ES2233072T3

ES2233072T3 - Preparacion de geles y de estructuras de superficie de capas multiples con polimeros que incluyen acido borico.

Info

Publication number: ES2233072T3
Application number: ES99943966T
Authority: ES
Inventors: Jeffrey A. Hubbell; Donald L. Elbert; Natalie D. Winblade
Original assignee: Eidgenoessische Technische Hochschule Zurich ETHZ
Current assignee: Eidgenoessische Technische Hochschule Zurich ETHZ
Priority date: 1998-08-27
Filing date: 1999-08-27
Publication date: 2005-06-01
Anticipated expiration: 2019-08-27
Also published as: AU5695499A; EP1107802B1; JP2002523476A; DE69921158T2; WO2000012146A1; ATE279222T1; CA2341519A1; US20020061288A1; EP1107802A1; NZ510057A; CA2341519C; DE69921158D1; US6350527B1; AU761903B2; US6652902B2

Abstract

Un recubrimiento sobre la superficie de células, tejido, o un dispositivo para la implantación en un paciente, donde el recubrimiento minimiza o previene la adhesión celular o tisular a la superficie que comprende un polímero que contiene más de un grupo ácido bórico reticulado con más de un grupo funcional hidroxilo o ácido carboxílico en la superficie, y un polímero que contiene más de un grupo funcional hidroxilo o ácido carboxílico, comprendiendo el recubrimiento capas alternas del polímero que contiene más de un grupo ácido bórico y del polímero que contiene más de un grupo funcional hidroxilo o ácido carboxílico.

Description

Preparación de geles y de estructuras de superficie de capas múltiples con polímeros que incluyen ácido bórico.

Geles y estructuras superficiales multicapa de polímeros que contienen ácido bórico.

Antecedentes de la invención

Se refiere generalmente al campo de los materiales poliméricos para la modulación de células para las interacciones celulares, especialmente para aplicaciones médicas.

Hidrogeles como vehículos de liberación controlada

Los hidrogeles biodegradables pueden ser vehículos para materiales biológicamente activos tales como hormonas, enzimas, antibióticos, agentes antineoplásicos, y suspensiones celulares. Es posible la conservación temporal de las propiedades funcionales de una muestra transportada, así como la liberación controlada de la muestra en los tejidos locales o la circulación sistémica. La elección apropiada de los macrómeros del hidrogel puede producir membranas con un intervalo de permeabilidad, tamaños de poro y velocidades de degradación apropiados para una diversidad de aplicaciones en cirugía, diagnosis médica y tratamiento.

Adhesivos y selladores

Los hidrogeles poliméricos también se han usado como adhesivos y selladores tisulares. Los geles de fibrina se han usado ampliamente en Europa como selladores y adhesivos en cirugía (Thompson et al., 1988, Drug Intell. and Clin. Pharm., 22:946; Gibble et al., 1990, (1990), Transfusion, 30(8):741). Los polímeros sintéticos se han investigado como adhesivos (Lipatova, 1986, Advances in Polymer Science 79:65-93), pero estos materiales se han asociado generalmente con inflamación local, citotoxicidad, y mala biocompatibilidad.

Prevención de adhesiones postoperatorias

La formación de adhesiones post-quirúrgicas que implican órganos de la cavidad peritoneal y la pared peritoneal, es un resultado frecuente e indeseable de la cirugía abdominal. El trauma quirúrgico al tejido causado por el manejo y el secado da como resultado una liberación de un exudado serosanguíneo (proteico) que tiende a reunirse en la cavidad pélvica (Holtz, G., 1984). Si el exudado no se absorbe o se lisa en este periodo, llega a crecer con los fibroblastos, y la deposición posterior de colágeno conduce a la formación de adhesión.

Se han intentado numerosas propuestas para eliminar la formación de la adhesión, con éxito limitado en la mayoría de los casos. Las propuestas han incluido lavado de la cavidad peritoneal, administración de agentes farmacológicos, y aplicación de barreras para la separación mecánica de tejidos. Sin embargo, ninguna de estas propuestas ha sido eficaz en costes y eficaz en estudios in vivo. Las soluciones de Poloxamer 407 se han usado para el tratamiento de adhesiones, con algo de éxito. Poloxamer es un copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno y es soluble en agua; las soluciones son líquidas a temperatura ambiente. Steinleitner et al. (1991) Obstetrics and Gynecology, 77(1):48 y Leach et al. (1990) Am. J. Obstet. Gynecol., 162(5):1317, examinaron las soluciones de Poloxamer en modelos de adhesión peritoneal y observaron reducciones estadísticamente significativas en las adhesiones; sin embargo, fueron incapaces de eliminar las adhesiones, quizá a causa de la adhesión limitada y retención en el sitio dañado. Se ha usado ampliamente celulosa regenerada oxidada para prevenir adhesiones, y es un producto clínicamente aprobado, de nombre comercial Interceed TC7. Este material de barrera ha mostrado ser algo eficaz en conejos (Linsky et al., 1987 J. Reprod. Med., 32:17; Diamond et al., 1987 Microsurgery, 8:103) y en humanos (Interceed (TC7) Adhesión Barrier Study Group, 1989). Mostró ser más eficaz si se pretrataba con heparina, pero aún era incapaz de eliminar completamente las adhesiones (Diamond et al., 1991 Fertility and Sterility, 55(2):389). La Patente de Estado Unidos Nº 5.410.016 para Hubbell, et al., describe hidrogeles biodegradables polimerizables como materiales de contacto tisular y vehículos de liberación controlada. Estos polímeros incluían una región soluble en agua flanqueada por engarces biodegradables, terminada en grupos fotopolimerizables. A pesar de los resultados prometedores en modelos de adhesión de conejo, se mezclaron los resultados de las pruebas clínicas para prevenir las adhesiones después de cesáreas, quizá debido al espesor insuficiente del polímero de las capas.

Un objeto de la presente invención es proporcionar materiales poliméricos que forman recubrimientos, y estructuras multicapa que sean bioinertes y por lo tanto útiles para una diversidad de aplicaciones biomédicas, incluyendo la prevención de adhesiones, como selladores, y para la liberación controlada.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un medio para aplicar estos materiales poliméricos para formar recubrimientos y dispositivos médicos.

Sumario de la invención

Se usan polímeros que contienen ácido bórico para formar estructuras de superficiales multicapa. Estos polímeros forman hidrogeles reticulados que están altamente hinchados en agua. La reticulación puede ser tanto química como física. Los polímeros solubles en agua que contienen grupos de ácido bórico, tales como ácido fenilbórico (PBA), pueden reticularse físicamente mezclando los polímeros en agua con otros polímeros que contienen hidroxilos o ácidos carboxílicos. Las superficies pueden tratarse por incubación paso a paso con una solución del polímero que contiene ácido bórico, seguido de incubación con una solución de un polímero que contiene diol o ácido carboxílico. Pueden generarse muchas capas sucesivas, incrementando el espesor de la estructura formada en cada etapa. El tratamiento de la superficie depende de la actividad superficial del polímero que contiene borato o del polímero que contiene diol o ácido carboxílico, o el uso de una capa de imprimación, que consiste en una molécula que tiene afinidad por la superficie, así como afinidad por el polímero que contiene borato o el polímero que contiene diol o ácido carboxílico. Puede que la imprimación no sea necesaria en el caso de la unión a superficies celulares o tisulares, porque los dominios de ácido bórico se unen a los dioles presentes en las proteínas glicosiladas presentes en las células.

El recubrimiento superficial bioinerte puede usarse para pasivar las superficies de implantes médicos (especialmente aquellos basados en tejido transplantado), o para pasivar las superficies de tejidos in situ, disminuyendo la incidencia o gravedad de tales afecciones patológicas como la formación de adhesiones post-quirúrgicas, y trombosis después de angioplastia.

Descripción detallada de la invención

Los polímeros de ácido bórico se describen para el uso en aplicaciones biomédicas. Se usan en combinación con polímeros que contienen diol o ácido carboxílico para formar estructuras multicapa. Los polímeros y estructuras pueden usarse para liberación, recubrimientos o dispositivos de fármacos, o pueden modificarse para alterar la adhesión o interacción celular.

I. Composiciones que contienen Ácido Bórico Polímeros de Ácido Bórico

El ácido fenilbórico y sus derivados se unen con alta afinidad a moléculas que contienen dioles o ácidos carboxílicos vecinales u opuestos contiguos. Esta propiedad se ha explotado previamente en biotecnología para producir dispositivos de liberación de glucosa (A. Kikuchi et al., Anal. Chem., 68:823-828, 1996), medios cromatográficos con afinidad por polisacáridos (K. Tsukagoshi et al., Analytical Sciences, 13:485-487, 1997), y como agentes para interactuar con superficies celulares para promover la adhesión celular o el agrupamiento de receptores (T. Auki et al., J. Biomat. Sci. Polym. Ed., 9:1-14, 1997; T. Ikeya et al, Reactive & Functional Polymers, 37:251-261, 1998).

Los boratos útiles incluyen ácido fenilbórico (PBA), ácido 2-carboxietanobórico, ácido 1,2-dicarboxietanobórico, \beta,\beta'-dicarboxietanoborato, \beta,\gamma-dicarboxipropanoborato, ácidos 2-nitro- y 4-nitro-3-succinamidobencenobórico, ácido 3-nitro-4-(6-aminohexilamido)fenilbórico, ácido {4-[(hexametilentetramina)metil]fenil}bórico, ácido 4-(N-metil)carboxamidobencenobórico, grupos 2-{[(4-borofenil)metil]etilamonio}etilo y 2-{[(4-borofenil)metil]dietilamonio}etilo, ácido succinil-3-aminofenilbórico, ácido 6-aminocaproil-3-aminofenilbórico, 3-(N-succinimidoxicarbonil)aminofenilborato, p-(\omega-aminoetil)fenilborato, p-vinilbencenoborato, ácido N-(3-dihidroxiborilfenil)succinámico, ácido N-(4-nitro-3-dihidroxiborilfenil)succinámico, ácido O-dimetilaminometilbencenobórico, ácido 4-carboxibencenobórico, ácido 4-(N-octil)carboxamidobencenobórico, ácido 3-nitro-4-carboxibencenobórico, ácido 2-nitro-4-carboxibencenobórico, 4-bromofenilborato, p-vinilbencenoborato, 4-(\omega-aminoetil)fenilborato, catecol[2-(dimetilamino)carbonil-4-bromometil]fenilborato, y ácido 5-vinil-2-dimetilaminometilbencenobórico. Estos grupos que contienen borato difieren en términos de pKa, brazos espaciadores, u opciones de acoplamiento diferentes relacionadas con los mismos.

En una realización preferida, se proporciona el grupo borato mediante el ácido fenilbórico (PBA) que se sabe que forma conjugados reversibles con dioles coplanares, tales como carbohidratos de anillo cerrado y polivinilalcohol, así como con ligandos ácidos tales como ácidos dicarboxílicos y ácidos \alpha-hidroxicarboxílicos. El PBA tiene una fuerte afinidad por muchas superficies biológicas, ya que las superficies de las células y la matriz extracelular son ricas en proteoglicanos y otros restos de carbohidratos, así como muchos restos ácidos. El PBA también ha mostrado formar complejos reversibles con glicoconjugados en membranas celulares del endotelio (T. Auki et al., Journal of Biomaterials Science Polymer Edition 7:539-550 (1995)) y membranas de linfocitos (H. Miyazaky et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 195:829-836 (1993)).

El "pH de trabajo" de los restos PBA en cada polímero puede ajustarse poniendo grupos amina próximos a los grupos PBA o poniendo grupos aceptores de electrones en el propio resto PBA. Se ha sintetizado un resto PBA con un grupo nitro en el anillo y una funcionalidad de ácido succinámico por Singhal et al., Journal of Chromatography 543:17-38 (1991), y podría acoplarse a grupos amina usando carbonildiimidazol o N-hidroxisuccinimida. Se sintetizó un resto PBA que tiene un enlace coordinado interno, haciendo tetraédrico al boro, y que tiene un grupo bromoetilo que podría reaccionar con el tiol de una cisteína por X.-C. Liu et al., Journal of Chromatography A 687:61-69 (1994). Se sintetizó un precursor polimérico con un pKa muy bajo, el ácido 5-vinil-2-dimetilaminometilbencenobórico que podría usarse para crear copolímeros aleatorios que contienen PBA por G. Wulff, Pure and Applied Chemistry 54:2093-2102 (1982).

Puede usarse cualquiera de los numerosos polímeros solubles en agua que incorporan cualquiera de los grupos borato enumerados anteriormente como el polímero que contiene borato. Tales polímeros se conocen en la técnica. Los ejemplos incluyen poli(etilenglicol), poli(óxido de etileno), poli(alcohol vinílico), poli(vinilpirrolidona), poli(etiloxazolina), copolímeros de bloque de poli(óxido de etileno)-co-poli(óxido de propileno) tales como copolímeros de bloque de óxido de polipropileno-óxido de polietileno, polisacáridos o carbohidratos tales como ácido hialurónico, dextrano, sulfato de heparan, sulfato de condroitina, heparina, o alginato, y proteínas tales como gelatina, colágeno, albúmina, u ovoalbúmina. La expresión "solubles en agua al menos sustancialmente" indica que la solubilidad debería ser al menos de aproximadamente 5 g/100 ml de solución acuosa.

Síntesis de Polímeros que contienen Borato

Los polímeros que contienen restos de ácido fenilbórico pueden sintetizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar ácido aminofenilbórico con cloruro de acriloílo (D. Shino et al., J. Biomater. Sci Polym. Ed., 7:697-701, 1996), seguido de polimerización de radicales libres con acrilamida para producir poli(acrilamida-co-ácido acrilamidofenilbórico).

Polímeros que contienen Diol o Ácido Carboxílico

Los polímeros que contienen diol o ácido carboxílico puede ser, pero sin limitación, dextrano, manano, ácido polisiálico, alcohol de polivinilo, ácido hialurónico, ácido poliacrílico (o un derivado de los mismos tales como ácido metacrílico).

Síntesis de Copolímeros

Se puede sintetizar un copolímero de poli(acrilamida-co-ácido acrilamidofenilbórico) y dextrano disolviendo el poli(acrilamida-co-ácido acrilamidofenilbórico) en solución salina tamponada, y mezclando la solución con dextrano para formar un gel. El ácido fenilbórico no se une a los dioles a bajo pH, por lo que el pH de la solución debería estar inicialmente a pH 5, y entonces el pH podría aumentarse para iniciar la gelificación. Podría inducirse la gelificación para que sucediera dentro del cuerpo, para usarla en la prevención de adhesiones post-quirúrgicas, proporcionando una barrera entre los tejidos.

Modificaciones de los polímeros

Los polímeros que contienen ácido bórico pueden tener varias funcionalidades distintas en la cadena polimérica, que pueden potenciar propiedades tales como solubilidad, capacidad bioinerte, o carga. Los polímeros que contienen diol o ácido carboxílico pueden sintetizarse para maximizar la capacidad bioinerte, o pueden sintetizarse o seleccionarse para contener otras funcionalidades que potencian propiedades tales como solubilidad, capacidad bioinerte, o carga. Se pueden añadir componentes poliméricos adicionales, dominios, grupos de unión, y materiales bioactivos, profilácticos, o de diagnóstico a cualquiera de los polímeros para modificar sus propiedades.

Unión de los Grupos o Polímeros

Los ejemplos de componentes poliméricos adicionales para la adhesión de grupos de unión o materiales bioactivos, profilácticos, o de diagnóstico incluyen PEG, ácido poliacrílico, poli-N-vinilpirrolidona, ácido hialurónico, y otros polisacáridos. Otros dominios que pueden incorporarse a los polímeros que contienen ácido bórico o diol o ácido carboxílico incluyen moléculas bioadhesivas, dominios que se convierten en dominios de no unión a partir de dominios de unión in vivo, y dominios que se convierten en dominios de unión a partir de dominios de no unión in vivo, como se describe en la Patente de Estado Unidos Nº 5.410.016 para Hubbell et al. Los ejemplos de grupos de unión incluyen uniones biodegradables, tales como uniones anhidro, éster, amida, y carbonato.

Materiales que modifican las Propiedades de los Materiales Poliméricos

Los dominios y/o uniones se pueden usar para transmitir propiedades al material polimérico. Por ejemplo, los dominios pueden incorporarse en el polímero de modo que se adhiera selectivamente a tipos particulares de células o moléculas o se degrade selectivamente por un medio enzimático o no enzimático. La degradación de las composiciones puede controlarse por la incorporación de sitios que son degradables tanto químicamente como enzimáticamente, proporcionando un mecanismo para retirar la estructura. Los dominios pueden consistir en otro polímero, por ejemplo, un polímero biodegradable tal como un polianhídrido, ácido polihidroxi o policarbonato, que hace biodegradable al material polimérico. También pueden acoplarse sustituyentes fotopolimerizables, que incluyen acrilatos, diacrilatos, oligoacrilatos, dimetacrilatos, u oligometacrilatos, u otros grupos fotopolimerizables biológicamente aceptables, a los materiales poliméricos. Estos pueden usarse para polimerizar de manera adicional el polímero una vez que está en contacto con el tejido u otras superficies, que puede dar como resultado una adherencia mejorada a la superficie.

Los especialistas en la técnica conocen los monómeros o grupos funcionales a incorporar, así como los métodos de incorporación. El tiempo necesario para que un polímero se degrade se puede modelar seleccionando los monómeros apropiados. Las diferencias de cristalinidad también alteran las velocidades de degradación. Debido a la naturaleza relativamente hidrófoba de estos polímeros, la pérdida de masa real sólo comienza cuando los fragmentos oligoméricos son suficientemente pequeños para ser solubles en agua. Por lo tanto, el peso molecular inicial del polímero influye en la velocidad de degradación. Se han descrito polímeros degradables que contienen elementos poliméricos solubles en agua. Por ejemplo, Sawhney et al., (1990) J. Biomed. Mater. Res. 24:1397-1411, copolimerizaron lactida, glicolida y \varepsilon-caprolactona con PEG para incrementar la hidrofilicidad y la velocidad de degradación. La Patente de Estado Unidos Nº 4.716.203 de Casey et al. (1987) también informa sobre la síntesis de copolímeros de dibloque, de nuevo con PEG, en un intervalo entre 5-25%. Los materiales degradables de origen biológico se conocen bien, por ejemplo, la gelatina reticulada. El ácido hialurónico se ha reticulado y se ha usado como polímero que se hincha, degradable, para aplicaciones médicas (Della Valle et al. (1991) Polym. Mater. Sci. Eng., 62:731-735]). La Patente de Estado Unidos Nº 5.410.016 expedida el 25 de abril de 1995 describe copolímeros biodegradables que incluyen polímeros solubles en agua para su uso como recubrimientos tisulares fotopolimerizables y vehículos de liberación controlada.

Materiales para acoplar o suministrar mediante Polímeros

Los ejemplos de materiales bioactivos que pueden acoplarse o incorporarse en los materiales poliméricos incluyen proteínas y péptidos, azúcares y polisacáridos, compuestos orgánicos con actividad de fármaco, ácidos nucleicos, y combinaciones de los mismos, tales como glicoproteínas y conjugados de fármacos. Se puede incorporar un péptido tal como RGD, o incluso un único aminoácido, que se usa para fijar como objetivo un poliaminoácido para escisión por una enzima, en la estructura polimérica, para adhesión directa, o para modificación posterior del polímero.

La muestra bioactiva, profiláctica o de diagnóstico se pueden unir a los copolímeros, tanto covalentemente como iónicamente, o mezclando la muestra con el material polimérico, preferiblemente antes de aplicarlo al tejido o usarlo para formar un dispositivo o estructura multicapa.

Se puede encapsular o incorporar una amplia variedad de materiales activos, incluyendo proteínas tales como anticuerpos, ligandos de receptores y enzimas, péptidos tales como péptidos de adhesión, azúcares, oligosacáridos y polisacáridos, fármacos orgánicos e inorgánicos, nucleótidos y ácidos nucleicos, y células, tejidos u orgánulos subcelulares u otros componentes subcelulares.

Los ligandos ejemplares distintos de RGD incluyen el pentapéptido Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg (YIGRS), que mantiene la adhesión de células endoteliales, de músculo liso, y fibroblastos, pero no la adhesión plaquetaria; y el tetrapéptido Arg-Glu-Asp-Val (REDV), que ha mostrado mantener la adhesión de células endoteliales pero no de células de músculo liso, fibroblastos o plaquetas, como se describe en Hubbell et al., BioTecnology 9:568-572 (1991). YIGSR, de laminina, se une a receptores en células endoteliales, pero no en plaquetas sanguíneas. Por lo tanto, la aplicación de un copolímero que tiene conjugado el péptido YIGSR a una pared del vaso dañado, podría esperarse que bloqueara la trombosis en la pared del vaso, pero que no bloqueara la reendotelización a partir de la pared del vaso dañado de alrededor.

Los agentes de diagnóstico ejemplares incluyen enzimas y compuestos marcados con radiactividad y fluorescentes.

II. Formación de Estructuras Multicapa

Se usan polímeros que contienen ácido bórico para formar estructuras superficiales multicapa.

Formación de Geles y Recubrimientos

Las estructuras multicapa se forman usando capas alternas de polímeros que contienen ácido bórico y un polímero que contiene diol o ácido carboxílico aplicado a cada superficie a la que está aplicado el polímero de ácido bórico, para proporcionar sitios de adhesión.

El polímero de borato puede aplicarse en una fase fluida a la superficie, tal como tejidos o células, a proteger, después de lo cual los grupos borato adsorben el material polimérico a la superficie. La fase fluida puede aplicarse a un tejido aislado o a un tejido durante la cirugía o por medio de un catéter u otro dispositivo menos invasivo. La imprimación generalmente no es necesaria en el caso cuando la solución se aplica a células o superficie tisular, porque los dominios de ácido bórico se unen a dioles presentes en proteínas glicosiladas presentes en las células.

Formación de Multicapas Poliméricas

Las técnicas de multicapa se han estudiado previamente para modificaciones superficiales (G. Decaer & J. Hong, Ver. Bunsenges. Phys. Chem. 95:1430-1434, 1991), y se usan para encapsular células vivas para transplantes (A. Sawhney et al., Biomaterials, 13:863-870, 1992). El trabajo previo ha utilizado policationes y polianiones, que también forman geles cuando se mezclan en ciertas proporciones en ciertas condiciones.

El uso de los polímeros de ácido bórico descritos en este documento para formar multicapas de polímeros evita algunos de los problemas de citotoxicidad asociados a los materiales policatiónicos o polianiónicos. Las superficies se pueden tratar por incubación por etapas con una solución del polímero que contiene ácido bórico, seguido de la incubación con una solución de un polímero de que contiene diol o ácido carboxílico para generar muchas capas sucesivas, incrementando el espesor de la estructura formada en cada etapa. El tratamiento de la superficie depende de la actividad superficial del polímero que contiene borato o del polímero que contiene diol o ácido carboxílico, o del uso de una capa de imprimación, que consiste en una molécula que tiene afinidad por la superficie, así como afinidad por el polímero que contiene borato o el polímero que contiene diol o ácido carboxílico. Estas moléculas no interactúan mediante la formación de puentes salinos, evitando la toxicidad extrema de las moléculas policatiónicas cuando están en solución (S. Choksakulnimitr et al., J. Contr. Rel., 34:233-241, 1995) que es una consecuencia durante la aplicación de la estructura policatiónica/polianiónica, y durante la degradación de la estructura. La capacidad bioinerte de tales materiales también puede se mayor cuando al menos uno de los componentes es no iónico.

Como se ha observado anteriormente, el polímero de borato se puede aplicar en una fase fluida a la superficie, tal como tejidos o células, a proteger, donde las células o tejidos están en forma aislada o durante la cirugía o mediante de un catéter u otro dispositivo menos invasivo. Entonces se añade el polímero de diol o ácido carboxílico en una fase fluida y el polímero de borato ya aplicado reticula.

Este proceso se repite hasta que se obtiene el espesor deseado. Este proceso se menciona en este documento como "técnicas de multicapa". Si sólo se absorbe una monocapa de cada polímero que contiene borato con cada incubación, entonces se puede formar un recubrimiento en una superficie de unos pocos micrómetros cada vez. Son preferibles más de cinco capas alternas, más preferible más de diez capas alternas, y más preferible aún, más de quince capas alternas de los polímeros.

En otra realización, la superficie no se aclara minuciosamente entre la aplicación de los polímeros. Esto conduce a la formación de estructuras más gruesas. Se puede usar un sistema equipado con una boquilla de pulverización, por ejemplo, para pulverizar cada vez una capa de un polímero que contiene borato seguido de una capa de un polímero que contiene diol o ácido carboxílico. Como alternativa, ambos polímeros pueden pulverizarse simultáneamente para crear capas relativamente más gruesas.

El espesor del recubrimiento puede variarse seleccionando los componentes de reacción y/o las condiciones de reacción. Por ejemplo, el espesor de la capa puede controlarse ajustando el número de capas y también el grado de aclarado entre las capas. El control del tamaño de gota y la densidad durante la pulverización del polímero produce recubrimientos del espesor deseado sin requerir necesariamente el aclarado entre las capas. Adicionalmente, el exceso de material (no unido) puede retirarse mediante otro medio, por ejemplo, por chorro de aire. Los sistemas poliméricos se pueden usar para generar películas gruesas, no adhesivas aumentando el número de ciclos, por ejemplo, a 50 o superior.

Recubrimientos de Implantes o Dispositivos

El polímero de ácido bórico se aplica preferiblemente a un dispositivo que tiene en su superficie sitios de reticulación con el polímero de ácido bórico. Esto puede conseguirse tanto seleccionando un sustrato con grupos funcionales apropiados, o aplicando a la superficie una solución de un material polimérico que contiene grupos diol y/o carboxilo. Por ejemplo, se puede incubar una solución tamponada de poli(acrilamida-co-ácido acrilaminofenilbórico) con un implante de válvula porcino, seguido de un lavado con solución salina tamponada. El implante puede incubarse después con una solución tamponada de ácido hialurónico, dextrano, o ácido polisiálico, seguido de un lavado. Este proceso se puede repetir cinco o más veces para producir un recubrimiento superficial bioinerte en el implante, de espesor variado dependiendo del número de repeticiones.

III. Métodos de Uso de las Composiciones

Pueden formarse muticapas de los polímeros en superficies de tejidos macroscópicos, incluyendo superficies de tejidos de mamíferos, y de ese modo proporcionan diversos beneficios a las superficies recubiertas. Estos incluyen la prevención de la adherencia de tejido con tejido, o de células con tejido, o la provisión de adherencia selectiva, como se describe a continuación. Las capas se pueden usar para encapsular, taponar, sellar o mantener una superficie macroscópica. La aplicación de un recubrimiento multicapa puede usarse para minimizar o prevenir la adhesión tisular, minimizar o prevenir las adhesiones postoperatorias, prevenir la trombosis, prevenir la implantación de células cancerosas, recubrir tejidos para estimular la curación o prevenir una infección, o potenciar la liberación local de agentes bioactivos. Preferiblemente, se usan al menos cuatro capas, y, más preferiblemente, al menos seis capas, para formas los recubrimientos.

Las composiciones, además de servir de estructuras bioinertes, también pueden servir para proporcionar señalización bioespecífica.

Se puede usar el mismo tipo de técnica para recubrir el interior de una arteria después de angioplastia con balón, para reducir la trombosis; para recubrir la superficie de glóbulos rojos sanguíneos para potenciar la eficacia de la transfusión de sangre; para recubrir un implante tisular manipulado, y para recubrir un tejido que se ha dañado durante la cirugía.

Claims

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1. Un recubrimiento sobre la superficie de células, tejido, o un dispositivo para la implantación en un paciente, donde el recubrimiento minimiza o previene la adhesión celular o tisular a la superficie que comprende un polímero que contiene más de un grupo ácido bórico reticulado con más de un grupo funcional hidroxilo o ácido carboxílico en la superficie, y un polímero que contiene más de un grupo funcional hidroxilo o ácido carboxílico, comprendiendo el recubrimiento capas alternas del polímero que contiene más de un grupo ácido bórico y del polímero que contiene más de un grupo funcional hidroxilo o ácido carboxílico.
2. El recubrimiento de la reivindicación 1 donde el polímero que contiene más de un grupo funcional hidroxilo o ácido carboxílico es un polímero soluble en agua.
3. El recubrimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 donde la superficie es la superficie de las células o tejido.
4. El recubrimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 donde la superficie es la superficie es un dispositivo médico.
5. El recubrimiento de la reivindicación 1 que comprende al menos cinco capas de polímero.
6. El recubrimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que también comprende un agente selecciono entre el grupo compuesto por agentes terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico, acoplados o incorporados en el polímero.
7. El recubrimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde el polímero que contiene más de un grupo ácido bórico comprende grupos o dominios funcionales que modifican las propiedades del polímero.
8. El recubrimiento de la reivindicación 7 donde el polímero que contiene más de un grupo ácido bórico comprende grupos o dominios biodegradables.
9. El recubrimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el polímero que contiene más de un grupo ácido bórico comprende dominios que se adhieren selectivamente a células o moléculas particulares.
10. Un método para recubrir, encapsular, taponar, sellar, o mantener una superficie, que comprende depositar una solución que comprende un polímero que contiene más de un grupo ácido bórico en la superficie para minimizar o prevenir la adhesión celular o tisular a la superficie, comprendiendo la superficie más de un grupo funcional hidroxilo o ácido carboxílico que se reticula con el polímero que contiene más de un grupo ácido bórico, y la aplicación de una capa de un polímero que contiene más de un grupo funcional hidroxilo o ácido carboxílico al polímero que contiene más de un grupo ácido bórico para formar una estructura multicapa.
11. El método de la reivindicación 10 que también comprende recubrir la superficie con un polímero que comprende más de un grupo funcional hidroxilo o ácido carboxílico antes de depositar la solución que comprende un polímero que contiene más de un grupo ácido bórico en el mismo.
12. El método de la reivindicación 10 que también comprende repetir alternativamente las etapas de depositar el polímero que contiene más de un grupo ácido bórico y aplicar el polímero que contiene más de un grupo funcional hidroxilo o ácido carboxílico para formar capas adicionales de la estructura multicapa.
13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde el polímero que contiene más de un grupo ácido bórico se aplica a las superficies celular o tisular in vitro para minimizar o prevenir la adhesión tisular o la trombosis, o para estimular la curación o prevenir la infección.
14. El método de la reivindicación 13 donde el polímero que contiene más de un grupo ácido bórico tiene acoplado o incorporado en el mismo un agente seleccionado entre el grupo compuesto por agentes terapéuticos, de diagnóstico o profilácticos, que comprende aplicar el polímero que contiene más de un grupo ácido bórico a un sitio para suministrar el agente.
15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 donde el polímero que contiene más de un grupo ácido bórico se aplica a la superficie de un dispositivo médico.
16. El recubrimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en medicina.
17. El uso del recubrimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para minimizar o prevenir la adhesión tisular o la trombosis o para estimular la curación o prevenir la infección, por aplicación postoperatoria.
18. El uso del recubrimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para minimizar la metástasis de células cancerosas.