ES2237857T3

ES2237857T3 - Derivados de ciclopeptidos con propiedades inhibidoras de integrina.

Info

Publication number: ES2237857T3
Application number: ES98966267T
Authority: ES
Inventors: Jorg Meyer; Berthold Nies; Dirk Finsinger; Alfred Jonczyk; Horst Kessler; Martin Kantlehner
Original assignee: Biomet Deutschland GmbH
Current assignee: Biomet Deutschland GmbH
Priority date: 1997-12-16
Filing date: 1998-12-09
Publication date: 2005-08-01
Anticipated expiration: 2018-12-09
Also published as: EP1037906B1; JP2002508392A; DE19755800A1; ATE289320T1; US20020198142A1; PL340502A1; CA2315532C; JP3844655B2; US6610826B1; KR20010033103A; US6995238B2; CA2315532A1; CN1282337A; DE59812581D1; HUP0004511A3; ZA9811462B; HUP0004511A2; EP1037906A1; WO1999031126A1; AU2268999A

Abstract

Compuestos de la fórmula I R-Q-X I, donde R significa ciclo-(Arg-Gly-Asp-Z), estando unido Z a Q, o si falta Q a X en la cadena lateral, Q falta, -[CO-R1-NH-]m, -[NH-R1-CO-]m ¿[CO-R1-CO-]m, -(CO-CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-NH-)n, -(NH-CH2-O-CH2CH2- O-CH2CH2-CO)n, -(NH-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2-CO-)n o ¿(CO-CH2-O- CH2CH2-O-CH2CH2-NH-)n- [CO-R1-NH-]m, X significa ¿CO-CH=CH2, -CO-C(CH3)=CH2, -NH-CH=CH2, - NH-C(CH3)=CH2 o ¿NH-(CH2)p-SR10, Z respectivamente de modo independiente entre sí, significa un resto di- o tripéptido siendo seleccionados los aminoácidos, independientemente entre sí, a partir de un grupo constituido por Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, Gly, His, homo-Phe, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Phg, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val o M, pudiendo estar también derivatizados los citados aminoácidos, y estando unidos entre sí los restos aminoácido a través de los grupos -amino y -carboxi a modo de péptidos, y estando siempre contenido M, M significa NH(R8)-CH(R3)-COOH, R1 falta, o R2, R9, R2-R9-R2, significan fenileno no substituido o mono- o disubstituido por R5, siendo la longitud de cadena de R5 independientemente entre sí en cada caso, R2 significa alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, pudiendo estar substituidos 1 o 2 grupos metileno por S, -CH=CH o -CC-, R3 significa ¿R5-R4, -R6-R4, -R7-R4, R4 significa OH, NH2, SH o COOH, R5 significa alquileno con 1 a 6 átomos de carbono, R6 significa alquilenfenileno con 7 a 14 átomos de carbono, R7 significa alquilenfenilalquileno con 8 a 15 átomos de carbono, R8 significa H, A o alquilenfenilo con 7 a 12 átomos de carbono, R9 significa cicloalquileno con 3 a 7 átomos de carbono, R10 significa H o un grupo protector de S, A significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Hal significa F, Cl, Br o I, m, nsignifican, respectivamente de modo independiente entre sí, 0, 1, 2 o 3, y p significa 1, 2 o 3, estando incluidas, en tanto se trate de restos de aminoácidos y derivados de aminoácidos con actividad óptica, tanto las formas D, como también las formas L, así como sus sales.

Description

Derivados de ciclopéptidos con propiedades inhibidoras de integrina.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I

I,R-Q-X

donde

R: significa ciclo-(Arg-Gly-Asp-Z), estando unido Z a Q, o si falta Q a X en la cadena lateral,

Q: falta, -[CO-R^{1}-NH-]_{m}, -[NH-R^{1}-CO-]_{m} -[CO-R^{1}-CO-]_{m}, -(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-)_{n}, -(NH-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-CO)_{n}, -(NH-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-CO-)_{n} o -(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-)_{n}-[CO-R^{1}-NH-]_{m},

X: significa -CO-CH=CH_{2}, -CO-C(CH_{3})=CH_{2}, -NH-CH=CH_{2}, -NH-C(CH_{3})=CH_{2} o -NH-(CH_{2})_{p}-SR^{10},

Z: respectivamente de modo independiente entre sí, significa un resto di- o tripéptido siendo seleccionados los aminoácidos, independientemente entre sí, a partir de un grupo constituido por Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, Gly, His, homo-Phe, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Phg, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val o M, pudiendo estar también derivatizados los citados aminoácidos, y estando unidos entre sí los restos aminoácido a través de los grupos \alpha-amino y \alpha-carboxi a modo de péptidos, y estando siempre contenido M,

M: significa NH(R^{8})-CH(R^{3})-COOH,

R^{1}: falta, o R^{2}, R^{9}, R^{2}-R^{9}-R^{2}, significan fenileno no substituido o mono- o disubstituido por R^{5}, siendo la longitud de cadena de R^{5} independientemente entre sí en cada caso,

R^{2}: significa alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, pudiendo estar substituidos 1 ó 2 grupos metileno por S, -CH=CH o -C\equivC-,

R^{3}: significa -R^{5}-R^{4}, -R^{6}-R^{4}, -R^{7}-R^{4},

R^{4}: significa OH, NH_{2}, SH o COOH,

R^{5}: significa alquileno con 1 a 6 átomos de carbono,

R^{6}: significa alquilenfenileno con 7 a 14 átomos de carbono,

R^{7}: significa alquilenfenilalquileno con 8 a 15 átomos de carbono,

R^{8}: significa H, A o alquilenfenilo con 7 a 12 átomos de carbono,

R^{9}: significa cicloalquileno con 3 a 7 átomos de carbono,

R^{10}: significa H o un grupo protector de S,

A: significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,

Hal: significa F, Cl, Br o I,

m, n: significan, respectivamente de modo independiente entre sí, 0, 1, 2 ó 3, y

p: significa 1, 2 ó 3,

estando incluidas, en tanto se trate de restos de aminoácidos y derivados de aminoácidos con actividad óptica, tanto las formas D, como también las formas L, así como sus sales.

Son conocidos compuestos similares de péptidos cíclicos por la DE 43 10 643 y la DE 195 38 741. El compuesto ciclo-(Arg-Gly-Asp-Glu(\varepsilon-Ahx-Cys-NH_{2})-D-Val), es conocido por D. Delforge et al. aus. Anal. Biochem. 242, 180-186 (1996).

La invención tomaba como base la tarea de encontrar nuevos compuestos con propiedades aliosas, en especial aquellos que se puedan emplear para la obtención de medicamentos.

Se encontró que los compuestos de la fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas, con buena compatibilidad. Estos actúan sobre todo como inhibidores de integrina, inhibiendo en especial las interacciones de los receptores de integrina \alpha_{v}, \beta_{3} o \beta_{5} con ligandos, como por ejemplo el enlace de fibrinógeno al receptor de integrina \beta_{3}. Los compuestos muestran especial eficacia en el caso de integrinas \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5}, \alpha_{IIb}\beta_{3}, así como \alpha_{v}\beta_{1}, \alpha_{v}\beta_{6} y \alpha_{v}\beta_{8}.

Esta acción se puede identificar, por ejemplo, según el método que se describe por J. W. Smith et al. en J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990).

Se describe la dependencia de la formación de angiogenesis con la interacción entre integrinas vasculares y proteínas matriz extracelulares por P. C. Brooks, R. A. Clark y D. A. Cheresh en Science 264, 569-71 (1994).

Se describe la posibilidad de inhibición de esta interacción y, por consiguiente, de introducción de apoptosis (muerte celular programada) de células angiogénicas vasculares a través de un péptido cíclico por P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T. -Hu, G. Klier y D. A. Cheresh en Cell 79, 1157-64 (1994).

Los compuestos de la fórmula I que bloquean la interacción de receptores de integrina y ligandos, como por ejemplo de fibrinógeno en el receptor de fibrinógeno (glicoproteína IIb/IIa), impiden, como antagonistas de GPIIb/IIIa, la propagación de células tumorales por metástasis. Esto se demuestra mediante las siguientes observaciones:

la difusión de células tumorales de un tumor local al sistema vascular se efectúa mediante el enlace de microagregados (microtrombos) a través de interacción de las células tumorales con plaquetas sanguíneas. Las células tumorales están apantalladas a través de la protección en el microagregado, y no se identifican por las células del sistema inmunitario. Los microagregados se pueden fijar en paredes vasculares, mediante lo cual se facilita una penetración adicional de células tumorales en el tejido. Ya que la formación de microtrombos a través de enlace de fibrinógeno en los receptores de fibrinógeno se transmite a plaquetas sanguíneas activadas, los antagonistas de GPIIa/IIIb se pueden considerar inhibidores de metástasis eficaces.

El resto (met-)acrilato sirve para unir los péptidos mediante enlace covalente a superficies biocompatibles, por ejemplo de implantes, que presentan restos acrilato o metacrilato libres, como por ejemplo cuerpos moldeados de metacrilato de polimetilo (cementos para huesos) o capas que contienen acrilato, o bien metacrilato, por ejemplo sobre superficies metálicas.

Correspondientemente, el resto tiol sirve para el enlace peptídico, por ejemplo en superficies de oro.

Por lo tanto, son objeto de la invención especialmente los compuestos de la fórmula I, para el enlace covalente a través del grupo funcional del resto X en superficies biocompatibles.

En el caso X= -NH-(CH_{2})_{p}-SR^{10}, el grupo funcional que se une a la superficie es el resto SH- es decir, sí R^{10}= H.

Los péptidos según la invención posibilitan solo el biofuncionalizado de biomateriales, en especial implantes para todos los órganos concebibles mediante su revestimiento, estimulándose predominantemente la adhesión de aquellas especies celulares que deben llevar a cabo respectivamente la integración de tejidos del correspondiente biomaterial. Con el empleo de tales revestimientos se puede conseguir una integración acelerada e intensificada de diversos biomateriales/implantes con estabilidad a largo plazo mejorada tras su introducción en el cuerpo.

En este contexto se remite a la segunda solicitud presentada el mismo día por el solicitante, en la que se describen biomateriales apropiados, así como el revestimiento de los mismos con los compuestos según la invención.

Los péptidos según la invención se unen selectivamente a integrinas. Tras inmovilizado en superficies biocompatibles, por ejemplo implantes, éstos estimulan la adhesión de células que portan integrinas.

Tras revestimiento de los compuestos sobre las superficies se pueden estimular para el enlace selectivamente aquellas especies celulares que deben llevar a cabo la integración de implantes también tras implante en el tejido natural. De este modo, por ejemplo en el caso de osteoblastos, osteoclastos y células endoteliales, se trata de especies celulares que portan \alpha_{y}.

Por consiguiente, son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I como inhibidores de integrina para el enriquecimiento celular selectivo en implantes.

Se pueden emplear los compuestos de la fórmula I como principios activos farmacéuticos en la medicina humana y veterinaria, en especial se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades, defectos e inflamaciones provocadas por implantes, como integración insuficiente o retardada de biomateriales e implantes, de trombosis provocada por implantes, de defectos óseos y dentales, así como de enfermedades osteolíticas, como osteoporosis, trombosis, infarto de miocardio, arteriosclerosis, en la curación de heridas para favorecer los procesos de cicatrización, así como para la aceleración y el refuerzo del proceso de integración del implante, o bien de la superficie biocompatible en el tejido.

Se pueden emplear los compuestos de la fórmula I como substancias de acción antimicrobiana en operaciones donde se emplean biomateriales, implantes, catéteres o marcapasos. En este caso actúan como antisépticos. Se puede identificar la eficacia de la actividad antimicrobiana mediante el procedimiento descrito por P. Valentin-Weigund et al., en Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).

Por consiguiente, son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I como inhibidores de integrina para el tratamiento de enfermedades, defectos e inflamaciones provocadas por implantes, como osteoporosis, trombosis, infarto de miocardio y arteriosclerosis, así como para la aceleración y el refuerzo del proceso de integración del implante, o bien de la superficie biocompatible en el tejido.

Además es objeto de la invención el empleo de compuestos de la fórmula I para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, defectos e inflamaciones provocadas por implantes, y de enfermedades osteolíticas, como osteoporosis, trombosis, infarto de miocardio y arteriosclerosis, así como para la aceleración y el refuerzo del proceso de integración del implante, o bien de la superficie biocompatible en el tejido.

Los correspondientes péptidos que portan grupos de anclaje tiol se pueden unir mediante enlace covalente a soportes dorados, como por ejemplo implantes, cromatografías de afinidad, o placas de microtitración.

También es objeto de la invención el empleo de los nuevos compuestos de la fórmula I en la cromatografía de afinidad para la elusión de proteínas enlazadas. En especial se pueden emplear como ligandos de integrina para la elución de integrinas.

Las abreviaturas de restos aminoácidos indicadas anteriormente y a continuación representan los restos de los siguientes aminoácidos:

Abu: ácido 4-aminobutírico,

Aha: ácido 6-aminohexanoico, ácido 6-aminocaprónico,

Ala: alanina,

Asn: asparagina,

Asp: ácido aspártico,

Arg: arginina,

Cys: cisteína,

Dab: ácido 2,4-diaminobutírico,

Dap: ácido 2,3-diaminopropiónico,

Gln: glutamina,

Glp: ácido piroglutámico,

Glu: ácido glutámico,

Gly: glicina,

His: histidina,

homo-Phe: homo-fenilalanina,

Ile: isoleucina,

Leu: leucina,

Lys: lisina,

Met: metionina,

Nle: norleucina,

Orn: ornitina,

Phe: fenilalanina,

Phg: fenilglicina,

4-Hal-Phe: 4-halógeno-fenilalanina,

Pmc: 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo,

Pro: prolina,

Ser: serina,

Thr: treonina,

Trp: triptófano,

Tyr: tirosina,

Val: valina.

Además significan a continuación:

Ac: acetilo,

BOC: terc-butoxicarbonilo,

CBZ o Z: benciloxicarbonilo,

DCCl: diciclohexilcarbodiimida,

DMF: dimetilformamida,

EDCl: N-etil-N,N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida,

Et: etilo,

FCA: ácido fluoresceincarboxílico,

Fmoc: 9-fluorenilmetoxicarbonilo,

HOBt: 1-hidroxibenzotriazol,

Me: metilo,

MBHA: 4-metil-benzohidrilamina,

Mtr: 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonilo,

HONSu: N-hidroxisuccinimida,

OBut: éster terc-butílico,

Oct: octanoilo,

OMe: éster metílico,

OEt: éster etílico,

POA: fenoxiacetilo,

Pbf: pentametilbenzofuranilo,

Sal: saliciloilo,

Su: succinilo,

TFA: ácido trifluoracético,

Trt: tritilo (trifenilmetilo).

En tanto los aminoácidos citados anteriormente se puedan presentar en varias formas enantioméricas, anteriormente y a continuación están incluidas todas estas formas y también sus mezclas (por ejemplo formas D y L), por ejemplo como componente de los compuestos de la fórmula I. Además, los aminoácidos pueden estar provistos de grupos protectores correspondientes conocidos en sí, por ejemplo como componente de compuestos de la fórmula I.

Sobre todo las modificaciones de cadenas laterales de arginina, como se efectuaron, por ejemplo, en los antagonistas \alpha_{V}\beta_{3} no peptídicos (por ejemplo a través de R. Keenan et al., Abstr. Pap. 211th ACS National Meeting (New Orleans, USA) 1996, MEDI 236). Se pueden emplear también en los ciclopéptidos, como por ejemplo derivados de bencimidazol, en lugar del grupo guanidina.

En los compuestos según la invención están también incluidos los denominados derivados profármacos, es decir, compuestos de la fórmula I modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que se disocian rápidamente en el organismo para dar los compuestos eficaces según la invención.

A estos pertenecen también derivados polímeros biodegradables de los compuestos según la invención, como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

Los aminoácidos cuya configuración no se indica especialmente, presentan la configuración (S) o (L).

Además es objeto de la invención un procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, así como de sus sales, caracterizado porque

(a): para la obtención de compuestos de la fórmula I, donde

Q: falta, significa [CO-R^{1}-NH-]_{m}, -(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-)_{n}, o -(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH]_{n}-[CO-R^{1}-NH-]_{m}-

X: significa -CO-CH=CH_{2} o -CO-C(CH_{3})=CH_{2}, y

R: tiene el significado indicado en la reivindicación 1,

i): un compuesto de la fórmula II

II,R-H

donde

R: tiene el significado indicado en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III

III,L-Q-X

donde

Q: falta, significa -[CO-R^{1}-NH-]_{m}, o -(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2} CH_{2}-NH-)_{n}, o -(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-)_{n}-(CO-R^{1}-NH-)_{m},

X: CO-CH=CH_{2} o -CO-C(CH_{3})=CH_{2} y

L: significa Cl, Br, I, o un grupo OH libre o reactivo modificado funcionalmente, o

ii): un compuesto de la fórmula IV

IV,R-Q-H

donde

Q: falta, significa -[CO-R^{1}-NH-]_{m}, o -(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2} CH_{2}-NH-)_{n}, o -(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-)_{n}-[CO-R^{1}-NH-]_{m}, y

R: tiene el significado indicado en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V

V,L-X

donde

X: significa -CO-CH=CH_{2} o -CO-C(CH_{3})=CH_{2}, y

L: significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivo modificado funcionalmente, o

(b): para la obtención de compuestos de la fórmula I,

donde

Q: falta, significa -[NH-R^{1}-CO-]_{m}, -[CO-R^{1}-CO-]_{m}, o -(NH-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-CO-)_{n}, o -(NH-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CO-)_{n},

X: significa -NH-CH=CH_{2}, -NH-C(CH_{3}=CH_{2} o -NH-(CH_{2})_{p}-SR^{10},

R^{10}: significa un grupo protector de S, y

R: tiene el significado indicado en la reivindicación 1,

i): un compuesto de la fórmula VI

VI,R-L

donde

L: significa Cl, Br, I, o un grupo OH libre o reactivo modificado funcionalmente, y

R: tiene el significado indicado en la reivindicación 1,

con un compuesto de la fórmula VII

VII,H-Q-X

donde

Q: falta, significa -[NH-R^{1}-CO-]_{m}, -(NH-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2} CH_{2}-CO-)_{n}, o -(NH-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CO-)_{n},

X: significa -NH-CH=CH_{2}, -NH-C(CH_{3}=CH_{2} o -NH-(CH_{2})_{p}-SR^{10},

R^{10}: significa un grupo protector de S, o

ii): un compuesto de la fórmula VIII

VIII,R-Q-L

donde

R: tiene el significado indicado en la reivindicación 1,

con un compuesto de la fórmula IX

IX,H-X

donde

X: significa -NH-CH=CH_{2}, -NH-C(CH_{3})=CH_{2} o -NH-(CH_{2})_{p}-SR^{10},

R^{10}: significa un grupo protector de S, o

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(c): se libera a partir de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis,

y/o porque un compuesto básico o ácido de la fórmula I se transforma en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido o una base.

Anteriormente, y a continuación, los restos R, Q, X y L tienen los significados indicados en las fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII y IX, en tanto no se indique expresamente lo contrario.

En las fórmulas siguientes, alquilo representa preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo.

R^{1} significa R^{2}, R^{9}, R^{2}-R^{9}-R^{2}, fenileno no substituido o mono- o disubstituido por R^{5}, siendo la longitud de cadena de R^{5} independiente entre sí en cada caso, o faltando R^{1}; R^{1} significa en especial alquileno con 1 a 10 átomos de carbono.

Alquileno significa preferentemente metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno, además de heptileno, octileno, nonileno o decileno. Alquilenfenilo es preferentemente bencilo o fenetilo.

Alquilenfenilalquileno significa preferentemente 4-metilenbencilo o 4-etilenbencilo.

Q: significa preferentemente, por ejemplo, el resto ácido 6-aminohexanoico (ácido 6-aminocaprónico), el resto succinilo, el resto -(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH)-, -(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-)-CO-(CH_{2})_{5}-NH-, -(CO-(CH_{2})_{5}-NH)_{2}- o -(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-)_{2}-CO-(CH_{2})_{5}-NH.

M: significa preferentemente Dap, Ser, Cys, Asp, D-Asp, Dab, homoserina, homocisteina, Glu, D-Glu, Thr, Om, Lys, D-Lys, 4-aminometil-Phe o 4-aminometil-D-Phe.

Los aminoácidos y restos aminoácido citados en los significados de Z pueden también estar derivatizados, siendo preferentes los derivados de N-metilo, N-etilo, N-propilo, N-bencilo o C_{\alpha}-metilo. Además son preferentes derivados de Asp y Glu, en especial el éster metílico, etílico, propílico, butílico, terc-butílico, neopentílico o bencílico de grupos carboxi de cadenas laterales, además también derivados de Arg, que puede estar substituida en el grupo -NH-C(=NH)-NH_{2}- con un resto acetilo, benzoilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.

Z: significa preferentemente M, además preferentemente homo-Phe-M, fenilglicina, D-Phe-M, D-Trp-M, D-Tyr-M, D-Phe-Lys, D-Phe-D-Lys, D-Trp-Lys, D-Trp-D-Lys, D-Tyr-Lys, D-Tyr-D-Lys, D-Phe-Orn, D-Phe-Dab, D-Phe-Dap, D-Phe-D-Orn, D-Phe-D-Dab, D-Phe-D-Dap, D-Phe-4-aminometil-Phe, D-Phe-4-aminometil-D-Phe, D-Trp-4-aminometil-Phe, D-Trp-4-aminometil-D-Phe, D-Tyr-4-aminometil-Phe, D-Tyr-4-aminometil-D-Phe, D-Phe-Asp, D-Phe-D-Asp, D-Trp-Asp, D-Trp-D-Asp, D-Tyr-Asp, D-Tyr-D-Asp, D-Phe-Cys, D-Phe-D-Cys, D-Trp-Cys, D-Trp-D-Cys, D-Tyr-Cys, D-Tyr-D-Cys, Phe-D-Lys, Trp-D-Lys, Tyr-D-Lys, Phe-Orn, Phe-Dab, Phe-Dap, Trp-Orn, Trp-Dab, Trp-Dap, Tyr-Orn, Tyr-Dab, Tyr-Dap, Phe-4-aminometil-D-Phe, Trp-4-aminometil-D-Phe, Tyr-4-aminometil-D-Phe, Phe-D-Asp, Trp-D-Asp, Tyr-D-Asp, Phe-D-Cys, Trp-D-Cys, Tyr-D-Cys, Phg-M, D-Phe-Lys-Gly, D-Phe-M-Gly, D-Trp-Lys-Gly, D-Trp-M-Gly, D-Tyr-Lys-Gly, D-Tyr-M-Gly, D-Phe-Val-Lys, D-Phe-Gly-Lys, D-Phe-Ala-Lys, D-Phe-Ile-Lys, D-Phe-Leu-Lys, D-Trp-Val-Lys, D-Trp-Gly-Lys, D-Trp-Ala-Lys, D-Trp-Ile-Lys, D-Trp-Leu-Lys, D-Tyr-Val-Lys, D-Tyr-Gly-Lys, D-Tyr-Ala-Lys, D-Tyr-Ile-Lys, D-Tyr-Leu-Lys.

El resto R^{6}-R^{4} significa preferentemente 2-, 3- o 4-hidroxibencilo, 2-, 3- o 4-aminobencilo, 2-, 3- o 4-mercaptobencilo, 2-, 3- o 4-carboxibencilo, además preferentemente 2-, 3- o 4-hidroxifenetilo, 2-, 3- o 4-aminofenetilo, 2-, 3- o 4-mercaptofenetilo, 2-, 3- o 4-carboxifenetilo.

Cicloalquileno significa preferentemente ciclopropileno, 1,2- o 1,3-ciclobutileno, 1,2- o 1,3-ciclopentileno, 1,2-, 1,3-, o 1,4-ciclohexileno, además 1,2-, 1,3- o 1,4-cicloheptileno.

R^{10}: significa H o un grupo protector de S, como por ejemplo tritilo.

Un grupo protector de amino significa preferentemente acetilo, propionilo, butirilo, fenilacetilo, benzoilo, toluilo, POA, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo, CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC, Mtr, bencilo, Pbf o Pmc.

Hal: significa preferentemente F, Cl o Br, pero también I.

Los compuestos de la fórmula I pueden poseer uno o varios centros de quiralidad, y se pueden presentar, por consiguiente, en diversas formas estereoisómeras.

La fórmula I comprende todas estas formas.

Por consiguiente, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los citados restos tiene uno de los significados preferentes indicados anteriormente. Algunos grupos preferentes de compuestos se pueden expresar mediante las siguientes fórmulas parciales Ia a 1f, que corresponden a la fórmula I, y donde los restos no descritos más detalladamente tienen el significado indicado en la fórmula I, donde, no obstante,

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Por lo demás, los compuestos según la invención, y también las substancias de partida para su obtención, se obtienen según métodos conocidos en sí, como se describen en la literatura (por ejemplo en las obras standard, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, editorial Georg-Thieme, Stuttgart), y precisamente bajo condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las citadas reacciones. En este caso también se puede hacer uso de variantes conocidas en sí, no mencionadas aquí mas detalladamente.

En caso deseado, los productos de partida también se pueden formar in situ, de tal manera que no se aislen de la mezcla de reacción, sino que se hagan reaccionar adicionalmente de inmediato para dar los compuestos de la

\hbox{fórmula
I.}

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener preferentemente haciéndose reaccionar compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III.

Los compuestos de la fórmula II y III son conocidos por regla general. Si no son conocidos, éstos se pueden obtener según métodos conocidos.

En los compuestos de la fórmula III, el resto L significa preferentemente un ácido carboxílico preactivado, preferentemente un halogenuro de ácido carboxílico, un anhídrido simétrico o mixto, o un éster activo. Tales restos para el activado de los grupos carboxi en reacciones típicas de acilado se describen en la literatura (por ejemplo en las obras standard, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, editorial Georg-Thieme, Stuttgart). Los ésteres activados se forman preferentemente in situ, por ejemplo mediante adición de HOBt o N-hidroxisuccinimida. L significa preferentemente H, F, Cl, Br u -ON-succinimida.

La reacción se efectúa por regla general en un disolvente inerte, en presencia de un agente enlazante de ácido, preferentemente una base orgánica, como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina, o de un exceso de componente carboxi de la fórmula III.

También puede ser conveniente la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato metálico alcalino o alcalinotérreo, o de otra sal de un ácido débil de metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio.

El tiempo de reacción se sitúa, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción aproximadamente entre -30º y 140º, normalmente entre -10º y 90º, en especial entre aproximadamente 0º y aproximadamente 70º.

Como disolventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres, como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres glicólicos, como monometil- o monoetiléter de etilenglicol (metilglicol o etilglicol), dimetiléter de etilenglicol (diglime); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, como ácido fórmico o ácido acético; nitrocompuestos, como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, como acetato de etilo, agua, o mezclas de los citados disolventes.

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener además haciéndose reaccionar compuestos de la fórmula IV con compuestos de la fórmula V.

Los compuestos de partida de la fórmula IV y V son conocidos por regla general, si no son conocidos, éstos se pueden obtener según métodos conocidos.

En los compuestos de la fórmula V, el resto L significa preferentemente un ácido carboxílico preactivado, preferentemente un halogenuro de ácido carboxílico, un anhídrido simétrico o mixto, o un éster activo. Tales restos para el activado de los grupos carboxi en reacciones típicas de acilado se describen en la literatura (por ejemplo en las obras standard, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, editorial Georg-Thieme, Stuttgart). L significa preferentemente H, F, Cl, Br u -ON-succinimida.

La reacción de compuestos de la fórmula IV con compuestos de la fórmula V se efectúa bajo las mismas condiciones, respecto a tiempo de reacción, temperatura y disolvente, que se describen para la reacción de compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III.

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener además haciéndose reaccionar compuestos de la fórmula VI con compuestos de la fórmula VII. Los compuestos de partida de las fórmulas VI y VII son conocidos por regla general. Si no son conocidos, se pueden obtener según métodos conocidos en sí.

En los compuestos de la fórmula VI, el resto L significa preferentemente un ácido carboxílico preactivado, preferentemente un halogenuro de ácido carboxílico, un anhídrido simétrico o mixto, o un éster activo. Tales restos para el activado de los grupos carboxi en reacciones típicas de acilado se describen en la literatura (por ejemplo en las obras standard, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, editorial Georg-Thieme, Stuttgart). L significa preferentemente H, F, Cl, Br u -ON-succinimida.

La reacción de compuestos de la fórmula VI con compuestos de la fórmula VII se efectúa bajo las mismas condiciones, respecto a tiempo de reacción, temperatura y disolvente, que se describen para la reacción de compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III.

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener además haciéndose reaccionar compuestos de la fórmula VIII con compuestos de la fórmula IX. Los compuestos de partida de las fórmulas VII y IX son conocidos por regla general. Si no son conocidos, se pueden obtener según métodos conocidos en sí.

En los compuestos de la fórmula VIII, el resto L significa preferentemente un ácido carboxílico preactivado, preferentemente un halogenuro de ácido carboxílico, un anhídrido simétrico o mixto, o un éster activo. Tales restos para el activado de los grupos carboxi en reacciones típicas de acilado se describen en la literatura (por ejemplo en las obras standard, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, editorial Georg-Thieme, Stuttgart). L significa preferentemente H, F, Cl, Br u -ON-succinimida.

La reacción de compuestos de la fórmula VIII con compuestos de la fórmula IX se efectúa bajo las mismas condiciones, respecto a tiempo de reacción, temperatura y disolvente, que se describen para la reacción de compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III.

Los compuestos cíclicos de la fórmula II se pueden obtener mediante ciclizado de compuestos lineales, como se describen, por ejemplo, en la DE 43 10 643, en Houben-Weyl, I. c., tomo 15/II, páginas 1 a 806 (1974) o de S. Zimmer E. Hoffmann, G. Jung und H. Kessler Liebigs Ann. Chem. 1993, 497-501.

Los péptidos lineales se pueden sintetizar, por ejemplo, según R.B. Merrifield, Angew. Chemie 1985, 97, 801-812.

Los compuestos lineales de cadena abierta, como por ejemplo compuestos de la fórmula III, se pueden obtener, por lo demás, según métodos habituales de síntesis de aminoácidos y péptidos, por ejemplo también según la síntesis en fase sólida según Merrifield, (véase también, por ejemplo, B. F. Gysin y R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, 3102 y siguientes (1972)).

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener además liberándolos a partir de sus derivados funcionales mediante solvólisis, en especial hidrólisis, o mediante hidrogenolisis.

Los productos de partida preferentes para la solvólisis, o bien hidrogenólisis, son aquellos que contienen, en lugar de uno varios grupos amino y/o hidroxi, los correspondientes grupos amino y/o hidroxi protegidos, preferentemente aquellos que, en lugar de un átomo de H que está unido a un átomo de N, portan un grupo protector de amino, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que contienen un grupo NHR' (donde R' significa un grupo protector de amino, por ejemplo BOC o CBZ) en lugar de un grupo NH_{2}.

Además son preferentes productos de partida que, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi, portan un grupo protector de hidroxi, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que contienen un grupo R''O-fenilo (donde R'' significa un grupo protector de hidroxi) en lugar de un grupo hidroxifenilo.

También pueden estar presentes varios grupos amino y/o hidroxi protegidos -iguales o diferentes- en la molécula del producto de partida. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre sí, en muchos casos se pueden eliminar selectivamente.

La expresión "grupo protector de amino" es conocida generalmente, y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino ante reacciones químicas, pero son fácilmente eliminables después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otro punto de la molécula. De tales grupos son típicos en especial grupos acilo, arilo, aralcoximetilo, o aralquilo, no substituidos o substituidos. Ya que los grupos protectores de amino se eliminan después de la reacción deseada (o secuencia de reacción), por lo demás no es crítico su tipo y tamaño; no obstante son preferentes aquellos con 1-20, en especial 1-8 átomos de carbono. En relación con el presente procedimiento, la expresión "grupo acilo" se debe entender en el más amplio sentido. Este comprende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como, en especial, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, y sobre todo aralcoxicarbonilo. Son ejemplos de tales grupos acilo alcanoilo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, como fenilacetilo; aroilo, como benzoilo o toluilo; ariloxicarbonilo, como POA; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo, como CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo, como Mtr. Los grupos protectores de amino preferentes son BOC y Mtr, además de CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.

Del mismo modo, la expresión "grupo protector de hidroxi" es conocida generalmente, y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi ante reacciones químicas, pero son fácilmente eliminables después de que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otro punto de la molécula. De tales grupos son típicos los grupos arilo, aralquilo o acilo no substituidos o substituidos, citados anteriormente, además también grupos alquilo. La naturaleza y tamaño de los grupos protectores de hidroxi no son críticos, ya que éstos se eliminan de nuevo tras la reacción o secuencia de reacción química deseada; son preferentes grupos con 1-20, en especial 1-10 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos protectores de hidroxi, entre otros, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo, terc-butilo y acetilo, siendo especialmente preferentes bencilo y terc-butilo.

Los grupos COOH en el ácido aspártico y ácido glutámico se protegen preferentemente en forma de su éster terc-butílico (por ejemplo Asp(OBut)).

La liberación de los compuestos de la fórmula I a partir de sus derivados funcionales se consigue -según el grupo protector utilizado-, por ejemplo, con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos, como ácido benceno- o p-toluenosulfónico. La presencia de un disolvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Como disolventes inertes son apropiados preferentemente disolventes orgánicos, a modo de ejemplo ácidos carboxílicos, como ácido acético, éteres, como tetrahidrofurano o dioxano, amidas, como DMF, hidrocarburos halogenados, como diclorometano, además de también alcoholes, como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. Además entran en consideración mezclas de los citados disolventes. Preferentemente se emplea TFA en exceso, sin adición de un disolvente adicional, el ácido perclórico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70%, en proporción 9: 1. De modo conveniente, las temperaturas de reacción para la disociación se sitúan entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50º; preferentemente se trabaja entre 15 y 30º (temperatura ambiente).

Los grupos BOC, OBut y Mtr se puede eliminar preferentemente, por ejemplo, con TFA en diclorometano, o con HCl aproximadamente 3 a 5 n en dioxano, a 15-30º, el grupo FMOC con una disolución aproximadamente al 5-50% en peso de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30º.

El grupo tritilo se emplea para la protección de los aminoácidos histidina, asparagina, glutamina y cisteína. La eliminación se efectúa, según producto final deseado, con TFA/10% de tiofenol, eliminándose el grupo tritilo de todos los citados aminoácidos, en el caso de empleo de TFA/anisol o TFA/tioanisol, solo se elimina el grupo tritilo de His, Asn y Gln, quedando éste, por el contrario, en la cadena lateral de Cys. El grupo Pbf (pentametilbenzofuranilo) se emplea para la protección de Arg. La eliminación se efectúa, por ejemplo, con TFA en diclorometano.

Se pueden disociar los grupos protectores, eliminables mediante hidrogenólisis (por ejemplo CBZ o bencilo), por ejemplo, mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal noble, como paladio, convenientemente sobre un substrato, como carbono). En este caso son apropiados como disolventes los indicados anteriormente, en especial, por ejemplo, alcoholes, como metanol o etanol, o amidas, como DMF. Por regla general se lleva a cabo la hidrogenólisis a temperaturas entre aproximadamente 0 y 100º, y presiones entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferentemente a 20-30º, y 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ se consigue convenientemente, por ejemplo, en Pd-C al 5-10% en metanol, o con formiato amónico (en lugar de hidrógeno) en Pd/c en metanol/DMF a 20-30º.

Se puede transformar una base de la fórmula I con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración en especial los ácidos que proporcionan sales inofensivas desde el punto de vista fisiológico. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos, además de ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalinmono y disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Se pueden emplear las sales con ácidos no inofensivos desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o purificación de compuestos de la fórmula I.

Por otra parte, se puede transformar un ácido de la fórmula I, mediante reacción con una base, en una de sus sales metálicas o amónicas, inofensivas desde el punto de vista fisiológico. En este caso entran en consideración como sales especialmente las sales de sodio, potasio, magnesio, calcio y amonio, además de sales de amonio substituidas, por ejemplo las sales de dimetil-, dietil- o diisopropilamonio, sales de monoetanol-, dietanol- o diisopropilamonio, sales de ciclohexil-, diciclohexilamonio, sales de dibenciletilendiamonio, además, por ejemplo, sales con arginina o lisina.

Anteriormente y a continuación se indican todas las temperaturas en ºC. En los ejemplos siguientes, "elaboración habitual" significa: se añade agua en caso necesario, se ajusta el valor de pH entre 2 y 10, en caso necesario, según constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se concentra por evaporación, y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice y/o mediante cristalización. Valores de Rf en gel de sílice; agente eluyente:

acetato de etilo/metanol 9:1.

RZ = tiempo de retención (minutos) en los siguientes sistemas:

[A]

2

[B]

como [A];

Gradiente: 10-50% B/30 min.

3

La resina de DMPP presenta resina 4-(2',4'-dimetoxifenil-hidroximetil)fenoxi, que permite, pro ejemplo, la síntesis de péptidos protegidos en cadenas laterales, resina de TCP significa resina de cloruro de tritilo-poliestireno.

Ejemplo 1

a): A una disolución de 0,1 mmol de ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys) ("A") (obtenible mediante ciclizado de H-Asp (OBut)-D-Phe-Lys(Z)-Arg(Pbf)-Gly-OH para dar ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(Z)), y eliminación selectiva del grupo Z mediante hidrogenolisis] en 5 ml, DMF se añaden 0,2 mmol de anhídrido de ácido succínico. Se agita cinco horas a temperatura ambiente, y tras elaboración habitual se obtiene ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-Su)) ("B").

b): Se disuelven 1 equivalente de hidrocloruro de cisteamina y 1 equivalente de trifenilmetanol a 60ºC en ácido acético, y se mezclan bajo agitación con 1,1 equivalentes de BF_{3}-eterato. Se agita una hora de modo subsiguiente, se elabora, habitualmente, y se obtiene hidrocloruro de Trt-cisteamina ("C").

Mediante reacción de "B" con "C" en diclorometano bajo adición de hidrocloruro de EDCL, se obtiene, tras elaboración habitual, ciclo-Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-S-Trt)).Tras eliminación de los grupos protectores se obtiene ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2} CH_{2}-SH)); RZ [B] 18,3; FAB 763.

Análogamente, mediante reacción de "C" con ciclo-(Arg(PBf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys-(N^{\varepsilon}-Su)-Gly y eliminación de los grupos protectores, se obtiene el compuesto ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH)-Gly).

Ejemplo 2

a): A una suspensión de 10 mmol de ácido 6-aminohexanoico y 1,8 equivalentes de hidróxido de calcio en agua se añade a 0º 1,2 equivalentes de cloruro de ácido acrílico. Se filtra y, tras elaboración habitual, se obtiene ácido 6-acrilamido hexanoico ("D").

b): Se mezcla una disolución de 10 mmol "D" y 1 equivalente de N-hidroxisuccinimida en 50 ml de diclorometano a 0º con 1,2 equivalentes de hidrocloruro de EDCL, y se agita 1 hora. Se añade 10 \mul de ácido acético glacial, se elabora, habitualmente, y se obtiene ácido 6-acrilamido-hexanoico éster HOBT ("E").

c): Mediante reacción de "A" con "E" en DMF se obtiene, tras elaboración habitual, ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})).

Tras eliminación de los grupos protectores se obtiene ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})); RZ[A] 11.8; ESI 771.

Análogamente se obtiene el compuesto ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})-Gly).

Ejemplo 3

a): A una disolución de 10 mmol de ácido 6-aminohexanoico en tampón fosfato sódico acuoso (pH 8) se añade a 0º 2 mmol de "E", disuelto en etanol/cloroformo. Se filtra, y tras elaboración habitual, se obtiene ácido 6-(6-acrilamido hexanoilamido)-hexanoico ("F").

4

b): Mediante reacción de "A" con "F" en DMF bajo adición de hidrocloruro de EDCL se obtiene, tras elaboración habitual, ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})). Tras eliminación de los grupos protectores se obtiene ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})); RZ[C] 23,5; ESI 884.

Análogamente se obtiene el compuesto ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})-Gly).

Ejemplo 4

a): Mediante copulado de ácido 6-acrilamidohexanoico en resina de ácido [2-(2-aminoetoxi)-etoxi]-acético-TCP bajo adición de HOBt y TBTU en NMP se obtiene resina de ácido {2-[2-(6-acrilamido-hexanoilamido)-etoxi]-etoxi}-DMPP.

Se lava la resina con diclorometano/ácido acético/triflúoretanol (6:3:1), y se obtiene ácido {2-[2-(6-acrilamido-hexanoilamido)-etoxi]-etoxi}-acético ("G").

5

b): Mediante reacción de "G" con "A" en DMF bajo adición de EDClxHCl se obtiene el compuesto ciclo-(Arg-(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})).

Tras eliminación de los grupos protectores se obtiene ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})); RZ [C] 22.5; ESI 916.

Análogamente se obtiene el compuesto ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO- CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})-Gly.

Análogamente, mediante reacción de ácido {2-[2-(2-{2-[2-(6-acrilamido-hexanoilamido)-etoxi]-etoxi}-acetilami-
do)-etoxi]-etoxi}-acético

6

con "A", se obtiene el compuesto ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH)_{2}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})).

Tras eliminación de los grupos protectores se obtiene ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (N^{\varepsilon}-(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH)_{2}-CO-(CH_{2}) _{5}-NH-CO-CH=CH_{2})); RZ [C] 22.75; ESI 1061.

Análogamente se obtiene ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-(CO-CH_{2}-O- CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH)_{2}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})-Gly).

Ejemplo 5

De modo análogo al del ejemplo 1, mediante reacción de los siguientes ciclopéptidos ("G")

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val-Lys)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Trp-Lys)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Tyr-Lys)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-D-Lys)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Cys)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Dab)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Trp-D-Cys)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Tyr-D-Cys)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-Phe-D-Lys)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-Trp-D-Lys)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-Tyr-D-Lys)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-Phe-D-Cys)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-Phe-Dab)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-Trp-D-Cys)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-Tyr-D-Cys)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Trp-Orn)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Tyr-Orn)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Orn)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Trp-D-Orn)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Tyr-D-Orn)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-D-Orn)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Trp-Dab)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Tyr-Dab)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Trp-Dap)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Tyr-Dap)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Dap)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Trp-D-Dap)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Tyr-D-Dap)

ciclo-(Arg(Pbf)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-D-Dap)

con

a): anhídrido de ácido succínico, b) "C" y c) eliminación de los grupos protectores, se obtienen los siguientes compuestos

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(N^{\gamma}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(N^{\gamma}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(N^{\delta}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(N^{\delta}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(N^{\delta}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(N^{\delta}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(N^{\delta}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(N^{\delta}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(N^{\gamma}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(N^{\gamma}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(N^{\beta}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(N^{\beta}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(N^{\beta}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(N^{\beta}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(N^{\beta}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(N^{\beta}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

De modo análogo al del ejemplo 2, mediante reacción de los ciclopéptidos "G" con a) "E" y b) eliminación de los grupos protectores, se obtienen los siguientes compuestos

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(N^{\gamma}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys((S-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(N^{\gamma}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(N^{\delta}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(N^{\delta}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(N^{\delta}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(N^{\delta}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(N^{\delta}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(N^{\delta}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(N^{\gamma}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(N^{\gamma}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(N^{\beta}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(N^{\beta}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(N^{\beta}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(N^{\beta}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(N^{\beta}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}))

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(N^{\beta}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})).

Ejemplo de ensayo de adhesión celular

Se investigó la adhesión de cultivos de osteoblastos de ratón MC3T3 H1 in vitro en superficies de material revestidas de péptidos RGD. En este caso se sembraron 50.000 células/cm^{2}, y se determinó la fracción de células adheridas tras incubación de una hora en medio exento de suero a 37º/95% de humedad del aire.

Cuota de adhesión celular [%] = células adheridas/células sembradas x 100.

Péptido: cuota de adhesión celular [%].

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})): 11,3;

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})): 92,4;

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2} CH_{2}-NH-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})): 109,0;

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH)): 86,2;

ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2} CH_{2}-NH)_{2}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2})):
110,5.

Claims

1. Compuestos de la fórmula I

I,R-Q-X

donde

Q: falta, -[CO-R^{1}-NH-]_{m}, -[NH-R^{1}-CO-]_{m} -[CO-R^{1}-CO-]_{m}, -(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-)_{n}, -(NH-CH_{2}-O-CH_{2} CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-CO)_{n}, -(NH-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-CO-)_{n} o -(CO-CH_{2}-O-CH_{2} CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-)_{n}-[CO-R^{1}-NH-]_{m},

M: significa NH(R^{8})-CH(R^{3})-COOH,

R^{3}: significa -R^{5}-R^{4}, -R^{6}-R^{4}, -R^{7}-R^{4},

R^{4}: significa OH, NH_{2}, SH o COOH,

R^{5}: significa alquileno con 1 a 6 átomos de carbono,

R^{6}: significa alquilenfenileno con 7 a 14 átomos de carbono,

R^{7}: significa alquilenfenilalquileno con 8 a 15 átomos de carbono,

R^{8}: significa H, A o alquilenfenilo con 7 a 12 átomos de carbono,

R^{9}: significa cicloalquileno con 3 a 7 átomos de carbono,

R^{10}: significa H o un grupo protector de S,

A: significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,

Hal: significa F, Cl, Br o I,

p: significa 1, 2 ó 3,

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1.

a) ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH));

b) ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}CH_{2}CO-NH-CH_{2}CH_{2}-SH)-Gly);

c) ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}));

d) ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{5}NH-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}));

e) ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}));

f) ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH)_{2}-CO-(CH_{2})_{5}-NH-CO-CH=CH_{2}));

así como sus sales inofensivas desde el punto de vista fisiológico.

3. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, así como sus sales, caracterizado porque

(a): para la obtención de compuestos de la fórmula I, donde

X: significa -CO-CH=CH_{2} o -CO-C(CH_{3})=CH_{2}, y

R: tiene el significado indicado en la reivindicación 1,

i): un compuesto de la fórmula II

II,R-H

donde

III,L-Q-X

donde

Q: falta, significa -[CO-R^{1}-NH-]_{m}, o -(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-)_{n}, o -(CO-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-NH-)_{n}-(CO-R^{1}-NH-)_{m},

X: CO-CH=CH_{2} o -CO-C(CH_{3})=CH_{2} y

ii): un compuesto de la fórmula IV

IV,R-Q-H

donde

V,L-X

donde

X: significa -CO-CH=CH_{2} o -CO-C(CH_{3})=CH_{2}, y

(b): para la obtención de compuestos de la fórmula I,

donde

X: significa -NH-CH=CH_{2}, -NH-C(CH_{3}=CH_{2} o -NH-(CH_{2})_{p}-SR^{10},

R^{10}: significa un grupo protector de S, y

R: tiene el significado indicado en la reivindicación 1,

i): un compuesto de la fórmula VI

VI,R-L

donde

R: tiene el significado indicado en la reivindicación 1,

con un compuesto de la fórmula VII

VII,H-Q-X

donde

X: significa -NH-CH=CH_{2}, -NH-C(CH_{3}=CH_{2} o -NH-(CH_{2})_{p}-SR^{10},

R^{10}: significa un grupo protector de S, o

ii): un compuesto de la fórmula VIII

VIII,R-Q-L

donde

R: tiene el significado indicado en la reivindicación 1,

con un compuesto de la fórmula IX

IX,H-X

donde

R^{10}: significa un grupo protector de S, o

4. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 para el enlace covalente a través del grupo funcional del resto X en superficies biocompatibles.

5. Compuestos según la reivindicación 4 como inhibidores de integrina para el enriquecimiento celular selectivo en implantes.

6. Compuestos según la reivindicación 4 ó 5 como inhibidores de integrina para el tratamiento de enfermedades, defectos, inflamaciones provocadas por implantes, y de enfermedades osteolíticas, como osteoporosis, trombosis, infarto de miocardio y arteriosclerosis, así como para la aceleración y el refuerzo del procesos de integración del implante, o bien de la superficie biocompatible en el tejido.

7. Empleo de compuestos según la reivindicación 6, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, defectos, inflamaciones provocadas por implantes, y de enfermedades osteolíticas, como osteoporosis, trombosis, infarto de miocardio y arteriosclerosis, así como para la aceleración y el refuerzo del procesos de integración del implante, o bien de la superficie biocompatible en el tejido.

8. Empleo de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 para el enlace covalente en superficies biocompatibles.

9. Empleo de compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 en la cromatografía de afinidad.