CN1161477C - 伯胺的酶催外消旋拆分 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种烷氧基-取代伯胺的外消旋拆分方法，包括与酯在脂酶存在下起反应以及随后生成的光学活性酰胺与光学活性未反应胺的分离。还可以，随后将光学活性酰胺水解，从生成的光学活性胺中分离掉作为酯的原料之一的酸，以及该胺的不合意对映异构体进行外消旋化并循环返回，该酸用于酯化并循环返回。

Description

伯胺的酶催外消旋拆分
本发明涉及一种烷氧基-取代伯胺外消旋物的拆分方法，包括：该伯胺在脂酶存在下与酯起反应，随后将生成的光学活性酰胺与未反应光学活性胺分离。合适的话，随后该光学活性酰胺进行水解，将由此生成的光学活性胺与作为该酯的前体的酸分离，该胺的不合意对映异构体进行外消旋化并循环返回，而酸则进行酯化并循环返回。
WO 95/08636描述了一种通过与酯在水解酶，特别是脂酶存在下的反应来拆分伯与仲胺外消旋物的方法。优选的胺是芳烷基伯胺。WO 96/23894描述了一种通过与酯在水解酶，特别是脂酶存在下的反应拆分伯与仲杂原子取代胺外消旋物的方法。优选的胺是邻位-被扩氨基醇。这两篇申请中提到的优选酯都是C1-4-烷氧基乙酸C1-4-烷基酯。
DE 196 03 575和DE 196 37 336描述了一种制备光学活性胺的方法，依靠对应外消旋物与酯在南极洲假丝酵母属产生的脂酶存在下的反应。优选的胺是烷氧基取代的烷基胺，特别是2-氨基-1-甲氧基丙烷，以及取代的苯基乙胺，特别是4-氯苯基乙胺。优选的酯是C1-6-链烷酸酯和C1-8-烷氧基链烷酸酯，特别是甲氧基乙酸甲酯。最后，DE 196 21 686描述了一种制备光学活性胺的方法，依靠对应外消旋物与酯在水解酶存在下的反应，其中优选使用取代的苯基乙胺，特别是4-氯苯基乙胺，以及C1-4-卤代链烷酸酯，特别是氯乙酸乙酯。
现已惊奇地发现，文章开头所描述的方法若在使用带长链醇残基的酯的情况下进行，则特别有利。
该胺外消旋物的拆分方法在下列条件下进行特别有利：即，由通式1的酯
其中
m是0或1，
R1是支链或非支链C6～C20-烷基或6～20主链原子的杂烷基，
R2是C1～C8-烷基或苯基，
R3是H或C1～C4-烷基，与通式2的烷氧基或苄氧基取代的伯胺在脂酶存在下进行反应，
Figure C9980988500062
其中
n是0或1，
R4、R5彼此独立地是氢、C1～C8-烷基或苯基，
R6是C1～C6-烷基或苄基，生成通式3的酰胺
Figure C9980988500063
其中
n、m、R2、R3、R4、R5和R6的含义同上，它包含过量该酰胺的-种光学异构体。
在上述本发明方法中，其中来自酰化胺水解反应的烷氧基-或苯氧基-取代的酸，以醇R1-OH进行酯化，其中R1的含义与上述相同，然后返回到过程中。
优选生成(R)酰胺，尤其优选高对映异构过量的对映异构选择性酰化，其中对映异构过量大于50％ee，尤其是大于80％ee，特别是大于90％ee。未反应的胺包含过量(S)胺，优选大于50％ee，尤其是大于90％ee，特别是大于99％ee。(R)酰胺或(R)胺是指该光学活性胺或酰胺具有(R)构型的氨基碳原子。类似的表述也适用于(S)胺或(S)酰胺。
另外还发现有利的是，将原料干燥。这原则上可采取本领域技术人员已知的任何已知方法，例如借助共沸干燥，或通过干燥剂如硫酸钠、硫酸镁、氢氧化钾、五氧化二磷、分子筛、硅胶或氧化铝。
另外还发现有利的是，使用无酸原料。酸原则上可采取本领域技术人员已知的任何方法去除，例如通过萃取或蒸馏，适当的话在预先用碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，用胺如三乙胺、三丁胺、三乙醇胺、吡啶或N，N-二甲基苯胺，用碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙或者用离子交换剂中和之后进行。
在本发明方法中，有多种多样的脂酶均可使用。由细菌产生的微生物脂酶是优选的，例如来源于芽孢杆菌类或假单胞菌属的脂酶，例如Amano P，或者来源于假单胞菌属种DSM 8246的脂酶，或者来自真菌如曲霉的脂酶，或者来自酵母，例如假丝酵母属。另一些优选的脂酶例如是脂酶SP 523、SP 524、SP 525、SP 526以及Novozym435，它们可由真菌获得，例如Humicola、毛霉菌或南极洲假丝酵母属，并可从Novo Nordisk购得。另外还可使用脂酶Chirazyme L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7和L8，它们可由Boehringer Mannheim获得。脂酶可以其天然或固定的形式使用。固定的脂酶可以是用预聚物微囊化、乳化并用双官能物质(低聚物、醛类等)聚合的、交联，或者结合到无机或有机载体材料如Celites、Lewatit、沸石、多糖、聚酰胺或聚苯乙烯等树脂上的。特别优选的脂酶是Novozym435和Chirazyme L2。
酶催外消旋物的拆分既可在质子或非质子传递溶剂中也可在没有溶剂的情况下进行。合适的溶剂例子是，烃类如己烷、环己烷或甲苯，醚类如二乙醚、二氧杂环己烷、甲基叔丁基醚、叔戊基甲基醚或四氢呋喃，腈类如乙腈、丁腈，醇类如叔丁醇、3-甲基-3-戊醇，以及卤代烃如二氯甲烷。
采用脂酶的反应一般在大气压压力下进行，适当的话在惰性气体如氮气或氩气下。然而，也可以在高压下进行。
酯与外消旋烷氧基取代胺的反应温度一般介于0～90℃，优选10～60℃，尤其优选20～50℃。
酯的用量介于0.5～2.0mol，优选0.5～1mol，每摩尔外消旋胺。酶的需要量取决于酶制剂的活性以及胺的反应性，这些通过初步试验很容易确定。一般而言，固定酶制剂的用量介于0.1～10wt％，优选1～5wt％(以外消旋胺为基准)。在月桂酸与1-丙醇的酯化反应中，Novozym的活性为约7000 U/g。
反应进程很容易通过传统方法，例如GC(气相色谱术)或HPLC(高压液相色谱术)予以跟踪。当达到要求的转化率时，反应优选通过移出催化剂，例如通过滤除(载体结合的)酶，而停止。反应也可通过，例如加入酶-分解物质，例如酸或碱，或者通过加热，而停止。在连续程序中，转化率控制可通过酶的负荷，即，单位时间由泵送过酶反应器的胺的数量，来控制。该方法可优选地按连续方式实施，然而它也可间歇地或半连续地进行。
酶催外消旋物的拆分最终生成一种混合物，其包括酰化胺对映异构体、未反应胺对映异构体、酰化期间由酯释放出的醇以及，可能的过量使用的酯。蒸馏和萃取方法尤其适合用来分离该混合物。譬如，沸点低的胺可直接从反应混合物中蒸馏出去。随后可从该酰胺中分离除去醇以及合适的话，利用蒸馏或萃取除掉酯，随后该酰胺按传统方式用酸或碱进行水解，例如通过与硫酸或氢氧化钠或钾溶液一起煮沸。其间可伴随外消旋化或者不进行外消旋化。水解可在大气压压力下进行，合适的话，也可在高温和高压下以加速反应的进行。水解过程中生成的二次胺对映异构体可通过蒸馏或萃取分离出来，合适的话在预先从铵盐中释放出来以后进行。水解中生成的酸可回收，合适的话在将水解液酸化以后并优选采用萃取的方法实施。该酸可按传统方法酯化，例如在共沸条件下或通过萃取，然后返回到外消旋物溶液加工过程中。
如果只需要胺的一种对映异构体，则可将另一种外消旋化并将外消旋物返回到过程中去。按此方式，理论上可将全部外消旋物转化为所要求的对映异构体。此种外消旋化，可在与例如由醇或酮制备胺(“还原胺化”)相同的条件下进行。
适合本发明方法的通式1
的酯是这样的酯，其中
m是0或1，优选0，
R1是支链或非支链C6～C20-烷基或6～20主链原子的杂烷基，该烷基或杂烷基基团可彼此独立地取代上1～5个卤素原子，优选F或Cl，和/或氧代基团。杂烷基是指1、2或3个非相邻-CH2-基团被-O-、-S-、-NH-取代，或者1或2个非相邻CH基团被N取代。优选1或2个CH2基团被取代。优选的杂原子是O。R1的例子是1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-3-戊基、2-乙基-1-丁基、1-庚基、2-庚基-、3-庚基-、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2-乙基-1-己基、3-乙基-1-己基、2-甲基-1-庚基、3-甲基-1-庚基、1-辛基、2-辛基-、3-辛基-、1-壬基、2-壬基-、3-壬基、1-癸基、2-癸基、3，7-二甲基-1-辛基、1-十一烷基、1-十二烷基、1-十三烷基、1-十四烷基、1-十五烷基、1-十六烷基、1-十七烷基和1-十八烷基，2-甲氧基乙酰氧基乙基、2-甲氧基乙酰氧基丁基、2-甲氧基乙酰氧基己基、2-甲氧基乙酰氧基癸基、氯乙酰氧基丁基、氯乙酰氧基己基、氯乙酰氧基癸基、三氯乙酰氧基丁基、三氯乙酰氧基己基、三氯乙酰氧基癸基，其中优选支链或非支链C6～C18-烷基或6～18个主链原子的杂烷基，例如1-己基、1-庚基、2-乙基-1-己基、1-辛基、1-癸基、1-十二烷基、1-十四烷基、1-十六烷基和1-十八烷基，2-甲氧基乙酰氧基乙基、2-甲氧基乙酰氧基丁基、2-甲氧基乙酰氧基己基、2-甲氧基乙酰氧基癸基、氯乙酰氧基丁基、氯乙酰氧基己基、氯乙酰氧基癸基，尤其优选支链或非支链C6～C14-烷基或6～14个主链原子的杂烷基例如：1-己基、2-乙基-1-己基、1-辛基、1-癸基和1-十四烷基，2-甲氧基乙酰氧基乙基、2-甲氧基乙酰氧基丁基、2-甲氧基乙酰氧基己基、2-甲氧基乙酰氧基癸基。
R2是C1～C8-烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、1-己基、2-己基、1-庚基、2-乙基己基和1-辛基，优选甲基、乙基、1-丙基、2-丙基和1-丁基，尤其优选甲基和乙基
或者是苯基，
R3是氢、C1～C4-烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基和1-丁基，
优选氢、甲基和乙基。
通式1的酯中可举出的例子是下列优选的化合物：
本发明方法适合用来拆分通式2的烷氧基取代的伯胺外消旋物
Figure C9980988500112
其中
n是0或1，优选0，
R4、R5彼此独立地是氢、C1～C8-烷基，例如甲基，乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、1-己基、2-己基、1-庚基、2-乙基己基和1-辛基
或者是苯基，
优选是氢、C1～C4-烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基和1-丁基，
尤其优选氢、甲基和乙基，
R6是C1～C6-烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、1-己基和2-己基
或者是苄基，
优选甲基、乙基和苄基。
可举出下列化合物作为通式2的胺的优选例子：
Figure C9980988500121
实例1
1mol当量2-氨基-1-甲氧基丙烷和1mol(0.5mol二酯)当量特定甲氧基乙酸酯的混合物，与5wt％(以胺为基准)Novozym435进行混合，然后在室温摇动24h。转化率按气相色谱测定并载于表1中：
表1：2-氨基-1-甲氧基丙烷以各种不同甲氧基乙酸酯进行酰化的速率比较
  时间[h] 甲酯转化率[％] 己酯转化率[％] 癸酯转化率[％] 乙二醇二酯转化率[％] 1，4-丁二醇二酯转化率[％]
    0,250,50,7511,522,535624     17,521,724,025,928,129,430,231,133,333,939,2     19,331,137,441,046,148,850,751,653,454,063,2     14,526,033,137,843,847,749,751,153,654,363,9     26,430,541,645,049,251,452,954,057,758,266,3     20,434,738,944,147,048,950,253,454,062,1
实例2
2g Novozym435以在特定酯中的悬浮体形式引入加热到60℃的玻璃管(内径：1cm)中。预先在分子筛(4埃)上干燥过的2-氨基-1-甲氧基丙烷与特定酯的等摩尔混合物，随后以恒定速率由泵送过该酶床。由此而达到的转化率以及反应较慢的对映异构体[(S)-1-氨基-2-甲氧基丙烷]的对映异构过量情况，载于表2中：
表2：外消旋1-氨基-2-甲氧基丙烷以各种不同甲氧基乙酸酯拆分后的转化率以及对映异构过量的比较
酯 负荷[g/gh] 转化率[％] 对映异构过量[％]
甲氧基乙酸甲酯     7.5     3.1     3.0
甲氧基乙酸异丙酯     7.5     54.9     ＞99.5
甲氧基乙酸异丙酯     25.0     41.1     64.0
甲氧基乙酸癸酯     25.0     61.5     ＞99.5
(负荷，对应于每克Novozym435和每小时，由泵压送过酶床的胺/酯混合物数量。)

Claims (9)

1.一种制备光学活性伯胺的方法，该方法包括：
a)使通式2的伯胺与下列通式1的酯在脂酶存在下起反应，
其中
n＝0或1，
R4、R5彼此独立地＝氢、C1～C8-烷基或苯基，
R6＝C1～C6-烷基或苄基，
Figure C998098850002C2
其中
m＝0，
R1＝支链或非支链C6～C20-烷基或6～20主链原子的杂烷基，该烷基或杂烷基基团可彼此独立地取代上1～5个卤素原子和/或一个氧代基团，
R2＝C1～C8-烷基或苯基，
R3＝H、C1～C4-烷基，随后
b)将对映异构选择性地酰化的胺与未反应胺分离。
2.一种通式2伯胺的酰化方法，
其中
n＝0或1，
R4、R5彼此独立地＝氢、C1～C8-烷基或苯基，
R6＝C1～C6-烷基或苄基，
该方法包括：该伯胺与下列通式1的酯在脂酶存在下起反应，
其中
m＝0，
R1＝支链或非支链C6～C20-烷基或6～20主链原子的杂烷基，该烷基或杂烷基基团可彼此独立地取代上1～5个卤素原子和/或一个氧代基团，
R2＝C1～C8-烷基或苯基，
R3＝H、C1～C4-烷基。
3.权利要求1的方法，其中步骤b)以后，不合意对映异构体进行外消旋化或者伴随外消旋化的水解，然后返回到过程中。
4.权利要求1的方法，其中来自酰化胺水解反应的烷氧基-或苯氧基-取代的酸，以醇R1-OH进行酯化，其中R1的含义与权利要求1中的相同，然后返回到过程中。
5.权利要求1的方法，其中R1是支链或非支链C6～C14-烷基或6～14个主链原子的杂烷基，烷基或杂烷基基团可取代上氧代基团。
6.权利要求1的方法，其中的酯选自：
Figure C998098850004C1
7.权利要求1的方法，其中的伯胺是2-氨基-1-甲氧基丙烷。
8.权利要求1的方法，其中在氨基碳上，酰化胺具有(R)构型，而未反应胺具有(S)构型。
9.权利要求1的方法，其中原料处于干燥或无酸的形式。
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