones trifásicas, en la epoxidación de la
fenil-E-estirilsulfona conduce únicamente a una velocidad de
la reacción baja (tiempo de la reacción: 4 días) y a un exceso peor
de enantiómeros (21% ee). Hasta el presente no se conoce ningún
ejemplo para el empleo de los PTC para la epoxidación de enonas
\alpha,\beta-insaturadas bajo las condiciones
trifásicas clásicas de Juliá-Colonna.
La epoxidación de Juliá-Colonna se mejoró,
todavía más, mediante una modificación de la conducción de la
reacción. Según la publicación Chem. Commun., 1997,
739-740 pueden conseguirse condiciones de la
reacción (seudo)-anhidras mediante el empleo de THF,
1,2-dimetoxietano, terc.-butilmetiléter o
acetato de etilo como disolvente, de una base no nucleófila (por
ejemplo DBU) y del complejo de urea-peróxido de
hidrógeno como agente oxidante. Bajo estas condiciones de reacción,
denominadas bifásicas, se lleva a cabo la epoxidación de una manera
claramente más rápida. Mediante esta vía es posible por lo tanto
según la publicación J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1997, 3501-3507 por primera vez también la
epoxidación enantioselectiva de enonas sensibles al hidróxido bajo
las condiciones de Juliá-Colonna.
Como inconveniente más evidente se ha revelado,
sin embargo, la observación de que los poliaminoácidos tienen que
activarse previamente, en un procedimiento separado, cuando se
utilicen condiciones bifásicas, para alcanzar tiempos de reacción
rápidos y elevados excesos en enantiómeros. Para esta activación
previa, que se lleva a cabo bajo agitación de los poliaminoácidos
con solución de tolueno/NaOH, se requieren varios días. Según la
publicación Tetrahedron Lett., 1998, 39,
9297-9300 se obtiene el catalizador activado,
necesario, tras un procedimiento de lavado y de secado. Estos
poliaminoácidos, activados de este modo, forman, sin embargo, bajo
las condiciones bifásicas, una pasta, que dificulta el remezclado
durante la reacción así como la elaboración subsiguiente. De acuerdo
con la publicación EP-A-1 006 127
puede resolverse este problema mediante una adsorción de los
poliaminoácidos activados sobre un soporte sólido. Los
poliaminoácidos impregnados en gel de sílice se denomina como SCAT
(silica adsorbed catalysts).
De acuerdo con la publicación
EP-A-1 006 111, otra variante de la
epoxidación de Juliá-Colonna consiste en que los poliaminoácidos
activados catalizan la epoxidación enantioselectiva en presencia de
agua, de un disolvente miscible con agua (por ejemplo
1,2-dimetoxietano) y de percarbonato de sodio.
Debido al empleo de disolventes miscibles con agua, es engorrosa la
elaboración (extracción) en este procedimiento.
En la epoxidación de Juliá-Colonna dependen, en
gran medida, la velocidad de la reacción y el exceso alcanzable en
enantiómeros (ee) de los poliaminoácidos empleados y del tipo de su
obtención (Chirality, 1997, 9, 198-202). Para
conseguir resultados aproximadamente comparables se emplea, para el
desarrollo y la descripción de nuevos métodos en la literatura,
siempre un sistema normalizado con
poli-L-leucina (pll) como
catalizador y trans-calcona como educto, además de la D- o de
la L-polileucina se emplean con éxito también otros
poliaminoácidos tal como por ejemplo la D- o la
L-neopentilglicina
(EP-A-1 006 127).
La tarea de la presente invención consistía en
poner a disposición un procedimiento que posibilitase la epoxidación
enantioselectiva catalizada con homo-poliaminácidos,
de enonas \alpha,\beta-insaturadas y de sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas, pero que no
presentasen los inconvenientes de las variantes anteriormente
descritas de la epoxidación de Juliá-Colonna. Especialmente debería
encontrarse un procedimiento rápido, ampliamente empleable, que
evitase la activación previa separada, costosa en tiempo y engorrosa
de los poliaminoácidos. Al mismo tiempo el procedimiento debería
aportar ventajas en lo que se refiere al rendimiento espacio/tiempo,
a la manipulabilidad, a la economía y a la ecología a escala
industrial.
Sorprendentemente se ha encontrado ahora que
puede llevarse a cabo la epoxidación de enonas
\alpha,\beta-insaturadas y de sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas bajo las condiciones
bifásicas en presencia de un poliaminoácido a modo de catalizador,
que no ha sido sometido a una activación por separado, previa, si la
epoxidación se lleva a cabo en presencia de catalizadores de
trasferencia de fases. Esta realización posibilita,
sorprendentemente, tiempos de reacción muy cortos simultáneamente
con excesos en enantiómeros elevados.
El objeto de la invención es, por lo tanto, un
procedimiento para la epoxidación de enonas
\alpha,\beta-insaturadas o de sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas en presencia de
- (1)
- un disolvente orgánico,
- (2)
- una base,
- (3)
- un agente oxidante,
- (4)
- un homo-poliaminoácido no activado previamente, por separado, enriquecido en diastereómeros y en enantiómeros, a modo de catalizador,
caracterizado porque la epoxidación
se lleva a
cabo
- (5)
- en presencia de un catalizador de transferencia de fases y sin adición de agua.
Es decisivo que el procedimiento según la
invención se lleve a cabo en presencia de un catalizador de
transferencia de fases: de manera ejemplificativa pueden emplearse
sales de amonio cuaternario, sales de fosfonio cuaternario,
compuestos onio o sales de piridinio.
Se han acreditado, ante todo, sales de amonio o
de fosfonio cuaternarias de la fórmula general (I)
(I)(R^{1}R^{2}R^{3}R^{4}A)^{+}X^{-}
en la
que
- A
- significa N o P,
- X^{-}
- significa un anión inorgánico u orgánico,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son iguales o diferentes y significan restos alquilo, arilo,
aralquilo, cicloalquilo o heteroarilo, que pueden estar substituidos
por uno o varios restos de halógeno iguales o diferentes, o bien dos
restos pueden formar respectivamente, con el enlace de A, un anillo
cicloalquilo con 4 a 6 átomos de
carbono.
Se han acreditado aquellos catalizadores de
transferencia de fases de la fórmula general (I), en los que A y
X^{-} tienen los significados anteriormente indicados y R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan
alquilo con 1 a 18 átomos de carbono, arilo con 6 a 18 átomos de
carbono, aralquilo con 7 a 19 átomos de carbono, cicloalquilo con 5
a 7 átomos de carbono o heteroarilo con 3 a 18 átomos de
carbono.
Como catalizadores de transferencia de fases son
especialmente adecuados
((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}Hal^{-},
especialmente ((C_{4}
H_{9})_{4}N)^{+}Br^{-}, ((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Hal^{-}, especialmente ((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Br^{-}, ((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}HSO_{4}^{-}, ((C_{8}H_{17})_{4}N)^{+}Br^{-}, [(CH_{3})(C_{8}H_{17})_{3}
N^{+}]Cl^{-} y [(CH_{3})(C_{4}H_{9})_{3} N^{+}]Cl^{-}.
H_{9})_{4}N)^{+}Br^{-}, ((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Hal^{-}, especialmente ((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Br^{-}, ((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}HSO_{4}^{-}, ((C_{8}H_{17})_{4}N)^{+}Br^{-}, [(CH_{3})(C_{8}H_{17})_{3}
N^{+}]Cl^{-} y [(CH_{3})(C_{4}H_{9})_{3} N^{+}]Cl^{-}.
En la fórmula general (I), X significa un catión
inorgánico u orgánico, preferentemente X significa F^{-},
Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, OH^{-}, HSO_{4}^{-},
SO_{4}^{-}, NO_{3}-, CH_{3}COO^{-}, CF_{3}COO^{-},
C_{2}H_{5}COO^{-}, C_{3}H_{7}COO^{-},
CF_{3}SO_{3}^{-} o C_{4}F_{9}SO_{3}^{-}.
Los catalizadores de transferencia de fases, a
ser empleados según la invención, son obtenibles usualmente en el
mercado o pueden prepararse según los métodos conocidos por el
técnico en la materia.
La cantidad del catalizador de transferencia de
fases, empleado, no es crítica y se encuentra usualmente en el
intervalo desde un 0,1 hasta un 20% en moles, preferentemente en el
intervalo desde un 0,5 hasta un 15% en moles, de forma especialmente
preferente en un intervalo desde 0,5 hasta 11% en moles, referido
respectivamente a la enona
\alpha,\beta-insaturada, empleada o la sulfona
\alpha,\beta-insaturada, empleada. En el caso de
cantidades que sean todavía menores que el 0,1% en moles, se
observa, sin embargo, que disminuye claramente la velocidad de la
reacción, con un elevado exceso en enantiómeros, invariable.
Como enonas
\alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas pueden emplearse
compuestos de la fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- X
- significa (C=O) o (SO_{2}) y
R^{5} y R^{6} son iguales o
diferentes y significan alquilo-(con 1 a 18 átomos de carbono),
alquenilo-(con 2 a 18 átomos de carbono), alquinilo-(con 2 a 18
átomos de carbono), cicloalquilo-(con 3 a 8 átomos de carbono),
arilo-(con 6 a 18 átomos de carbono), aralquilo-(con 7 a 19 átomos
de carbono), heteroarilo-(con 1 a 18 átomos de carbono) o
heteroaralquilo-(con 2 a 19 átomos de
carbono),
- \quad
- pudiendo estar substituidos los restos citados para R^{5} y R^{6}, una o varias veces, con restos iguales o diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, PO_{0-3}R^{7}R^{8}, SO_{0-3}R^{7}, OR^{7}, CO_{2}R^{7}, CONHR^{7} o COR^{7} y, en caso dado, uno o varios grupos CH_{2} en los restos R^{5} y R^{6} están substituidos por O, SO_{0-2}, NR^{7} o PO_{0-2}R^{7},
- \quad
- siendo R^{7} y R^{8} iguales o diferentes y significan H, alquilo-(con 1 a 18 átomos de carbono), alquenilo-(con 2 a 18 átomos de carbono), alquinilo-(con 2 a 18 átomos de carbono), cicloalquilo-(con 3 a 8 átomos de carbono), arilo-(con 6 a 18 átomos de carbono), heteroarilo-(con 1 a 18 átomos de carbono), alquilo-(con 1 a 8 átomos de carbono)-arilo-(con 6 a 8 átomos de carbono), alquilo-(con 1 a 8 átomos de carbono)-heteroarilo-(con 1 a 19 átomos de carbono), alquilo-(con 1 a 8 átomos de carbono)-cicloalquilo-(con 3 a 8 átomos de carbono) y estos restos R^{7} y R^{8} pueden estar substituidos una o varias veces con restos de halógeno iguales o diferentes.
En el ámbito de la invención se entenderá por un
resto alquilo-(con 1 a 18 átomos de carbono), un resto con 1 hasta
18 átomos de carbono saturado, que puede presentar ramificaciones
arbitrarias. Entre estos grupos pueden subagruparse especialmente
los restos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo,
pentilo y hexilo.
Un resto alquenilo-(con 2 a 18 átomos de carbono)
presenta las características citadas en el caso del resto
alquilo-(con 1 a 18 átomos de carbono), teniendo que estar presente
al menos un doble enlace en el interior del resto.
Un resto alquinilo-(con 2 a 18 átomos de carbono)
presenta las características citadas para el resto alquilo-(con 1 a
18 átomos de carbono), teniendo que estar presente al menos un
triple enlace en el interior del resto.
Se entenderá por un resto cicloalquilo-(con 3 a 8
átomos de carbono), un resto alquilo cíclico con 3 hasta 8 átomos de
carbono y en caso dado ramificaciones arbitrarias. Especialmente
pertenecen a este respecto restos tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En este resto
pueden estar presentes uno o varios dobles enlaces.
Se entenderá por un resto arilo-(con 6 a 18
átomos de carbono), un resto aromático con 6 hasta 18 átomos de
carbono. Especialmente pertenecen a este respecto restos tales como
fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo.
Se entenderá por un resto aralquilo-(con 7 a 19
átomos de carbono), un resto arilo-(con 1 a 8 átomos de carbono)
enlazado a la molécula a través de un resto alquilo-(con 6 a 18
átomos de carbono).
Un resto heteroarilo-(con 1 a 18 átomos de
carbono) designa, en el ámbito de la invención, un sistema anular
con cinco, seis o siete miembros, aromático, con 1 hasta 18 átomos
de carbono, que presente uno o varios heteroátomos, preferentemente
N, O o S en el anillo. A estos restos heteroarilo pertenecen por
ejemplo 1-, 2-, 3-furilo, 1-, 2-,
3-pirrol, 1-, 2-, 3-tienilo, 2-, 3-,
4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7-indolilo, 3-, 4-, 5-pirazolilo,
2-, 4-, 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-,
5-triazolilo, 1-, 4-, 5-tetrazolilo,
acridinilo, quinolinilo, fenantridinilo, 2-, 4-, 5-,
6-pirimidinilo y 4-, 5-, 6-,
7-(1-aza)-indolizinilo.
Se entenderá por un resto heteroaralquilo-(con 2
a 19 átomos de carbono) un sistema heteroaromático correspondiente
al resto aralquilo-(con 7 a 19 átomos de carbono).
Se entenderá por halógeno o también por Hal en el
contexto de esta invención, flúor, cloro, bromo y yodo.
Como substratos para el procedimiento según la
invención se emplearán, preferentemente, enonas
\alpha,\beta-insaturadas o sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas de la fórmula general
(II), en las cuales
- R^{5} y R^{6}
- son iguales o diferentes y significan alquilo-(con 1 a 12 átomos de carbono), alquenilo-(con 2 a 12 átomos de carbono), alquinilo-(con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo-(con 5 a 8 átomos de carbono), arilo-(con 6 a 12 átomos de carbono) o heteroarilo-(con 1 a 12 átomos de carbono), pudiendo estar substituidos los restos anteriormente indicados, una o varias veces con restos iguales o diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, PO_{0-3}R^{7}R^{8} o OR^{7} y R^{7} y R^{8} tienen los significados indicados anteriormente en la fórmula general (II).
Como substratos del procedimiento según la
invención se emplearán de forma especialmente preferente enonas
\alpha,\beta-insaturadas o sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas de la fórmula general
(II), en las cuales
- R^{5} y R^{6}
- son iguales o diferentes y significan alquilo-(con 1 a 12 átomos de carbono), alquenilo-(con 2 a 12 átomos de carbono), alquinilo-(con 2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo-(con 5 a 8 átomos de carbono), arilo-(con 6 a 12 átomos de carbono) o heteroarilo-(con 1 a 12 átomos de carbono), pudiendo estar substituidos los restos anteriormente indicados una o varias veces, con restos iguales o diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, PO_{0-3}R^{7}R^{8} o OR^{7} y R^{7} y R^{8} tienen los significados indicados anteriormente para la fórmula general (II),
con la condición de que al menos
uno de los restos R^{5} o R^{6} signifique un resto
alquenilo-(con 2 a 12 átomos de carbono), un resto alquinilo-(con 2
a 12 átomos de carbono), un resto arilo-(con 6 a 12 átomos de
carbono) o un resto heteroarilo-(con 1 a 12 átomos de
carbono).
Especialmente es preferente someter a los
substratos de la fórmula general (III) a la epoxidación según la
invención:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- n y m
- son iguales o diferentes y significan los números 0, 1, 2 o 3,
y
R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes y significan NR^{7}R^{8}, NO_{2}, OR^{7}, alquilo
( con 1 a 12 átomos de carbono), alquenilo-(con 2 a 12 átomos de
carbono), alquinilo-(con 2 a 12 átomos de carbono),
cicloalquilo-(con 5 a 8 átomos de carbono), arilo-(con 6 a 12 átomos
de carbono) o heteroarilo-(con 1 a 12 átomos de carbono), pudiendo
estar substituidos los restos R^{9} y R^{10} una o varias veces
con restos de halógeno iguales o diferentes y R^{7} y R^{8}
tienen los significados anteriormente indicados para la fórmula
(II).
Una ventaja decisiva del procedimiento según la
invención consiste en que no se emplean como catalizadores
homo-poliaminoácidos activados previamente por
separado.
Para el procedimiento según la invención pueden
emplearse los homo-poliaminoácidos más diversos,
enriquecidos en diastereómeros y en enantiómeros. Preferentemente se
utilizarán desde luego los homo-poliaminoácidos del
grupo formado por polineopentilglicina, polileucina, poliisoleucina,
polivalina y polialanina así como polifenilalanina. Entre este grupo
son más preferentes la polineopentilglicina y la polileucina.
La longitud de las cadenas de los poliaminoácidos
debe elegirse de tal manera que, por un lado, no se perjudique la
inducción quiral durante la reacción y, por otro lado, no sean
demasiado elevados los costes para la síntesis de los
poliaminoácidos. Preferentemente la longitud de la cadena de los
homo-poliaminoácidos está comprendida entre 5 y 100,
preferentemente entre 7 y 50, aminoácidos. Es muy especialmente
preferente una longitud de la cadena de 10 hasta 40 aminoácidos.
Los homo-poliaminoácidos pueden
prepararse según métodos del estado de la técnica (J.
Org.Chem. 1993, 58, 6247 y Chirality 1997, 9,
198-202). El método puede emplearse sobre ambos
antípodas ópticos de los aminoácidos. El empleo de un antípoda
determinado de un poliaminoácido corresponde a la estequiometría del
epóxido, es decir que un
poli-L-aminoácido conduce al
antípoda óptico del epóxido, que se obtiene con un
poli-D-aminoácido.
Los homo-poliaminoácidos pueden
emplearse bien como tales sin modificación en la epoxidación o bien
pueden reticularse previamente con aminas polifuncionales o puede
prolongarse la longitud de las cadenas mediante otros polímeros
orgánicos. Para una reticulación se emplean ventajosamente, a modo
de aminas reticulantes, diaminoalcanos, preferentemente el
1,3-diaminopropano, o hidroxi- o aminopoliestireno
cuaternizantes (CLAMPS, obtenible comercialmente). Como aumentadores
del tamaño de los polímeros entran en consideración preferentemente
nucleófilos basados en polietilenglicol o en poliestireno. Los
poliaminoácidos, modificados de este modo, están descritos en las
publicaciones Chem. Commun., 1998,
1159-1160 y Tetrahedron: Asymmetry,
1997, 8, 3163-3173.
La cantidad del
homo-poliaminoácido empleado no es crítica y se
encuentra, usualmente, en el intervalo desde 0,0001 hasta 40% moles,
preferentemente en el intervalo desde 0,001 hasta 20% en moles, de
forma especialmente preferente en el intervalo desde 0,01 hasta 15%
en moles y, especialmente, en el intervalo desde un 1 hasta un 15%
en moles, referido respectivamente a la enona
\alpha,\beta-insaturada o a la sulfona
\alpha,\beta-insaturada empleada.
También es posible emplear los
homo-poliaminoácidos en forma enlazada sobre un
soporte, lo cual puede tener ventajas en lo que se refiere a la
recuperación del catalizador y al aumento del rendimiento óptico y
químico.
Para ello se enlazan los
homo-poliaminoácidos por adsorción sobre un material
de soporte insoluble. Como materiales de soporte insolubles se
emplearán, preferentemente, aquellos a base de dióxido de silicio o
de zeolita, tales como por ejemplo tamices moleculares Silicagele,
Celite® 521, Celite® Hyflo Super Cell o Wessalith® DayP. También son
ventajosos geles de sílice con tamaños de poros definidos tales como
por ejemplo CPC I o CPC II. Otros materiales de soporte preferentes
son carbones activos o derivados sacáricos tales como por ejemplo
nitrocelulosa y celulosa.
La proporción entre el material de soporte y el
poliaminoácido está dada por dos límites. Por un lado únicamente
puede adsorberse un determinado número de poliaminoácidos sobre el
soporte insoluble, por otro lado disminuye la inducción quiral a
partir de una proporción menor que el 10% en peso de poliaminoácidos
con respecto al soporte. Preferentemente la proporción entre
homo-poliaminoácidos y material de soporte se
encuentra en el intervalo desde 1:7 hasta 2:1 partes en peso, de
forma especialmente preferente en el intervalo desde 1:1 hasta 1:4
partes en peso.
El procedimiento para el soportado ha sido
descrito detalladamente en la publicación
EP-A-1 006 217, a la que se hace
aquí referencia expresa. Para ello se suspende en primer lugar una
mezcla constituida por el homo-poliaminoácido
correspondiente y por el material de soporte en un disolvente
orgánico, tal como éteres, por ejemplo THF y a continuación se agita
durante un tiempo prolongado, preferentemente hasta 48 horas.
Seguidamente se separa el producto sólido por filtración y se
seca.
Cuando deban emplearse tales catalizadores
soportados, será adecuado especialmente para el procedimiento de la
epoxidación un dispositivo que sea capaz de retener únicamente el
catalizador. Preferentemente este dispositivo está constituido por
un reactor de membrana enzimático (C.Wandrey en Enzymes as Catalysts
in Organic Synthesis; Ed.:m. Schneider, Dordrecht Riedel 1986,
263-284). Del mismo modo es preferente como
dispositivo un reactor de lecho fijo simple, tal como por ejemplo
una columna para cromatografía.
Como agentes oxidantes sirven, por regla general,
complejos de peróxido de hidrógeno con carbonatos inorgánicos,
aminas terciarias, óxidos de aminas, amidas, fosfanos u óxidos de
fosfano. Se ha acreditado especialmente el complejo de
urea-peróxido de hidrógeno.
La cantidad del agente oxidante empleado puede
variar dentro de amplios límites desde 1 hasta 10 equivalentes.
También pueden conseguirse con cantidades menores del agente
oxidante en el intervalo de 1 hasta 5 equivalentes, preferentemente
desde 1 hasta 3 equivalentes y, especialmente, desde 1 hasta 2
equivalentes, sorprendentemente tiempos de reacción aún menores y
elevados excesos en enantiómeros.
El procedimiento según la invención se lleva a
cabo en presencia de una base, que puede ser de naturaleza orgánica
o inorgánica. Preferentemente se emplean, sin embargo, bases
orgánicas, no nucleófilas, especialmente DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno),
DBN
(1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno)
o DABCO
(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano).
La cantidad de la base empleada puede variar
dentro de amplios límites desde 0,1 hasta 10 equivalentes. Se
consigue ya la reacción según la invención con cantidades desde 0,5
hasta 5 equivalentes, preferentemente desde 0,8 hasta 2 equivalentes
con tiempos de reacción todavía menores y elevados excesos en
enantiómeros.
El procedimiento según la invención se lleva a
cabo con empleo de un disolvente orgánico. Como disolventes
orgánicos entran en consideración en general éteres, preferentemente
THF, dietiléter o terc.-butilmetiléter, ésteres,
preferentemente acetato de etilo, amidas, preferentemente
dimetilformamida, o sulfóxidos, preferentemente
dimetilsulfóxido.
La temperatura, que se emplea durante la
epoxidación, se encuentra comprendida en general, en el intervalo
desde -10 hasta +50ºC, preferentemente en el intervalo desde 0 hasta
+40ºC y, especialmente, desde +10ºC hasta +30ºC.
En lo que se refiere a la realización de la
reacción se disponen previamente, de manera usual, todos los
componentes con excepción de la base y, a continuación, se añade la
base. Sin embargo es posible también agitar durante 15 minutos hasta
2 horas los poliaminoácidos en presencia del agente oxidante, de la
base, del disolvente y del catalizador de transferencia de fases y,
de este modo, llevar a cabo su activación previa y a continuación,
sin aislamiento intermedio de los
homo-poliaminoácidos activados previamente, se añade
el substrato a ser epoxidado.
El procedimiento en 2 fases según la invención
para la epoxidación enantioselectiva de las enonas
\alpha,\beta-insaturadas y de las sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas se caracteriza por la
posibilidad del empleo de los homo-poliaminoácidos
no activados previamente por separado. En este procedimiento puede
desistirse a la activación previa, por separado, que se requiere
usualmente con coste de tiempo (3 a 5 días) y engorrosa, con
aislamiento intermedio debido a la presencia de un catalizador de
transferencia de fases. Usualmente se consiguen con el procedimiento
según la invención excesos en enantiómeros substancialmente
mayores.
El procedimiento de obtención de los
poliaminoácidos proporciona frecuentemente catalizadores para la
epoxidación de Juliá-Colonna, que presentan una actividad catalítica
muy diferente (Chirality, 1997, 9,
198-202). La conversión por unidad de tiempo y el
exceso en enantiómeros pueden compararse únicamente para un
substrato determinado más que si se emplea para la reacción de
epoxidación la misma carga de poliaminoácidos. Por este motivo no es
posible una comparación directa entre los nuevos resultados con los
resultados publicados en la literatura puesto que se utilizan
precisamente y de manera obligatoria cargas diferentes del
catalizador. Por este motivo se utilizó en todos los ejemplos
siguientes y en los ejemplos comparativos una carga unitaria de
polileucina.
En todos los ejemplos siguientes se determinó la
conversión y el exceso en enantiómeros (valor ee) según los
procedimientos conocidos por la literatura por medio de HPLC en una
fase quiral, no racémica (detección UV).
Ejemplos 1 y 3 así como ejemplos
comparativos 2 y
4
Esquema
1
Se mezclaron 50 mg de trans-calcona, 35 mg
de complejo de urea-peróxido de hidrógeno (UHP, 0,36
mmoles, 1,5 equivalentes), 8,5 mg de
[(C_{4}H_{9})_{4}N^{+}]Br^{-} y 100 mg de
pll, no activado previamente por separado, (11% en moles), se
suspendieron con 1,5 ml de THF anhidro y se combinaron con 55 \mul
de DBU (1,5 equivalentes). La mezcla de la reacción se convirtió
bajo agitación a temperatura ambiente. Al cabo de un tiempo de
reacción de 30 minutos se filtró la mezcla de la reacción y el
filtrado se concentró por evaporación bajo presión reducida.
Ejemplo comparativo
2
Se mezclan 50 mg de trans-calcona, 35 mg
del complejo de urea-peróxido de hidrógeno (UHP,
0,36 mmoles, 1,5 equivalentes) y 100 mg de pll, no activado
previamente por separado, (11% en moles), se suspendieron en 1,5 ml
de THF anhidro y se combinaron con 55 \mul de DBU (1,5
equivalentes). La mezcla de la reacción se convirtió bajo agitación
a temperatura ambiente. Al cabo de un tiempo de reacción de 30
minutos se filtró la mezcla de la reacción y el filtrado se
concentró por evaporación bajo presión reducida.
Se mezclan 1 g de pll, no activado previamente
por separado, y 3,4 g de gel de sílice 60 (230-400
mallas, Merck), se suspenden en 30 ml de THF anhidro y se agitan
lentamente durante 48 horas con exclusión de la luz. La suspensión
se filtró y el residuo se lavó dos veces con 10 ml, cada vez, de THF
anhidro. El material (SCAT) se secó en vacío sobre
P_{2}O_{5}.
Se mezclan 50 mg de trans-calcona, 35 mg
del complejo de urea-peróxido de hidrógeno (UHP,
0,36 mmoles, 1,5 equivalentes), 8,5 mg de
[(C_{4}H_{9})_{4}N^{+}]Br^{-} y 100 mg de
SCAT (al 11% en moles), se suspenden en 1,5 ml de THF anhidro y se
combinan con 55 \mul de DBU (1,5 equivalentes). La mezcla de la
reacción se transformó bajo agitación a temperatura ambiente. Al
cabo de un tiempo de reacción de 30 minutos se filtró la mezcla de
la reacción y se concentró por evaporación bajo presión
reducida.
Ejemplo comparativo
4
Se mezclan 1 g de pll, no activado previamente
por separado, y 3,4 g de gel de sílice 60 (230-400
mallas, Merck), se suspenden en 30 ml de THF anhidro, y se agitan
lentamente durante 48 horas bajo exclusión de la luz. La suspensión
se filtró y el residuo se lavó dos veces con 10 ml, cada vez, de THF
anhidro. El material (SCAT) se secó en vacío sobre
P_{2}O_{5}.
Se mezclaron 50 mg de trans-calcona, 35 mg
del complejo de urea-peróxido de hidrógeno (UHP,
0,36 mmoles, 1,5 equivalentes), y 100 mg de SCAT (al 11% en moles),
se suspendieron en 1,5 ml de THF anhidro y se combinaron con 55
\mul de DBU (1,5 equivalentes). La mezcla de la reacción se
transformó bajo agitación a temperatura ambiente. Al cabo de un
tiempo de reacción de 30 minutos se filtró la mezcla de la reacción
y se concentró bajo presión
reducida.
reducida.
Los resultados de los ejemplos 1 y 3 así como de
los ejemplos comparativos VB 2 y 4 se han reunido en la tabla
siguiente.
Claims (21)
1. Procedimiento para la epoxidación de enonas
\alpha,\beta-insaturadas o de sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas en presencia de
- (1)
- un disolvente orgánico,
- (2)
- una base,
- (3)
- un agente oxidante,
- (4)
- un homo-poliaminoácido no activado previamente, por separado, enriquecido en diastereómeros y en enantiómeros, a modo de catalizador,
caracterizado porque la
epoxidación se lleva a
cabo
- (5)
- en presencia de un catalizador de transferencia de fases y sin adición de agua.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque, como catalizador de transferencia de
fases se emplean sales de amonio cuaternario, sales de fosfonio
cuaternario, compuestos de onio o sales de piridinio.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque como catalizadores de transferencia de
fases se emplean sales de amonio o de fosfonio cuaternario de la
fórmula general (I),
(I)(R^{1}R^{2}R^{3}R^{4}A)^{+}X^{-}
en la
que
- A
- significa N o P,
- X^{-}
- significa un anión inorgánico u orgánico,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son iguales o diferentes y significan restos alquilo, arilo,
aralquilo, cicloalquilo o heteroarilo, que pueden estar substituidos
por uno o varios restos de halógeno iguales o diferentes, o bien dos
restos pueden formar respectivamente, con el enlace de A, un anillo
cicloalquilo con 4 a 6 átomos de
carbono.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque en la fórmula general (I) X significa
F^{-}, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, OH^{-}, HSO_{4}^{-},
SO_{4}^{-}, NO_{3}-, CH_{3}COO^{-}, CF_{3}COO^{-},
C_{2}H_{5}COO^{-}, C_{3}H_{7}COO^{-},
CF_{3}SO_{3}^{-} o C_{4}F_{9}SO_{3}^{-}.
5. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 2 a 4 caracterizado porque como
catalizadores de transferencia de fases se emplean aquellos de la
fórmula general (I), en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son iguales o diferentes y significan alquilo con 1 a 18
átomos de carbono, arilo con 6 a 18 átomos de carbono, aralquilo con
7 a 19 átomos de carbono, cicloalquilo con 5 a 7 átomos de carbono o
heteroarilo con 3 a 18 átomos de carbono.
6. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque como catalizador de transferencia de
fases se emplean
((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}Hal^{-},
preferentemente
((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}Br^{-},
((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Hal^{-},
preferentemente
((C_{4}H_{9})_{4}P)^{+}Br^{-},
((C_{4}H_{9})_{4}N)^{+}HSO_{4}^{-},
((C_{8}H_{17})_{4}N)^{+}Br^{-},
[(CH_{3})(C_{8}H_{17})_{3}N^{+}]Cl^{-} y
[(CH_{3})(C_{4}H_{9})_{3}
N^{+}]Cl^{-}.
7. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el catalizador
de transferencia de fases se emplea en una cantidad en el intervalo
desde un 0,1 hasta un 20% en moles, preferentemente en el intervalo
desde un 0,5 hasta un 15% en moles, de forma especialmente
preferente en un intervalo desde 0,5 hasta 11% en moles, referido
respectivamente a la enona
\alpha,\beta-insaturada, empleada o la sulfona
\alpha,\beta-insaturada, empleada.
8. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque como enonas
\alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas se emplean compuestos
de la fórmula general (II)
en la
que
- X
- significa (C=O) o (SO_{2}) y
R^{5} y R^{6} son iguales o
diferentes y significan alquilo-(con 1 a 18 átomos de carbono),
alquenilo-(con 2 a 18 átomos de carbono), alquinilo-(con 2 a 18
átomos de carbono), cicloalquilo-(con 3 a 8 átomos de carbono),
arilo-(con 6 a 18 átomos de carbono), aralquilo-(con 7 a 19 átomos
de carbono), heteroarilo-(con 1 a 18 átomos de carbono) o
heteroaralquilo-(con 2 a 19 átomos de
carbono),
- \quad
- pudiendo estar substituidos los restos citados para R^{5} y R^{6}, una o varias veces, con restos iguales o diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, PO_{0-3}R^{7}R^{8}, SO_{0-3}R^{7}, OR^{7}, CO_{2}R^{7}, CONHR^{7} o COR^{7} y, en caso dado, uno o varios grupos CH_{2} en los restos R^{5} y R^{6} están substituidos por O, SO_{0-2}, NR^{7} o PO_{0-2}R^{7},
- \quad
- siendo R^{7} y R^{8} iguales o diferentes y significan H, alquilo-(con 1 a 18 átomos de carbono), alquenilo-(con 2 a 18 átomos de carbono), alquinilo-(con 2 a 18 átomos de carbono), cicloalquilo-(con 3 a 8 átomos de carbono), arilo-(con 6 a 18 átomos de carbono), heteroarilo-(con 1 a 18 átomos de carbono), alquilo-(con 1 a 8 átomos de carbono)-arilo-(con 6 a 8 átomos de carbono), alquilo-(con 1 a 8 átomos de carbono)-heteroarilo-(con 1 a 19 átomos de carbono), alquilo-(con 1 a 8 átomos de carbono)-cicloalquilo-(con 3 a 8 átomos de carbono) y estos restos R^{7} y R^{8} pueden estar substituidos una o varias veces con restos de halógeno iguales o diferentes.
9. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque como enonas
\alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas se emplean compuestos
de la fórmula general (II), en los cuales R^{5} y R^{6} son
iguales o diferentes y significan alquilo-(con 1 a 12 átomos de
carbono), alquenilo-(con 2 a 12 átomos de carbono), alquinilo-(con 2
a 12 átomos de carbono), cicloalquilo-(con 5 a 8 átomos de carbono),
arilo-(con 6 a 12 átomos de carbono) o heteroarilo-(con 1 a 12
átomos de carbono), pudiendo estar substituidos los restos
anteriormente indicados, una o varias veces con restos iguales o
diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8},
PO_{0-3}R^{7}R^{8} o OR^{7} y R^{7} y
R^{8} tienen los significados indicados anteriormente en la
fórmula general (II).
10. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque como enonas
\alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas se emplean compuestos
de la fórmula general (II), en los cuales R^{5} y R^{6} son
iguales o diferentes y significan alquilo-(con 1 a 12 átomos de
carbono), alquenilo-(con 2 a 12 átomos de carbono), alquinilo-(con 2
a 12 átomos de carbono), cicloalquilo-(con 5 a 8 átomos de carbono),
arilo-(con 6 a 12 átomos de carbono) o heteroarilo-(con 1 a 12
átomos de carbono), pudiendo estar substituidos los restos
anteriormente indicados una o varias veces, con restos iguales o
diferentes R^{7}, halógeno, NO_{2}, NR^{7}R^{8},
PO_{0-3}R^{7}R^{8} o OR^{7} y R^{7} y
R^{8} tienen los significados indicados anteriormente para la
fórmula general (II), con la condición de que al menos uno de los
restos R^{5} o R^{6} signifique un resto alquenilo-(con 2 a 12
átomos de carbono), un resto alquinilo-(con 2 a 12 átomos de
carbono), un resto arilo-(con 6 a 12 átomos de carbono) o un resto
heteroarilo-(con 1 a 12 átomos de carbono).
11. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque como enonas
\alpha,\beta-insaturadas o como sulfonas
\alpha,\beta-insaturadas se emplean compuestos
de la fórmula general (III)
en la
que
- n y m
- son iguales o diferentes y significan los números 0, 1, 2 o 3,
y
R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes y significan NR^{7}R^{8}, NO_{2}, OR^{7}, alquilo
( con 1 a 12 átomos de carbono), alquenilo-(con 2 a 12 átomos de
carbono), alquinilo-(con 2 a 12 átomos de carbono),
cicloalquilo-(con 5 a 8 átomos de carbono), arilo-(con 6 a 12 átomos
de carbono) o heteroarilo-(con 1 a 12 átomos de carbono), pudiendo
estar substituidos los restos R^{9} y R^{10} una o varias veces
con restos de halógeno iguales o diferentes y R^{7} y R^{8}
tienen los significados anteriormente indicados para la fórmula
(II).
12. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque como
homo-poliaminoácidos enriquecidos en diastereómeros
y en enantiómeros se emplean aquellos del grupo formado por
polineopentilglicina, polileucina, poliisoleucina, polivalina,
polialanina y polifenilalanina.
13. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la longitud de
las cadenas en los poliaminoácidos se encuentra en el intervalo
desde 5 hasta 100, preferentemente en el intervalo de 7 hasta 50 y,
especialmente, en el intervalo de 10 hasta 40 unidades recurrentes
de aminoácidos.
14. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 13 caracterizado porque los
homo-poliaminoácidos se emplean en el intervalo
desde 0,0001 hasta 40% moles, preferentemente en el intervalo desde
0,001 hasta 20% en moles, de forma especialmente preferente en el
intervalo desde 0,01 hasta 15% en moles y, especialmente, en el
intervalo desde un 1 hasta un 15% en moles, referido respectivamente
a la enona \alpha,\beta-insaturada o a la
sulfona \alpha,\beta-insaturada empleada.
15. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se emplean
homo-poliaminoácidos, que están dispuestos por
adsorción sobre un material de soporte insoluble, preferentemente
aquellos a base de dióxido de silicio o de zeolita, sobre carbones
activos o sobre derivados sacáricos, preferentemente nitrocelulosa o
celulosa.
16. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque como agentes
oxidantes se emplean complejos de peróxido de hidrógeno con
carbonatos inorgánicos, aminas terciarias, óxidos de aminas, amidas,
fosfanos u óxidos de fosfano, preferentemente un complejo de
urea-peróxido de hidrógeno.
17. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el agente
oxidante se emplea en una cantidad desde 1 hasta 10 equivalentes,
preferentemente en el intervalo desde 1 hasta 5 equivalentes, de
forma especialmente preferente desde 1 hasta 3 equivalentes y,
especialmente, desde 1 hasta 2 equivalentes.
18. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque como bases se
emplean bases orgánicas o inorgánicas, preferentemente bases
orgánicas no nucleófilas, especialmente DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno),
DBN
(1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno)
o DABCO
(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano).
19. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque la base se
emplea en una cantidad desde 0,1 hasta 10 equivalentes,
preferentemente desde 0,5 hasta 5 equivalentes, de forma
especialmente preferente desde 0,8 hasta 2 equivalentes.
20. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque como disolvente
orgánico se emplea éter, preferentemente THF, dietiléter o
terc.-butilmetiléter, ésteres, preferentemente acetato de
etilo, amidas, preferentemente dimetilformamida, o sulfóxidos,
preferentemente dimetilsulfóxido.
21. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque la temperatura,
que se emplea durante la epoxidación, se encuentra en el intervalo
desde -10 hasta +50ºC, preferentemente en el intervalo desde 0 hasta
+40ºC y, especialmente, en el intervalo desde +10 hasta +30ºC.
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