ES2224331T3 - Vacuna contra el streptococus equi. - Google Patents
Vacuna contra el streptococus equi.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE AL USO DE BACTERIAS VIVAS ATENUADAS DE LA ESPECIE STREPTOCOCCUS EQUI PARA LA FABRICACION DE VACUNAS A FIN DE SU APLICACION SISTEMICA PARA COMBATIR LA INFECCION POR EL STREPTOCOCCUS EQUI.
Description
Vacuna contra el Streptococcus equi.
La presente invención se refiere al uso de
Streptococcus equi atenuado vivo para la fabricación de
vacunas para aplicación submucosa.
Desde hace mucho tiempo se sabe que
Streptococcus equi es la causa de una enfermedad aguda del
tracto respiratorio superior en caballos (Sweeney et al.,
Compendium Equine 9: 689-693 (1987)). Esta
enfermedad altamente contagiosa se caracteriza por fiebre, descarga
nasal mucopurulenta, linfoadenopatía y posterior formación de
abscesos en los ganglios linfáticos de la cabeza y el cuello
(Sweeney et al., Compendium Equine 9: 845-851
(1987)).
El hinchamiento de los ganglios linfáticos a
menudo es tan severo que se obstruyen las vías respiratorias. Este
fenómeno explica el nombre común de la enfermedad: paperas
equinas.
La enfermedad sólo es fatal en una minoría de los
casos, como se describe por Sigmund (Sigmund, O.H. y Fraser, C.M.
eds.: The Merck Veterinary Manual, 5ª Ed. Merck and Company Inc.,
Rahway, N.J.:313-315 (1979)). Al contrario de esto,
la morbididad generalmente es alta y puede ser de hasta del 100% en
poblaciones susceptibles.
Durante mucho tiempo también se ha sabido de la
existencia de vacunas contra la enfermedad (Bazely, P.L.; Austr.
Vet. J. 16:243 (1940)) y (Bazely, P.L.; Austr. Vet. J. 18:
141-155 (1942)).
Hasta hace poco sólo se disponía de dos tipos de
vacunas: a) vacunas basadas en bacterinas clásicas y b) vacunas de
subunidad basadas en la proteína M, una proteína inmunogénica. Los
dos tipos de vacuna tienen sus propios inconvenientes graves. Las
bacterinas son notorias por sus reacciones adversas y se sabe que
proporcionan una protección relativamente pequeña (Subcommittee on
the Efficacy of Strangles Bacterin, Report, American Association of
Equine Practitioners). Srivastava y Barnum (Can. J. Comp. Med. 45:
20-25 (1981)) demostraron que las vacunas de células
enteras inactivadas autólogas y comerciales no son capaces de
inducir un nivel suficiente de anticuerpos para proteger contra las
paperas equinas.
Woolcock Austr. Vet. J. 51:
554-559 (1975) demostró que para obtener al menos
una protección parcial es esencial un esquema de vacunación de tres
dosis a intervalos de diez días. Boschwitz llega a la conclusión
para la subunidad inmunogénica principal de S. equi, la
proteína M, de que los anticuerpos contra este antígeno no son
suficientes para proteger a los caballos de infecciones naturales o
experimentales (Cornell Vet. 81: 25-36 (1991)).
En un estudio comparativo en el que se compararon
vacunas de células enteras y de subunidad M, Srivastava y Barnum,
Can. J. Comp. Med. 49: 351-356 (1981) notificaron de
nuevo los débiles resultados obtenidos con estos tipos de vacunas:
se necesitan vacunaciones de refuerzo repetidas para obtener
titulaciones de anticuerpo razonables y la longevidad de las altas
titulaciones es corta. Las vacunaciones de refuerzo adicionales
deben administrarse al menos una vez al año (Sweeney et al.,
Compendium Equine 9: 845-851 (1987)). Además, apenas
hay ninguna correlación entre las titulaciones de anticuerpo y la
protección. Incluso documentos recientes, en los que se administraba
S. equi inactivado por vía intraperitoneal u oral, describen
sólo una protección parcial contra la exposición a Streptococcus
equi vivos (Wallace et al., Vet. Immunol. and Immunopath.
48: 139-154 (1995)). Se pueden adquirir vacunas
clásicas basadas en bacterinas o en subunidades, por ejemplo, en
Forth Dodge Laboratories, Coopers Animal Health y en la Mobay
Company (Patente de Estados Unidos 4.944.942). Cada vez hay más
evidencias en la bibliografía que indican que la inmunidad a S.
equi es local en lugar de sistémica. La gran importancia de la
inmunidad local para conferir protección contra una infección por
estreptococos está bien documentada, entre otros, por Bessen y
Fischetti, en J. Exp. Medicine 167: 1945-1950 (1988)
y en Infect. and Immun. 56: 2555-2672 (1988)). Se ha
establecido que la inmunidad local está mediada por anticuerpos de
la mucosa como se resumió, entre otros, por Bernadette (J. Gen.
Microbiol. 137: 2125-2133 (1991)). Y como la
nasofaringe es el orificio natural de entrada de Streptococcus
equi, en el momento actual se acepta generalmente que una
vacunación satisfactoria necesariamente requiere la estimulación de
la respuesta inmune en la nasofaringe (Galan et al., Inf.
Immun. 47: 623-628 (1985), Galan et al., Inf.
Immun. 54: 202-206 (1986), Timoney et al., en
Kimura, y., Kotami, S., Shiokawa, y. (ed.). Recent advances in
streptococci and estreptococcal diseases. Reed Books, Danbury,
N.H.).
La importancia bien establecida de la
estimulación directa de la respuesta inmune nasofaríngea ha
contribuido en gran medida a la opinión actual de que sólo la
aplicación intranasal de una vacuna puede proporcionar al menos una
protección parcial.
Un problema general que se produce con las
vacunas atenuadas vivas administradas por vía intranasal es el hecho
de que la vacuna no permanece en la nariz, sino que sale a través de
los estornudos, moqueo y similares. Ésta es una situación indeseada
por dos razones: la mayoría de los virus de la vacuna se propagan al
medio y debe administrarse una sobredosis para asegurar un nivel
suficiente de vacunación. Sin embargo, estos inconvenientes se
aceptan en la práctica ya que, como se ha indicado anteriormente, la
vacunación intranasal actualmente se considera la única forma de
obtener al menos una protección parcial.
Challacombe, S.J., describió en Archives of Oral
Biology, vol. 24: 917-925 (1979) experimentos con
vacunaciones submucosas usando células mutantes de Streptococcus
inactivadas y con adyuvante. Esta estrategia no proporcionó
ninguna protección contra la infección por mutantes de
Streptococcus.
El documento EP0.786.518 describe una vacuna que
comprende la cepa TW928 de Streptococcus equi atenuada viva.
La vacuna descrita en este documento es especialmente adecuada para
aplicación intranasal. No se menciona la aplicación submucosa.
En el documento WO/87/00436 se describe otra cepa
atenuada viva. En esta Solicitud se indica una vez más que la
vacunación intranasal/oral con Streptococcus equi vivo es la
única forma de obtener una posible protección, ya que las otras vías
de vacunación y/o el uso de vacunas de subunidad, como se sabe, es
ineficaz. Sin embargo, el inconveniente de esta vacuna es que es un
mutante no encapsulado. Por lo tanto, no se obtiene ninguna
respuesta inmune contra el resto de lipopolisacárido de la
bacteria.
Un objeto de la presente invención es solucionar
los problemas con los que se han encontrado las vacunas atenuadas
vivas mencionadas anteriormente.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que
desafiando la opinión actual acerca de la importancia de la
estimulación directa de la respuesta inmune nasofaríngea, puede
obtenerse una protección contra las paperas equinas si se administra
una vacuna basada en una cepa de Streptococcus equi atenuada
viva por vía submucosa en lugar de por vía local.
De esta manera, la presente invención proporciona
el uso de una bacteria atenuada viva de la especie Streptococcus
equi para la fabricación de una vacuna para aplicación submucosa
para combatir la infección por Streptococcus equi.
Cuando la vacunación se realiza en la boca, la
vacuna se administra ventajosamente por vía submucosa dentro del
carrillo o en el labio superior o inferior. Alrededor de la boca,
los labios de un caballo son el sitio más fácil de vacunación desde
el punto de vista del manejo del animal. Por lo tanto, en una forma
más preferida, la invención se refiere al uso de una bacteria
atenuada viva de la especie Streptococcus equi para la
fabricación de una vacuna para aplicación labial.
Como cepa de Streptococcus equi atenuada
viva, puede usarse cualquier cepa que posea un carácter atenuado
hasta nivel de que no produzca efectos secundarios inaceptables. El
carácter atenuado puede obtenerse por medio de métodos de atenuación
clásicos tales como el crecimiento a diferentes temperaturas, el
crecimiento en presencia de agentes mutagénicos, radiación de alta
energía, luz UV y similares. El carácter atenuado también puede
obtenerse por técnicas de ADN recombinante, por ejemplo, la deleción
de factores de virulencia.
Durante la fabricación de la vacuna también puede
añadirse un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un vehículo
posible es una solución fisiológica salina. Otro vehículo
farmacéuticamente aceptable es, por ejemplo, el medio de crecimiento
usado para cultivar la bacteria.
Si se desea, en la vacuna viva también se
incorpora un adyuvante y posiblemente uno o más emulsionantes tales
como Tween® y Span®. Son adyuvantes adecuados, por ejemplo,
solubilizado de acetato de vitamina E, hidróxido, fosfato u óxido de
aluminio, emulsiones de aceite (mineral) tales como Bayol® y
Marcol52® y saponinas.
De esta manera, en una forma incluso más
preferida de esta realización, además de la bacteria atenuada viva
se usa un adyuvante para la fabricación de dicha vacuna.
En una forma aún más preferida de esta
realización, además de la bacteria atenuada viva se usa otro
patógeno o material antigénico de otro patógeno para la fabricación
de dicha vacuna. Tal patógeno puede ser, por ejemplo, otra bacteria
o un parásito. También puede ser de origen viral. Normalmente, el
otro patógeno o su material antigénico será un patógeno de caballo.
Una vacuna que comprende tal patógeno atenuado o material antigénico
de otro patógeno atenuado adicional tiene la ventaja de que induce
protección contra varias infecciones al mismo tiempo.
En una forma más preferida, los patógenos o su
material antigénico se seleccionan entre el grupo compuesto por el
agente de la fiebre del Potomac, Rhodococcus equi, Clostridium
tetanii, Mycobacterium pseudomallei, Streptococcus zoöepidemicus,
virus de la estomatitis vesicular, virus de la enfermedad de
Borna, influenzavirus equino, virus de la enfermedad de los caballos
africanos, virus de la arteritis equina, herpesvirus
1-4 equino, virus de la anemia infecciosa, virus de
la encefalomielitis equina y virus de la encefalitis japonesa B.
En una forma más preferida, la bacteria usada
para la fabricación de la vacuna de acuerdo con la presente
invención es la cepa TW 928 de Streptococcus equi como se
describe en la Solicitud de Patente Europea 0786518. Esta cepa se ha
depositado con el número CBS 813.95 en el Centraalbureau voor
Schimmelcultures, P.O. box 273, 3740, AG Baarn, Los Países
Bajos.
Hay varias formas de almacenar Streptococcus
equi atenuado vivo. Por ejemplo, un método bien conocido es el
almacenamiento en un refrigerador. A menudo también se usa el
almacenamiento a -70ºC en un tampón que contiene glicerol. Las
bacterias también pueden mantenerse en nitrógeno líquido. Otra forma
de conservación es la liofilización. Las bacterias liofilizadas
pueden almacenarse y mantenerse viables durante muchos años. Las
temperaturas de almacenamiento para las bacterias liofilizadas
pueden estar bien por encima de los cero grados, sin que esto sea
perjudicial para la viabilidad. La liofilización puede realizarse de
acuerdo con procedimientos de liofilización convencionales bien
conocidos. En el proceso de liofilización pueden añadirse aditivos
beneficiosos opcionales tales como, por ejemplo, leche desnatada,
trehalosa, gelatina o albúmina de suero bovino. Por lo tanto, en una
forma más preferida, la vacuna, una vez fabricada, está en forma
liofilizada.
Las dosis que pueden administrarse dependen
parcialmente del nivel de atenuación. En términos generales, son
dosis adecuadas dosis que varían entre 10^{3} y 10^{10}.
Ejemplo
Comparativo
Se cultivó la cepa TW 928 de Streptococcus
equi atenuada viva en condiciones convencionales en medio que
contenía:
| Triptosa | 5,0 g |
| Peptona de soja neutra | 5,0 g |
| Extracto de levadura | 2,5 g |
| Extracto de carne de vaca | 5,0 g |
| D-glucosa | 10,0 g |
| Ácido ascórbico | 0,5 g |
| B-glicerolfosfato | 19,0 g |
| Sulfato de magnesio 7H2O | 0,25 g |
| Agua destilada | 1 litro |
Cuando se usaron como una cepa atenuada viva, las
bacterias se administraron en el medio mencionado anteriormente.
Cuando se administraron como una vacuna inactivada, las células
primero se inactivaron en cloruro de benzalconio al 0,02%.
Doce caballos (de 13-16 meses de
edad) sin historia de paperas se dividieron en 4 grupos de tres
caballos cada uno. En los días 0, 21 y 42 se vacunaron los caballos
del grupo 1 por vía intranasal con 2 x 1 ml de vacuna de S.
equi vivo que contenía 10^{9,5} CFU/ml (1 ml en cada orificio
nasal). Los caballos del grupo II se vacunaron por vía intramuscular
en el cuello con 2 ml de la misma vacuna de S. equi vivo, y
los caballos del grupo III se vacunaron por vía intramuscular en el
cuello con 2 ml de una vacuna de células enteras inactivadas que
contenía 5 x 10^{9} CFU/ml en adyuvante de saponina. Los 3
caballos del grupo IV se dejaron sin tratar como controles de
exposición sin vacunar. En el día 56, los 12 caballos se expusieron
por vía intranasal a 3 ml de un cultivo de 10^{9,3} CFU/ml de
S. equi cepa Arnica. Las temperaturas rectales se
determinaron al menos dos veces por semana antes de la exposición y
diariamente después de la exposición. Durante todo el experimento un
técnico observó diariamente a los caballos para detectar cualquier
anormalidad. Después de cada vacunación, se observaron diariamente
los caballos para determinar cualquier reacción local o sistémica
hasta que todas las reacciones desaparecieron durante los dos días
posteriores. Antes de la exposición y diariamente después de la
exposición se realizó un examen clínico de forma regular por un
veterinario. De 1 a 4 semanas después de la exposición (dependiendo
de los signos clínicos y/o del estado) los caballos se sacrificaron
y se sometieron a una investigación
post-mortem completa prestando una atención
especial a los signos de paperas y se tomaron muestras para el
re-aislamiento de S. equi.
Un mes antes de la primera vacunación, los
caballos se encerraron juntos para que intercambiaran la flora
microbiológica. En el día de la primera vacunación los caballos no
tenían ningún signo clínico o ligeros signos en el tracto
respiratorio superior (por ejemplo, descarga nasal), pero por lo
demás estaban en un buen estado. Después de las vacunaciones (hasta
la exposición), los caballos no tuvieron ningún signo clínico o
tuvieron los mismos signos en el tracto respiratorio superior que
antes de la vacunación.
Después de la exposición, los 3 caballos de
control, los 3 caballos que se vacunaron con la vacuna viva por vía
intranasal y los tres caballos que se vacunaron por vía
intramuscular con la vacuna inactivada desarrollaron claros signos
de paperas caracterizados por subidas repentinas de la temperatura,
hinchamiento de los ganglios linfáticos de la cabeza y el cuello y
descarga nasal purulenta (donde el último grupo parecía ligeramente
menos afectado en comparación con los controles). En un marcado
contraste, los caballos vacunados con la vacuna viva por vía
intramuscular permanecieron completamente libres de signos de
paperas. Los únicos signos observados fueron ocasionalmente signos
leves en el tracto respiratorio superior (es decir, los mismos
signos que se observaron antes de la exposición y/o vacunación). El
sistema de puntuación clínica se describe en la tabla 1. Las
puntuaciones clínicas se resumen en la tabla 2. La puntuación
clínica total después de la exposición se obtiene por la adición de
las puntuaciones clínicas de cada día de observación después de la
exposición, para cada uno de los días de supervivencia.
Resultado: como es evidente por la tabla
2, la vacunación intramuscular con una vacuna de Streptococcus
equi atenuada viva reduce los efectos clínicos de una infección
por exposición a Streptococcus equi virulento en un 98%,
mientras que la vacunación intranasal con la misma vacuna sólo
reduce los efectos clínicos en un 26%. La vacunación con células
inactivadas de la misma cepa de vacuna reduce los efectos de la
exposición en un 39%.
La vacunación intramuscular con una vacuna de
Streptococcus equi atenuado vivo proporciona, a diferencia de
la vacunación intranasal o la vacunación con la vacuna inactivada,
una protección prácticamente completa contra la infección con cepas
de Streptococcus equi virulentas.
La primera semana después de la exposición se
aisló S. equi en pequeños números sólo a partir de unos pocos
caballos. Posteriormente, la frecuencia y el número aumentaron
fuertemente excepto para los caballos vacunados con la vacuna viva
por vía intramuscular y parecía correlacionarse con la presencia de
una descarga nasal purulenta, posiblemente procedente de abscesos de
ganglios linfáticos rotos. Se confirmó que la identidad de estos
aislados era la cepa de exposición usando PCR.
Resultados: la aplicación intramuscular de
vacunas de Streptococcus equi atenuado vivo previene el
vertido de la vacuna al medio y proporciona mejores posibilidades de
dosificación.
Los hallazgos post-mortem
confirmaron los hallazgos clínicos: es decir los 3 caballos
vacunados con la vacuna viva por vía intramuscular parecían
completamente exentos de signos macroscópicos o microscópicos de
paperas y con la excepción del sitio de inyección de la vacuna, no
se reaisló S. equi, mientras que todos los demás caballos
(excepto el caballo 35) mostraron uno o más ganglios linfáticos
hinchados (fuertemente) y con abscesos a partir de los cuales se
aislaba S. equi. El examen microscópico de los ganglios
linfáticos retrofaríngeos del caballo 35 mostró que este caballo
también tenía una linfoadenitis (leve) a partir de la cual también
se aisló S. equi.
Resultados: los resultados
post-mortem están completamente de acuerdo
con los hallazgos clínicos después de la exposición.
En este experimento se ensayó la seguridad y
eficacia de una vacuna de una cepa de S. equi atenuada viva
administrada por vías submucosa en el labio.
El contenido de viales de la vacuna liofilizada
se disolvió en 1,0 ml de agua destilada. Una dosis = 200 \mul de
vacuna reconstituida.
Para la vacunación de inducción, la titulación de
la vacuna reconstituida fue 3,0 x 10^{9} CFU/ml y para la
vacunación de refuerzo 1,2 x 10^{9} CFU/ml.
Para el experimento se usaron diez caballos de
tipo Shetland, seronegativos para S. equi, de
9-11 meses de edad, sin historia de paperas.
Después de un periodo de aclimatación de dos
semanas, 5 caballos se vacunaron por vía submucosa en el labio (2
aplicaciones en el labio superior y 2 aplicaciones en el labio
inferior; 200 \mul por aplicación) con la cepa de vacuna atenuada
viva. Otros cinco caballos no se vacunaron con la cepa de vacuna.
Cuatro semanas después de la vacunación de inducción, los cinco
animales vacunados se sometieron a un refuerzo como se ha descrito
anteriormente. Dos semanas después de la vacunación de refuerzo,
todos los caballos se expusieron por vía intranasal a la cepa Arnica
de S. equi. Después de la vacunación, los caballos se
observaron diariamente para probar cualquier reacción sistémica o
local. Al final de experimento o antes en el caso de observar signos
clínicos graves, los caballos se sacrificaron y se sometieron a una
investigación post-mortem.
Dos semanas después de las vacunaciones de
refuerzo, todos los caballos se expusieron por vía intranasal: 2 ml
de un cultivo reciente de 6 horas de la cepa Arnica de S.
equi de tipo silvestre en medio M17 + glucosa en cada orificio
nasal. El recuento viable se determinó inmediatamente después de la
exposición por recuento en placas. El recuento viable fue 7,7 x
10^{8} CFU/ml.
En el día de la vacunación (justo antes), 6 horas
después y posteriormente de manera regular durante el experimento,
los caballos se observaron para detectar cualquier reacción
sistémica y local.
En los días -1, 0 (justo antes y 6 horas después
de la vacunación), 1 y 2 después de cada vacunación y regularmente
después de la exposición (hasta post-mortem),
un técnico midió las temperaturas rectales.
A las 6 horas después de la vacunación con la
cepa de vacuna atenuada viva, se observó un aumento en la
temperatura rectal. Las temperaturas medias aumentaron \pm 1ºC en
comparación con los controles 6 horas después de la vacunación y
\pm 1,7ºC en comparación con las temperaturas antes de la
vacunación. Las temperaturas fueron normales de nuevo al día
siguiente.
Después de la vacunación, los caballos parecían
estar en buen estado y tenían un apetito normal, y aparte del efecto
sobre la temperatura rectal a las seis horas después de la
vacunación, no se observó ninguna reacción sistémica adicional.
Después de las dos vacunaciones con la cepa de
vacuna se observaron pequeñas reacciones locales transitorias. La
mayoría de las reacciones habían desaparecido a las tres semanas
después de la vacunación de inducción y dos semanas después de la
vacunación de refuerzo.
Cuando se realizaron los exámenes
post-mortem, resultó que los caballos
vacunados no tenían paperas y por lo tanto estaban protegidos. Todos
los demás caballos tenían paperas, es decir, abscesos en los
ganglios linfáticos retrofaríngeos a partir de los cuales se reaisló
S. equi o ganglios linfáticos retrofaríngeos fibróticos
indicativos de una fase más crónica de paperas, donde los abscesos
ya se habían resuelto (parcialmente).
En los sitios de vacunación no se encontró ningún
resto o reacción local de los tejidos.
Por los resultados es evidente que una vacuna de
Streptococcus equi atenuado vivo inducía la protección
completa contra las paperas equinas (5/5 caballos se protegieron
completamente) mientras que todos los demás caballos tenían
paperas.
Después de la vacunación con la cepa atenuada,
los caballos parecían estar en un buen estado y tenían un apetito
normal, y aparte de una elevación de la temperatura rectal a las 6
horas después de la vacunación, no se observó ninguna otra reacción
sistémica. Además, después de las vacunaciones sólo se encontraron
pequeñas reacciones locales transitorias que se resolvieron
completamente (no se encontró post-mortem
ningún residuo ni daño/reacción local de tejidos).
La vacunación submucosa en el labio con una cepa
de vacuna viva atenuada indujo protección contra las paperas y es
aceptable con respecto a la seguridad.
Claims (6)
1. Uso una bacteria atenuada viva de la especie
Streptococcus equi para la fabricación de una vacuna para
aplicación submucosa para combatir la infección por Streptococcus
equi.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha bacteria se usa para la
fabricación de una vacuna para aplicación labial.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque además de la bacteria atenuada viva, se
usa un adyuvante para la fabricación de dicha vacuna.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación
1-3, caracterizado porque además de la
bacteria atenuada viva se usa otro patógeno atenuado o material
antigénico de otro patógeno para la fabricación de dicha vacuna.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizado porque dicho otro patógeno atenuado o material
antigénico de dicho otro patógeno se selecciona entre el grupo
compuesto por el agente de la fiebre del Potomac, Rhodococcus
equi, Clostridium tetanii, Mycobacterium pseudomallei, Streptococcus
zoöepidemicus, virus de la estomatitis vesicular, virus de la
enfermedad de Borna, influenzavirus equino, virus de la enfermedad
de los caballos africanos, virus de la arteritis equina, herpesvirus
1-4 equino, virus de la anemia infecciosa, virus de
la encefalomielitis equina y virus de la encefalitis japonesa B.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación
1-5, caracterizado porque además durante la
fabricación la vacuna se liofiliza.
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