ES2227317T3 - Capa de cobertura impermeable a los principios activos o capa protectora separable, que contiene agentes absorbentes y formadores de canales, de un sistema terpeutico transdermal. - Google Patents

Abstract

Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable de un sistema terapéutico transdermal, caracterizándose la capa de cobertura y/o la capa protectora por una mezcla de al menos un polímero y al menos un agente absorbente incorporado, y al menos un formador de canales incorporado.

Description

Capa de cobertura impermeable a los principios activos o capa protectora separable, que contiene agentes absorbentes y formadores de canales, de un sistema terapéutico transdermal.

El invento se refiere a una capa de cobertura impermeable a los principios activos o a una capa protectora separable de un sistema terapéutico transdermal, que contiene agentes absorbentes y formadores de canales.

Las capas de cobertura utilizadas en los sistemas terapéuticos transdermales habituales son láminas de acetal, acrilato, acrilonitrilo-butadieno-estireno, copolímero de acrilo-nitrilo-(metilmetacrilato), copolímero de acrilonitrilo, etil-acrilato de etileno, metilacrilato de etileno, vinilacetato de etileno, copolímero de vinilacetato de etileno, polímero de alcohol vinílico-etileno, ionómeros, nilón (poliamida), copolímero de nilón, polibutileno, policarbonato, poliéster, tereftalato de polietileno, copolímero de poliéster termoplástico, copolímero de polietileno (alta densidad), polietileno (alto peso molecular, alta densidad), polietileno (peso molecular medio, alta densidad), polietileno (lineal de baja densidad), polietileno (baja densidad), polietileno (densidad media), poli(óxido de etileno), poliimida, polipropileno, polipropileno (revestido), polipropileno (orientado), poliestireno, poliuretano, poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de vinilideno) y/o estireno-acrilonitrilo, los cuales en caso necesario pueden estar metalizados o pigmentados. Tienen la misión de estabilizar el sistema que contiene principios activos y protegerlo de influencias externas. La capa de cobertura es impermeable al principio activo e impide, por consiguiente, una difusión del principio activo hacia afuera.

Las capas protectoras separables utilizadas en los sistemas terapéuticos transdermales son igualmente impermeables a los principios activos y se componen habitualmente de poliéster, polietileno, polipropileno, polisiloxano, poliacrilato, vinil-acetato de etileno, poliuretano, poliisobuteno o papel, recubiertas generalmente con silicona y/o polietileno, o de un material compuesto de éstos. Tienen igualmente la misión de estabilizar el sistema que contiene principios activos y protegerlo de influencias externas. La capa protectora separable es impermeable a los principios activos e impide, por consiguiente, una difusión hacia afuera del principio activo durante el almacenamiento.

Los sistemas terapéuticos transdermales se embalan habitualente en sobres. Los sobres se componen por lo regular de un material compuesto recubierto de aluminio. Mediante este recubrimiento se reduce la permeabilidad a la humedad y al oxígeno del embalaje. La permeabilidad depende del grosor del recubrimiento. Cuanto mayor sea el grosor del recubrimiento de aluminio, tanto más contaminante es para el medio ambiente y mayores son los costes de producción y evacuación del embalaje. Sin embargo, prácticamente no se puede conseguir una impermeabilidad total. Por este motivo, el sistema terapéutico transdermal siempre está expuesto a un cierto grado de humedad. Además, el sistema terapéutico transdermal después de su producción expulsa al medio ambiente una cierta humedad residual. Para garantizar una estabilidad al almacenamiento adecuada, se puede introducir en el sobre un suplemento (inlay), que contiene un agente secante. Por ello, el embalaje del sistema terapéutico transdermal se vuelve más complejo y sensiblemente más caro.

Las sustancias de olor intenso, tales como aminas y los monómeros polímeros, que en el transcurso del almacenamiento se liberan del principio activo o de la capa de pegamento, no se pueden eliminar con este procedimiento o sólo parcialmente.

La misión del invento es incrementar la estabilidad al almacenamiento de los sistemas terapéuticos transdermales reduciendo a un mínimo la influencia negativa de humedad, oxígeno, aminas libres y/o monómeros polímeros libres sobre la estabilidad de los sistemas terapéuticos transdermales. La producción de los sistemas terapéuticos transdermales se debe hacer en este caso de la manera habitual, sin complejas etapas de producción adicionales, debiéndose reducir al mismo tiempo los costes del embalaje.

La misión conforme al invento se pudo solucionar ahora, de manera sorprendente, utilizando como capa de cobertura impermeable a los principios activos o capa protectora separable del sistema terapéutico transdermal un polímero en forma de una lámina, la cual o bien contiene directamente los agentes absorbentes y formadores de canales o está recubierta por un soporte polímero que contiene estas sustancias. El recubrimiento se puede depositar directamente durante la producción, ya sea sobre toda la lámina en toda su superficie o según dibujos (por ejemplo en forma de rejilla).

La razón social Capitol Speciality Plastics tiene varias solicitudes de patente (WO 00/17259, WO 00/17260, WO 00/16884, WO 99/62697, WO 99/61856, WO 98/39231, WO 99/61855, WO 00/17258, WO 99/63288, US 5.911.937), que reivindican polímeros que contienen sustancias absorbentes, sustancias liberables, formadores de canales, etc. Estos polímeros se utilizan en embalajes principalmente para la eliminación de humedad. En este caso se presentan ya sea en forma de suplementos interiores que se introducen en el embalaje como un suplemento interior, o revistiendo con ellos los embalajes. El grosor de los suplementos descritos y de las láminas de recubrimiento es \geq 400 \mum. Esto tiene la desventaja que estos suplementos o recubrimientos requieren una etapa de producción adicional y representan otro factor más de coste.

Por la capa de cobertura conforme al invento o, respectivamente, capa protectora separable se puede reducir fuertemente el grosor del recubrimiento de aluminio del embalaje. Esto descarga el medio ambiente y abarata el embalaje. El proceso de producción no tiene que ser modificado. La producción habitual según el estado actual de la técnica se puede seguir llevando a cabo. Además, no se tiene que introducir ningún elemento secante en el embalaje. Por consiguiente, los costes de producción del sistema terapéutico transdermal se pueden reducir sensiblemente.

El sistema terapéutico transdermal (STT) se puede almacenar de forma estable durante largo tiempo. También bajo condiciones extremas como, por ejemplo, en los trópicos, el sistema terapéutico transdermal se puede almacenar sin elementos adicionales durante largo tiempo y sin pérdida de estabilidad. Igualmente los STT con principios activos lábiles en la humedad se pueden guardar sin problemas de estabilidad. En estos casos se puede prolongar incluso la duración del almacenamiento.

La capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o la capa protectora separable conforme al invento de un sistema terapéutico transdermal se compone de un polímero, el cual (i) o bien contiene directamente los agentes absorbentes y los formadores de canales, o (ii) está recubierto con un soporte polímero que contiene estas sustancias. El soporte polímero se puede depositar directamente durante la producción, bien sea cubriendo completamente la superficie sobre toda la lámina, o bien en forma de dibujos. Si se ha previsto un único soporte polímero, entonces la capa de cobertura y/o la capa protectora y el soporte polímero pueden estar constituidos por el mismo material o por materiales distintos.

Los polímeros utilizados para la mezcla de polímeros (para el soporte polímero o para la capa de cobertura y/o capa protectora separable), los agentes de absorción y los formadores de canales pueden ser termoplásticos; pueden ser, por ejemplo, poliolefinas tales como polietileno y/o polipropileno, poliisoprenos, polibutadienos, polibutenos, polisiloxanos, poliamidas, copolímeros de acetato de vinilo-etileno, copolímeros de metacrilato-etileno, poliestirenos, poliésteres, polianhídridos, poliacrilatonitrilos, polisulfonatos, poliésteramidas, poliésteres de acrilato, anhídrido del ácido maleico-propileno, anhídrido del ácido maleico-polietileno, polietilen-uretanos, polietilen-etilvinilalcoholes, polietilen-nilón y/o poliuretanos.

Además, en el caso del polímero, se puede tratar de un polímero reticulable que sea térmicamente reticulable o reticulable por irradiación, especialmente reticulable por rayos UV. Por lo tanto, el polímero del soporte polímero o de la capa de cobertura y/o de la capa protectora separable puede ser reticulable. Si se ha previsto un soporte polímero particular, entonces sobre la capa de cobertura y/o capa protectora se puede aplicar, en frío o en caliente, un polímero térmicamente reticulable, mientras que un polímero reticulable por irradiación se puede aplicar en frío o muy caliente. La reticulación puede tener lugar después de la aplicación correspondiente.

El contenido en polímero es 10 - 90% en peso referido al peso total de la mezcla de polímero, formadores de canales y sustancias absorbentes, independientemente de que se utilice directamente como lámina o como recubrimiento.

Los formadores de canales utilizados en el presente invento pueden ser sustancias hidrófilas como, por ejemplo, poliglicoles, etilvinilalcoholes, glicerina, pentaeritritol, polivinilalcoholes, polivinilpirrolidona, vinilpirrolidona, N-metil-pirrolidona, polisacáridos, sacáridos y/o alcoholes-azúcar. Como poliglicoles se prefieren polietilenglicol y/o polipropilenglicol. Como sacáridos se pueden utilizar, por ejemplo, glucosa, manosa, galactosa y/o fructosa. Como alcoholes-azúcar entran en consideración, por ejemplo, manitol, sorbitol, hexitol, dulcitol, xilitol, ribitol y/o eritrol. Por polisacáridos se pueden entender, por ejemplo, dextrinas y/o almidón hidrolizado.

El contenido en formadores de canales puede ser 10-40% en peso, referido al peso total de la mezcla de polímero, formadores de canales y sustancias absorbentes.

En la capa de cobertura o capa protectora separable se pueden incorporar diversas clases de agentes absorbentes.

Una forma de realización conforme al invento comprende agentes secantes como agentes de absorción. Hay tres grupos diferentes de agentes secantes.

Un grupo comprende sustancias químicas, que con agua forman hidratos. Ejemplos de este tipo de sustancias químicas pueden ser las sales anhidras que tienen la tendencia de absorber agua o humedad, formando en este caso un hidrato estable. En esta reacción la humedad se liga y por medio de una reacción química se impide su liberación.

El segundo grupo de agentes secantes contiene sustancias, que son reactivas. Estas sustancias reaccionan con agua o humedad, formando una sustancia nueva. Normalmente, las nuevas sustancias formadas son estables a temperaturas bajas. Sólo aplicando una elevada energía es de nuevo reversible su formación. Esta clase de agentes secantes se utiliza principalmente para el secado de disolventes y como material absorbente de agua en el caso de polímeros, los cuales tienen que permanecer por sí mismos en un estado de humedad reducido.

El tercer grupo de agentes secantes liga la humedad por absorción física. Las partículas del agente secante tienen una fina estructura capilar, de manera que la humedad es absorbida en estos capilares. El tamaño de poros de los capilares, así como la densidad de capilares determinan las propiedades absorbentes del agente secante. Ejemplos de esta clase de agentes secantes son los tamices moleculares, geles de silicio, tierras (por ejemplo tierra de montmorillonita), determinados polímeros sintéticos (por ejemplo, los polímeros utilizados en los pañales de bebé) y almidones.

Este grupo de agentes secantes son preferidos en virtud de su inercia.

Una forma de realización preferida conforme al invento comprende como agentes secantes tamices moleculares con un tamaño de poros de 3 - 15 Angström.

Otra forma de realización conforme al invento comprende gel de sílice con un tamaño de poros de 24 Angström.

Como otros posibles agentes absorbentes se pueden utilizar metales y aleaciones tales como, por ejemplo, níquel, cobre, aluminio, plata y/u oro, partículas recubiertas con metales tales como, por ejemplo, cobre recubierto con plata, níquel recubierto con plata y/o microesferas de vidrio recubiertas con plata, sustancias inorgánicas tales como, por ejemplo, trióxido de titanio-bario, trióxido de titanio-estroncio, dióxido de silicio, óxido de aluminio, óxido de cinc, dióxido de titanio, óxido de manganeso, óxido de cobre, óxido de antimonio, silicio fundido, silicio amorfo fundido, resinas intercambiadoras de iones, óxidos metálicos que contienen litio, microesferas de vidrio huecas, solgel de silicio, solgel de titanio y/o titanio mixto, sustancias basadas en el carbono como, por ejemplo, carbono, carbón vegetal activado y/o polvo de diamante, elastómeros tales como, por ejemplo, polibutadieno y/o poli-siloxano, semimetales y/o material cerámico.

El contenido en agente o agentes absorbentes puede ser 10 a 70% en peso, referido al peso total de la mezcla de polímero, formadores de canales y sustancias absorbentes.

El contenido no debe ser demasiado alto, puesto que de otro modo la capa de cobertura se vuelve frágil. Si el contenido es demasiado bajo, la protección frente a la humedad no es suficiente.

Los agentes absorbentes incorporados en el polímero se encuentran distribuidos homogéneamente en el polímero o, respectivamente, en la lámina. Los formadores de canales incorporados en el polímero forman canales, los cuales atraviesan desde afuera hacia dentro toda la lámina o, respectivamente, el dibujo aplicado. Oxígeno, humedad u otras sustancias no deseadas pueden emigrar, por consiguiente, desde el entorno exterior al espacio interior de las láminas o, respectivamente, del dibujo, y reaccionar con el agente absorbente en el interior de la lámina o, respectivamente, del dibujo. La tasa de absorción es múltiples veces mayor, puesto que un mayor número de partículas de agente absorbente puede reaccionar con las sustancias no deseadas, que en el caso de la ausencia del formador de canales. Según se elijan los formadores de canales se pueden originar en el polímero canales más finos y, con ello, un mayor número de canales con múltiples ramificaciones, o canales más grandes, menos ramificados, en menor número. Cuanto más finos los canales tanto mayor es la tasa de absorción para sustancias no
deseadas.

En caso deseado, a la mezcla de polímero, formadores de canales y agentes absorbentes se pueden añadir, además, colorantes farmacéuticamente inocuos.

Cuando la capa de cobertura o capa protectora separable se compone de una lámina con dibujos de canales integrados y agentes absorbentes, el grosor de la capa es 5-100 \mum, en especial 15-40 \mum, preferentemente 15 \mum.

En el caso en que la capa de cobertura o capa protectora separable se componga de una lámina convencional, la cual esté recubierta bien sea en toda la superficie o formando un dibujo con una mezcla de un polímero, formadores de canales y agentes absorbentes, el grosor se puede ajustar de forma arbitraria. El único punto a tener en cuenta lo representa la flexibilidad. Ésta tiene que garantizar un uso satisfactorio del sistema terapéutico transdermal.

Conforme al invento, la lámina utilizada convencionalmente para una capa de cobertura (4) impermeable a los principios activos puede ser recubierta con la mezcla (5) sobre la capa superior y/o inferior.

Conforme al invento, la lámina utilizada convencionalmente para la capa protectora separable se puede recubrir con la mezcla sobre el lado orientado hacia el exterior.

Por sistema terapéutico transdermal se entiende un parche. En el caso de este parche, se puede tratar de un sistema de materiz o membrana, el cual presenta una capa de cobertura (4) impermeable a los principios activos y una capa protectora (1) separable. Se pueden proveer con los formadores de canales y sustancias absorbentes ya sea las dos capas o sólo una de las capas.

Si se ha previsto un soporte polímero propio, entonces para la capa protectora separable pueden entrar en consideración, como láminas convencionales, poliéster, polietileno, polipropileno, polisiloxano, poliacrilato, vinilacetato de etileno, poliuretano, poliisobuteno o papel recubierto generalmente con silicona y/o polietileno, o un material compuesto por éstos.

Si se ha previsto un soporte polímero propio, entonces como capas protectoras utilizadas en los sistemas terapéuticos transdermales convencionales se pueden emplear láminas de acetal, acrilato, acrilonitrilo-butadieno-estireno, copolímero de acrilonitrilo-(metilmetacrilato), copolímero de acrilonitrilo, etilacrilato de etileno, metilacrilato de etileno, vinilacetato de etileno, copolímero de vinilacetato de etileno, polímero de alcohol vinílico-etileno, ionómeros, nilón (poliamida), copolímero de nilón (poliamida), polibutileno, policarbonato, poliéster, tereftalato de polietileno, copolímero de poliéster termoplástico, copolímero de polietileno (alta densidad), polietileno (alto peso molecular, alta densidad), polietileno (peso molecular medio, alta densidad), polietileno (lineal de baja densidad), polietileno (baja densidad), polietileno (densidad media), poli(óxido de etileno), poliimida, polipropileno, polipropileno (revestido), polipropileno (orientado), poliestireno, poliuretano, poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de vinilideno) y/o estireno-acrilonitrilo, los cuales en caso necesario pueden estar metalizados o pigmentados.

Conforme a una forma de realización, el parche con matriz se compone de la capa de cobertura (4) impermeable a los principios activos, de una o varias capas de matriz (2), autoadhesivas, las cuales contienen el principio activo y/o agentes que fomentan la permeabilidad, o de una o varias capas de matriz (13), las cuales están recubiertas con un pegamento adhesivo (10), y de una capa protectora (1) separable.

Para la matriz se utilizan los habituales formadores de matriz medicinales tales como poliacrilato, silicona, poliisobutileno, caucho, homopolímeros, copolímeros o polímeros de bloque sintéticos parecidos al caucho, caucho de butilo, copolimerizado de estireno/isopreno, poliuretanos, copolímeros de etileno, polisiloxanos, copolimerizado de estireno/butadieno o una mezcla de éstos, tal como se prevén en el estado actual de la técnica.

Como pegamento se puede utilizar polidimetilsiloxano, poliacrilatos, poliisobutileno, poliacrilato con ésteres de alcoholes de alquilo(C_{4}-C_{10}), poliuretano, poliviniléter, silicona resistente a las aminas en acetato de etilo o n-heptano, poliisobutileno/aceite mineral o una mezcla de éstos.

Otra forma de realización conforme al invento lo representa un sistema de membrana. Éste se compone de la capa de cobertura (4) impermeable a los principios activos, de una reserva o capa de reserva (12) que contiene el principio activo, de una membrana semipermeable (11), de una capa de un pegamento adhesivo facultativo (10) y de una capa protectora (1) separable.

El depósito contiene el o los principios activos y/o agentes que fomentan la permeabilidad, estabilizantes, emulsionantes, agentes espesantes y/o habituales coadyuvantes para los sistemas de membrana o, respectivamente, para los parches con reserva. El depósito o, respectivamente, la capa de reserva se encuentra entre la capa de cobertura y la membrana. Como formadores de geles se pueden utilizar en caso necesario metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polímero de carboxivinilo, polioxilato de sodio, carboximetil-celulosa o una mezcla de éstos.

La membrana, la cual habitualmente se compone de polímeros inertes, especialmente a base de polipropileno, poli(acetato de vinilo), poliamida, copolímeros de etileno-acetato de vinilo y/o silicona, según su tamaño de poros puede tener un efecto controlador de la liberación de principio activo.

Para la capa de pegamento adhesivo se puede elegir un pegamento sensible a la presión, por ejemplo a base de poliuretano, a base de poliisobutileno, a base de poliviniléter, a base de silicona, a base de poliacrilato o una mezcla de éstos.

En el caso del pegamento a base de silicona se puede tratar de pegamentos de silicona basados en dos componentes principales: un polímero o un pegamento, en especial polisiloxano, y una resina que incremente la capacidad de pegado. El pegamento de silicona se prepara corrientemente con un reticulante del pegamento, típicamente con un polidiorganosiloxano de elevado peso molecular, y con la resina, para crear a través de un disolvente orgánico apropiado una estructura tridimensional de silicato. La adición por mezcladura de la resina al polímero es el factor más importante para modificar las propiedades físicas de los pegamentos de polisiloxanos; véase, por ejemplo, Sobieski et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology, 2ª edición, páginas 508-517 (D. Satas, comp.), Van Nostrand Reinhold, New sive Technology, 2ª ed., páginas 508-517 (D. Satas, comp.), Van Nostrand Reinhold, Nueva York (1989).

Otro ejemplo de un pegamento sensible a la presión, a base de silicona, es el dióxido de silicio trimetilado, el cual ha sido tratado con polidimetilsiloxano con grupos trimetilsiloxi en posición final.

En el caso de los pegamentos a base de poliacrilato se puede tratar de un homopolímero, copolímero o terpolímero arbitrario constituido por diferentes derivados del ácido acrílico. Así, los poliacrilatos pueden ser polímeros de uno o varios monómeros de ácidos acrílicos y otros monómeros copolimerizables. Además, los polímeros de acrilato pueden abarcar copolímeros de alquilacrilatos y/o de alquilmetacrilatos y/o monómeros secundarios copolimerizables o monómeros con grupos funcionales. Si se modifica la cantidad de cada tipo que se añade como monómero, se pueden modificar las propiedades cohesivas de los polímeros de acrilato resultantes de ello. En general, el polímero de acrilato se compone de al menos 50% en peso de un monómero de acrilato, metacrilato, alquilacrilato o alquilmetacrilato; 0 a 20% de un monómero funcional, copolimerizable con acrilato, y 0 a 50% de otro monómero.

A continuación se exponen diferentes monómeros de acrilato tales como, por ejemplo ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, metacrilato de glicidilo, acrilato de 2-hidroxi-etilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo y metacrilato de tridecilo, los cuales se pueden polimerizar solos o mezclados.

Para la copolimerización se pueden emplear adicionalmente monómeros funcionales que sean copolimerizables con los acrilatos anteriormente mencionados tales como, por ejemplo, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico, anhídrido maleico, acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, acrilamida, dimetilacrilamida, acrilonitrilo, acrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de terc-butilaminoetilo, metacrilato de terc-butilaminoetilo, acrilato de metoxietilo, acetato de vinilo y metacrilato de metoxietilo.

Otros detalles y ejemplos de acrilatos sensibles a la presión, adecuados para el invento, se describen en Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology "Acrylic Adhesives" de Satas, 2ª edición, págs. 396-456 (D. Satas, comp.), Van Nostrand Reinhold, Nueva York (1989).

El principio activo contenido en el sistema terapéutico transdermal puede ser, por ejemplo, un representante del grupo de principios activos de los corticoides, andrógenos, estrógenos, gestagenos, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de 5-HT_{1}, agentes simpatolíticos/simpatomiméticos, anticolinérgicos, tranquilizantes/ansiolíticos, agentes anti-adicción, analgésicos, antagonistas del calcio, antieméticos, vasodilatadores, antagonistas de los opiáceos, anticoagulantes, agentes antiparkinson, agentes antidemetivos/inhibidores de la colinesterasa, inhibidores de ACE, antihistamínicos, agentes terapéuticos de úlceras/bloqueantes de receptores de H_{2}, antagonistas de angiotensina II, neurolépticos, antidepresivos, anestésicos locales y/o hipolipemiantes.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los corticoides, por ejemplo beclometasona, propionato de budesonida, acetato de flunisolida, triamcinolona, fluticasona, betametasona-17-valeriato, ácido glicínico, flúocortolona, dipropionato de beclometasona, base de budesonida, dexametasona, hidrocortisona, flunisolida, prednisona, acetonida de triamcinolona, metilprednisolona, betametasona, deflazacort, cortisona, acetato de cortisona, prednilideno, cloprednol, flúocortolon-21-hexanoato, prednicarbato y/o sus derivados y/o sus sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los andrógenos, por ejemplo testosterona, undecanoato de testosterona, androsterona y/o sus derivados y/o sus sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los estrógenos, por ejemplo estradiol, benzoato de estradiol, valeriato de estradiol, dipropionato de estradiol, estrona, estriol, etinilestradiol, dietilestilbestrol, dimetiléter de dietilestilbestrol, difosfato de dietilestilbestrol, dipropionato de dietilestilbestrol y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los gestágenos, por ejemplo progesterona, acetato de ciproterona, ciproterona, cloromadinona, acetato de cloromadinona, acetato de medroxiprogesterona, levonorgestrel, norgestrel, norgestimat, acetato de noretiestrona y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, leminoprazol, pantoprazol, rabeprazol, polaprecinc y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los agentes antimigrana o, respectivamente, antagonistas del 5-HT_{1}, por ejemplo lisurida, sumatriptan, hidrógeno-succinato de sumatriptan, rizatriptan, benzoato de rizatriptan, almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, zolmitriptan, y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los agentes simpatolíticos/simpatomiméticos, por ejemplo adimolol, adenalina, albuterol, alpenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, bambuterol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bitolterol, bopindolol, broxaterol, bucindolol, bucumolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, butofilolol, carazolol, carbuterol, carteolol, carvedilol, cetamolol, cicloprolol, clembuterol, cloranolol, crateolol, dihidroergotamina, tartrato de dihidroergotamina, mesilato de dihidroergotamina, dilevalol, doxazosina, etilefrina, epanolol, esatenolol, esmolol, fenetillina, fenoterol, formoterol, ibuterol, isoprenalina, labetalol, landiolol, levobetaxolol, levobunolol, levosalbutamol, mabuterol, mepindolol, metipranolol, metopralol, morazona, nebivolol, nipradilol, norfenefrina, noradrenalina, oxprenolol, pembutolol, picumeterol, pimolol, pindolol, pirbuterol, fenmetrazina, fenilefedrina, fentolamina, fenoxibenzamina, prazosina, procaterol, propanolol, rimiterol, reproterol, salbutamol, salmeterol, sotalol, sulfonterol, terazosina, terbutalina, tertatolol, tienoxolol, tilisolol, timolol, tolazolina, toliprolol, tolubuterol, tamsulosina, clonidina, moxonidina y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los agentes anticolinérgicos, por ejemplo ipratropio, oxitropio, atropina, base de escopolamina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, metilbromuro de atropina, metilnitrato de atropina, sulfato de atropina, valerianato de atropina, hidrobromuro de escopolamina, hidrocloruro de escopolamina, hidroyoduro de escopolamina, tropicamida, oxibutinina y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los agentes tranquilizantes/ansiolíticos, por ejemplo alprazolam, bentazepam, bromazepam, camazepam, clorazepato, clonazepam, clotiazepam, diazepam, etiracetam, etiolam, fludiazepam, flunitrazepam, flurazepam, flutazolam, flutoprazepam, halazepam, ketazolam, loprazolam, lorazepam, lormetazepam, medazepam, metaclazapam, mexazolam, midazolam, nitrazepam, norazepam, oxazepam, oxazolam, prazepam, temazepam, triazolam y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los agentes deshabituantes, por ejemplo nicotina, metadona, disulfiram, lobelin y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los analgésicos, por ejemplo ibuprofeno, cetoprofeno, alminoprofeno, bermoprofeno, carprofeno, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, fenoprofeno, flobufeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, loxoprofeno, pelobiprofeno, pranoprofeno, pentazocina, tilnoprofeno, ximoprofeno, zaltroprofeno, diclofenac, amfenac, bromfenac, clidanac, etodolac, felbinac, fentiazac, mofezolac, oxindanac, tifurac, indometacina, acemetacina, piroxicam, ampiroxicam, meloxicam, isoxicam, lornoxicam, tenoxicam, butorfanol, buprenorfina, morfina, hidromorfona, dihidrocodeína, oxicodon, piritramida, pentazocina, levometadona, tramadol, fentanil, codeína, hidrocloruro de codeína, fosfato de codeína, tilidina, mesilato de tilidina, hidrocloruro de tilidina, diclofenac-sodio, amfenac-sodio, bromfenac-sodio, clidanac-sodio, etodolac-sodio, felbinac-sodio, fentiazac-sodio, mofezolac-sodio, oxindanac-sodio, tifurac-sodio, indometacina-sodio, acemetacina-sodio, meloxicam-ciclodextrina, hidrocloruro de buprenorfina, acetato de morfina, hidrocloruro de hidromorfona, hidrocloruro de oxicodon, hidrógenotartrato de piritramida, hidrocloruro de levometadona, dihidrógenocitrato de fentanilo y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los antagonistas del calcio, por ejemplo amlodipina, arandipina, azelmidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, felodipina, flordipina, ignadipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nisoldipina, nitrendipina, palonidipina, pranidipina, ticlopidina, vatanidipina, clentiazem y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los agentes antieméticos, por ejemplo alizaprida, azasetron, batanoprida, cleboprida, dazoprida, dolasetron, domperidon, granisetron, itasetron, levosulpirida, metoclopramida, nabilon, ondasetron, pancoprida, ramosetron, tropisetron, zatosetron y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los vasodilatadores, por ejemplo trinitrato de glicerol (nitroglicerina), dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritrita, molsidomina y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los antagonistas de opiáceos, por ejemplo naloxona, naltrexona y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los anticoagulantes, por ejemplo heparina-sodio, certoparina, dalteparina, danaparoid, enoxaparina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, heparinoides, warfarina, fenprocumona, acenocumarol y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los agentes antiparkinson, por ejemplo aptiganel, biperiden, budipina, cabergolina, droxidopa, etacapon, idazoxan, lazabemida, milacemida, mofegilina, pergolida (mesilato de pergolida, hidrocloruro de pergolida), pramipexol, quineloran, rasagelin, ramacemida, ropinorol, selegilina, talipexol, tolcapon y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los agentes antidementivos/inhibidores de la colinesterasa, por ejemplo rivastigmina, neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, donepezil, tacrina y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los inhibidores de ACE, por ejemplo alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, cilazapril, danapril, enalapril, maleato de enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, moveltipril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilato, mesilato de ramipril, rentiapril, espirapril, temocapril, trandolapril, mesilato de trandolapril, utibapril, zofenopril y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los antihistamínicos, por ejemplo acrivastina, astemizol, carebastina, cetirizina, descarbetoxiloratidina, dimetindeno, ebastina, emedastina, epinastina, fexofenadina, cetotifeno, levocabastina, loratadina, mequitazina, mizolastina, nafamostato, norastemizol, olopatidina, oxatomida, rupatadina, tazifilina, temelastina, traxanox y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los agentes terapéuticos de ulceras/bloqueantes del receptor de H_{2}, por ejemplo dalcotidina, famotidina, lafutidina, niperdidina, nizatridina, osutidina, pibutidina, pirenzepina, ramixotidina, ranitidina, proglumida, misoprostol y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los antagonistas de la agiotensina II, por ejemplo candesartan, candesartan-cilexetil, losartan, tasosartan, telmisartan y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los agentes neurolépticos, por ejemplo sulpirida, prometazina, benperidol, haloperidol, cloroprotixen, clozapina, flufenazina, perfenazina, droperidol, pipamperona, protipendil, melperon, decanoato de flupentixol, fluspirilen, bromperidol, hidrógenomaleato de levomepromazina, zotepina, pimozida, perazina, cloroprometazina, trifluprometazina, risperidon, sertindol, amisulprida, olanzapina, zuclopentixol, tioridazina y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los agentes antidepresivos, por ejemplo amitriptilina, clomopramina, maprotilina, doxepina, citalopram, fluvoxamina, reboxetina, alprazolam, fluoxetina, lofepramina, mianserina y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los anestésicos locales, por ejemplo lidocaína, prilocaína, benzocaína, cocaína, procaína, tetracaína, bupivacaína, cincocaína, etidocaína, mepivacaína, butanilicaína, levobupivacaína, ropivacaína y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

El sistema terapéutico transdermal puede contener como componente del principio activo uno o varios representantes del grupo de los hipolipemiantes, por ejemplo colestiramina, nicotinato de xantinol, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina, cerivastatina, dalvastatina, itavastatina, lovastatina, dextrotiroxina-sodio y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

Sin embargo, el principio activo contenido en el sistema terapéutico transdermal también puede ser, por ejemplo, leflunomida, indapamida, hidroxitamoxifeno, ácido fusidínico, finasterida, tirofibano, rosiglitazona, pioglitazona, montelucast y/o sus derivados y/o sus demás sales farmacéuticamente inocuas.

Por sales farmacéuticamente inocuas de los citados principios activos se entienden sales por adición de ácidos. Éstas se obtienen por la reacción del principio activo presente en forma libre con ácidos farmacéuticamente inocuos. Sales farmacéuticamente inocuas son ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico) o ácidos orgánicos (por ejemplo ácido acético, propiónico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, maleico, malónico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-tolueno-sulfónico, ciclohexanosulfamínico, salicílico, p-aminosalicílico y ácido embónico). Igualmente se designan como sales por adición de ácidos los solvatos con el principio activo. Esta clase de solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y análogos.

Como otras posibles sales farmacéuticamente inocuas de los citados principios activos entran en consideración sobre todo las sales de metales alcalinos y/o sales de metales alcalino-térreos, así como la sal de amonio, tales como, por ejemplo, las sales de potasio, sodio, litio, calcio, megnesio y amonio.

Como inductores de permeabilidad se pueden utilizar eventualmente alcoholes alifáticos monovalentes y/o polivalentes, alcoholes cicloalifáticos y/o aromáticos y alifáticos con, en cada caso, hasta ocho átomos de C, por ejemplo, etanol, 1,2-propanodiol, dexpantenol y/o polietilenglicol; mezclas de alcohol/agua, alcoholes grasos saturados y/o insaturados con en cada caso 8-18 átomos de C; terpenos, por ejemplo cineol, carveol, menton, terpinol, verbenona, mentol, limoneno, timol, cumeno, terpinen-4-ol, neomentol, geraniol, hinojo; mezclas de terpenos y etanol y/o propilenglicol; aceite del árbol del té; cetonas cíclicas saturadas y/o insaturadas; alquil-metil-sulfóxidos; ácidos grasos saturados y/o insaturados con respectivamente 8-18 átomos de C; sus ésteres y sales; vitamina E natural, vitamina E sintética y/o derivados de vitamina E; ésteres de ácidos grasos y sorbitano y ésteres de ácidos grasos etoxilados; azonas (laurocapram); azonas mezcladas con alcoholes; urea; 1-alquilpirrolidona; copolímeros de bloque de polietilenglicol y dimetilsiloxano con un grupo catiónico en un extremo; miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, liposoma de folato-polietilenglicol, proliposoma; polioxietilen-10-esteariléter; mezclas de polioxietilen-10-esteariléter y dilaurato de glicerilo; tetradecanoato de dodecil-2-(N,N-dimetilamino)-propanol y/o dodecil-2-(N,N-dimetilamino)-propionato; N-acetilprolinatoéster con > 8 átomos de C, tensioactivos no iónicos, por ejemplo lauriléter, ésteres de polioxietileno; etosoma (vesícula de fosfolípido); dimetil(arilimino)sulfurano; mezcla de análogos al ácido oleico y propilenglicol; mezclas de padimato O, salicilato de octilo, metoxicinimato de octilo, laurocapram; dióxido de silico altamente disperso (Aerosil®); monococoato de polioxietileno-7-glicerol (Cetiol® HE); 2-octil-dodecanol (Eutanol® G) o una mezcla de componentes individuales.

La figura 1 muestra el revestimiento de la lámina de cobertura (3) constituida por polímero, formadores de canales y agentes absorbentes sobre el laminado, el cual contiene la matriz de pegamento (2) autoadhesiva y la capa protectora separable (1). En este caso, el laminado se desenrolla (6) y por medio del rodillo de revestimiento (7) se aplica sobre el laminado.

La figura 2 muestra la deposición de la mezcla (5), constituida por polímero, formadores de canales y agentes absorbentes, con un sistema de aplicación por rodillos (8) sobre la cara superior de la lámina de cobertura (4), así como la subsiguiente aplicación como forro, con el rodillo de forrar (7), de la lámina de cobertura (4) recubierta ahora parcialmente con la mezcla (5), sobre el laminado, el cual contiene la matriz de pegamento autoadhesiva (2) y la capa protectora (1) separable.

La figura 3 muestra la deposición de la mezcla (5), constituida por polímero, formadores de canales y agentes de absorción, con un sistema de aplicación por rodillos (8), sobre la cara superior de la lámina de cobertura (4), que es un componente del laminado, el cual contiene, además, la matriz de pegamento autoadhesiva (2) y la capa protectora (1) separable. A continuación de la deposición de la mezcla tiene lugar el troquelado de los parches (9) y la separación del sobrante con una reja.

La figura 4 muestra la deposición de la mezcla (5), constituida por polímero, formadores de canales y agentes de absorción, con un sistema de aplicación por rodillos (8), sobre la cara inferior de la lámina de cobertura (4), así como la subsiguiente aplicación como forro, con el rodillo de forrar (7), de la lámina de cobertura (4) recubierta ahora parcialmente con la mezcla (5), sobre el laminado, el cual contiene la matriz de pegamento autoadhesiva (2) y la capa protectora (1) separable.

La figura 5 muestra la deposición de la mezcla (5), constituida por polímero, formadores de canales y agentes de absorción, con un sistema de deposición por rodillos (8) sobre la cara orientada hacia afuera de la capa protectora (1) separable, la cual es un componente del laminado, el cual, además, contiene la matriz de pegamento autoadhesiva (2) y la capa de cobertura (4) separable. Después de la deposición de la mezcla tiene lugar el troquelado de los parches (9) y la separación del sobrante con una reja.

La figura 6 muestra la vista en planta del laminado constituido por la capa de cobertura (3), la cual contiene al menos un polímero, formadores de canales y agentes de absorción, la matriz de pegamento (2) autoadhesiva y la capa protectora (1) separable, y las diferentes etapas de producción hasta llegar al sistema terapéutico transdermal empaquetado. En la etapa A se troquela el contorno del sistema terapéutico transdermal a partir del laminado. La etapa B muestra la separación del sobrante. En la etapa C se troquela el contorno exterior del sistema terapéutico transdermal. La etapa D muestra el sistema terapéutico transdermal después del proceso de separación con la reja. E muestra el sistema terapéutico transdermal en el sobre de embalaje, con elemento de ayuda para la separación, troquelado encima (transparencia).

La figura 7 muestra conforme al invento una sección transversal de la capa de cobertura (3) de un sistema terapéutico transdermal. Esta capa de cobertura (3) o, respectivamente, capa protectora (1) separable está formada por un polímero (16), en el cual los formadores de canales incorporados forman un gran número de canales (14) ramificados. Además, en el polímero están repartidas homogéneamente partículas de agentes absorbentes (15).

La figura 8 muestra la sección transversal por un sistema de membranas, el cual se compone de la capa de cobertura (4) impermeable al principio activo, la cual está recubierta parcialmente con la mezcla de polímero, formadores de canales y agentes absorbentes (5), una reserva o capa de reserva (12) que contiene el principio activo, una membrana (11) permeable a los principios activos, una capa de pegamento adhesivo (10) y una capa protectora (1) separable conforme al estado actual de la técnica.

La figura 9 muestra la sección transversal por un sistema de membranas, el cual se compone de la capa de cobertura (3) que contiene los formadores de canales y los agentes absorbentes, de la capa de cobertura (4) convencional, de una reserva o capa de reserva (12) que contiene los principios activos, de una membrana (11) permeable a los principios activos, de una capa de pegamento adhesivo (10) y de una capa protectora (1) separable conforme al estado actual de la técnica.

La figura 10 muestra la sección transversal por un sistema con matriz, el cual se compone de la capa de cobertura (3) impermeable a los principios activos, la cual contiene los formadores de canales y los agentes absorbentes, de una capa con matriz (13) que contiene los principios activos y eventualmente los inductores de permeabilidad, de una capa de pegamento adhesivo (10) y de una capa protectora (1) separable conforme al estado actual de la técnica.

La figura 11 muestra la sección transversal por un sistema con matriz, el cual se compone de la capa de cobertura (4) impermeable a los principios activos, la cual está recubierta parcialmente con la mezcla de polímero, formadores de canales y agentes absorbentes (5), de una capa con matriz (13) que contiene los principios activos y eventualmente los inductores de permeabilidad, de una capa de pegamento adhesivo (10) y de una capa protectora (1) separable, conforme al estado actual de la técnica.

Además, el invento se ilustra con más detalle mediante los ejemplos siguientes, pero sin limitar con ellos la amplitud del invento.

Ejemplo 1 Preparación, en forma de una lámina, de una capa de cobertura impermeable a los principios activos o capa protectora separable conforme al invento, de un sistema terapéutico transdermal

Primeramente se mezclan los componentes polímero, formadores de canales y agentes de absorción a elevada temperatura, preferentemente teniendo lugar una mezcla previa de polímero y formadores de canales.

La mezcla se calienta hasta la fusión y, a través de procedimientos convencionales (estado actual de la técnica), se elabora en forma de una lámina por el procedimiento de colada o extrusión por soplado. Durante la elaboración puede ser necesario acondicionar parcial o totalmente la zona de producción en cuanto a la atmósfera circundante (entre otros, reducida humedad ambiental, reducido contenido en O_{2}), por ejemplo empleando gases protectores secados. A continuación de este proceso de producción se pueden emprender eventualmente estiramientos adicionales de las láminas para la modificación de las propiedades mecánicas y para la reducción del grosor. Este proceso de producción se puede tomar del estado actual de la técnica.

La lámina, así obtenida, se puede almacenar de manera adecuada. Sirve para cubrir una capa que contiene principio activo, preparada de forma autoadhesiva, la cual ya está cubierta por un lado con un material soporte, recubierto de manera separable, o provisto respectivamente con un recubrimiento separable. Eventualmente, este material puede estar provisto, de momento también por los dos lados, con materiales de soporte recubiertos de manera separable, teniendo que separarse una capa soporte inmediatamente antes de juntarla con la lámina anteriormente citada (cambio de revestimiento). Además, la capa intermedia puede estar constituida por varias capas, de las que al menos una de estas capa contiene principio activo. Así se obtiene un laminado a base de lámina recubierta de manera separable, capa o capas que contienen principio activo, y capa que contiene un agente secante. A partir de este laminado, por troquelado, recorte u otros procedimientos adecuados, se crea un dosificado individual, el cual se almacena de forma intermedia bajo condiciones adecuadas o se empaqueta directamente. También en este caso, durante la elaboración o durante el almacenamiento intermedio, puede ser necesario acondicionar parcial o totalmente la zona de producción en cuanto a la atmósfera del entorno (sobre todo reducida humedad ambiental, reducido contenido en O_{2}) empleando, por ejemplo, gases protectores secados).

Ejemplo 2 Preparación de una capa de cobertura impermeable a los principios activos o capa protectora separable de un sistema terapéutico transdermal, recubierta con un soporte polímero que contiene un agente absorbente y formadores de canales

Primeramente se mezclan los componentes polímero, formadores de canales y agentes absorbentes a elevada temperatura, habiendo tenido lugar preferentemente una mezcla previa de polímero y formador de canales.

La mezcla obtenida se empaqueta en porciones para una subsiguiente elaboración posterior o se sigue elaborando directamente. Para ello, la mezcla se funde, por ejemplo en una extrusora o mediante otros aparatos adecuados para la mezcladura y/o dosificación, tales como los que se han extendido, por ejemplo, en las variantes básicas de la aplicación en caliente de pegamento en fusión. A continuación, la mezcla se aplica, de manera definida en cuanto a cantidad y/o posición, por ejemplo por deposición por boquillas o por rodillos sobre una lámina, que ya constituye o constituirá parte del material compuesto que contiene principio activo. Es preferida una dosificación sobre la capa de cobertura impermeable a los principios activos de un material compuesto, que contiene principios activos, inmediatamente antes de la producción y empaquetamiento de la dosificación individual. También en este caso, durante la elaboración o durante el almacenamiento intermedio puede ser necesario acondicionar parcial o totalmente la zona de producción en cuanto a la atmósfera del entorno (sobre todo reducida humedad ambiental, reducido contenido en O_{2}), por ejemplo empleando gases protectores secados).

Ejemplo 3

Composición de la mezcla:
Polipropileno	70% en peso
Polietilenglicol	10% en peso
Tamiz molecular 4\ring{A}	20% en peso

Ejemplo 4

Composición de la mezcla:
Polipropileno	35% en peso
Polietilenglicol	12% en peso
Tamiz molecular 4\ring{A} (Baylith® T polvo)	53% en peso

Ejemplo 5

Composición de la mezcla:
Polipropileno	55% en peso
Polietilenglicol	10% en peso
Tamiz molecular 4\ring{A}	35% en peso

Claims (34)

1. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable de un sistema terapéutico transdermal, caracterizándose la capa de cobertura y/o la capa protectora por una mezcla de al menos un polímero y al menos un agente absorbente incorporado, y al menos un formador de canales incorporado.

2. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos en forma de una lámina y/o una capa protectora separable en forma de una lámina, de un sistema terapéutico transdermal, caracterizada porque la lámina está recubierta en toda la superficie o siguiendo dibujos con una mezcla de al menos un polímero, al menos un formador de canales y al menos un agente absorbente.

3. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por un termoplástico o un polímero reticulable o, respectivamente, reticulado, como polímero de la mezcla a base de polímero, agente absorbente y formador de canales.

4. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable según la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque la capa de cobertura y/o la capa protectora se ha recubierto con una mezcla (soporte polímero) de al menos un termoplástico, al menos un formador de canales y al menos un agente absorbente.

5. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable según la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque la capa de cobertura y/o la capa protectora se ha recubierto con una mezcla (soporte polímero)

(i)

de al menos un polímero reticulable térmicamente, al menos un formador de canales y al menos un agente absorbente, en frío o en caliente, o

(ii)

de al menos un polímero reticulable por radiación, especialmente radiación UV, al menos un formador de canales y al menos un agente absorbente, en frío o en caliente, y

después, en cada caso, se ha llevado a cabo la reticulación.

6. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable de un sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el polímero es poliolefina, poliisopreno, polibutadieno, polibuteno, polisiloxano, poliamida, copolímero de acetato de vinilo-etileno, copolímero de metacrilato-etileno, poliestireno, poliéster, polianhídrido, poliacrilatonitrilo, poliacrilonitrilo, polisulfonato, poliésteramida, poliéster de acrilato, anhídrido del ácido maleico-propileno, anhídrido del ácido maleico-polietileno, polietilen-uretano, polietilen-etilvinilalcoholes, polietilen-nilón y/o poliuretano.

7. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable según la reivindicación 6, caracterizadas por polietileno y/o polipropileno como polímeros.

8. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable de un sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas por un contenido en polímero de 10 a 90% en peso referido al peso total de la mezcla de polímero, formador de canales y agente absorbente.

9. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable de un sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas por sustancias hidrófilas como formadoras de canales.

10. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable de un sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 9, caracterizadas por poliglicoles, etilvinilalcoholes, glicerina, pentaeritritol, polivinilalcoholes, polivinilpirrolidona, vinilpirrolidona, N-metilpirrolidona, polisacáridos, sacáridos y/o alcoholes-azúcar, como formadores de canales.

11. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable según la reivindicación 10, caracterizada por

-

polietilenglicol y/o polipropilenglicol, como poliglicol, y/o

-

glucosa, manosa, galactosa y/o fructosa, como sacárido, y/o

-

manitol, sorbitol, hexitol, dulcitol, xilitol, ribitol y/o eritrol, como alcohol-azúcar.

12. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable de un sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 9, 10 u 11, caracterizadas por un contenido en formador de canales de 10 a 40% en peso referido al peso total de la mezcla de polímero, formador de canales y agente absorbente.

13. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque en el caso del agente absorbente se trata de una clase de agente para la absorción de humedad, oxígeno o de sustancias que son liberadas de un sistema terapéutico transdermal durante el almacenamiento, especialmente de sustancias de olor intenso, especialmente de aminas o monómeros de polímeros.

14. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable de un sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas por agentes secantes, metales, aleaciones, partículas recubiertas por metal, sustancias inorgánicas, resinas intercambiadoras de iones, sustancias basadas en el carbono, especialmente en carbono elemental, elastómeros, semimetales y/o material cerámico, como agentes absorbentes.

15. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable de un sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 14, caracterizadas porque los agentes secantes físicos abarcan tamices moleculares, geles de silicio, tierras, polímeros sintéticos y/o almidones, especialmente tamices moleculares.

16. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable según la reivindicación 15, caracterizadas por tierra de montmorillimita o tierra de montmorillonita o polímeros, los cuales se utilizan en los pañales de bebé, o tamices moleculares con un tamaño de poros de 3 a 15 Angström o geles de dióxido de silicio con un tamaño de poro de aproximadamente 24 Angström, como agentes secantes.

17. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable según la reivindicación 14, caracterizadas por

-

níquel, cobre, aluminio, plata y/u oro, como metal o aleación,

-

cobre recubierto de plata, niquel recubierto de plata y/o microesferas de vidrio recubiertas de plata, como partículas recubiertas de metal,

-

trióxido de titanio-bario, trióxido de titanio-estroncio, dióxido de silicio, óxido de aluminio, óxido de cinc, dióxido de titanio, óxido de manganeso, óxido de cobre, óxido de antimonio, silicio fundido o elaborado por fusión, silicio amorfo fundido o silicio amorfo elaborado por fusión, resinas intercambiadoras de iones, litio que contiene óxidos metálicos, microesferas de vidrio huecas, solgel de silicio, solgel de titanio y/o titanio mixto, como sustancias inorgánicas,

-

carbono, carbón vegetal activado y/o polvo de diamante, como sustancias basadas en el carbono, y/o

-

polibutadieno y/o polisiloxano, como elastómeros.

18. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable de un sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 14 ó 15, caracterizadas por un contenido en agente absorbente de 10 a 70% en peso referido al peso total de la mezcla de polímero, formadores de canales y agentes absorbentes.

19. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable de un sistema terapéutico transdermal según al menos una de las reivindicaciones 1 y 3 a 18, caracterizada por un grosor de capa de 5 a 100 \mum, especialmente 15 a 40 \mum, preferentemente 15 \mum.

20. Una capa de cobertura impermeable a los principios activos (y/o una capa protectora separable) de un sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones 2 a 19, caracterizada porque la lámina utilizada para la capa de cobertura impermeable a los principios activos está recubierta en su lado superior y/o lado inferior con la mezcla.

21. Una (capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o) una capa protectora separable de un sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones 2 a 19, caracterizada porque la lámina utilizada para la capa protectora separable está recubierta con la mezcla por el lado orientado hacia afuera.

22. Sistema terapéutico transdermal en forma de un sistema con matriz o un sistema de membrana, caracterizado por una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable, que se compone de una mezcla de al menos un polímero e, incorporados, agentes absorbentes y formadores de canales.

23. Sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 22, caracterizado por una capa de cobertura y/o una capa protectora conforme a una de las reivindicaciones 1 ó 3 a 21.

24. Sistema terapéutico transdermal en forma de un sistema con matriz o sistema de membrana, caracterizado por una capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o una capa protectora separable constituida por una lámina, la cual está recubierta con una mezcla (polímero soporte) de al menos un polímero, formadores de canales y agentes absorbentes, en toda la superficie o siguiendo dibujos.

25. Sistema terapéutico transdermal según la reivindicación 24, caracterizado por una capa de cobertura y/o una capa protectora conforme a una de las reivindicaciones 2 a 21.

26. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones 22 a 25, caracterizado porque se trata de un sistema con matriz con

-

una capa de cobertura impermeable a los principios activos,

-

una o varias capas de matriz autoadhesivas que contienen principios activos o una o varias capas de matriz que contienen principios activos, recubiertas con un pegamento adhesivo, y

-

una capa protectora separable.

27. Sistema terapéutico transdermal según una de las reivindicaciones 22 a 25, caracterizado porque se trata de un sistema de membrana con

-

una capa de cobertura impermeable,

-

una reserva que contiene principio activo o una capa de reserva que contiene principio activo,

-

una membrana microporosa o semipermeable, y

-

una capa de pegamento adhesivo facultativo.

28. Procedimiento para la preparación de un sistema terapéutico transdermal con capa de cobertura impermeable a los principios activos y capa protectora separable, según el cual un soporte polímero con un contenido en agentes absorbentes y formadores de canales se deposita, en toda la superficie o siguiendo dibujos, sobre la capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o sobre la capa protectora separable.

29. Procedimiento según la reivindicación 28, según el cual el lado superior y/o el lado inferior de la capa de cobertura impermeable a los principios activos se recubre con el soporte polímero.

30. Procedimiento según la reivindicación 28 y/o 29, según el cual el lado exterior de la capa protectora separable se recubre con el soporte polímero.

31. Procedimiento para la producción de un sistema terapéutico transdermal con capa de cobertura impermeable a los principios activos y capa protectora separable, según el cual la capa de cobertura impermeable a los principios activos y/o la capa protectora separable se proveen con agentes absorbentes y formadores de canales.

32. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, según el cual como sistema terapéutico transdermal se prepara un sistema con matriz o un sistema de membrana.

33. Procedimiento según la reivindicación 32, según el cual se prepara un sistema terapéutico transdermal con una o con varias capas de matriz autoadhesivas.

34. Procedimiento según al menos una de las reivindicaciones 28 a 32, según el cual se prepara un sistema terapéutico transdermal con una o varias capas de matriz, que están recubiertas con un pegamento adhesivo.