ES2230350T3 - Benzamidas sustituidas para aumento de la respuesta inmune y para el tratamiento de cancer, enfermedad infecciosa y maniaco-depresiva. - Google Patents

Benzamidas sustituidas para aumento de la respuesta inmune y para el tratamiento de cancer, enfermedad infecciosa y maniaco-depresiva.

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ES2230350T3 ES01958717T ES01958717T ES2230350T3 ES 2230350 T3 ES2230350 T3 ES 2230350T3 ES 01958717 T ES01958717 T ES 01958717T ES 01958717 T ES01958717 T ES 01958717T ES 2230350 T3 ES2230350 T3 ES 2230350T3
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Abstract

Utilización de un compuesto de fórmula general (I) **(Fórmula)** en la que R se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, c-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, c-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, iso-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, c-pentilo, c-hexilo y c-heptilo; RNa y RNb son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, metilo y etilo; R2, R3, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi, tiometilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo y bencilo; n es 1, 2 ó 3; R¿ y R¿ son iguales o diferentes y se seleccionan de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo e iso-butilo o R¿ y R¿ forman conjuntamente un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 átomos que tiene la fórmula **(Fórmula)** en la que p es 1, 2, 3; X se selecciona de CHRhet1, NRhet1 y O con la condición de que p sea 2 ó 3 cuando X es NRhet1 y O; Rhet1 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-5, opcionalmente con los grupos funcionalesOH, halógeno (F, Cl y Br), CN, COORhet2, N(Rhet2)2 en los que Rhet2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1, 4; y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables; para la preparación de un medicamento para la estimulación de la transcripción de factor AP (proteína activadora)-1.

Description

Benzamidas sustituidas para aumento de la respuesta inmune y para el tratamiento de cáncer, enfermedad infecciosa y maníaco-depresiva.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a benzamidas sustituidas, que son potenciadores del factor AP (proteína activadora)-1 de transcripción, a las composiciones que los contienen y a los métodos para el tratamiento clínico de las enfermedades relacionadas con estados supresores inmunitarios y a la utilización de las benzamidas para la preparación de un medicamento para estimulación del factor AP-1 de transcripción. Dichos compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades relacionadas con la supresión inmunitaria y la baja capacidad para producir IL (interleucina)-2. Dichas enfermedades incluyen el cáncer, la enfermedad autoinmunitaria y la enfermedad infecciosa. Más particularmente la presente invención se refiere a derivados de benzamidas adecuados para el tratamiento de, por ejemplo, tumores sólidos, artritis reumatoide (RA) y SIDA. Los compuestos de la presente invención son también adecuados para el tratamiento de la enfermedad maníaco-depresiva.
Antecedentes de la invención
AP-1 una proteína heterodímera transcripcionalmente activa que contiene elementos de la familia Fos (p. ej., c-Fos, Fos-B, Fra-1, Fra-2) y de la Jun (p. ej., c-Jun, JunB, JunD) de proteínas. Los factores de trascripción son estimulados, p. ej., por factores de crecimiento, citocinas, activadores de linfocitos T y neurotransmisores y actúan como dímeros que se unen al ADN en muchos activadores incluyendo las proteasas y citocinas similares a IL-2. Se han producido ratones sin conocimiento con c-Jun y c-Fos que presentan letalidad embrionaria y osteopetrosis/linfopenia/anomalías del comportamiento, respectivamente (Jonson et al., 1992). Estos resultados hacen hincapié en que el punto de AP-1 es fundamental en muchos genes diferentes e indica la regulación de los linfocitos y el comportamiento y la regulación en el sistema nervioso central, como dos puntos calientes biológicos distintos. Por consiguiente, la supresión inmunitaria con baja capacidad para producir IL-2 y los trastornos del comportamiento son dos áreas de indicación médica muy diferentes en las que la actividad de AP-1 es subóptima y en las que se pueden aplicar los potenciadores AP-1.
En la patente U.S. nº 3.177.252 se describen algunos derivados de benzamida sustituidos incluyendo metoclopramida (The Merck Index 12ª ed., registro 6226) como que son útiles para el tratamiento del vómito.
El compuesto metoclopramida se puede asociar con la depresión y, debido a sus propiedades bloqueantes de la dopamina tanto centrales como periféricas, puede producir la mayoría de discinesia tardía no deseada. Los estudios de la relación estructura-actividad han demostrado la conexión entre el puente de diaminoetileno y el bloqueo dopamina-D_{2}.
En el documento GB nº 1.174.956 se describen las sales de amonio cuaternario de los derivados de benzamida N-sustituidos y su acción para acelerar la motilidad automática del aparato digestivo.
En J. Org. Chem. USSR 22, 578-582 (1986), se describe la síntesis de N-(3-dimetilamino-propil)-3-nitro-4-acetilaminobenzamida.
En la patente U.S. nº 4.568.685 se describen algunas N-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)alquil]arilamidas como inhibidores de la enzima tromboxano-sintetasa.
En la patente U.S. nº 4.568.687 se describen algunas N-[\omega(1H-imidazol-1-il)alquil]arilamidas como inhibidores de la enzima tromboxano-sintetasa y también son útiles en el tratamiento de la hipertensión y de la isquemia de miocardio.
En Analytical Profiles of Drug Substances vol. 4, K. Florey, ed. (Academic Press, Nueva York, 1975) págs. 333-383, se describe la procainamida (The Merck Index 12ª ed., registro 7936) como agente antiarrítmico.
Nosotros hemos descubierto ahora un nuevo método de estimulación del factor AP-1 de transcripción utilizando benzamidas sustituidas.
Compendio de la invención Supresión inmunitaria en el cáncer, la enfermedad autoinmunitaria y la enfermedad infecciosa
Planteamientos basados en el sistema inmunitario para el tratamiento del cáncer se han concentrado en las células efectoras citolíticas tales como los linfocitos T citotóxicos (CTL) y las células destructoras naturales (NK). Se ha demostrado también que los ratones con tumor se pueden curar utilizando una amplia variedad de planteamientos, algunos de los cuales implican el aumento de la actividad de las células CTL y NK mediado por IL-2.
Sin embargo, el éxito aparente en los ratones contrasta con la situación actual en la clínica, en la que solo una minoría de pacientes se ha beneficiado de este modo mucho de los planteamientos antitumorales basados en las células CTL o NK. Esto es probablemente un resultado de la supresión inmunitaria inducida por el tumor (Whiteside, 1999; Kiessling et al. 1999). Una de las causas subyacentes de la supresión inmunitaria asociada al tumor de la actividad de las células CTL y NK, la insuficiencia de señalización intracelular procedente de la reducción de la expresión de la cadena zeta de TCR/CD3 de los linfocitos T, es también compartida por la infección por VIH, lepra y artritis reumatoide. Esta insuficiencia de señalización se supera mediante el tratamiento in vitro de IL-2. IL-2 es una citocina central en el desarrollo de las respuestas inmunitarias funcionales y se ha demostrado claramente que el punto AP-1 del activador de IL-2 es fundamental para la actividad óptima (Sundstedt y Dohlsten, 1998). Distintas benzamidas representarían por lo tanto un tratamiento alternativo para la estimulación inmunitaria y el aumento de IL-2 en los estados supresores inmunitarios de la enfermedad. Además, varias clases de tratamiento tales como la terapia citostática y de radiación aplicadas al tratamiento del cáncer producen la supresión inmunitaria no deseada, un estado inducido que se compensaría administrando los compuestos de la presente invención.
Enfermedad maníaco-depresiva
El valproato de litio y sodio (VPA) (The Merck Index 12ª ed., registro 10049) es eficaz para el tratamiento de los trastornos bipolares (enfermedad maníaco-depresiva) y puede funcionar mediante la regulación de las vías de transducción de señal y de los factores de trascripción tales como c-Fos y c-Jun, que a su vez produce cambios en la expresión génica. La eficacia a largo plazo del litio y de VPA en los trastornos bipolares sugiere que la regulación de la expresión génica puede ser un objetivo importante para estos fármacos. Estos dos agentes estructuralmente muy distintos, litio y VPA, aumentan la actividad de la unión del ADN de AP-1 en áreas del cerebro de roedor ex vivo y en las células de las neuronas humanas en cultivo (Yuan et al., 1998; Chen et al., 1999). Ambos tratamientos aumentan también la expresión de un gen indicador dirigido por un activador que contiene AP-1 y las mutaciones en los puntos de AP-1 del activador del gen informador atenúan de forma acusada estos efectos. Ambos tratamientos aumentan también la expresión de varias proteínas endógenas, cuyos genes son conocidos por ser regulados por AP-1. Estos efectos sugieren que la regulación temporal de la expresión génica mediada por AP-1 en circuitos neuronales críticos puede desempeñar un papel en la eficacia terapéutica a largo plazo del litio y de VPA e indica que también otros potenciadores de AP-1 semejantes a distintas benzamidas podrían actuar potencialmente como moduladores p. ej. de la enfermedad maníaco-depresiva.
Descripción de la invención
Un objetivo principal de la presente invención es proporcionar compuestos de benzamida que en virtud de su perfil farmacológico, con gran potencia en modelos experimentales y bajo nivel de efectos secundarios, se considera que son de valor en el tratamiento de la enfermedad relacionada con los estados inmunitarios supresores, p. ej. para el estímulo, potenciación o modulación de la respuesta inmunitaria. Está también incluida en la invención la utilización de los compuestos para la preparación de un medicamento para la estimulación del factor de trascripción AP-1. En un aspecto particular, esta invención proporciona la preparación de un medicamento para el estímulo del factor de trascripción AP-1, un método para el tratamiento de las enfermedades en la que la patología de la enfermedad se puede modificar terapéuticamente estimulando AP-1. Ejemplos de dichas enfermedades son el cáncer, la enfermedad autoinmunitaria y la enfermedad infecciosa. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de benzamida adecuados para el tratamiento, por ejemplo, de tumores sólidos, artritis reumatoide (RA) y SIDA. Los compuestos de la presente invención son también adecuados para el tratamiento de la enfermedad maníaco-depresiva.
El término "tratamiento" tal como se utiliza en esta memoria incluye la profilaxis así como el alivio de los síntomas de la enfermedad.
Se ha descubierto ahora de forma sorprendente que los compuestos de fórmula general (I)
1
en la que
R se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, c-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, c-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, iso-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, c-pentilo, c-hexilo y c-heptilo;
R_{Na} y R_{Nb} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, metilo y etilo;
R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi, tiometilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo y bencilo;
n es 1, 2 ó 3;
R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo e iso-butilo o R' y R'' forman conjuntamente un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 átomos que tiene la fórmula
2
en la que p es 1, 2, 3;
X se selecciona de CHRhet_{1}, NRhet_{1} y O con la condición de que p sea 2 o 3 cuando X es NRhet_{1} y O;
Rhet_{1} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-5}, opcionalmente funcionalizado con OH, halógeno (F, Cl y Br), CN, COORhet_{2}, N(Rhet_{2})_{2} en la que Rhet_{2} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4};
con la condición de que cuando R' y R'' sean metilo entonces R no puede ser metilo;
y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables;
son inesperadamente eficaces y específicos para el tratamiento de pacientes que padecen cáncer, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad infecciosa y enfermedad maníaco-depresiva.
En una realización preferida de la invención
R se selecciona de metilo, etilo, n-propilo y iso-propilo,
R_{Na} y R_{Nb} son hidrógeno,
uno de R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} se selecciona de metilo, metoxi, tiometilo, hidroxi, flúor, cloro, trifluorometilo y fenilo,
R' y R'' se seleccionan de metilo, etilo, n-propilo y n-butilo con la condición de que cuando R' y R'' sean metilo entonces R no puede ser metilo.
Se determinó el aumento de AP-1 en los compuestos de fórmula general (I). Los compuestos de esta invención se probaron en ensayos para la modulación de la actividad estimulada de un gen informador dirigido a AP-1 en la línea de linfocitos T de Jurkat. La activación de este gen informador da como resultado la producción de luciferasa y las cantidades de luciferasa producida van paralelas al nivel de actividad de AP-1. Un nivel elevado de actividad de AP-1 es fundamental p. ej. para la producción elevada de IL-2.
Todas las realizaciones de la invención descritas en las reivindicaciones están incluidas en éstas en la memoria.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la invención sin limitar su alcance.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la bibliografía. La preparación de la solución general se presenta en los Esquemas 1 y 2.
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\newpage
Esquema 2
4
Se puede preparar un derivado de benzamida de fórmula general (I) por métodos convencionales y, por ejemplo, por reacción en primer lugar de un éster metílico del ácido 4-amino-benzoico (II) con un cloruro ácido (III) o anhídrido en un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de trietilamina (Esquema 1). Los ésteres metílicos del ácido 4-acilamino-benzoico (IV) resultantes y una alquilendiamina N,N-sustituida (V) se condensa a continuación en exceso de V en presencia de una cantidad catalítica de cloruro amónico para formar los compuestos de fórmula general (I) (Esquema 2). Por otra parte, el éster metílico se hidroliza en primer lugar y a continuación se activa utilizando métodos convencionales, tales como cloroformato de etilo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) o tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU). Los materiales de partida utilizados en este método están disponibles en el comercio o se preparan por métodos convencionales que se encuentran en los libros de referencia habituales tal como el Compendium of Organic Synthetic Methods, vol. I-VI (Wiley-Interscience), bien conocido por los expertos en la técnica.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula (I) se preparan de la forma habitual en un disolvente adecuado y en exceso de un ácido, tal como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, maleico y succínico.
Ejemplo 1 Éster metílico del ácido 4-iso-butirilamino-2-metoxi-benzoico
Se disolvieron 1,81 g del éster metílico del ácido 4-amino-2-metoxi-benzoico y 1,4 g de trietilamina en 20 ml de diclorometano. Se añadió gota a gota a 0ºC, 1,23 g de cloruro de isobutilo en 5 ml de diclorometano. Se dejó alcanzar la temperatura ambiente a la mezcla de reacción y se agitó durante 3 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua, se secó y se evaporaron los disolventes para dar 1,9 g del producto del título.
1H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,22 (6H, d), 2,53 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,85 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,84 (1H, s).
Ejemplo 2 N-[(3-dietilamino)propil]-4-isobutirilamino-2-metoxi-benzamida
Se disolvió 0,3 g del éster metílico del ácido 4-iso-butirilamino-2-metoxi-benzoico en 3 ml de N,N-dietil-propilendiamina junto con una cantidad catalítica de cloruro amónico. Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 3 horas. Se añadió diclorometano y se lavó 4 veces con agua, se eliminó el exceso de diamina. El secado y la evaporación de los disolventes dieron 0,15 g del compuesto del título.
1H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,97 (6H, t), 1,20 (6H, d), 1,71 (2H, m), 2,48 (6H, m), 2,59 (1H, m), 2,46 (2H, q), 3,90 (3H, s), 6,80 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,03 (1H, d), 8,29 (1H, s).
Ejemplo 3 N-[3-(dietilamino)propil]-4-iso-buturilamino-3-hidroxi-benzamida
Se agitó durante 2 horas ácido 4-iso-butirilamino-3-hidroxi-benzoico (0,089 g) y TBTU (0,128 g) en cloroformo (15 ml). Se añadió N,N-dietil-propilendiamina (0,052 g) y se agitó la mezcla durante 1 hora. La evaporación del disolvente dio un residuo, que se cromatografió en una columna de gel de sílice, se eluyó/lavó en primer lugar con acetato de etilo y a continuación se eluyó con acetato de etilo-metanol-trietilamina (12:4:1) para dar 0,03 g del producto del título.
1H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,14 (t, 6H) 1,25 (m, 6H) 2,01 (m, 2H) 2,61 (m, 1H) 2,98 (m, 2H) 3,04 (m, 2H) 3,44 (m, 2H) 7,35 (m, 1H) 7,80 (d, 1H) 7,92 (m, 1H) 8,21 (d, 1H) 8,36 (s, 1H).
Ejemplo 4 Ácido 4-(N-iso-butiril-N-metilamino)-benzoico
Se puso en suspensión éster metílico del ácido 4-metilamino-benzoico (0,41 g) en cloroformo (20 ml). Se añadió gota a gota durante 30 minutos cloruro de isobutirilo (0,79 g) en cloroformo (10 ml) durante 30 minutos y a continuación se disolvió trietilamina gota a gota (1 ml) en cloroformo (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas y se evaporó el disolvente. Se añadió NaOH (acuoso) 1 M (40 ml) y se agitó la mezcla toda la noche. Se filtró la solución para eliminar el material no disuelto y a continuación se acidificó con HCl (acuoso) 2 M. La filtración y el secado al vacío dio 0,48 g del producto del título.
Ejemplo 5 N-[3-(dietilamino)propil]-4-(N-iso-butiril-N-metilamino)-benzamida
A una solución agitada de ácido 4-(iso-butiril-N-metilamino)-benzoico (0,088 g) y trietilamina (0,041 g) en cloroformo (4 ml) se añadió una solución de cloroformato de etilo (0,049 g) en cloroformo (1 ml). Se agitó la mezcla en una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante 1 ½ horas y a continuación se enfrió a 0ºC. Se añadió N,N-dietil-propilendiamina (0,051 g) en cloroformo (1 ml) y se agitó la mezcla toda la noche. Se lavó la mezcla con NaOH 0,5 M (acuoso) y agua. El secado y la evaporación del disolvente dio un residuo, que se cromatografió en una columna de gel de sílice, se eluyó/lavó en primer lugar con acetato de etilo y a continuación se eluyó con acetato de etilo-metanol-trietilamina (12:4:1) para dar 0,098 g del producto del título.
1H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,01 (t, 6H) 1,04 (t, 6H) 1,77 (m, 6H) 2,48 (m, 1H) 2,61 (m, 6H) 2,98 (m, 2H) 3,23 (s, 2H) 3,57 (m, 2H) 7,21 (m, 1H) 7,83 (m, 1H) 8,80 (s, 1H).
Se prepararon los Ejemplos 6 al 12 por el método descrito en el Ejemplo 5.
Ejemplo 6 N-[3-(dietilamino)propil]-4-iso-butirilamino-3-metoxi-benzamida
1H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,07 (t, 6H) 1,25 (d, 6H) 1,80 (m, 2H) 2,55 (m, 1H) 2,64 (m 6H) 3,56 (m, 2H) 3,94 (s, 3H) 7,27 (m, 1H) 7,55 (d, 1H) 7,91 (s, 1H) 8,43 (d, 1H) 8,70 (s, 1H).
Ejemplo 7 N-[3-(dietilamino)propil]-4-(iso-butiril-N-metilamino)-2-metoxi-benzamida
1H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,04 (m, 12H) 1,80 (m, 2H) 2,56 (m, 7H), 3,24 (s, 3H) 6,75 (s, 1H) 6,88 (m, 1H) 7,99 (m, 1H) 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 8 N-(3-morfolinopropil)-4-iso-butirilamino-2-metoxi-benzamida
1H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,24 (d, 6H) 1,86 (m, 2H) 2,52 (m, 7H) 3,51 (m, 2H) 3,75 (m, 4H) 3,97 (s, 3H) 6,71 (m, 1H) 7,37 (s, 1H) 7,94 (s, 1H) 8,09 (d, 1H).
Ejemplo 9 N-[4-(dimetilamino)butyl]-4-iso-butirilamino-2-metoxi-benzamida
1H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,25 (d, 6H) 1,65 (m, 4H) 2,37 (m, 6H) 2,52 (m, 3H) 3,45 (m, 2H) 3,97 (s, 3H) 6,73 (m, 1H) 7,43 (s, 1H) 7,88 (m, 1H) 7,92 (s, 1H) 8,09 (d, 1H).
Ejemplo 10 N-[3-(4-metilpiperazino)-propil]-4-iso-butirilamino-2-metoxi-benzamida
1H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,25 (d, 6H) 1,83 (m, 3H) 2,35 (s, 3H) 2,52 (m, 3H) 2,60 (m, 7H) 3,49 (m, 2H) 3,96 (s, 3H) 6,71 (m, 1H) 7,37 (s, 1H) 7,94 (m, 2H) 8,08 (d, 1H).
\newpage
Ejemplo 11 N-[3-(dimetilamino)propil]-4-iso-butirilamino-3,5-dicloro-benzamida
1H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,10 (t, 6H) 1,29 (d, 6H) 1,82 (m, 2H) 2,69 (m, 7H) 3,55 (m, 2H) 7,03 (s, 1H) 7,82 (s, 2H) 9,22 (s, 1H).
Métodos farmacológicos
Se transfectaron células de la línea de linfocitos T de Jurkat con una construcción del gen indicador de luciferasa dirigida por AP-1 (Parra et al., 1997) junto con un vector del gen de selección. Se utilizaron clones seleccionados de los transfectantes del gen indicador de AP-1 estable resultantes en los ensayos de actividad del factor de transcripción AP-1. Estas células de Jurkat transfectadas (Jurkat/AP-1rep) se cultivaron en RPMI 1640 enriquecido con glutamina, hepes, piruvato de sodio, gentamicina, FCS al 10% y G418. Para evaluar la capacidad de los distintos compuestos para aumentar la actividad de AP-1, se estimularon las células de Jurkat/AP-1rep durante 5,5 h a la temperatura de 37ºC con miristato acetato de forbol e yonomicina en ausencia y presencia de los compuestos de ensayo. A continuación se pusieron en hielo las placas de 96 pocillos que contienen los cultivos celulares hasta la recolección. Se eliminaron los sobrenadantes y se lisaron las células. Se midió la actividad de AP-1 como luminiscencia producida por el sustrato de luciferasa, que se añadió a los pocillos juntamente con la medición.
Se trataron ratones sensibles al superantígeno con enterotoxina A de estafilococos según Belfrage et al. (Belfrage et al. 1995, 1997a, 1997b). Se recogieron el plasma y los esplenocitos a diferentes puntos de tiempo para evaluar la actividad inducida de linfocitos T con y sin tratamiento con los compuestos de fórmula general (I). Se demuestra que la actividad de los linfocitos T medida como producción de IL-2, la actividad de los linfocitos T citotóxica y la inducción de anergía (Belfrage et al. 1995, 1997a, 1997b) fueron moduladas por el tratamiento.
Entre los compuestos preferidos está N-[(3-dietilamino)propil]-4-isobutirilamino-2-metoxibenzamida, denominado en lo sucesivo Compuesto A. El Compuesto A demostró aumentar la actividad del indicador dirigido a AP-1 en función de la dosis por debajo de concentraciones de \muM (Figura 1).
5
Figura 1. Aumento del porcentaje de la actividad del gen indicador en el ensayo que utiliza células de Jurkat con un gen indicador de luciferasa dirigido por AP-1 transfectado.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles como potenciadores de AP-1. La presente invención proporciona composiciones y formulaciones útiles de dichos compuestos incluyendo las composiciones y formulaciones farmacéuticas de dichos compuestos.
Se administran preferentemente cantidades eficaces de los compuestos de fórmula (I) a un paciente que necesita dicho tratamiento según las vías habituales de administración y se formulan en las composiciones farmacéuticas habituales que comprenden una cantidad eficaz de ingrediente activo y un vehículo adecuado farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden tomar varias formas, p. ej., soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, cápsulas y polvos preparados para administración oral, aerosoles para inhalaciones, soluciones esterilizadas para administración parenteral, supositorios para administración rectal o formulaciones tópicas adecuadas. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Design", M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Una dosis diaria adecuada para su utilización en el tratamiento de la enfermedad con supresión inmunitaria asociada o de la enfermedad maníaco-depresiva se contempla que oscila entre 0,0005 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, en particular entre 0,005 mg/kg y 1 mg/kg de peso corporal, dependiendo de la enfermedad específica que se haya de tratar, la edad y el peso del paciente específico y de la respuesta específica del paciente a la medicación. La dosis individual exacta, así como la dosis diaria, puede ser determinada de acuerdo con los principios médicos habituales bajo la dirección de un médico.
Se contemplan varios aditivos para aumentar la estabilidad o facilidad de administración del fármaco. La composición farmacéutica puede contener también otras sustancias terapéuticamente útiles aparte de un compuesto de fórmula (I).
La capacidad de los compuestos de la presente invención para aumentar la actividad de AP-1 se demuestra claramente por su capacidad para aumentar la actividad del gen informador (véase la Figura 1). No son de esperar efectos toxicológicos inaceptables tal como la discinesia tardía cuando se administran los compuestos de la presente invención según la presente invención.
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Claims (13)

1. Utilización de un compuesto de fórmula general (I)
6
en la que
R se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, c-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, c-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, iso-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, c-pentilo, c-hexilo y c-heptilo;
R_{Na} y R_{Nb} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, metilo y etilo;
R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi, tiometilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo y bencilo;
n es 1, 2 ó 3;
R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo e iso-butilo o R' y R'' forman conjuntamente un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 átomos que tiene la fórmula
7
en la que p es 1, 2, 3;
X se selecciona de CHRhet_{1}, NRhet_{1} y O con la condición de que p sea 2 ó 3 cuando X es NRhet_{1} y O;
Rhet_{1} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-5}, opcionalmente con los grupos funcionales OH, halógeno (F, Cl y Br), CN, COORhet_{2}, N(Rhet_{2})_{2} en los que Rhet_{2} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}; y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables; para la preparación de un medicamento para la estimulación de la transcripción de factor AP (proteína activadora)-1.
2. Utilización según la reivindicación 1 de compuestos de fórmula general (I) para la preparación de un medicamento para la estimulación, aumento o modulación de la respuesta inmunitaria.
3. Utilización según la reivindicación 2 de compuestos de fórmula general (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer y de la supresión inmunitaria no deseada inducida por, p. ej., la terapia citostática y de radiación.
4. Utilización según la reivindicación 2 de compuestos de fórmula general (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad autoinmunitaria.
5. Utilización según la reivindicación 2 de compuestos de fórmula general (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
6. Utilización según la reivindicación 1 de compuestos de fórmula general (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad maníaco-depresiva.
7. Utilización según la reivindicación 1 de N-[(3-dietilamino)propil]-4-isobutirilamino-2-metoxibenzamida.
8. Utilización según la reivindicación 1 del compuesto para la preparación de un medicamento que se ha de administrar en una dosis diaria entre 0,0005 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, en particular entre 0,005 mg/kg y 1 mg/kg de peso corporal.
9. Composición que comprende como ingrediente activo los compuestos de fórmula general (I)
8
en la que
R se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, c-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, c-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, iso-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, c-pentilo, c-hexilo y c-heptilo;
R_{Na} y R_{Nb} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, metilo y etilo;
R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi, tiometilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo y bencilo;
n es 1, 2 ó 3;
R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo e iso-butilo o R' y R'' forman conjuntamente un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 átomos que tiene la fórmula
9
en la que p es 1, 2, 3;
X se selecciona de CHRhet_{1}, NRhet_{1} y O con la condición de que p sea 2 ó 3 cuando X es NRhet_{1} y O;
Rhet_{1} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-5}, opcionalmente con grupos funcionales OH, halógeno (F, Cl y Br), CN, COORhet_{2}, N(Rhet_{2})_{2} en la que Rhet_{2} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4}; sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente activo.
10. Compuestos de fórmula general (I)
10
en la que
R se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, c-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, c-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, iso-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, c-pentilo, c-hexilo y c-heptilo;
R_{Na} y R_{Nb} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, metilo y etilo;
R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi, tiometilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo y bencilo;
n es 1, 2 ó 3;
R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo e iso-butilo o R' y R'' forman conjuntamente un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 átomos que tiene la fórmula
11
en la que p es 1, 2, 3;
X se selecciona de CHRhet_{1}, NRhet_{1} y O con la condición de que p sea 2 o 3 cuando X es NRhet_{1} y O;
Rhet_{1} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-5}, opcionalmente con grupos funcionales OH, halógeno (F, Cl y Br), CN, COORhet_{2}, N(Rhet_{2})_{2} en la que Rhet_{2} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4};
con la condición de que cuando R' y R'' sean metilo entonces R no puede ser metilo;
y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos según la reivindicación 10, en los que
R se selecciona de metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo,
R_{Na} y R_{Nb} son hidrógeno,
uno de R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} se seleccionan de hidrógeno, metilo, metoxi, tiometilo, hidroxi, flúor, cloro, trifluorometilo y fenilo,
con la condición de que cuando R' y R'' sean metilo entonces R no puede ser metilo; y
R' y R'' se seleccionan de metilo, etilo, n-propilo y n-butilo.
12. N-[(3-dietilamino)propil]-4-isobutirilamino-2-metoxibenzamida según las reivindicación 9 y 10.
13. Compuestos de fórmula general (I)
12
en la que
R se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, c-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, c-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, iso-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, c-pentilo, c-hexilo y c-heptilo;
R_{Na} y R_{Nb} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, metilo y etilo;
R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, metoxi, tiometilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo y bencilo;
n es 1, 2 ó 3;
R' y R'' son iguales o diferentes y se seleccionan de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo e iso-butilo o R' y R'' forman conjuntamente un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 átomos que tiene la fórmula
13
en la que p es 1, 2, 3;
X se selecciona de CHRhet_{1}, NRhet_{1} y O con la condición de que p sea 2 ó 3 cuando X es NRhet_{1} y O;
Rhet_{1} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-5}, opcionalmente con grupos funcionales OH, halógeno (F, Cl y Br), CN, COORhet_{2}, N(Rhet_{2})_{2} en la que Rhet_{2} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-4};
con la condición de que cuando R' y R'' sean metilo entonces R no puede ser metilo;
y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables; para uso terapéutico.
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