ES2221423T3 - Disociacion de racematos de aminas primarias catalizada por via enzimatica. - Google Patents

Disociacion de racematos de aminas primarias catalizada por via enzimatica.

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ES2221423T3 ES99941616T ES99941616T ES2221423T3 ES 2221423 T3 ES2221423 T3 ES 2221423T3 ES 99941616 T ES99941616 T ES 99941616T ES 99941616 T ES99941616 T ES 99941616T ES 2221423 T3 ES2221423 T3 ES 2221423T3
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Abstract

Procedimiento para la obtención de aminas primarias con actividad óptica de la fórmula 2 en la que significan n = 0 o 1 R4, R5 independientemente entre sí, H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo, R6 = alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o bencilo, mediante a) reacción de las aminas primarias con un éster de la fórmula 1 en la que significan m = 0 o 1, R1 = alquilo con 6 a 20 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o heteroalquilo con 6 a 20 átomos de esqueleto, pudiendo estar substituido el resto alquilo o heteroalquilo, independientemente entre sí, por 1 a 5 átomos de halógeno, y/o un grupo oxo, R2 = alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo, R3 = H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, en presencia de una lipasa, y subsiguiente b) separación de la amina acilada por vía enantioselectiva y de la amina no transformada.

Description

Disociación de racematos de aminas primarias catalizada por vía enzimática.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la disociación de racematos de aminas primarias alcoxisubstituidas mediante reacción con un éster en presencia de una lipasa, su siguiente separación de la amida con actividad óptica formada de la amina con actividad óptica no transformada. En caso dado, sigue la hidrólisis de la amina con actividad óptica, la separación de la amina con la actividad óptica producida en este caso del ácido que sirve como base para el éster, el racemizado y la circulación del enantiómero de amina indeseable, así como el esterificado y la recirculación de ácido.
En la WO 95/08636 se describe un procedimiento para la disociación de racematos de aminas primarias y secundarias mediante reacción con un éster en presencia de hidrolasas, en especial lipasas. Las aminas preferentes son arilalquilaminas primarias. En la WO 96/23894 se describe un procedimiento para la disociación de racematos de aminas primarias y secundarias substituidas con heteroátomos mediante reacción con un éster en presencia de hidrolasas, en especial lipasas. Las aminas preferentes son aminoalcoholes O-protegidos. En ambas solicitudes se citan como ésteres preferentes los ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de ácidos alcoxiacéticos con 1 a 4 átomos de carbono.
En la DE 196 03 575, o bien DE 196 37 336, se describe un procedimiento para la obtención de aminas con actividad óptica mediante reacción de los correspondientes racematos con un éster en presencia de lipasas a partir de Candida antarctica. Las aminas preferentes son alquilaminas alcoxisubstituidas, en especial 2-amino-1-metoxipropano, o bien feniletilaminas substituidas, en especial 4-clorofeniletilamina. Los ésteres preferentes son ésteres de ácido alcanoico con 1 a 6 átomos de carbono, o bien ésteres de ácido alcoxialcanólico con 1 a 8 átomos de carbono, en especial metoxiacetato de metilo. Finalmente, en la DE 196 21 686 se describe un procedimiento para la obtención de aminas con actividad óptica mediante reacción de los correspondientes racematos con un éster en presencia de hidrolasas, en el que son preferentes feniletilaminas substituidas, en especial 4-cloro-feniletilamina, y ésteres de ácido alcanoico halogenado con 1 a 4 átomos de carbono, en especial cloroacetato de etilo.
Sorprendentemente, ahora se descubrió que se puede llevar a cabo el procedimiento descrito anteriormente de modo especialmente ventajoso si se emplean ésteres con restos alcohol de cadena larga.
El procedimiento para la disociación de racematos de aminas se desarrolla de modo especialmente ventajoso si se hace reaccionar un éster de la fórmula general 1,
1
en la que significan
m
= 0 ó 1,
R^{1}
= alquilo con 6 a 20 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o heteroalquilo con 6 a 20 átomos de esqueleto,
R^{2}
= alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo,
R^{3}
= H o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
con una amina primaria substituida con alcoxi o benciloxi de la fórmula general 2,
2
en la que significan
n
= 0 ó 1
R^{4}, R^{5},
independientemente entre sí, H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo,
R^{6}
= alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o bencilo,
en presencia de una lipasa,
produciéndose amidas de la fórmula general 3,
3
en la que
n, m, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados indicados anteriormente,
que presentan un exceso de un isómero óptico de la amida.
Preferentemente se forma una amida (R), de modo especialmente preferente se acila de manera enantioselectiva, con exceso enantiomérico elevado de más de un 50% ee, especialmente más de un 80% ee, en especial más de un 90% ee. La amina no transformada presenta un exceso de amina (S), preferentemente más de un 50% ee, especialmente en más de un 90% ee, en especial de más de un 99% ee. Se entiende por amida (R) o amina (R) aquellas amidas o aminas con actividad óptica que presentan una configuración (R) en el carbono del grupo amino. Una analogía es válida para (S)-amida o (S)-amina.
Además se descubrió que es ventajoso secar las substancias de empleo. En principio, esto se puede efectuar de cualquier modo conocido por el especialista, por ejemplo mediante secado azeotrópico o mediante agentes desecantes, como sulfato sódico, sulfato de magnesio, KOH, pentóxido de fósforo, tamiz molecular, gel de sílice u óxido de aluminio.
Además se descubrió que es ventajoso emplear substancias de empleo exentas de ácido. En principio se pueden eliminar ácidos de cualquier modo conocido por el especialista, por ejemplo mediante extracción o destilación, en caso dado tras neutralizado previo con hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, como por ejemplo hidróxido sódico, potásico o de calcio, con aminas, como por ejemplo trietilamina, tributilamina, trietanolamina, piridina o N,N-dimetilanilina, con carbonatos, como por ejemplo carbonato sódico, potásico o de calcio, o con intercambiadores iónicos.
Se pueden emplear una pluralidad de lipasas en el procedimiento según la invención. Son preferentes lipasas microvainas a partir de bacterias, como lipasas de las cepas Bacillus o Pseudomonas, como por ejemplo Amano P o la lipasa de Pseudomonas spec. DSM 8246, o a partir de hongos, como Aspergillus o levaduras, como Candida. Otras lipasas preferentes son, por ejemplo, las lipasas adquiribles comercialmente de Novo Nordisk y SP 523, SP 524, SP 525, SP 526 y Novozym® 435, que se obtienen a partir de hongos, como Humicola, Mucor o Candida antártica. Además, se pueden emplear las lipasas adquiribles comercialmente de Boehringer Mannheim Chirazyme L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7 y L8. Se pueden emplear las lipasas en forma nativa o inmovilizada. Las lipasas inmovilizadas pueden estar microencapsuladas, emulsionadas con prepolímeros y polimerizadas, reticuladas con substancias bifuncionales (oligómeros, aldehídos, etc.), o se pueden presentar enlazadas a materiales soportes inorgánicos u orgánicos, como por ejemplo Celite, Lewatit, zeolitas, polisacáridos, poliamidas o resinas de poliestireno. Son especialmente preferentes las lipasas Novozym® 435 y Chirazyme L2.
La disociación de racematos catalizados por vía enzimática se puede llevar a cabo tanto en disolventes próticos o apróticos, como también en medio exento de disolventes. Los disolventes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos, como hexano, ciclohexano o tolueno, éteres, como por ejemplo dietiléter, dioxano, metil-terc-butiléter, terc-amil-metiléter o THF, nitrilos, como acetonitrilo, butironitrilo, alcoholes, como terc-butanol, 3-metil-3-pentanol, e hidrocarburos halogenados, como por ejemplo cloruro de metileno.
La reacción con lipasa tiene lugar generalmente a presión atmosférica, en caso dado bajo gas inerte, como nitrógeno o argón. No obstante, también se puede realizar bajo presión elevada.
La temperatura para la reacción del éster con la amina racémica alcoxisubstituida se sitúa habitualmente en 0 a 90ºC, preferentemente en 10 a 60ºC, de modo especialmente preferente en 20 a 50ºC.
Por mol de amina racémica se emplean 0,5 a 2,0 moles, preferentemente 0,5 a 1 mol de éster. La cantidad de enzima necesaria depende de la actividad de la preparación enzimática y de la reactividad de la amina, y se puede determinar fácilmente mediante ensayos previos. Por regla general se emplea un 0,1 a un 10% en peso, preferentemente un 1 a un 5% en peso de preparación enzimática inmovilizada (referida a la amina racémica). Novozym® tiene una actividad de aproximadamente 7.000 U/g en el esterificado de ácido laúrico con 1-propanol.
Se puede seguir el desarrollo de reacción fácilmente con métodos naturales, como GC o HPLC. Si se ha alcanzado la conversión deseada, se concluye la reacción preferentemente mediante eliminación del catalizador, a modo de ejemplo mediante separación por filtración del enzima (soportado). A modo de ejemplo, también se puede detener la reacción mediante adición de substancias que extruyen enzimas, como ácidos o lejías, o mediante calentamiento. En el caso de régimen continuo, se puede regular la conversión a través de la carga del enzima, es decir, la cantidad de amina que se bombea por unidad de tiempo a través del reactor enzimático. Preferentemente se puede guiar el procedimiento continuamente, pero también llevar a cabo discontinua o semicontinuamente.
Al final de la disociación de racematos catalizada por vía enzimática se presenta una mezcla constituida por el enantiómero de amina acilado, el enantiómero de amina no transformado, el alcohol liberado del éster en el acilado, y eventualmente éster empleado en exceso. Para la separación de esta mezcla son apropiados especialmente procedimientos de destilación y extracción. De este modo, se pueden separar por destilación aminas de bajo punto de ebullición directamente a partir de la mezcla de reacción. A continuación se puede separar la amida por destilación o extracción del alcohol, y en caso dado éster, y después se puede hidrolizar de modo habitual, tanto por vía ácida, como también por vía básica, a modo de ejemplo mediante ebullición con ácido sulfúrico, o bien hidróxido sódico o potásico bajo racemizado, o también sin racemizado. La hidrólisis se puede llevar a cabo a presión normal, para la aceleración de la reacción, en caso dado, también se puede llevar acabo a temperatura más elevada bajo presión elevada. El segundo enantiómero de amina formado en la hidrólisis, en caso dado tras liberación a partir de la sal amónica, se puede aislar por destilación o extracción. Se puede recuperar el ácido formado en la hidrólisis, en caso dado tras acidificado de la disolución de hidrólisis, y preferentemente mediante extracción. Se puede esterificar el ácido según procedimientos habituales, por ejemplo por vía azeotrópica o extracción, y devolver al procedimiento de disociación de racematos.
Si se requiere sólo un enantiómero de la amina, de este modo se puede racemizar el otro, y devolver el racemato al procedimiento. De este modo se puede transformar teóricamente el racemato total en el enantiómero seleccionado. Se pueden llevar a cabo tales racemizados, por ejemplo, bajo las mismas condiciones, bajo las que se obtienen aminas a partir de alcoholes o cetonas ("aminado por reducción").
Para el procedimiento según la invención son apropiados ésteres de la fórmula 1,
4
en la que significan
m
= 0 ó 1, preferentemente 0
R^{1}
= alquilo con 6 a 20 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o heteroalquilo con 6 a 20 átomos de esqueleto, pudiendo estar substituido el resto alquilo o heteroalquilo, independientemente entre sí, por 1 a 5 átomos de halógeno, preferentemente F o Cl y/o un grupo oxo. Se entiende por heteroalquilo que 1, 2 ó 3 grupos -CH_{2}- no adyacentes están substituidos por -O-, -S-, -NH-, o 1 ó 2, grupos CH no adyacentes están substituidos por N. Es preferente la substitución de uno o dos grupos CH_{2}. El heteroátomo preferente es O. Son ejemplos de R^{1} 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2-etil-1-butilo, 1-hetpilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 2-metil-1-hexilo, 3-metil-1-hexilo, 2-etil-1-hexilo, 3-etil-1-hexilo, 2-metil-1-heptilo, 3-metil-1-heptilo, 1-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 1-nonilo, 2-nonilo, 3-nonilo, 1-decilo, 2-decilo, 3,7-dimetil-1-octilo, 1-undecilo, 1-dodecilo, 1-tridecilo, 1-tetra-decilo, 1-pentadecilo, 1-hexadecilo, 1-heptadecilo y 1-octadecilo, 2-metoxi-acetoxietilo, 2-metoxiacetoxibutilo, 2-metoxiacetoxihexilo, 2-metoxi-acetoxidecilo, cloroacetoxibutilo, cloroacetoxihexilo, cloroacetoxidecilo, tricloroacetoxibutilo, tricloroacetoxihexilo, tricloroacetoxidecilo, son especialmente preferentes alquilo con 6 a 18 átomos de carbono ramificado o no ramificado o heteroalquilo con 6 a 18 átomos de esqueleto, como por ejemplo 1-hexilo, 1-heptilo, 2-etil-1-hexilo, 1-octilo, 1-decilo, 1-dodecilo, 1-tetradecilo, 1-hexadecilo y 1-octadecilo, 2-metoxiacetoxietilo, 2-metoxi-acetoxibutilo, 2-metoxiacetoxihexilo, 2-metoxiacetoxidecilo, cloroacetoxi-butilo, cloroacetoxihexilo, cloroacetoxidecilo, son especialmente preferentes alquilo con 6 a 14 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o heteroalquilo con 6 a 14 átomos de esqueleto, por ejemplo: 1-hexilo, 2-etilo-1-hexilo, 1-octilo, 1-decilo y 1-tetradecilo, 2-metoxiacetoxietilo, 2-metoxiacetoxibutilo, 2-metoxiacetoxihexilo, 2-metoxiacetodecilo.
R^{2}
= alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 1-heptilo, 2-etilhexilo y 1-octilo, preferentemente metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo y 1-butilo, de modo especialmente preferente metilo y etilo,
\quad
o fenilo,
R^{3}
= H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo y 1-butilo,
\quad
Preferentemente H, metilo y etilo.
Como ejemplos de ésteres de la fórmula 1 se citan los siguientes compuestos preferentes:
5
6
El procedimiento según la invención es apropiado para la disociación de racematos de amina primaria alcoxisubstituida de la fórmula general 2,
7
en la que significan
n
= 0 ó 1, preferentemente 0,
R^{4}, R^{5},
independientemente entre sí, H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 1-heptilo, 2-etilhexilo y 1-octilo
\quad
o fenilo,
\quad
preferentemente H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo y 1-butilo,
\quad
de modo especialmente preferente H, metilo y etilo,
R^{6}
= alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 1-hexilo y 2-hexilo
\quad
o bencilo,
\quad
preferentemente metilo, etilo y bencilo.
Como ejemplos de aminas de la fórmula 2 se citan como preferentes los siguientes compuestos:
8
Ejemplo 1
Se combina una mezcla constituida por un equivalente molar de 2-amino-1-metoxipropano y un equivalente molar (en el caso de diésteres 0,5 moles) del respectivo metoxiacetato, con un 5% en peso (referido a la amina) de Novozym® 435, y se agita 24 horas a temperatura ambiente. Las conversiones se determinaron mediante cromatografía de gases, y se reúnen en la tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Comparación de la velocidad de acilado de 2-amino-1-metoxipropano con diferentes metoxiacetatos
9
Ejemplo 2
Se dispusieron en un tubo de vidrio calentado a 60ºC (diámetro interno: 1 cm) 2 g de Novozym® 435 como suspensión en el respectivo éster. A continuación se bombeó con velocidad constante a través del lecho enzimático una mezcla equimolar de 2-amino-1-metoxipropano y el respectivo éster, desecada a través de tamiz molecular (4 \ring{A}). En la tabla 2 se reúnen las conversiones alcanzables en este caso, así como los excesos enantioméricos del enantiómero de reactividad más lenta [(S)-1-amino-2-metoxipropano]:
TABLA 2 Comparación de las conversiones y pesos enantioméricos en la disociación de racematos de 1-amino-2-metoxipropano con diferentes metoxiacetatos
Ester Carga [g/gh] Conversión [%] ee [%}
Metoxiacetato de etilo 7,5 3,1 3,0
Metoxiacetato de isopropilo 7,5 54,9 > 99,5
Metoxiacetato de isopropilo 25,0 41,1 64,0
Metoxiacetato de decilo 25,0 61,5 > 99,5
(La carga corresponde a la cantidad de mezcla de amina/éster, que se bombeó por gramo de Novozym® 435 hora a través del lecho enzimático).

Claims (9)

1. Procedimiento para la obtención de aminas primarias con actividad óptica de la fórmula 2
10
en la que significan
n
= 0 ó 1
R^{4}, R^{5}
independientemente entre sí, H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo,
R^{6}
= alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o bencilo, mediante
a)
reacción de las aminas primarias con un éster de la fórmula 1
11
en la que significan
m
= 0 ó 1,
R^{1}
= alquilo con 6 a 20 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o heteroalquilo con 6 a 20 átomos de esqueleto, pudiendo estar substituido el resto alquilo o heteroalquilo, independientemente entre sí, por 1 a 5 átomos de halógeno, y/o un grupo oxo,
R^{2}
= alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo,
R^{3}
= H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
en presencia de una lipasa, y subsiguiente
b)
separación de la amina acilada por vía enantioselectiva y de la amina no transformada.
2. Procedimiento para el acilado de aminas primarias de la fórmula 2
12
en la que significan
n
= 0 ó 1
R^{4}, R^{5}
independientemente entre sí, H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo,
R^{6}
= alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o bencilo,
mediante reacción de las aminas primarias con un éster de la fórmula 1
13
en la que significan
m
= 0 ó 1,
R^{1}
= alquilo con 6 a 20 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o heteroalquilo con 6 a 20 átomos de esqueleto, pudiendo estar substituido el resto alquilo o heteroalquilo, independientemente entre sí, por 1 a 5 átomos de halógeno, y/o un grupo oxo,
R^{2}
= alquilo con 1 a 8 átomos de carbono o fenilo,
R^{3}
= H, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
en presencia de una lipasa.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, racemizándose el enantiómero indeseable, o hidrolizándose bajo racemizado, y devolviéndose al procedimiento en el paso b) o c).
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a o 3, esterificándose el ácido alcoxi- o fenoxi substituido, producido en la hidrólisis de la amina acilada, con un alcohol R^{1}OH, teniendo R^{1} el significado indicado en la reivindicación 1, y devolviéndose al procedimiento.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, representando R^{1} un alquilo con 6 a 14 átomos de carbono ramificado o no ramificado, o heteroalquilo con 6 a 14 átomos de esqueleto, pudiendo estar substituido el resto alquilo o heteroalquilo por un grupo oxo.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, siendo seleccionado el éster a partir del grupo constituido por:
14
140
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, siendo la amina primaria 2-amino-1-metoxipropano.
8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, presentando la amina acilada la configuración (R), y la amina no transformada la configuración (S) en el carbono amínico.
9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, presentándose las substancias de empleo en forma anhidra y exenta de ácido.
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