ES2230711T3 - Combinaciones de progestinas de conservacion endometrial y progestinas de atrofia endometrial con estrogenos, en anticoncepcion oral. - Google Patents
Combinaciones de progestinas de conservacion endometrial y progestinas de atrofia endometrial con estrogenos, en anticoncepcion oral.Info
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Abstract
Un envase farmacéutico que contiene: (a) de 7 a 14 dosis diarias sencillas de una progestina de conservación endometrial (ESP) en combinación con un estrógeno; (b) de 7 a 14 dosis individuales sencillas de una progestina atrofiante (AP) en combinación con un estrógeno, donde las dosis diarias sencillas se disponen para administración secuencial.
Description
Combinaciones de progestinas de conservación
endometrial y progestinas de atrofia endometrial con estrógenos, en
anticoncepción oral.
La presente invención se refiera a un régimen de
combinación hormonal para anticoncepción oral para seres humanos.
Más particularmente, la presente invención se refiere a un régimen
de anticoncepción oral que comprende la administración secuencial de
dos o más agentes progestacionales que presentan diferentes efectos
sobre el endometrio humano en combinación con un estrógeno. La
invención se refiere también al uso prolongado del régimen de
anticoncepción oral que comprende la administración secuencial de
dos o más agentes progestacionales en combinación con un
estrógeno.
Las formulaciones de anticoncepción oral, que
contienen una combinación de una progestina y un estrógeno, se
conocen desde hace tiempo. Se han desarrollado numerosos regímenes
diferentes para controlar la ovulación y concepción con estas
hormonas. Los regímenes convencionales pueden proporcionar
dosificaciones consistentes de estrógeno o progestina o ambos
durante el periodo de administración, o pueden variar la cantidad de
estrógeno o progestina aumentando o disminuyendo la dosificación
empleada durante el periodo de administración. Por ejemplo, las
patentes de Estados Unidos Nº 4.616.006 y 4.390.351 describen
regímenes de anticoncepción oral trifásicos, describiéndose por
primera vez que la dosificación de progestina se varía en tres
secuencias durante la frecuencia de 21 días de menstruación por
Loudon, NB, Br. Med.J. 1977; 2:487-90. Las ventajas
de dichos regímenes son que ofrecen libertad para el flujo menstrual
y los síntomas premenstruales durante periodos prolongados de tiempo
y generalmente son más fáciles de seguir. Dichos regímenes de uso
prolongado pueden tener también uso terapéutico en dismenorrea,
menorragia, síntomas de tipo premenstrual y migraña menstrual.
Sulalc et al., Obstet-Gynecol 1997;89:
179-83 en un análisis retrospectivo, informan que el
74% de las pacientes tratadas de manera continua con píldoras
activas durante 6 semanas se estabilizaron y que los regímenes
anticonceptivos orales prolongados retrasaron el inicio y la
gravedad de las dolencias informadas. Sin embargo, dichos regímenes
de uso prolongado están dificultados por una alta incidencia del
adelanto del sangrado, que es una causa común para no continuar con
el
régimen.
régimen.
En consecuencia, hay una necesidad de un régimen
de tratamiento anticonceptivo oral que reduzca la incidencia de
anormalidades en el sangrado. Como se observara, también hay una
necesidad relacionada de un régimen de tratamiento anticonceptivo
oral que consiga esta reducción en la incidencia de anormalidades en
el sangrado y que muestre un efecto favorable en la morfología del
endometrio.
También hay una necesidad de un uso prolongado de
un régimen de tratamiento anticonceptivo oral que consiga la
anticoncepción eficaz pero que presente una incidencia reducida de
anormalidades en el sangrado.
Diferentes progestinas en anticonceptivos orales
combinados parecen asociarse con diferentes patrones de sangrado.
Aunque el mecanismo de las irregularidades de sangrado aun no se
entiende muy bien, se han observado diferentes patrones de adelanto
del sangrado y manchado en estudios comparativos de la combinación
de anticonceptivos orales norgestimato/etinilestradiol frente a
levonorgestrel/etinilestradiol. La variación de los patrones de
sangrado fue más pronunciada en aquellas pacientes que no estaban
tomando anticonceptivos orales en los ciclos anteriores al estudio.
En general, las proporciones globales de episodios de adelanto de
sangrado fueron similares, aunque los patrones fueron
diferentes.
Los agentes progestacionales también difieren en
sus efectos sobre el endometrio. Esto puede variar de un endometrio
proliferativo o secretor a una afección no vascular o atrófica que
puede parecerse a la estructura histológica posmenopáusica. Estos
efectos se manifiestan por cambios morfológicos en las glándulas
endometriales, capilares espirales, estroma endometrial y tejidos
epiteliales. El control del ciclo durante el uso del anticonceptivo
oral esta relacionado con el patrón de maduración endometrial. Por
lo tanto, dependiendo del agente progestacional usado pueden
detectarse diferencias histológicas entre preparaciones que podrían
influir posteriormente en los patrones de sangrado. Se ha observado
que la apariencia morfológica endometrial es diferente entre
formulaciones de norgestimato y levonorgestrel. Después de 6 meses
con tratamiento con norgestimato/etinilestradiol, se observó un
revestimiento de epitelio bien conservado correspondiente al ciclo
medio o a una fase temprana secretora del ciclo menstrual normal.
(Rabe, T. et al, Gerbutsch Fauenheilk 1986, 46: 883). Se
descubrió que el norgestimato tenía un efecto de conservación
endometrial en primates en comparación con otras progestinas
(Wilborn, WH et al, 1984, 4º Annual Meeting of Ala. Academy of
Science, Tuscaloosa, Ala.). En general, los hallazgos durante el
tratamiento en humanos con anticonceptivos orales que contenían
norgestimato indicaron una transformación secretora del endometrio
bien desarrollado que sin embargo se descubrió incapaz de soportar
un blastocito implantado. Por otro lado, las mujeres tratados con
anticonceptivos orales que contenían levonorgestrel generalmente
presentaban una apariencia endometrial atrófica con un menor
diámetro de la glándula y del epitelio
glandular.
glandular.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona un envase farmacéutico que contiene:
- (a)
- de 7 a 14 dosis diarias sencilla de una progestina de conservación endometrial (ESP) en combinación con un estrógeno; y
- (b)
- de 7 a 14 dosis diarias sencillas de una progestina atrofiante (AP) en combinación con un estrógeno,
donde las dosis diarias sencillas
se disponen para administración
secuencial.
La presente invención proporciona también un
envase farmacéutico que contiene dosis diarias sencillas para un
periodo de uso prolongado de 3 meses dispuestas en grupos
alternantes primero y segundo; donde cada primer grupo contiene
dosis diarias que contienen de 7 a 14 ESP; y cada segundo grupo
contiene dosis diarias que contienen de 7 a 14 AP.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un régimen de anticoncepción oral con combinación de
progestina que implica alternar una progestina de conservación
endometrial con una progestina atrofiante a intervalos que pueden
alterar la morfología endometrial reduciendo de esta manera el
adelanto del sangrado evitando tanto el derrame del endometrio
atrofiado como el colapso del endotelio glandular en las ultimas
fases de la estimulación continua. Proporcionando un equilibrio de
estos dos efectos en fases secuenciales, el régimen puede permitir
intervalos prolongados entre la retirada del sangrado.
La expresión progestinas "de Conservación
Endometrial" significa cualquier compuesto que presenta actividad
progestacional y que induce una morfología endometrial secretora con
una estructura glandular bien conservada. Son ejemplos de
progestinas de conservación endometrial norgestimato y
noretindrona.
Como se usa en este documento, la expresión
"progestina atrofiante" se refiere a cualquier compuesto que
presente actividad progestacional y que induce una morfología
endometrial atrófica con un diámetro disminuido de glándula y
epitelio glandular. Son ejemplos de progestinas atrofiantes
desogestrel, gestodeno y levonorgestrel.
Como se ha indicado, se han observado diferentes
patrones de sangrado asociados con diferentes progestinas. En un
estudio comparativo aleatorio de norgestimato/etinilestradiol
(NGM/EE 250/35) frente a levonorgestrel/etinilestradiol (LNG/EE
150/30), se observaron diferentes patrones de adelanto del sangrado
y manchado. En general, las proporciones globales del episodio de
sangrado fueron similares, sin embargo, los patrones (es decir,
cuando ocurrió el episodio en el ciclo) fueron diferentes. Por lo
tanto, usando esta observación relacionada con los diferentes
patrones de sangrado y el conocimiento de la diferente morfología
endometrial asociada con las diferentes progestinas, se obtiene un
método de reducción de la incidencia del adelanto del sangrado
combinando eluso de progestinas que presentan estas diferentes
características a la manera de esta invención.
De acuerdo con la presente invención, la
composición de anticoncepción oral de combinación de progestina se
administra durante un periodo de 21-90 días. Esto va
seguido de un periodo de 6-8 días en el que las
hormonas se retiran para permitir la menstruación normal. El día uno
del ciclo se define como el primer día de administración. Los días
se enumeran después secuencialmente hasta que la hormona se retira y
ocurre la menstruación. Puede administrarse un placebo u otro agente
libre de hormona tal como un suplemento de hierro durante la fase de
retirada.
La composición anticonceptiva de combinación de
progestina de la presente invención comprende 21-90
unidades de dosificación diferentes pretendidas para la
administración de dosificación diaria sencilla. La composición está
compuesta esencialmente por una primera fase de 7-14
unidades de dosificación que contienen una progestina atrofiante en
combinación con un estrógeno mezclado con un con vehículo
farmacéuticamente aceptable; una segunda fase de
7-14 unidades de dosificación que contienen una
progestina de conservación endometrial en combinación con un
estrógeno y un vehículo farmacéuticamente aceptable y,
opcionalmente, fases adicionales donde se alternan progestina
atrofiante y progestina de conservación endometrial en combinación
con un estrógeno durante un periodo total de 21-90
días. La composición puede contener opcionalmente
6-8 unidades de dosificación diarias de unidades
libres de hormona. La dosificación y naturaleza del componente de
estrógeno generalmente permanecerá constante durante todo el ciclo
aunque la naturaleza de la progestina se alternará secuencialmente.
La dosificación de la progestina en cada fase puede variarse también
según sea necesario para conseguir el efecto máximo.
Puede emplearse cualquier estrógeno convencional
como componente estrogénico de la combinación oral anticonceptiva de
la presente invención. Preferiblemente, el componente de estrógeno
se emplea en una dosificación diaria equivalente a aproximadamente
0,020-0,050 mg de etinilestradiol, preferiblemente
de aproximadamente 0,30 mg de etinilestradiol equivalente.
El componente de progestina se administra
preferiblemente en una dosificación diaria que corresponde a una
actividad progestacional de 0,065-2,0 miligramos de
noretindrona por día. La dosificación del componente de progestina
puede variarse también en secuencias bifásicas o trifásicas de
manera que se administra menos progestina en la etapa inicial de
administración aumentando las dosis utilizadas en las etapas finales
de la administración. Por ejemplo, puede utilizarse una dosificación
bifásica donde la dosificación de progestina de conservación
endometrial administrada en la primera fase de administración puede
corresponder a una actividad progestacional de
0,065-0,075 mg de noretindrona por día, mientras que
la dosificación de progestina atrofiante administrada en la segunda
etapa puede variar en una actividad progestogénica de
0,25-0,2 mg de noretindrona por día de manera
similar, la dosificaron de progestina puede ajustarse de una manera
trifásica como se describe en las patentes de Estados Unidos Nº
4.616.006 y 4.390.531. Puede ser deseable también administrar el
componente de estrógenos solo durante los primeros
1-7 días de administración después del inicio de las
menstruaciones como se describe en las patentes de Estados Unidos Nº
4.921.843 y 5.280.023.
El régimen de combinación de progestina de la
presente invención es particularmente útil para terapia continua de
uso prolongado durante tres meses donde las hormonas se administran
continuamente durante un periodo de hasta tres meses antes de
retirar la administración y que ocurra el sangrado. Se contempla que
dicho régimen implicaría alternar la administración de progestina de
conservación endometrial con progestina atrofiante durante el
periodo de administración de tres meses. Por ejemplo, la combinación
de progestina de conservación endometrial/estrógeno se administraría
durante un periodo de aproximadamente 7-14 días
seguida de la administración de la combinación de progestina
atrofiante/estrógeno durante un periodo de aproximadamente de
7-14 días. Las dos combinaciones de
progestina/estrógeno se alternarían entonces secuencialmente durante
el periodo de uso prolongado a 3 meses de administración seguido de
un intervalo de retirada de flujo de una semana. Alternando el uso
de las dos progestinas que tienen diferentes efectos sobre el
endometrio, se contempla que la incidencia de sangrado
intermenstrual se reduciría permitiendo el uso de un régimen
prolongado con un mínimo de efectos negativos.
Generalmente se prefieren las dosificaciones
descritas, aunque por supuesto pueden ajustarse para proporcionar la
respuesta terapéutica óptima dependiendo de las necesidades de la
paciente, el peso y la edad de la paciente, la composición de
combinación de hormonas particulares empleadas y la potencia
relativa de los fármacos implicados. La determinación de las
dosificaciones óptimas para una situación particular está dentro de
las especialidades de las técnicas médicas.
De acuerdo con la presente invención, los agentes
de estrógenos y progestina se administran preferiblemente juntos por
vía oral en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En general, los agentes activos pueden combinarse con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, disolventes,
diluyentes y similares y pueden administrarse por vía oral en formas
tales como comprimidos, cápsulas, polvos dispersables, gránulos o
suspensiones que contienen, por ejemplo, de aproximadamente el 0,05
al 5% de agente de suspensión, jarabes que contienen por ejemplo de
aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50% de azúcar, y elixires
que contienen por ejemplo de aproximadamente el 20 al 50% de etanol,
y similares, junto con los aditivos o vehículos normales, de acuerdo
con la practica farmacéutica aceptable. Dichas preparaciones
farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente el
0,05 hasta aproximadamente el 90% del ingrediente activo en
combinación con el vehículo, más normalmente entre aproximadamente
5% y el 60% en peso. Aunque los componentes de estrógeno y
progestina preferiblemente se combinan para la administración oral,
los componentes de estrógeno y progestina pueden administrarse por
separado o por vía parenteral.
El vehículo puede ser una o más sustancias que
actúan como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes,
lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes
disgregantes de comprimido así como materiales de encapsulación. Los
vehículos sólidos adecuados incluyen almidón, lactosa, fosfato
dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa, talco, carbonato de
magnesio, caolín y similares. Los vehículos líquidos adecuados
incluyen agua estéril, polietilenglicol, tensioactivos no iónicos y
aceites comestibles tales como aceites de cacahuete y de sésamo,
apropiados a la naturaleza del ingrediente activo y la forma
particular de administración deseada. Los adyuvantes empleados
habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas
pueden incluir ventajosamente, como tales agentes aromatizantes,
agentes colorantes, agentes conservantes y agentes antioxidantes,
por ejemplo vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Los agentes activos pueden administrarse también
por otros medios reconocidos a la técnica que se usan en la práctica
de las técnicas farmacéuticas. Por ejemplo, el estrógeno o la
progestina en solitario o en combinación pueden formularse para
administración por vía transdérmica mediante un parche cutáneo, por
inyección intramuscular, contenido en una matriz inerte que se
implanta en el cuerpo y en un estado de depósito o por vía
intravaginal en una matriz que libera lentamente las composiciones
activas.
Los compuestos activos pueden administrarse por
vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de los competentes
activos pueden preparase en agua mezclada adecuadamente con un
tensioactivo tal como hidoxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden
preparase también en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas
de los mismos en aceite. En las condiciones normales de
almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante
para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas se envasan
preferiblemente en forma de un kit o envase farmacéutico en el que
las dosificaciones diarias se disponen para administración
secuencial apropiada. Esta invención se refiere también, por lo
tanto, a un envase farmacéutico que contiene la combinación de
agentes activos de estrógeno y progestina en unidades de
dosificación individuales en una secuencia sincronizada y fija,
correspondiendo la secuencia al régimen de anticoncepción oral de la
presente invención.
Por ejemplo, el envase farmacéutico puede estar
en forma de un kit que contiene comprimidos individuales dispuestos
secuencialmente y que está compuesto por 7-14 dosis
diarias individuales de la progestina de conservación endometrial en
combinación con el estrógeno, seguido de 7-14 dosis
diarias individuales de la progestina atrofiante en combinación con
el estrógeno. Esta secuencia de comprimido puede alternarse durante
un total de 21-90 comprimidos. Finalmente, el agente
activo que contiene los comprimidos puede ir seguido con hasta siete
comprimidos de placebo de manera que puede administrarse un
comprimido cada día continuamente.
El régimen de la presente invención puede
entenderse adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no
deben constituir una limitación de la misma.
En los días 1-10 inclusive, se
administraron diariamente 0,035 mg de etinilestradiol con 0,250 mg
de norgestimato. A partir del día 11-21, inclusive,
se administraron 0,035 mg de etinilestradiol con 0,0150 mg de
levonorgestrel. A partir del día 22-28, inclusive,
se administró un placebo durante el tiempo en el que ocurre la
menstruación. Este régimen se ilustra en la Tabla I.
| Día | Estrógeno | Progestina |
| 1-10 | 0,035 mg EE | 0,250 mg NGM |
| 11-21 | 0,035 mg EE | 0,150 LGN |
| 22-28 | Placebo | |
| EE = Etinilestradiol | ||
| NGM = Norgestimato | ||
| LNG = Levonorgestrel |
Se utilizo un régimen de Dosificación Bifásico de
acuerdo con el régimen expuesto en la siguiente Tabla II.
| Día | Estrógeno | Progestina |
| 1-10 | 0,035 mg EE | 0,180 mg NGM |
| 10-21 | 0,035 mg EE | 0,150 mg LGN |
| 21-28 | Placebo |
Se utilizo un régimen de dosificación trifásico
de acuerdo con el régimen expuesto en la siguiente Tabla III.
| Día | Estrógeno | Progestina |
| 1-7 | 0,035 mg EE | 0,180 mg NGM |
| 8-14 | 0.035 mg EE | 0,215 mg NGM |
| 15-21 | 0,035 mg EE | 0,150 mg LNG |
| 21-28 | Placebo |
Se utilizo un régimen de uso prolongado durante
tres meses de acuerdo con el régimen expuesto en la siguiente tabla
IV.
| Día | Estrógeno | Progestina |
| 1-14 | 0,035 mg EE | 0,250 mg NGM |
| 15-28 | 0,035 mg EE | 0,150 LNG |
| 29-43 | 0,035 mg EE | 0,250 mg NGM |
| 44-57 | 0,035 mg EE | 0,150 mg LGN |
| 58-71 | 0,035 mg EE | 0,250 mg NGM |
| 72-83 | 0,035 mg EE | 0,150 mg LGN |
| 84-90 | Placebo |
Claims (14)
1. Un envase farmacéutico que contiene:
- (a)
- de 7 a 14 dosis diarias sencillas de una progestina de conservación endometrial (ESP) en combinación con un estrógeno;
- (b)
- de 7 a 14 dosis individuales sencillas de una progestina atrofiante (AP) en combinación con un estrógeno,
donde las dosis diarias sencillas
se disponen para administración
secuencial.
2. El envase de la reivindicación 1, donde:
- la ESP es norgestimato o noretindrona;
- la AP es desogestrel, gestodeno o levonorgestrel; y
- el estrógeno es etinilestradiol, mestranol o 17-\beta estradiol.
3. El envase de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 2, donde:
- cada dosis diaria que contiene ESP contiene de 0,065 a 2,0 mg de noretindrona;
- cada dosis diaria que contiene AP contiene 0,050 a 0,250 mg de levonorgestrel;
- cada dosis diaria contiene 0,020 a 0,050 mg de etinilestradiol.
4. El envase de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde hay en total 21 dosis diarias que
contienen ESP y dosis que contienen AP dispuestas en dos grupos
secuenciales.
5. El envase de la reivindicación 4, donde hay
diez dosis diarias que contienen ESP en el primer grupo y 11 dosis
diarias que contiene en AP en el segundo grupo.
6. El envase de la reivindicación 1, donde:
- cada dosis diaria contiene la misma cantidad de estrógeno;
- cada dosis que contiene ESP contiene la misma cantidad relativa de ESP que la cantidad de AP en cada dosis que contiene AP.
7. El envase de la reivindicación 6, donde cada
dosis diaria que contiene ESP contiene 0,035 mg de etinilestradiol y
0,250 mg de norgestimato y cada dosis diaria que contiene AP
contiene 0,035 mg de etinilestradiol y 0,150 mg de
levonorgestrel.
8. El envase de la reivindicación 4, donde cada
dosis diaria contiene la misma cantidad de estrógeno y cada dosis
que contiene ESP contiene una menor cantidad relativa de ESP que la
cantidad de AP en cada dosis diaria que contiene AP.
9. El envase de la reivindicación 8, donde la
dosis diaria que contiene ESP contiene 0,035 mg de etinilestradiol y
0,180 mg de norgestimato y cada dosis diaria que contiene AP
contiene 0,035 mg de etinilestradiol y 0,150 mg de
levonorgestrel.
10. El envase de la reivindicación 1, donde:
- hay un primer grupo de dosis diarias de progestina, un segundo grupo de dosis diarias de progestina y un tercer grupo de dosis diarias de progestina dispuestas para administración secuencial;
- cada dosis diaria contiene la misma cantidad de estrógeno;
- cada dosis diaria que contiene progestina del primer grupo contiene una cantidad relativamente menor de progestina que la cantidad de progestina en cada dosis que contiene progestina del segundo grupo; y
- cada dosis que contiene progestina del segundo grupo contiene una cantidad relativamente menor de progestina que la cantidad de progestina en cada dosis diaria que contiene progestina del tercer grupo.
11. El envase de la reivindicación 10, donde:
- el primer grupo contiene 7 dosis diarias conteniendo cada una 0,035 mg de etinilestradiol y 0,180 mg de norgestimato;
- el segundo grupo contiene 7 dosis diarias conteniendo cada una 0,035 mg de etinilestradiol y 0,215 mg de norgestimato; y
- el tercer grupo contiene 7 dosis diarias conteniendo cada una 0,035 mg de etinilestradiol y 0,150 mg de levonorgestrel.
12. El envase de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, que incluye un grupo de 6 a 8 dosis de
placebo diarias después de las dosis que contiene ESP y AP.
13. Un envase farmacéutico que contiene dosis
diarias sencillas durante un periodo de uso prolongado de 3 meses
dispuestas en grupos alternantes primero y segundo;
- donde cada grupo primero contiene dosis diarias que contienen de 7 a 14 ESP;
- y cada grupo segundo contiene dosis diarias que contiene de 7 a 14 AP.
14. El envase de la reivindicación 13 que incluye
un grupo de 6 a 8 dosis diarias de placebo después de todos los
grupos alternantes de dosis diarias que contienen ESP Y AP.
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