CN105311003A - 替罗非班的透皮药物制剂和给药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及替罗非班的透皮药物制剂和给药。本发明提供了剂量可滴定的透皮给药系统，包括有效剂量的抗血栓药物，例如替罗非班或其药用盐。给药剂量与所用贴剂的大小成比例，并且能够达到60-85％的血小板抑制。该系统能够为患者的提供个性化治疗。本发明还提供了治疗需要血小板抑制的多种疾病的方法。

Description

替罗非班的透皮药物制剂和给药
本发明是申请日2010年3月18日、发明名称为“替罗非班的透皮药物制剂和给药”、申请号为201080021932.4的申请的分案申请。
相关申请的参考
本申请要求于2009年3月18日提交的题名为AMETHODFORINHIBITINGPLATELETAGGREGATION(用于抑制血小板聚集的方法)的美国专利申请第61/161,132号、于2009年9月4日提交的题名为TRANSDERMALPHARMACEUTICALPREPARATIONANDADMINISTRATIONOFTIROFIBAN(替罗非班的透皮药物制剂和给药)的美国专利申请第61/240,021号、和2009年11月10日提交的题名为TRANSDERMALPHARMACEUTICALPREPARATIONANDADMINISTRATIONOFTIROFIBAN(替罗非班的透皮药物制剂和给药)的美国专利申请第61/259,683号的优先权。
据此将以上的专利申请的内容清楚地结合于本发明的说明书中以供参考。
技术领域
本发明涉及抗血栓药物(例如替罗非班)的透皮递送，以及通过抗血栓药物的透皮递送来治疗不稳定心绞痛、急性冠脉综合征、心肌梗塞和其他疾患的方法。
背景技术
糖蛋白复合物GP.IIb/IIIa的抑制剂包括阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽，并且在医院中该抑制剂通常是以静脉给药的方式来使用以抑制急性血小板聚集。血小板聚集的抑制使得不良事件(如对心脏的损伤)的发生率降低或使不良事件的严重程度降低。这些抑制剂的典型用法是最初为较大剂量的推注并且随后为持续几小时或几天缓慢持续输注以维持足够的血小板抑制。
盐酸替罗非班一水合物化学名为：N-丁磺酰基-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸单盐酸一水合物，是血小板糖蛋白(GP)Ilb/IIIa受体的一种代表性非肽类可逆拮抗剂。它是一种来自于蛇毒的非肽模拟物。因为GPHb/IIla抑制剂阻断了血小板聚集的最后共同通路，即纤维蛋白原与GPIlb/IIIa受体的结合，因此这些抑制剂能够提供血小板聚集的有效(>80％)抑制、分解已存在的血栓、并阻止形成新的血小板聚集。
替罗非班已被批准用于急性冠脉综合征的治疗，包括待要进行药物治疗的患者或待要进行动脉粥样硬化或经皮穿刺腔内冠状动脉成形术(PTCA)的患者。给予替罗非班可以减少多因素联合造成的死亡(combinedendpointofdeath)、新的心肌梗塞、顽固性缺血或反复的心源性疾病过程(cardiacprocedure)。
替罗非班目前是经由静脉给药给予，初始速率为0.4mcg/kg/min，给药30分钟，然后是继续以0.1mcg/kg/min或0.15mcg/kg/min给药。15-20mcg/kg的高剂量推注3-5分钟也可被作为初始剂量给药，可以进行或不进行随后的持续输注，这取决于患者和医生所选择的治疗方式。可以预混合的袋或瓶的形式获得，二者均可被制备成用于静脉给药。替罗非班的生物半衰期大约为2小时，而血小板抑制的水平与血液中的药物水平直接相关。因此，当药物输注停止时，抗血小板作用会在2小时后停止。为了维持向患者持续给予替罗非班，医院的工作人员在一天内要定期更换预混合的静脉输注袋。而且，只要患者被开具了替罗非班处方，他/她就需要待在医院里接受密切观察，因为在医院以外的地方不允许进行静脉给药，而且静脉给药需要护理专业人员整夜看护。因此，其不用于亚长期(sub-chronic)或长期(chronic)门诊患者。
常用口服抗血小板药物，如乙酰水杨酸和氯吡格雷，主要用于长期使用以达到例如预防心脏病发作的目的，而GpIIb/IIIa抑制剂是用于急性的情况，如心脏病发作后和经皮冠脉介入治疗(PCI)期间。虽然对于开发用于长期使用的口服GpIIb/IIIa抑制剂做了一些尝试，但是由于并没有开率到临床试验中的许多问题，这些尝试均未取得成功。问题包括，在血小板抑制的必须剂量下微出血事件的高发生率；与静脉给药相比，患者之间在药物浓度、药代动力学和血小板抑制上的差异；以及有限的效力(Cannon,2003)。
配制为在诸如透皮贴剂的递送系统中亚长期和长期使用替罗非班或其他GpIIb/IIIa抑制剂是对目前口服抗血小板药物的重大改进。例如，氯吡格雷是一种不可逆的抗血小板药物，因此在停止治疗后还需要几天的时间才能使其完全丧失作用。如果一位正在使用氯吡格雷的患者经受任何一种损伤性出血或更为严重的出血，他将不得不停止治疗而且在持续相当长的时间内有出血的风险。停止治疗也会使他处于非常高的出现血块的风险中，该血块会引起严重的健康问题。以替罗非班透皮贴剂的形式给予GpIIb/IIIa能够使患者更加迅速地减轻药物的作用以停止出血，并且通过重复施加贴剂能够使患者更快地回到适当的血小板抑制。出血停止后，该血小板抑制能够恢复到出血之前的水平。
一般而言，已知的透皮贴剂包括基质型贴剂(matrix-typepatche)、多层药物在粘结中剂型贴剂(multi-laminatedrug-in-adhesivetypepatche)、和整体药物在粘结剂型贴剂(monolithicdrug-in-adhesivetypepatche)。
所有的这些类型的贴剂一般都是剂量固定的贴剂。在剂量固定的贴剂中，将药物从贴剂递送至主体的皮肤或粘液中的速率(也被称为通量率)是恒定的，并且是所开出的单贴贴剂已预定的。
例如，现在一位药剂师需要采购多种贴剂，每种贴剂中含有多种不同剂量的治疗剂。例如，在已经指出或要求了不同剂量强度的情况下，该药剂师就需要分开储存和区分不同的透皮贴剂，每种贴剂含有一种不同的剂量强度-例如，不同的贴剂需要根据每种贴剂的剂量强度储存，如1、2、4、10和20单位每次(毫克/小时)。当医生为患者开具某种剂量强度的处方时，该患者就购买具有该固定剂量治疗药物的透皮贴剂。如果所开处方的量太大(例如，原来开具处方和购买的是提供20mg/hr的贴剂)，则该患者通常需要购买另一种提供治疗剂的剂量减少的透皮贴剂。如果所开处方的量太少(例如，原来购买的是提供2mg/hr的贴剂，而剂量要求改为5mg/hr)，则该患者通常需要购买另一种提供治疗药物剂的剂量增加的透皮贴剂。
发明内容
本发明涉及一种透皮贴剂形式的透皮给药系统(或称透皮药物递送系统)。本发明的透皮贴剂可适用于以可滴定的方式对患者给予替罗非班。本发明还可用作维持所需血小板抑制水平的试剂盒的一部分。本发明的透皮贴剂可用于治疗目前静脉制剂不可行的疾病，或用于显著改善目前处方开具的抗血小板药物治疗疾病的能力。
本发明的另一方面提供了一种新型的涂覆有粘结剂的片状材料，包括(1)柔性背衬和(2)压力敏感性粘结剂涂层，该粘结剂涂层包含(a)丙烯酸类粘结聚合物和(b)占粘结剂涂层总重量约1-50％的替罗非班的均质混合物，其中该丙烯酸类粘性聚合物包含疏水的单体丙烯酸或烷基醇的甲基丙烯酸酯，该烷基醇含有约2-10个碳。
在本发明的另一个方面，GPIIb/IIIa药剂(如替罗非班)的持续透皮给药能够抑制至少40％且不超过60％，至少50％且不超过70％，至少为65％且不超过80％，至少75％且不超过90％，至少85％，或至少90％的血小板聚集。这样的给药能够通过剂量可滴定剂量的透皮递送系统来实现。
在本发明的另一个方面，涂覆有粘结剂的片状材料适合用于在一段较长的时间内以治疗有效的量向受试者持续透皮给予GPIIb/IIIa药剂(如替罗非班)，以治疗心绞痛(angina)和其他心血管疾病以及其他疾病。
在本发明的另一个方面，心血管疾病包括多种急性、亚慢性和慢性疾病，包括急性冠脉综合征、不稳定性心绞痛、ST-抬高的心肌梗塞、非ST-抬高的心肌梗塞、缺血性中风、CABG后伴有血运重建不全、原发性血小板增多、深静脉血栓形成、肺栓塞、患者变态和/或伴有ASA抵抗、肝素诱导的血小板减少症、以及在围术期(peri-procedural)PCI之前和围术期PCI期间/围术期PCI。
在本发明的另一个方面，其他的适应症包括：中心静脉闭塞和静脉分支闭塞、膝关节和髋关节置换手术。
在本发明的另一个方面，提供了一种叠压的复合性材料，其包括层压到药物贮器基底表面的可剥离的保护性衬里。
本发明的带子(tape)的粘结剂涂层的可以可选地包含透皮渗透促进剂(或称透皮吸收促进剂)。
在本发明的另一个方面，透皮贴剂能够通过以固定间隔的基本时间替换该贴剂和/或调整该透皮贴剂的特点以影响由每一片贴剂提供的治疗的时间周期而用于持续较长时间的治疗。
在本发明的另一个方面，持续较长时间的治疗可以是2小时至1年或多年。
在本发明的另一个方面，该用于急性和急救应用的持续较长时间的治疗可以是2小时至3天。
在本发明的另一个方面，该用于亚长期应用的持续较长时间的治疗可以是2天至30天。
在本发明的另外一个方面，该用于亚长期或长期应用的持续较长时间的治疗可以是30天至1年或多年。
在本发明中进一步的实施方式中，可以使用替罗非班或替罗非班盐。另外，其他GPIIb/IIIa抑制剂包括依替巴肽、阿昔单抗、拉米非班、珍米洛非班、西拉非班、夫雷非班、罗昔非班、洛曲非班和奥波非班；ADP受体抑制剂，如噻氯匹定、氯吡格雷、替卡格雷(ticagrelor)、和普拉格雷(prasugrel)；PDE抑制剂，如双嘧达莫、和西洛他唑；直接凝血酶抑制剂，如希美加群、达比加群、阿加曲班、和比伐卢定；肝素、低分子量肝素、新型因子Xa抑制剂、TF/FVIIa抑制剂、和其他抗凝血药、抗血小板药和溶栓剂，可以通过适当的制剂策略经皮给药。由于配方、药代动力学和患者依从性问题，与替罗非班相比，高分子量的药物不太适用。
在另一方面，本发明包括一种透皮给药系统，包括在第一面上涂覆有粘结剂的片状材料；接触所述片状材料的第二面并且能够至少部分地通过所述片状材料被动扩散至所述第一面的药物组合物；以及柔性背衬；其中，该柔性背衬与涂覆有粘结剂的片状材料形成装有所述药物组合物的袋；该药物组合物不能被动地扩散通过该柔性背衬；该药物组合物包含替罗非班，或其盐或其水合物；并且涂覆有粘结剂的片状材料上所涂覆的粘结剂能够粘粘附于患者的皮肤。
在另一方面，透皮给药系统进一步包括一个皮肤渗透促进剂或透皮渗透促进剂，例如但不限于显微操作针技术和电离子电渗疗法。在另外一个方面，可以在透皮贴剂施用于皮肤之前使用透皮渗透装置或透皮渗透促进剂。在还有的一个方面，透皮渗透装置或透皮渗透促进剂包括在透皮给药系统或试剂盒中。
另外一个方面，透皮渗透装置或透皮渗透促进剂以进一步加快或增强向患者递送的预期剂量的方式与活性药物成分一起涂覆或浸渍。
另外一个方面，透皮渗透装置或透皮渗透促进剂位于该涂覆有粘结剂的片状材料上或其中。
另外一个方面，透皮渗透装置或透皮渗透促进剂选自由N-甲基-2-吡咯烷酮、油酸、C8-C22脂肪醇、山梨坦酯(sorbitanester)、亚油酸、和异丙基亚油酸酯/盐组成的组。
另外一个方面，透皮给药系统在所述袋中还包含载体材料。还有一个方面，载体材料选自由液体、凝胶、溶剂、液体稀释剂、和增溶剂组成的组。还有一个方面，载体材料选自由水、矿物油、硅酮、无机凝胶、水性乳浊液、液体糖、蜡、石油胶(petroleumjelly)、油和聚合材料组成的组。
本发明的另一方面还包括涂覆有粘结剂的片状材料，包括(1)柔性背衬和(2)压力敏感性粘结剂涂层，该粘结剂涂层包含(a)丙烯酸类粘结聚合物和(b)占粘结剂涂层总重量约1-50％的替罗非班的均质混合物。在另一方面，丙烯酸类粘性聚合物包含疏水的单体丙烯酸和/或烷基醇的甲基丙烯酸酯，该烷基醇含有约2至10个碳原子。
本发明的另一种实施方式为透皮贴剂包含a)1个或多个背衬层；b)基质层，其中该基质层包含聚合基质材料；和c)所述聚合基质材料的溶液中或混悬液中的替罗非班或其盐或其水合物。
另外一个方面，聚合基质材料选自由聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶以及它们的组合组成的组。
另外一个方面，药物组合物包含依替巴肽、或其盐或其水合物。
另外一个方面，透皮给药系统以等于大约0.10μg/kg/min的速率递送替罗非班、或其盐或其水合物。
另外一个方面，透皮给药系统以等于大约0.15μg/kg/min的速率递送替罗非班、或其盐或其水合物。
另外一个方面，透皮给药系统在3-60分钟内以等于总共大约25ug/kg的速率递送替罗非班、或其盐或其水合物。
另外一个方面，透皮给药系统包括替罗非班并能够粘附于患者，当其被粘附于患者时，能够向所述患者递送替罗非班。
本发明的目的包括剂量可滴定的透皮给药系统。
本发明的另一个方面，剂量可滴定的透皮给药系统包括(1)基质型贴剂，(2)贮器型贴剂，(3)整体药物在粘结剂中剂型贴剂，和(4)多层药物在粘结中剂型贴剂中的任一种或多种。
本发明的另一个方面，剂量可滴定的透皮给药系统包含替罗非班或其盐或其水合物。
本发明的另一个方面，剂量可滴定的透皮给药系统能够持续较长时间内以治疗有效的和适合安全地治疗患者特定疾病的剂量将GPIIb/IIIa药物(如替罗非班)递送至受试者。
在本发明的另一个方面，心血管疾病包括许多急性、亚慢性和慢性疾病，包括急性冠脉综合征、不稳定心绞痛、ST-抬高的心肌梗塞、非ST-抬高的心肌梗塞、缺血性中风、CABG后伴有血运重建不全、原发性血小板增多、深静脉血栓形成、肺栓塞、患者变态和/或伴有ASA抵抗、肝素诱导的血小板减少症、以及在围术期PCI之前和围术期PCI期间/围术期PCI。
在本发明的另一种实施方式中，提供了用于测定单个患者的血小板抑制的具体程度和用于滴定抗血栓药的剂量水平以确保个体所需的有效抑制的剂量水平的试剂盒。该采用了抗血栓药物(如替罗非班)的透皮贴剂可以与血小板功能分析系统联合使用，该血小板功能分析系统例如ICHOR/Plateletworks、Ultegra/RPFA系统、AccumetrixVerifyNow系统。也可以使用本领域中已知的受体占有率分析(receptoroccupancyassay)，或其他形式的血小板反应性分析。抑制血小板聚集的滴定可以通过逐级阶梯式增加抗血栓药物剂量的方式来实现。
在本发明中的另一种实施方式中，该试剂盒可包括降低测试中本底干扰的试剂、增加信号的试剂、进行测试的仪器、校准曲线和图表、标准化曲线和图表等等。
本发明的另一个方面，剂量可滴定的透皮给药系统以大约0.1mg/h至75mg/h的速率向循环系统递送替罗非班、或其盐或其水合物。
另一个方面，剂量可滴定的透皮给药系统包含具有一个或多个可分割边缘的贴剂，该边缘显示了剂量的分割。例如，总替罗非班剂量为1mg/hr的持续递送贴剂可被分割成10个独立的单元，每个单元能够递送0.1mg/hr。因此，患者可以从0.1mg/hr开始给药，并根据所需的血小板抑制水平来增加剂量。作为另一个例子，推注递送贴剂是必须的以提供高得多的递送速率，在3-60分钟内递送的总剂量为1mg到3mg。
6ug/kg/hr×100kg×24hrs＝14.4mg/天
10ug/kg/hr×100kg×24hrs＝24mg/天
25ug/kg×100kg＝2.5mg推注
另一个方面，剂量可滴定的透皮给药系统包括基于每一贴剂大小和/或特点而具有不同药物释放速率的一系列透皮贴剂。例如，可以0.2mg/hr的剂量开始对患者给药，如果该剂量不能提供所需的血小板抑制水平，则可以通过除去该贴剂并施加递送0.4mg/hr的贴剂来增加剂量。可以重复进行更换直至到达到所需的血小板抑制水平。
剂量可滴定的透皮给药系统还能够提供能够提供个体必要信息的图表或工具，从而根据患者的具体年龄、性别、体重、疾病状态和其他具体特点精确地调节和逐步滴定该剂量。
也可以使用推注给药，之后实施维持剂量方案，例如在美国专利6,770,660中所描述的(其以引用方式结合于本文作为参考)。在采用这种剂量方法的情况下，不论是推注剂量、维持剂量，还是推注剂量和维持剂量两者，均可以通过本文中所描述的透皮贴剂给予。例如，如下面所讨论的，一组推注剂量可通过医生静脉内给药，接下来是可变的、患者给药和滴定的、经皮给药的、维持剂量方案。
具体实施方式
GPIIb/IIIa抑制剂(如替罗非班或依替巴肽)的透皮贴剂给药使得能够维持稳定的、可预期的药物水平，并因此可以不使用IV持续输注来维持血小板抑制的预期目标水平。它可以为患者提供更为更简单的给药、提高安全性、更好的顺应性、提高变动性(mobility)，减少医院资源利用，并且避免经过消化道(如口服途径)。其还能够促进在这种类型的药物目前的不可用的情况下使用这种药物。其还能够提供更容易的、更快的血小板抑制滴定，以确保对于个体患者而言有效性和安全性之间的最佳平衡。
而且，除了剂量固定的透皮贴剂，可滴定的透皮贴剂(即，患者和医生能够决定所递送的药物的量)还通过当有需要时使得医生或患者能够实现低于85％的血小板抑制水平(而不是替罗非班的常规剂量，其提供>90％的抑制)而提供了进一步的改进。这使得替罗非班能够被用于在需要适度血小板抑制情况下的医院以外的慢性适应症，例如，在手术后或手术前。还考虑到了向患者给予的剂量的改变而不需要再提供新的贴片。
盐酸替罗非班的商品名为 是一种糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体的非肽类拮抗剂。盐酸替罗非班的化学名为：N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸单盐酸，其结构表示如下：
盐酸替罗非班也被称为盐酸(2-S-(n-丁基磺酰基氨基)-3[4-(哌啶-4-基)丁氧苯基]丙酸，在美国专利第5,292,756号中对其进行了描述。
本发明中利用了盐酸替罗非班、和相关的药用盐。术语“药用盐”意指该化合物的无毒性盐，包括但不限于，醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙(calciumedentate)、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐(dihydrochloride)、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚磺酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴化物、氢氯化物、羟萘酸盐(hydroxynapthoate)、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、去铁胺(mesylate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐/酯、甲基硫酸盐/酯、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、pamaote、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、和戊酸盐。
替罗非班、盐酸替罗非班、和其他替罗非班盐，都是至下文中的“活性药物”。
释放内衬是一种被设计为在使用前保护暴露的贮器表面的一次性元件。为了容易去除，释放内衬优选为两部分的结构，其中第一可剥离保护性片材与第二可剥离保护性片材部分重叠，使得从该贴剂的基面延伸形成突片(tab)。
药学上有效量的活性药物适合用于本发明的方法。术语“药学上有效的量”是指研究人员或临床医生所探寻的能够引发组织、系统或动物的生物或药物反应的药物或药剂的量。
本发明的方法可用于与其他手段联合应用来治疗候选患者，包括与用其他抗凝血药(如肝素和华法林)、血栓溶解剂(如溶栓酶和组织型纤溶酶原激活物)、和血小板抗聚集药物(如阿司匹林和双密达莫)进行治疗相关的手段联合使用，并且还可包括与医疗装置(如支架)或医药过程(如旁路手术或血管成形术)同时使用。
根据患者的体重并根据为了最好地治疗个体患者具体病况临床上所需的血小板抑制的程度来选择利用该活性药物的剂量方案。
活性药物可以与根据预期的给药形式并且与药学实践相一致的而适当选择的适合药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中均是指“载体”材料)的混合物的形式给予。
用于给予活性药物的本发明的方法可用于治疗人或哺乳动物的血小板聚集或粘附需要被抑制的患者。它们可用于外周动脉的手术(如动脉移植)和心血管外科手术中，其中动脉和器官的操作，和/或血小板和人造表面的相互作用会导致血小板聚集和潜在的血栓和血栓栓塞的形成。本发明的方法可用于防止血栓和血栓栓塞的形成。其他治疗应用包括，预防血栓溶解治疗、经皮冠脉介入治疗或血运重建过程中和之后的血小板血栓症、血栓栓塞和再闭塞(reocclusion)，以及预防血管成形术和冠状动脉旁路手术后的血小板血栓症、血栓栓塞和再闭塞。该方法还可用于预防心肌梗塞。
经皮给药
在一种实施方式中，替罗非班或其盐可以通过透皮贴剂给药。“透皮(或经皮)”是指药物通过皮肤并进入到血流中，以获得治疗上有效的血药浓度的途径。因此，贴剂与患者的皮肤或粘膜组织相接触，并且能够递送治疗水平的替罗非班或其盐。
与口服给药相比，透皮贴剂具有一些优点。口服药物典型地具有多样的生物利用度和药代动力学。结果使得口服给药的患者的药物水平很难预测，从而难以提供恰当程度的血小板抑制。它还与负面结果相关，包括但不限于，过量出血、效力不足、和不希望的副作用，例如与口服给有相关的胃部并发症。与口服给药相比，由于透皮贴剂能够以更高的可预测性和更快的速度递送抗血栓药物，因此这种给药方法更适合于滴定药物的剂量以满足每个特定个体所需的血小板抑制水平。与口服给药相比，由于透皮贴剂还能够更快地停止给予抗血栓药物，因此它还提供了重要的安全优势，并且除非遇到必要的出血事件(如手术)其使得患者能够连续进行需要的血小板治疗。
与静脉输注相比，透皮贴剂具有一些优点。替罗非班贴剂易于使用，可以在临床场所以外的地方给予。例如，在有第一反应者照料的紧急情况(如心脏病发作)下，由于复杂性和与之相关的安全性而不能使用强效的静脉抗血小板药物，如替罗非班。本发明使得能够先给予相对简单的推注，然后使用包含替罗非班的透皮贴剂。在其他情况中，通常被开发为与经皮吸收促进剂一起使用透皮贴剂可用于递送初始(如推注)剂量并在其后维持所需的剂量。向医疗器械输送将会变得很简单，而无需使用用于输注替罗非班的静脉输注管线和与其联用输注泵。如另外一个例子，使用透皮贴剂能够促进为患者提供可替代的和更有效的给药治疗。与接受静脉持续滴注治疗的同样患者相比，接受透皮贴剂治疗的患者能够更快地转到强力治疗较少的病房。该患者还会经历低风险的与静脉用药物的递送相关的技术上的或人为的失误。医院系统也能得到一些益处，例如，显著地减少了管理药物静脉输注给药需要的工作时间。
在一种实施方式中，抑制血小板聚集的方法包括1)推注给予替罗非班以及2)在推注之后给予患者0.1-0.15μg/kg/min的替罗非班持续约12至约24小时，其中替罗非班是经由透皮贴剂给予的。替罗非班包括它的盐。在一种实施方式中，可以碱或药用盐(如盐酸替罗非班)的形式使用替罗非班。替罗非班的推注可以是15、20或25μg/kg。在另一种实施方式中，抑制血小板聚集的方法包括1)向患者给予0.4μg/kg/min的替罗非班持续30分钟以及2)在静脉注射之后给予患者0.1至0.15μg/kg/min的替罗非班，其中替罗非班经由透皮贴剂给予。替罗非班的透皮给药可以给予约2小时至约5天。具体地，根据医生的决定，替罗非班的透皮给药可以给予1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、或120小时、30天和多于356天的时间。替罗非班包括它的盐。在一种实施方式中，替罗非班为盐酸替罗非班。在某些实施方式中，患者可以滴定来进行透皮给药。
在另一种实施方式中，抑制血小板聚集的方法包括在相对较短的时间内经由透皮贴剂给予总量为15、20或25μg/kg的替罗非班(通常被称为推注剂量)。透皮给药可给予约1至30分钟，或者像达到贴剂允许吸收的预期剂量的特征那样迅速。可以采用对于开发透皮贴剂产品的专家而言可行的方法，例如用来增加表皮组织层的渗透的促进剂和操作，以促进推注剂量所要求的产物的更快吸收。还可以这样开发透皮给药以使得能够在推注剂量后维持抗血栓药物的有效剂量。可以碱或其药用盐的形式使用替罗非班。
在另一种实施方式中，抑制血小板聚集的方法包括向患者给予所选择的替罗非班剂量以提供适合于个体患者的并经由透皮贴剂治疗他或她的特定疾病的预期血小板抑制水平。具体地，只要需要获得预期的血浆水平以及所导致的获得血小板抑制水平就可以进行替罗非班的透皮给药，以实现控制患者疾病或在特定的、有时间限制的过程中提供血小板抑制。取决于药物的吸收速率，给药的时间可以少到15至90分钟。可以碱或其药用盐的形式使用替罗非班。
本发明的一种实施方式包括透皮贴剂，其包含替罗非班或其盐。透皮贴剂可以包括一个或多个背衬层和一个基底层。背衬层可以包括不与透皮贴剂所含成分不良地发生反应的任何常规材料。基质层可以包括，但不限于，聚合基质材料如聚乙烯醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、和/或明胶。基质材料可以包括替罗非班或其盐的溶液或混悬液。
替罗非班或其盐可以与载体或运载体联合配制。“载体”或“运载体”是指没有药理活性的适用于与本文公开和要求保护的组合物联合给予的材料，包括任何已知的载体材料，例如，任何的液体、凝胶、溶剂、液体稀释剂、增溶剂等等。本文中的的合适载体，是“药用的”，即它们是无毒的，不影响药物递送，并且不以任何原因是生物上的或不希望的。本文中的具体适用载体和运载体包括，水、矿物油、硅树脂、无机凝胶、水性乳状液、液体糖、蜡、石油胶、和各种其他的油和聚合材料。
在另一种实施方式中，透皮贴剂还可以包括透皮渗透促进剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮、油酸、C8-C22脂肪醇(如油醇)、山梨坦酯、亚油酸、或异丙基亚油酸酯/盐。另外，该透皮贴剂系统可以包含多种通过化学品联合激光、微针、电能、超声以改善递送的各种技术。本发明的透皮贴剂可选地包括速率控制膜。
透皮贴剂的一种实施方式还包括粘结剂，由此贴剂粘到患者身上而不需要任何其他产品的辅助。该系统中的粘结剂层还可以含有替罗非班或其盐。含有替罗非班的粘结剂层可以是单层或多层。含有替罗非班的多层粘结剂可以被膜分隔开，该膜包括速率控制膜。
在北美洲，有数百万人常年使用氯吡咯雷、阿司匹林和华法林这类药物以预防中风、心脏病发作和其他与血块相关的病况。患者在手术或特定操作前需要停止使用这些药物，因为这些药物会引起术中和术后危险量的出血。然而，安排进行外科手术如CABG或PCI的需要连续抗血小板治疗的患者在其不使用抗凝血药期间出现心肌事件的风险会增加。替罗非班透皮贴剂能够为这些患者提供维持足够的血小板抑制水平(50-80％)，几乎是直到进行手术之前。因为替罗非班的半衰期短，因此在除去透皮贴剂后的几小时内就可以从身体被排泄掉。另外，等候此类手术(并使用透皮贴剂)的患者，不需要在手术前的几天住院，而是可以在医师认为必须手术前1-10小时到达外科手术室即可。类似的，手术后患者经常需要额外的护理，并可能是在医院病房如心脏病监护病房(CCU)进行术后几小时或几天的观察。因此，本发明能够提供更好的患者护理并提高医院CCU设施的管理。
实施例
下面的实施例是实施本发明的特定实施方式中的实例。这些实施例仅仅是用于说明，而不是以任何方式限制本发明的范围。
我们努力保证使用数据的正确性(如数量、温度等)，但是一些实验误差和偏差应该是允许的。
实施例1
称取乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(1Kg，40W％醋酸乙烯酯)，至Ross内部混合钵(型号为PVM-2或PD-2，CharlesRoss&SonsCo.，Hauppauge，N.Y.)的漏斗中。将该钵与Brabender混合钵(型号R.E.O.-6)(CW.BrabenderInstruments,Inc.,SouthHackensack,N.J.)的驱动装置相接。将该钵上端关闭，在不加热条件下操作混合器，直到获得由所加入的粒料得到的均匀熔体(约0.5小时)。结束时终止该单元并打开盖子。将替罗非班(450mg)加入到钵中。然后关闭盖子，启动该单元以使替罗非班均匀分散到共聚物中(0.5小时)。从混合器中取出混合物并储存备用。
将Brabender挤出机(直径0.75英寸，4英尺，单螺杆挤出机，型号2503)(CW.BrabenderInstruments,Inc.,SouthHackensack,N.J.)连接于如上类似的制备驱动装置。将可加热的4英寸宽的弯曲-钳式(flex-nip)挤出模具安装在挤出桶的末端。将挤出物夹在一层交叉硅化聚酯膜和一层聚酯/EVA背膜之间。设置三个为一组的压延辊以测量并将含替罗非班的层离开挤出机时的尺寸限定为6英寸宽。通过适当地调节压延辊来实现目标替罗非班贮存膜厚度0.1+/-0.01mm。将该三层层压薄膜卷绕在收纳辊上，以用于进一步制造使用。
丙烯酸酯粘结剂(产品号87-4287，NationalStarchandChemicalCorporation，Bridgewater，N.J.；Solutia，Mass.)的乙酸乙酯溶液在流延机中流延以形成粘结剂层。该溶液从贮罐中通过加压进料，通过槽型模具进料至相对容易离开的硅化的聚酯膜上。通过在动态烘箱中加热阶段拉拽该膜/粘结剂双层从而将乙酸乙酯去除至少于500μg/gm的水平。在膜最后离开干燥箱的最后阶段，从替罗非班贮存膜上除去可剥离层，并将粘结剂层层压在层压膜的可用表面。四层薄膜(PET/EVA层、替罗非班贮存层、丙烯酸酯粘结剂和可剥离内衬)卷绕着收纳辊上用于进一步加工。
将各单独的透皮系统用模具切割成面积为20cm2。在制备的最后一步，将该系统纵切(slit)并包装在Surlyn/AI/Kraft层压袋包装(AlcoaFlexiablePackaging,Richmond,Va.)中，并进行热封步骤。该装置能够递送替罗非班10-50mg/24小时，可持续达3天，优选持续约12-24小时。
实施例2
在该实施例中，说明了连续进料-挤出机的使用(如Kneader挤出机(型号MKS30)CoperionCorp.,RamseyNJ.)。固体粘结剂(如可熔化处理的丙烯酸酯，如SEBS(苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯)聚合物KratonSEBSG1657，来自KratonPolymers,Houston,Tex)向漏斗中连续进料，替罗非班基料(碱，base)向挤出机上的第二漏斗中进料。粘结剂与聚合物的比例为4:1。挤出膜在硅化聚酯(3mil)和由聚酯/聚乙烯构成的背衬膜(2mil)之间产品能够挤出模具向下游压延，得到厚度为0.125,+/-0.0125mm，宽度约为6.5英寸。将该系统用模具切割为面积范围为约5cm2至约50cm2。
为了提高透皮替罗非班通量，将替罗非班贮存层配制成含有15W％的渗透促进剂(如脯氨酸月桂酯、单月桂酸甘油酯或油酸)。使用渗透促进剂能够比没有渗透促进剂的装置增加超过其2-3倍的通量。
实施例3
为了改善替罗非班血中浓度的变化，可制备速率控制膜并将其夹在替罗非班贮存层和丙烯酸酯膜之间，来调节替罗非班的释放。根据所需要的速率，可使用含有5-20％的乙酸乙烯酯，厚度约为约0.05mm的EVA膜。
实施例4：替罗非班渗透动力学的体外分析
通过小鼠皮肤和人类皮肤在Franz分散池中测定(Hansonresearch制造)替罗非班从含有不同浓度渗透促进剂的透皮贴剂中的渗透。
制备两种贴剂，含有以下单一组分用重量百分比表示的配方。
渗透研究使用改良的Franz扩散池进行，孔为直径15mm(膜表面积为1.766cm2)且池体积为7ml。在不断搅拌下维持pH7的磷酸缓冲液体系作为池内的受体液。
处死最大不超过6周龄的CDF1小鼠，从它们的背部获取皮肤样品，脱毛并在生理溶液中清洗(含有0.9％NaCl的蒸馏水)。
动物取样在一小时内进行，将皮肤样品放在池的孔的上方以形成一层膜，并将待分析的透皮贴剂放置于膜的上方，用夹子加紧。
在规定的时间间隔内，每次取出300μl受体溶液并用等体积的磷酸盐缓冲液替换。
渗透测试在总结于下表中的条件下进行：
每个样品中的替罗非班的含量通过HPLC分析方法测定。每个贴剂所得的结果利用单个样本的t-检验进行统计学分析。t-检验结果表明，贴剂A和B的皮肤渗透动力学之间没有显著差异。在应用后的最初两个小时，两种贴剂的渗透速率都表现出稳定和接近线性的增加，然后在约2-8小时之间渗透速率接近恒定，接下来是渗透速率的下降。可测的渗透速率能够持续超过12小时。
实施例5：人类皮肤渗透的研究
腹部皮肤样品从同一供体通过手术获得。
将皮肤浸入60℃±1℃的蒸馏水中1分钟，然后将其从真皮层上除去，以制备成由角质层和表皮构成的膜。稍后该膜放入环境湿度约为25％的干燥机中，卷绕在铝片中并且温度保持在-20℃±1℃直至使用。干燥好的膜样品通过在室温下浸入盐溶液中16小时进行再水合。
将每张膜安装在改良的Franz分散池上，含有5ml受体液和的0.636cm2的扩散面积，膜用夹子夹紧。
在实验开始时，将面积为2.54cm2的贴剂作为供体相施加于分散池。
受体液为pH7.4的磷酸盐缓冲液，使用磁力搅拌器不断进行搅拌，温度控制在37℃±1℃，以使得皮肤表面的温度为32℃±1℃。在预设的时间间隔(30分钟，1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时)从受体室抽取200μl样品并替换新的受体液。
所得结果使用独立样本t-检验进行统计学分析。贴剂A和B的皮肤渗透动力学之间没有显著差异。在应用后的最初两个小时，两种贴剂的渗透速率都表现出稳定和接近线性的增加，然后在约2-8小时之间，渗透速率接近恒定，接着是渗透速率的下降。可测的渗透速率能够持续超过12小时。
实施例6：接受经皮冠脉介入治疗(PCI)的稳定型冠脉病受试者透 皮给药和静脉给药-II期/III期
患者接受医院PCI治疗。在手术前2-3小时，使用实施例1中的透皮贴剂A，给予患者透皮给药的初始剂量。贴剂提供的给药速率为0.2mg/小时或更高，总剂量为2mg或更高。大约1小时后，根据透皮给药滴定试剂盒的步骤说明和成分，进行血小板功能分析以确定患者的血小板抑制水平。如果满足，则患者不用增加使用贴剂。如果血小板抑制没有达到要求的程度，那么增加透皮给药剂量，直到达到要求的抑制程度。
在手术完成后，患者的治疗方案是要长期使用替罗非班透皮给药，使用时间由患者的医生确定。
实施例7：可滴定贴剂
利使用实施例1中的通用方法(贴剂B)制备一系列不同大小和剂量强度的贴剂(7个)。贴剂大小从3cm2到21cm2，增量为3cm2，每增加为3cm2替罗非班渗透入皮肤的量就相应增加100μg/小时(范围为100μg/小时至700μg/小时)。
一位年龄为70岁体重为95kg的糖尿病患者被诊断为冠心病，面临着高风险的心源性并发症和心肌梗塞。该患者不适合进行手术或介入治疗以控制疾病并需要持续的抗血小板治疗然而却被诊断为口服治疗无效。专业医师希望能够制定一个长期抗血小板治疗方案，能够仔细地调控以降低出血和其他副作用的风险，并能达到血小板抑制的要求目标。
该专业医师将会第一次使用透皮给药滴定试剂盒中最小的3cm2的贴剂。第一贴剂设计为给予0.1mg/小时的剂量。基于贴剂达到预期剂量速率的所用时间，在使用该贴剂约2小时后，该专业医师将会取少量血样，使用Ultegra/RPFA血小板功能分析系统确定第一贴剂所达到的血小板抑制程度。虽然血小板抑制程度根据适应症有多种要求，这位患者是75-80％。
Ultegra/RPFA结果显示，该患者的血小板有53％被抑制。该医师就参考替罗非班透皮给药滴定试剂盒提供的图表，以及个体患者的Ultegra/RPFA结果、年龄、性别、体重和疾病阶段，决定制定合适的不使用3cm2的第一贴剂，而在相同部位使用6cm2贴剂的剂量调整。第二贴剂是设计给予0.2mg/小时的剂量。在使用该贴剂约2小时后，该专业医师将会取少量血样，使用Ultegra/RPFA血小板功能分析系统确定第二贴剂所达到的血小板抑制程度。Ultegra/RPFA结果显示，该患者的血小板有77％被抑制，符合患者的目标抑制率。
再次参考替罗非班透皮给药滴定试剂盒提供的图表，该患者的治疗方案是三个月的替罗非班透皮给药治疗，为试剂盒提供的6cm2贴剂相应的特定剂量强度。
该专业医师每三个月将会直接重复滴定过程，以确保患者在他们的条件下能够得到充分的治疗。如果是基于患者的要求调整治疗，滴定过程将会连续地指定更高的剂量速率或更小的剂量速率，每2小时测试一次，直到达到要求的抑制水平。
实施例8：手术前的治疗
一位60岁，体重为92kg的患者，先前接受过支架植入手术，正在每天服用氯吡格雷，以预防中风、心脏病发作以及与血块相关的其他事件，现在需要进行与心血管疾患无关的胃部手术。患者手术前7天不服用氯吡格雷，以预防手术中和之后出现危险量的出血
为了降低中风、心脏病发作以及与血块相关的其他事件在患者未服用氯吡格雷期间发生的风险，制定了患者每天使用替罗非班透皮贴剂的方案。在治疗过程的开始，滴定了贴剂的剂量强度(如上面实施例4中的通用说明)，因此贴剂维持患者60-80％的血小板抑制。于是该患者在家使用7天的相应适合剂量强度的贴剂
在手术规定时间前的2-8小时的指定窗(prescribedwindow)内，除去贴剂(这位患者是在4小时前除去)，将患者血小板抑制受益时间最大化，并在手术前消除几乎全部的案血小板效应从而降低了手术中和之后发生危险量出血的风险。
实施例9：I期药代动力学-药效学研究：健康受试者在给予25μg/kg的静脉注射后，使用两种透皮替罗非班制剂的临床效果的比较
招募50位健康志愿者参与药代动力学-药效学研究，从而比较贴剂A和贴剂B(前面提到过)在这些健康志愿者中的效果。将所招募人员随机分为两组(两个治疗臂之一，oneoftreatmentarms)。两个治疗组都接受25μg/kg替罗非班静脉推注，然后随机接受贴剂A或贴剂B。
在使用替罗非班透皮贴剂0分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、2小时、4小时、8小时、16小时和24小时后，收集血液样品。血液集合度(aggregometry)测试是用38μM的PPACK进行抗凝反应进行的，在响应于20μMADP的富含血小板的血浆中评估最大浊度测量的离体聚集。另外，在相同的时间段内通过RIA确定替罗非班的浓度。
在经推注和贴剂A或贴剂B分别透皮给药后，替罗非班浓度是彼此相似的，并且在24小时内抑制85-98％的血小板聚集。两种贴剂的血小板抑制水平是良好相关的，并且类似于2003年Schneider等报道的治疗水平。早前，在2001年，早期的Steinhubl(GOLD研究)等报道了血小板抑制水平与PCI后的心肌事件直接相关。基于以上结果，两种贴剂都能够递送治疗效果所要求的替罗非班。然而，与贴剂B相比，贴剂A所能达到的替罗非班水平更加稳定(consistent)。没有出现妨碍替罗非班贴剂A或贴剂B应用的明显的副作用。
实施例10：I期药代动力学-药效学研究：健康受试者在给予25μg/kg的静脉推注后，使用两种替罗非班透皮给药制品的临床效果的比较
重复实施例6中的实验，这次使用透皮给药的推注剂量。给予的推注剂量为25μg/kg，最多不超过2小时。推注剂量透皮给药后，使用贴剂A或贴剂B透皮给药。结果非常类似于使用静脉推注显示的结果，着表明可以利用透皮贴剂给予推注剂量。
实施例11:健康受试者使用两种透皮替罗非班制剂临床结果的I期药 代动力学-药效学研究的比较
40位健康志愿者随机接受贴剂A或贴剂B。收集血液样品并利用以上实施例中提到的方法进行分析。
贴剂A在施加30分钟-6小时的时间内到达其预期血小板抑制水平，并在使用后的24小时维持它的抗血小板效应，然贴剂B在使用贴剂后的2-8小时获得预期血小板抑制水平。结果表明，与贴剂B相比，贴剂A提供了更快的启动和稳定水平的血小板抑制。
实施例12：正在接受冠脉介入治疗(PCI)的患者使用透皮给予替罗非班与静脉给予替罗非班的临床结果的II期研究的比较
II期研究设计招募至少200位择期进行冠脉介入治疗的患者，比较正在接受冠脉介入治疗(PCI)的患者使用替罗非班透皮给药与静脉给药的临床结果。所招募的患者随机分为两组(两个治疗臂之一，oneoftreatmentarms)。治疗组(臂)-A，接受替罗非班静脉推注(即25μg/kg)，然后是替罗非班静脉输注(即0.15μg/kg/min)。治疗组(臂)-B接受替罗非班推注，然后是替罗非班透皮给药，透皮给药剂量依据实施例2中所述根据所需要的血小板抑制水平来确定(本实施例中，需要>90％的血小板聚集抑制)。
本研究的最主要的关注点是心脏生物标记物的高度(如肌钙蛋白，CKMB)，在两个治疗组之间没有统计学差异。第二个关注点包括主要出血的发生率和血小板聚集抑制的百分比，以及两种情况下在两个治疗组之间的比较。结果显示，与静脉输注相比，贴剂提供了类似的效力，而没有明显的附加风险。

Claims (20)

1.一种透皮给药系统，包括：
在第一面上涂覆有粘结剂的片状材料；
与所述片状材料的第二面接触的药物组合物，其能够至少部分地从所述片状材料被动扩散至所述第一面；以及
柔性背衬；
皮肤渗透装置或透皮渗透促进剂；
其中：
所述柔性背衬与所述涂覆有粘结剂的片状材料形成含有所述药物组合物的袋；
所述药物组合物不能够被动扩散穿过所述柔性背衬；
所述药物组合物包含替罗非班、或其盐或其水合物；以及
所述涂覆有粘结剂的片状材料上的粘结剂能够粘附于患者的皮肤；以及
进一步包含所述袋中的载体材料。
2.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中，所述皮肤渗透装置或透皮渗透促进剂位于所述袋中。
3.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中，所述皮肤渗透装置或透皮渗透促进剂位于所述涂覆有粘结剂的片状材料上或位于所述涂覆有粘结剂的片状材料中。
4.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中，所述皮肤渗透装置或透皮渗透促进剂以增强向所述患者递送预期剂量的方式涂覆有或浸有活性药物成分。
5.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中，所述皮肤渗透装置或透皮渗透促进剂选自由N-甲基-2-吡咯烷酮、油酸、C8-C22脂肪醇、山梨坦酯、亚油酸、和亚油酸异丙酯组成的组。
6.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中，所述载体材料选自液体、凝胶、液体稀释剂、和增溶剂。
7.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中，所述载体材料是溶剂。
8.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中，所述载体材料选自由水、硅酮、无机凝胶、水性乳液、液体糖、蜡、石油胶、油、和聚合材料组成的组。
9.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中，所述载体材料是矿物油。
10.一种涂覆有粘结剂的片状材料，包括(1)柔性背衬和(2)压力敏感性粘结剂涂层，所述压力敏感性粘结剂涂层包含(a)丙烯酸类粘结聚合物和(b)占所述粘结剂涂层总重量1-50％的量的替罗非班的均质混合物。
11.根据权利要求10所述的涂覆有粘结剂的片状材料，其中，所述丙烯酸类粘结聚合物包含疏水的单体丙烯酸和/或甲基丙烯酸的烷基醇酯，所述烷基醇含有2至10个碳原子。
12.一种透皮贴剂，包括：
一个或多个背衬层
基质层
其中，所述基质层包含聚合基质材料以及所述聚合基质材料中的以溶液或混悬液形式的替罗非班或其盐或其水合物。
13.根据权利要求12所述的透皮贴剂，其中，所述聚合基质材料选自由聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和明胶组成的组中的一种或多种。
14.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中，所述药物组合物包含依替巴肽、或其盐或其水合物。
15.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中，所述透皮贴剂以等于大约0.10μg/kg/min的速率递送替罗非班、或其盐或其水合物。
16.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中，所述透皮贴剂以等于大约0.15μg/kg/min的速率递送替罗非班、或其盐或其水合物。
17.根据权利要求1所述的透皮给药系统，还包含用于滴定给药的系统。
18.根据权利要求17所述的透皮给药系统，其中，所述用于滴定给药的系统是将所述给药系统划分为具有或不具有多个齿孔的小贴片。
19.根据权利要求1所述的透皮给药系统，进一步包括多个齿孔，以便于将所述给药系统撕成多个小贴片。
20.替罗非班、或者其盐或水合物在制备用于治疗急性冠脉综合征、不稳定心绞痛、ST-抬高的心肌梗塞、非ST-抬高的心肌梗塞、缺血性中风、CABG后伴有血运重建不全、原发性血小板增多、深静脉血栓形成、肺栓塞、患者变态反应和/或伴有ASA抵抗、肝素诱导的血小板减少症、以及在围术期PCI之前和在围术期PCI期间的根据权利要求1-9和14-19中任一项所述的透皮给药系统、或根据权利要求10或11所述的涂覆有粘结剂的片状材料、或根据权利要求12或13所述的透皮贴剂中的应用。
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