ES2221423T3 - Disociacion de racematos de aminas primarias catalizada por via enzimatica. - Google Patents
Disociacion de racematos de aminas primarias catalizada por via enzimatica.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de aminas primarias con actividad óptica de la fórmula 2 en la que significan n = 0 o 1 R4, R5 independientemente entre sí, H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo, R6 = alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o bencilo, mediante a) reacción de las aminas primarias con un éster de la fórmula 1 en la que significan m = 0 o 1, R1 = alquilo con 6 a 20 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o heteroalquilo con 6 a 20 átomos de esqueleto, pudiendo estar substituido el resto alquilo o heteroalquilo, independientemente entre sí, por 1 a 5 átomos de halógeno, y/o un grupo oxo, R2 = alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo, R3 = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, en presencia de una lipasa, y subsiguiente b) separación de la amina acilada por vía enantioselectiva y de la amina no transformada.
Description
Disociación de racematos de aminas primarias
catalizada por vía enzimática.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la disociación de racematos de aminas primarias
alcoxisubstituidas mediante reacción con un éster en presencia de
una lipasa, su siguiente separación de la amida con actividad óptica
formada de la amina con actividad óptica no transformada. En caso
dado, sigue la hidrólisis de la amina con actividad óptica, la
separación de la amina con la actividad óptica producida en este
caso del ácido que sirve como base para el éster, el racemizado y la
circulación del enantiómero de amina indeseable, así como el
esterificado y la recirculación de ácido.
En la WO 95/08636 se describe un procedimiento
para la disociación de racematos de aminas primarias y secundarias
mediante reacción con un éster en presencia de hidrolasas, en
especial lipasas. Las aminas preferentes son arilalquilaminas
primarias. En la WO 96/23894 se describe un procedimiento para la
disociación de racematos de aminas primarias y secundarias
substituidas con heteroátomos mediante reacción con un éster en
presencia de hidrolasas, en especial lipasas. Las aminas preferentes
son aminoalcoholes O-protegidos. En ambas
solicitudes se citan como ésteres preferentes los ésteres de alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono de ácidos alcoxiacéticos con 1 a 4
átomos de carbono.
En la DE 196 03 575, o bien DE 196 37 336, se
describe un procedimiento para la obtención de aminas con actividad
óptica mediante reacción de los correspondientes racematos con un
éster en presencia de lipasas a partir de Candida antarctica. Las
aminas preferentes son alquilaminas alcoxisubstituidas, en especial
2-amino-1-metoxipropano,
o bien feniletilaminas substituidas, en especial
4-clorofeniletilamina. Los ésteres preferentes son
ésteres de ácido alcanoico con 1 a 6 átomos de carbono, o bien
ésteres de ácido alcoxialcanólico con 1 a 8 átomos de carbono, en
especial metoxiacetato de metilo. Finalmente, en la DE 196 21 686 se
describe un procedimiento para la obtención de aminas con actividad
óptica mediante reacción de los correspondientes racematos con un
éster en presencia de hidrolasas, en el que son preferentes
feniletilaminas substituidas, en especial
4-cloro-feniletilamina, y ésteres de
ácido alcanoico halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, en especial
cloroacetato de etilo.
Sorprendentemente, ahora se descubrió que se
puede llevar a cabo el procedimiento descrito anteriormente de modo
especialmente ventajoso si se emplean ésteres con restos alcohol de
cadena larga.
El procedimiento para la disociación de racematos
de aminas se desarrolla de modo especialmente ventajoso si se hace
reaccionar un éster de la fórmula general 1,
en la que
significan
- m
- = 0 ó 1,
- R^{1}
- = alquilo con 6 a 20 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o heteroalquilo con 6 a 20 átomos de esqueleto,
- R^{2}
- = alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo,
- R^{3}
- = H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
con una amina primaria substituida
con alcoxi o benciloxi de la fórmula general
2,
en la que
significan
- n
- = 0 ó 1
- R^{4}, R^{5},
- independientemente entre sí, H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo,
- R^{6}
- = alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o bencilo,
en presencia de una
lipasa,
produciéndose amidas de la fórmula
general
3,
en la
que
n, m, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} tienen los significados indicados anteriormente,
que presentan un exceso de un isómero óptico de
la amida.
Preferentemente se forma una amida (R), de modo
especialmente preferente se acila de manera enantioselectiva, con
exceso enantiomérico elevado de más de un 50% ee, especialmente más
de un 80% ee, en especial más de un 90% ee. La amina no transformada
presenta un exceso de amina (S), preferentemente más de un 50% ee,
especialmente en más de un 90% ee, en especial de más de un 99% ee.
Se entiende por amida (R) o amina (R) aquellas amidas o aminas con
actividad óptica que presentan una configuración (R) en el carbono
del grupo amino. Una analogía es válida para
(S)-amida o (S)-amina.
Además se descubrió que es ventajoso secar las
substancias de empleo. En principio, esto se puede efectuar de
cualquier modo conocido por el especialista, por ejemplo mediante
secado azeotrópico o mediante agentes desecantes, como sulfato
sódico, sulfato de magnesio, KOH, pentóxido de fósforo, tamiz
molecular, gel de sílice u óxido de aluminio.
Además se descubrió que es ventajoso emplear
substancias de empleo exentas de ácido. En principio se pueden
eliminar ácidos de cualquier modo conocido por el especialista, por
ejemplo mediante extracción o destilación, en caso dado tras
neutralizado previo con hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, como
por ejemplo hidróxido sódico, potásico o de calcio, con aminas, como
por ejemplo trietilamina, tributilamina, trietanolamina, piridina o
N,N-dimetilanilina, con carbonatos, como por ejemplo
carbonato sódico, potásico o de calcio, o con intercambiadores
iónicos.
Se pueden emplear una pluralidad de lipasas en el
procedimiento según la invención. Son preferentes lipasas
microvainas a partir de bacterias, como lipasas de las cepas
Bacillus o Pseudomonas, como por ejemplo Amano P o la lipasa
de Pseudomonas spec. DSM 8246, o a partir de hongos, como
Aspergillus o levaduras, como Candida. Otras lipasas
preferentes son, por ejemplo, las lipasas adquiribles comercialmente
de Novo Nordisk y SP 523, SP 524, SP 525, SP 526 y Novozym® 435, que
se obtienen a partir de hongos, como Humicola, Mucor o Candida
antártica. Además, se pueden emplear las lipasas adquiribles
comercialmente de Boehringer Mannheim Chirazyme L1, L2, L3, L4, L5,
L6, L7 y L8. Se pueden emplear las lipasas en forma nativa o
inmovilizada. Las lipasas inmovilizadas pueden estar
microencapsuladas, emulsionadas con prepolímeros y polimerizadas,
reticuladas con substancias bifuncionales (oligómeros, aldehídos,
etc.), o se pueden presentar enlazadas a materiales soportes
inorgánicos u orgánicos, como por ejemplo Celite, Lewatit, zeolitas,
polisacáridos, poliamidas o resinas de poliestireno. Son
especialmente preferentes las lipasas Novozym® 435 y Chirazyme
L2.
La disociación de racematos catalizados por vía
enzimática se puede llevar a cabo tanto en disolventes próticos o
apróticos, como también en medio exento de disolventes. Los
disolventes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos, como hexano,
ciclohexano o tolueno, éteres, como por ejemplo dietiléter, dioxano,
metil-terc-butiléter,
terc-amil-metiléter o THF, nitrilos,
como acetonitrilo, butironitrilo, alcoholes, como
terc-butanol,
3-metil-3-pentanol,
e hidrocarburos halogenados, como por ejemplo cloruro de
metileno.
La reacción con lipasa tiene lugar generalmente a
presión atmosférica, en caso dado bajo gas inerte, como nitrógeno o
argón. No obstante, también se puede realizar bajo presión
elevada.
La temperatura para la reacción del éster con la
amina racémica alcoxisubstituida se sitúa habitualmente en 0 a 90ºC,
preferentemente en 10 a 60ºC, de modo especialmente preferente en 20
a 50ºC.
Por mol de amina racémica se emplean 0,5 a 2,0
moles, preferentemente 0,5 a 1 mol de éster. La cantidad de enzima
necesaria depende de la actividad de la preparación enzimática y de
la reactividad de la amina, y se puede determinar fácilmente
mediante ensayos previos. Por regla general se emplea un 0,1 a un
10% en peso, preferentemente un 1 a un 5% en peso de preparación
enzimática inmovilizada (referida a la amina racémica). Novozym®
tiene una actividad de aproximadamente 7.000 U/g en el esterificado
de ácido laúrico con 1-propanol.
Se puede seguir el desarrollo de reacción
fácilmente con métodos naturales, como GC o HPLC. Si se ha alcanzado
la conversión deseada, se concluye la reacción preferentemente
mediante eliminación del catalizador, a modo de ejemplo mediante
separación por filtración del enzima (soportado). A modo de ejemplo,
también se puede detener la reacción mediante adición de substancias
que extruyen enzimas, como ácidos o lejías, o mediante
calentamiento. En el caso de régimen continuo, se puede regular la
conversión a través de la carga del enzima, es decir, la cantidad de
amina que se bombea por unidad de tiempo a través del reactor
enzimático. Preferentemente se puede guiar el procedimiento
continuamente, pero también llevar a cabo discontinua o
semicontinuamente.
Al final de la disociación de racematos
catalizada por vía enzimática se presenta una mezcla constituida por
el enantiómero de amina acilado, el enantiómero de amina no
transformado, el alcohol liberado del éster en el acilado, y
eventualmente éster empleado en exceso. Para la separación de esta
mezcla son apropiados especialmente procedimientos de destilación y
extracción. De este modo, se pueden separar por destilación aminas
de bajo punto de ebullición directamente a partir de la mezcla de
reacción. A continuación se puede separar la amida por destilación o
extracción del alcohol, y en caso dado éster, y después se puede
hidrolizar de modo habitual, tanto por vía ácida, como también por
vía básica, a modo de ejemplo mediante ebullición con ácido
sulfúrico, o bien hidróxido sódico o potásico bajo racemizado, o
también sin racemizado. La hidrólisis se puede llevar a cabo a
presión normal, para la aceleración de la reacción, en caso dado,
también se puede llevar acabo a temperatura más elevada bajo presión
elevada. El segundo enantiómero de amina formado en la hidrólisis,
en caso dado tras liberación a partir de la sal amónica, se puede
aislar por destilación o extracción. Se puede recuperar el ácido
formado en la hidrólisis, en caso dado tras acidificado de la
disolución de hidrólisis, y preferentemente mediante extracción. Se
puede esterificar el ácido según procedimientos habituales, por
ejemplo por vía azeotrópica o extracción, y devolver al
procedimiento de disociación de racematos.
Si se requiere sólo un enantiómero de la amina,
de este modo se puede racemizar el otro, y devolver el racemato al
procedimiento. De este modo se puede transformar teóricamente el
racemato total en el enantiómero seleccionado. Se pueden llevar a
cabo tales racemizados, por ejemplo, bajo las mismas condiciones,
bajo las que se obtienen aminas a partir de alcoholes o cetonas
("aminado por reducción").
Para el procedimiento según la invención son
apropiados ésteres de la fórmula 1,
en la que
significan
- m
- = 0 ó 1, preferentemente 0
- R^{1}
- = alquilo con 6 a 20 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o heteroalquilo con 6 a 20 átomos de esqueleto, pudiendo estar substituido el resto alquilo o heteroalquilo, independientemente entre sí, por 1 a 5 átomos de halógeno, preferentemente F o Cl y/o un grupo oxo. Se entiende por heteroalquilo que 1, 2 ó 3 grupos -CH_{2}- no adyacentes están substituidos por -O-, -S-, -NH-, o 1 ó 2, grupos CH no adyacentes están substituidos por N. Es preferente la substitución de uno o dos grupos CH_{2}. El heteroátomo preferente es O. Son ejemplos de R^{1} 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2-etil-1-butilo, 1-hetpilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 2-metil-1-hexilo, 3-metil-1-hexilo, 2-etil-1-hexilo, 3-etil-1-hexilo, 2-metil-1-heptilo, 3-metil-1-heptilo, 1-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 1-nonilo, 2-nonilo, 3-nonilo, 1-decilo, 2-decilo, 3,7-dimetil-1-octilo, 1-undecilo, 1-dodecilo, 1-tridecilo, 1-tetra-decilo, 1-pentadecilo, 1-hexadecilo, 1-heptadecilo y 1-octadecilo, 2-metoxi-acetoxietilo, 2-metoxiacetoxibutilo, 2-metoxiacetoxihexilo, 2-metoxi-acetoxidecilo, cloroacetoxibutilo, cloroacetoxihexilo, cloroacetoxidecilo, tricloroacetoxibutilo, tricloroacetoxihexilo, tricloroacetoxidecilo, son especialmente preferentes alquilo con 6 a 18 átomos de carbono ramificado o no ramificado o heteroalquilo con 6 a 18 átomos de esqueleto, como por ejemplo 1-hexilo, 1-heptilo, 2-etil-1-hexilo, 1-octilo, 1-decilo, 1-dodecilo, 1-tetradecilo, 1-hexadecilo y 1-octadecilo, 2-metoxiacetoxietilo, 2-metoxi-acetoxibutilo, 2-metoxiacetoxihexilo, 2-metoxiacetoxidecilo, cloroacetoxi-butilo, cloroacetoxihexilo, cloroacetoxidecilo, son especialmente preferentes alquilo con 6 a 14 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o heteroalquilo con 6 a 14 átomos de esqueleto, por ejemplo: 1-hexilo, 2-etilo-1-hexilo, 1-octilo, 1-decilo y 1-tetradecilo, 2-metoxiacetoxietilo, 2-metoxiacetoxibutilo, 2-metoxiacetoxihexilo, 2-metoxiacetodecilo.
- R^{2}
- = alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 1-heptilo, 2-etilhexilo y 1-octilo, preferentemente metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo y 1-butilo, de modo especialmente preferente metilo y etilo,
- \quad
- o fenilo,
- R^{3}
- = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo y 1-butilo,
- \quad
- Preferentemente H, metilo y etilo.
Como ejemplos de ésteres de la fórmula 1 se citan
los siguientes compuestos preferentes:
El procedimiento según la invención es apropiado
para la disociación de racematos de amina primaria alcoxisubstituida
de la fórmula general 2,
en la que
significan
- n
- = 0 ó 1, preferentemente 0,
- R^{4}, R^{5},
- independientemente entre sí, H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 1-heptilo, 2-etilhexilo y 1-octilo
- \quad
- o fenilo,
- \quad
- preferentemente H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo y 1-butilo,
- \quad
- de modo especialmente preferente H, metilo y etilo,
- R^{6}
- = alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 1-hexilo y 2-hexilo
- \quad
- o bencilo,
- \quad
- preferentemente metilo, etilo y bencilo.
Como ejemplos de aminas de la fórmula 2 se citan
como preferentes los siguientes compuestos:
Se combina una mezcla constituida por un
equivalente molar de
2-amino-1-metoxipropano
y un equivalente molar (en el caso de diésteres 0,5 moles) del
respectivo metoxiacetato, con un 5% en peso (referido a la amina) de
Novozym® 435, y se agita 24 horas a temperatura ambiente. Las
conversiones se determinaron mediante cromatografía de gases, y se
reúnen en la tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se dispusieron en un tubo de vidrio calentado a
60ºC (diámetro interno: 1 cm) 2 g de Novozym® 435 como suspensión en
el respectivo éster. A continuación se bombeó con velocidad
constante a través del lecho enzimático una mezcla equimolar de
2-amino-1-metoxipropano
y el respectivo éster, desecada a través de tamiz molecular (4
\ring{A}). En la tabla 2 se reúnen las conversiones alcanzables en
este caso, así como los excesos enantioméricos del enantiómero de
reactividad más lenta
[(S)-1-amino-2-metoxipropano]:
Ester | Carga [g/gh] | Conversión [%] | ee [%} |
Metoxiacetato de etilo | 7,5 | 3,1 | 3,0 |
Metoxiacetato de isopropilo | 7,5 | 54,9 | > 99,5 |
Metoxiacetato de isopropilo | 25,0 | 41,1 | 64,0 |
Metoxiacetato de decilo | 25,0 | 61,5 | > 99,5 |
(La carga corresponde a la cantidad de mezcla de
amina/éster, que se bombeó por gramo de Novozym® 435 hora a través
del lecho enzimático).
Claims (9)
1. Procedimiento para la obtención de aminas
primarias con actividad óptica de la fórmula 2
en la que
significan
- n
- = 0 ó 1
- R^{4}, R^{5}
- independientemente entre sí, H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo,
- R^{6}
- = alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o bencilo, mediante
- a)
- reacción de las aminas primarias con un éster de la fórmula 1
en la que
significan
- m
- = 0 ó 1,
- R^{1}
- = alquilo con 6 a 20 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o heteroalquilo con 6 a 20 átomos de esqueleto, pudiendo estar substituido el resto alquilo o heteroalquilo, independientemente entre sí, por 1 a 5 átomos de halógeno, y/o un grupo oxo,
- R^{2}
- = alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo,
- R^{3}
- = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
en presencia de una lipasa, y
subsiguiente
- b)
- separación de la amina acilada por vía enantioselectiva y de la amina no transformada.
2. Procedimiento para el acilado de aminas
primarias de la fórmula 2
en la que
significan
- n
- = 0 ó 1
- R^{4}, R^{5}
- independientemente entre sí, H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo,
- R^{6}
- = alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o bencilo,
mediante reacción de las aminas
primarias con un éster de la fórmula
1
en la que
significan
- m
- = 0 ó 1,
- R^{1}
- = alquilo con 6 a 20 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o heteroalquilo con 6 a 20 átomos de esqueleto, pudiendo estar substituido el resto alquilo o heteroalquilo, independientemente entre sí, por 1 a 5 átomos de halógeno, y/o un grupo oxo,
- R^{2}
- = alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo,
- R^{3}
- = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
en presencia de una
lipasa.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
racemizándose el enantiómero indeseable, o hidrolizándose bajo
racemizado, y devolviéndose al procedimiento en el paso b) o c).
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a o 3, esterificándose el ácido alcoxi- o fenoxi
substituido, producido en la hidrólisis de la amina acilada, con un
alcohol R^{1}OH, teniendo R^{1} el significado indicado en la
reivindicación 1, y devolviéndose al procedimiento.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, representando R^{1} un alquilo con 6 a 14
átomos de carbono ramificado o no ramificado, o heteroalquilo con 6
a 14 átomos de esqueleto, pudiendo estar substituido el resto
alquilo o heteroalquilo por un grupo oxo.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, siendo seleccionado el éster a partir del
grupo constituido por:
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, siendo la amina primaria
2-amino-1-metoxipropano.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, presentando la amina acilada la
configuración (R), y la amina no transformada la configuración (S)
en el carbono amínico.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8, presentándose las substancias de empleo en
forma anhidra y exenta de ácido.
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