ES2219177A1 - Derivados de n-(2-feniletil) sufalmida como antagonistas de la integrina alfa4. - Google Patents
Derivados de n-(2-feniletil) sufalmida como antagonistas de la integrina alfa4.Info
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Abstract
Derivados de N-(2-feniletil)sulfamida como antagonistas de la integrina {al}4 de fórmula (I) **FIGURA** así como procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son antagonistas tanto de la integrina {al}4{be}1 como de la integrina {al}4{be}7 y bloquean así la unión de {al}4{be}1 a sus diversos ligandos, tales como VCAM-1, osteopontina y regiones de fibronectina, y/o la unión de {al}4{be}7 a sus diversos ligandos, tales como MadCAM-1, VCAM-1 y fibronectina. La invención es útil para el tratamiento de estados patológicos susceptibles de mejorarse mediante el antagonismo de las integrinas 24{be}1 y/o {al}4{be}7.
Description
Derivados de
N-(2-feniletil)sulfamida como antagonistas de
la integrina \alpha4.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados N-(2-feniletil)sulfamida
terapéuticamente útiles, a procedimientos para su preparación y a
composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son
antagonistas de las integrinas \alpha4, tanto de la integrina
\alpha4\beta1 (VLA-4, "Very Late
Antigen-4" o CD49d/CD29) y/o la integrina
\alpha4\beta7 (LPAM-1 y \alpha4\betap),
bloqueando de este modo la unión de \alpha4\beta1 a sus
diversos ligandos, tales como VCAM-1, osteopontina y
regiones de fibronectina y/o la unión de \alpha4\beta7 a sus
diversos ligandos, tales como MadCAM-1,
VCAM-1 y fibronectina.
A través de este mecanismo de acción los
compuestos de la invención inhiben la adhesión celular (por
ejemplo, leucocitos), la activación, migración, proliferación y
diferenciación y son por tanto útiles en el tratamiento, prevención
y supresión de trastornos inmunes o inflamatorios y en otras
enfermedades mediadas por la unión de \alpha4\beta1 y/o
\alpha4\beta7 y/o por la adhesión y activación celular, tales
como la esclerosis múltiple, asma, rinitis alérgica, conjuntivitis
alérgica, enfermedades inflamatorias de los pulmones, artritis
reumatoide, artritis séptica, diabetes tipo I, rechazo subsiguiente
al trasplante de órganos, reestenosis, rechazo subsiguiente al
trasplante autólogo de médula ósea, secuelas inflamatorias de
infecciones virales, dermatitis atópica, miocarditis, enfermedad
inflamatoria del intestino incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad
de Crohn, ciertos tipos de nefritis tóxica y con base inmune,
hipersensibilidad dérmica por contacto, psoriasis, metástasis
tumoral, aterosclerosis e isquemia cerebral.
Esta invención también se refiere a composiciones
que contienen dichos compuestos, a procedimientos para su
preparación y a procedimientos de tratamiento que usan dichos
compuestos. Conforme a un aspecto de la presente invención, los
autores proporcionan un grupo particular de compuestos que son
potentes inhibidores de la unión de integrinas \alpha4\beta1 y/o
\alpha4\beta7 a sus ligandos.
Muchos procesos fisiológicos requieren que las
células entren en contacto íntimo con otras células y/o con la
matriz extracelular. Tales sucesos de adhesión pueden ser
requeridos para la activación, migración, proliferación y
diferenciación celular. Las interacciones
célula-célula y célula-matriz están
mediadas por varias familias de Moléculas de Adhesión Celular (CAM)
que incluyen las selectinas, integrinas, cadherinas y la
superfamilia de las inmunoglobulinas. Las CAM desempeñan una
función esencial en los procesos normales y patofisiológicos. Por
tanto, dirigir CAM específicas y relevantes en ciertos estados de
enfermedad sin interferir con las funciones celulares normales es
esencial para un agente terapéutico eficaz e inocuo que inhiba las
interacciones célula-célula y
célula-matriz. Una familia de moléculas de adhesión
que se cree desempeña una función particularmente importante en
regular las respuestas inmunes e inflamatorias es la familia de las
integrinas.
La familia de las integrinas está constituida por
glicoproteínas estructural y funcionalmente relacionadas formadas
por moléculas de receptor transmembrana heterodiméricas \alpha y
\beta encontradas en diversas combinaciones en casi todos los
tipos de células de mamíferos. (véase una revisión en: E.C.
Butcher, Cell, 67, 1033 (1991); T.A. Springer, Cell,
76, 301 (1994); D. Cox et al., "The Pharmacology of
Integrins", Medicinal Research Rev., 14, 195 (1995) y V.W.
Engleman et al., "Cell Adhesion Integrins as Pharmaceutical
Targets" en Ann. Repts. En Medicinal Chemistry, Vol. 31, J.A.
Bristol, Ed.; Acad. Press, NY, 1996, pág. 191). Se han identificado
al menos 14 cadenas de integrinas \alpha diferentes y 8 cadenas
de integrinas \beta diferentes (A. Sonnenberg, Current Topics in
Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)). Los miembros de
la familia se denominan de forma típica conforme a su composición
de heterodímeros, aunque en este campo está extendida la
nomenclatura trivial. Así, la integrina denominada
\alpha4\beta1 está formada por la cadena de integrina \alpha4
asociada con la cadena de integrina \beta1, y la integrina
denominada \alpha4\beta7 está formada por la cadena de
integrina \alpha4 asociada con la cadena de integrina \beta7. No
se han observado todavía todas las posibles parejas de cadenas de
integrinas \alpha y \beta en la naturaleza y la familia de las
integrinas se ha subdividido en base a los emparejamientos que se
han reconocido (A. Sonnenberg, ibid; S.A. Mousa et al., Drugs
Discovery Today, 2, 187 (1997)).
Un subgrupo de integrinas particular de interés
implica la cadena \alpha4, que se puede emparejar con dos cadenas
\beta diferentes, \beta1 y \beta7. \alpha4\beta1
(VLA-4, "Very Late Antigen-4";
o CD49d/CD29) es una integrina expresada en todos los leucocitos
excepto en las plaquetas, incluyendo las células dendítricas y las
células del tipo macrófago y es un mediador clave en las
interacciones célula-célula y
célula-matriz de este tipo de células (véase M.E.
"VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and
their Role on Leukocytes." Ann. Rev. Immunol., 8, 365
(1990)). Los ligandos para \alpha4\beta1 incluyen la
molecula-1 de adhesión celular vascular
(VCAM-1), el dominio CS-1 de
fibronectina (FN) y osteopontina. VCAM-1 es un
miembro de la superfamilia IG y se expresa in vivo en
células endoteliales en sitios de inflamación. (Véase R. Lobb et
al., “Vascular Cell Adhesion Molecule-1” en
Cellular and Molecular Mechanisms of Inflammation, C.G. Cochrane
and M.A. Gimbrone, Eds.; Acad. Press, San Diego, 1993, pág. 151).
VCAM-1 se produce por las células del endotelio
vascular como respuesta a las citoquinas proinflamatorias (véase
A.J. H. Gearing and W. Newman, "Circulating adhesion molecules in
disease.", Immunol. Today, 14, 506 (1993)). El dominio
CS-1 es una secuencia de 25 aminoácidos que proviene
de un corte y empalme alternativo con una región de fibronectina.
(Para una revisión véase R.O. Hynes "Fibronectins",
Springer-Verlag, NY, 1990). Se ha propuesto una
función para las interacciones
\alpha4\beta1/CS-1 en estados inflamatorios
(véase M.J. Elices, "The integrin \alpha4\beta1
(VLA-4) as a therapeutic target" en Cell Adhesion
and Human disease, Ciba Found. Symp., John Wiley & Sons, NY,
1995, pág. 79). La osteopontina se expresa por una serie de tipos
de células que incluyen osteoblastos, osteoclastos, macrófagos,
células auxiliares activadas, células del músculo liso y células
epiteliales (C.M. Giachelli et al., "Molecular and cellular
biology of osteopontin: Potential role in cardiovascular
disease", Trends Card. Med., 5, 88 (1995)).
La \alpha4\beta7 (también denominada
LPAM-1 y \alpha4\betap) es una integrina
expresada en leucocitos y es un mediador clave en el tráfico y
localización en el tracto gastrointestinal (véase C.M. Parker et
al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 89, 1924 (1992)). Los
ligandos para \alpha4\beta7 incluyen la molécula de adhesión
celular de adresina mucosa-1
(MadCAM-1) y, tras la activación de
\alpha4\beta7, VCAM-1 y fibronectina (Fn). La
MadCAM-1 es un miembro de la superfamilia de lg y se
expresa in vivo en células endoteliales de los tejidos
mucosos asociados al intestino, del intestino delgado y grueso
("Placas de Peyer") y las glándulas mamarias de lactancia.
(Véase M.J. Briskin et al., Nature, 363, 461 (1993); A.
Hammann et al., J. Immunol., 152, 3282 (1994)). Se puede
inducir MadCAM-1 in vitro por estímulos
proinflamatorios (Véase E.E. Sikarosky et al., J. Immunol.,
151, 5239 (1993)). MadCAM-1 se expresa de
forma selectiva en sitios de extravasación de linfocitos y se une
específicamente a la integrina \alpha4\beta7.
La neutralización de anticuerpos
anti-\alpha4 o péptidos de bloqueo que inhiben la
interacción entre \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7 y sus
ligandos ha demostrado eficacia tanto profiláctica como
terapéuticamente en varios modelos animales de inflamación y en
seres humanos (X.-D. Yang et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA,
90, 10494 (1993), P.L. Chisholm et al., Eur. J. Immunol.,
23, 682 (1993), T.A. Yednock et al., Nature, 356, 63 (1992),
R.R. Lobb et al., J. Clin. Invest., 94, 1722 (1994), J.
Relton, Drug News Perspect., 14, 346 (2001), N. Turbridy et
al., Neurology, 53, 466 (1999)). El mecanismo primario de acción de
tales anticuerpos parece ser la inhibición de las interacciones de
linfocitos y monocitos con CAM asociadas con componentes de la
matriz extracelular y del endotelio vascular, limitando de este
modo la migración de leucocitos a sitios extravasculares de lesión o
inflamación y/o limitando el cebado y/o activación de
leucocitos.
Desde el descubrimiento de su función clave en la
mediación de la patofisiología inflamatoria, \alpha4\beta1 y
\alpha4\beta7 han recibido una considerable atención como
objetivos para el diseño de fármacos. Se han realizado importantes
avances en identificar candidatos potentes y selectivos para un
posterior desarrollo, sugiriendo rotundamente que \alpha4\beta1
y \alpha4\beta7 serán dianas de pequeñas moléculas manejables
(S.P. Adams et al., "Inhibitors of Integrin Alpha 4 Beta 1
(VLA-4)" en Ann. Repts. In Medicinal Chemistry,
Vol. 34, W.K. Hagmann, Ed.; Acad. Press, NY, 1999, pág. 179).
Todavía existe la necesidad de inhibidores
específicos de bajo peso molecular de células de adhesión
dependientes de \alpha4\beta1 y \alpha4\beta7 que tengan
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas tales como
biodisponibilidad oral y duración significativa de la acción. Tales
compuestos resultarían útiles para el tratamiento, prevención o
supresión de diversas patologías mediadas por la unión de
\alpha4\beta1 y \alpha4\beta7 y la adhesión y activación
celular.
Se han descrito como inhibidores de
metaloproteinasas compuestos con estructuras relacionadas.
Las solicitudes de patente PCT números WO
00/67746, WO 00/51974, WO 00/43415, WO 00/73260, WO 98/58902, WO
98/04247, WO 99/26921, WO 98/53818 y WO 00/71572 describen
compuestos que inhiben la unión de las integrinas \alpha4\beta1
y/o \alpha\beta7 a sus receptores y su uso en el tratamiento o
prevención de enfermedades mediadas por la unión de
\alpha4\beta1 y/o \alpha4 \beta7 y/o por la adhesión y
activación celular, tales como esclerosis múltiple, asma, rinitis
alérgica, conjuntivitis alérgica, enfermedades inflamatorias de los
pulmones, artritis reumatoide, artritis séptica, diabetes tipo I,
rechazo subsiguiente al trasplante de órganos, reestenosis, rechazo
subsiguiente al trasplante autólogo de médula ósea, secuelas
inflamatorias de infecciones virales, dermatitis atópica,
miocarditis, enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo
colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, ciertos tipos de nefritis
tóxica y con base inmune, hipersensibilidad dérmica por contacto,
psoriasis, metástasis tumoral, aterosclerosis e isquemia
cerebral.
Los autores de la presente invención han
descubierto que una nueva serie de derivados
N-(2-feniletil)sulfamida son antagonistas
potentes y selectivos de las integrinas \alpha4, sea de la
integrina \alpha4\beta1 o de la integrina \alpha4\beta7 o
de ambas y, por tanto, son útiles en el tratamiento o prevención de
estos estados patológicos, enfermedades y trastornos.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar también en combinación con otros fármacos conocidos por ser
eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, se
pueden usar en combinación con retinoides, análogos de la vitamina
D, esteroides, PUVA/UVB, ciclosporina, metotrexato, inhibidores de
anti-TNF-\alpha o fosfodiesterasa
4 en el tratamiento de la psoriasis, puesto que estos compuestos
tienen mecanismos complementarios de acción antagonista de la
integrina \alpha4\beta1.
La presente invención proporciona un compuesto
conforme a la Fórmula I:
\newpage
Fórmula
I
en la
que:
\bullet G es un grupo COOH o un grupo
tetrazolilo
\bullet R1 y R2 se seleccionan
independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo,
cicloalquenilalquilo, cicloalquenilalquenilo,
cicloalquenilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, arilo, arilalquilo,
arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalquenilo o heteroarilalquinilo;
o R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos, o un sistema de anillo de 3 a 14 miembros
monocíclico o policíclico, o un grupo heteroarilo de 5 a 14
miembros, comprendiendo dichos grupos de 1 a 5 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
estando dichos grupos o restos alquilo, alquenilo
y alquinilo no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro
sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos y se seleccionan
independientemente de Ra;
y estando dichos grupos o restos cicloalquilo,
heterociclilo, arilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con
uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos y se
seleccionan independientemente de Rb;
\bullet R3 y R4 se seleccionan
independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
\bullet R5 se selecciona del grupo formado por
grupos arilo monocíclicos o policíclicos de 6 a 14 miembros y
grupos heteroarilo monociclicos o policíclicos de 5 a 14 miembros
que comprenden de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre;
estando dichos grupo o restos arilo y heteroarilo
no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que
pueden ser iguales o distintos y se seleccionan independientemente
de Rb;
\bullet R6 es un grupo seleccionado de
-OH, -ORc, -NO_{2}, halógeno, -S(O)Rc,
-S(O)_{2}Rc, -SRc, -S(O)_{2}ORc,
-S(O)NRcRc, -S(O)_{2}NRcRc, -NRcRc,
-O(CRcRc)mNRcRc, -C(O)Rc, -CO_{2}Rc,
-CO_{2}(CRcRc)mCONRcRc,
-OC(O)Rc,
-CN, -C(O)NRcRc, -NRcC(O)Rc, -OC(O)NRcRc, -NRcC(O)ORc, -NRcC(O)NRcRc, -CRc(N-ORc), -CFH_{2}, -CF_{2}H, -Ra, -CF_{3}-, alquilo, alquenilo, alquinilo;
-CN, -C(O)NRcRc, -NRcC(O)Rc, -OC(O)NRcRc, -NRcC(O)ORc, -NRcC(O)NRcRc, -CRc(N-ORc), -CFH_{2}, -CF_{2}H, -Ra, -CF_{3}-, alquilo, alquenilo, alquinilo;
\bullet n es un número entero de 0 a 3;
\bullet Ra es un grupo seleccionado de alquilo,
-OH, -ORc, -NO_{2}, halógeno, -S(O)Rc,
-S(O)_{2}Rc, -SRc,
-S(O)_{2}ORc,
S(O) NRcRc, -S(O)_{2}NRcRc, -NRcRc, -O(CRcRc)mNRcRc, -C(O)Rc, -CO_{2}Rc, -CO_{2}(CRcRc)mCONRcRc, -OC(O)Rc, -CN, -C(O)NRcRc, -NRcC(O)Rc, -OC(O) NRcRc, -NRcC(O)ORc, -NRcC(O)NRcRc, -CRc(N-ORc), -CFH_{2},
-CF_{2}H, -Ra, o -CF_{3}; en los que, si están presentes dos o más grupos Rc, estos pueden ser iguales o distintos;
S(O) NRcRc, -S(O)_{2}NRcRc, -NRcRc, -O(CRcRc)mNRcRc, -C(O)Rc, -CO_{2}Rc, -CO_{2}(CRcRc)mCONRcRc, -OC(O)Rc, -CN, -C(O)NRcRc, -NRcC(O)Rc, -OC(O) NRcRc, -NRcC(O)ORc, -NRcC(O)NRcRc, -CRc(N-ORc), -CFH_{2},
-CF_{2}H, -Ra, o -CF_{3}; en los que, si están presentes dos o más grupos Rc, estos pueden ser iguales o distintos;
\bullet Rb es un grupo seleccionado de
-OH, -ORd, -NO_{2}, halógeno, -S(O)Rd,
-S(O)_{2}Rd, -SRd, -S(O)_{2}ORd,
-S(O)NRdRd, -S(O)_{2}NRdRd, -NRdRd,
-O(CRdRd)mNRdRd, -C(O)Rd, -CO_{2}Rd,
-CO_{2}(CRdRd)mCONRdRd,
-OC(O)Rd,
-CN, -C(O)NRdRd, -NRdC(O)Rd, -OC(O)NRdRd, -NRdC(O)ORd, -NRdC(O)NRdRd, -CRd(N-ORd), -CFH_{2},
-CF_{2}H, -Ra, -CF_{3}-, alquilo, alquenilo, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; estando dichos grupos o restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que pueden ser iguales o distintos y se seleccionan independientemente de Ra;
-CN, -C(O)NRdRd, -NRdC(O)Rd, -OC(O)NRdRd, -NRdC(O)ORd, -NRdC(O)NRdRd, -CRd(N-ORd), -CFH_{2},
-CF_{2}H, -Ra, -CF_{3}-, alquilo, alquenilo, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; estando dichos grupos o restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que pueden ser iguales o distintos y se seleccionan independientemente de Ra;
\bullet L1 es o un enlace o un grupo
seleccionado del grupo formado por -N(Rc)-, -O-,
-N(Rc)CO-, -CON(Rc)-,
-O(CO)N(Rc)- y
-N(Rc)(CO)O-;
\bullet Rc es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
\bullet Rd es alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo,
cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo,
cicloalquenilalquenilo, cicloalquenilalquinilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo,
arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo,
heteroarilaiquilo, heteroarilalquenilo o heteroarilalquinilo;
estando dichos grupos alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo y
heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro
sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos y se seleccionan
independientemente de Re;
\bullet Re es un grupo seleccionado de alquilo,
-OH, -ORc, -NO_{2}, halógeno, -S(O)Rc,
-S(O)_{2}Rc, -SRc, -S(O)_{2}ORc,
S(O) NRcRc, -S(O)_{2}NRcRc, -NRcRc,
-O(CRcRc)mNRcRc, -C(O)Rc, -CO_{2}Rc,
-CO_{2} (CRcRc)mCONRcRc, -OC(O)Rc,
-CN, -C(O)NRcRc, -NRcC(O)Rc, -OC(O) NRcRc, -NRcC(O)ORc, -NRcC(O)NRcRc, -CRc(N-ORc), -CFH_{2}, -CF_{2}H, Ra o -CF_{3} ; en los que si están presentes dos o más grupos Rc, éstos pueden ser iguales o distintos;
-CN, -C(O)NRcRc, -NRcC(O)Rc, -OC(O) NRcRc, -NRcC(O)ORc, -NRcC(O)NRcRc, -CRc(N-ORc), -CFH_{2}, -CF_{2}H, Ra o -CF_{3} ; en los que si están presentes dos o más grupos Rc, éstos pueden ser iguales o distintos;
y cualquiera de sus sales farmacéuticamente
aceptables, así como cualquier compuesto originado de la
esterificación del grupo carboxílico con cualquier alcohol y
cualquier sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros objetos de la presente invención son
proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos;
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de
mejora mediante la inhibición de la unión de las integrinas
\alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7 a sus receptores; y
procedimientos de tratamiento de enfermedades susceptibles de
alivio mediante la inhibición de la unión de las integrinas
\alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7 a sus receptores,
comprendiendo dichos procedimientos la administración de los
compuestos de la invención a un sujeto que necesite dicho
tratamiento.
Tal y como se usa en la presente memoria (ya sea
solo o en otros términos tales como cicloalquilalquilo,
cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo y
heteroarilalquilo), el término alquilo incluye radicales lineales o
ramificados opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 20 átomos de
carbono o, preferiblemente 1 a 12 átomos de carbono. Radicales
alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que
tienen 1 a 8, preferiblemente, 1 a 6 y, más preferiblemente, 1 a 4
átomos de carbono.
Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo y
terc-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
isopentilo, 1-etilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo o
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria (ya sea
solo o en otros términos tales como cicloalquilalquenilo,
cicloalquenilalquenilo, heterociclilaiquenilo, arilalquenilo y
heteroarilalquenilo), el término alquenilo incluye radicales
lineales o ramificados, mono o poliinsaturados opcionalmente
sustituidos que tienen 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente,
1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales
alquenilo son radicales "alquenilo inferior" que tienen 2 a 8,
preferiblemente 2 a 6 y, más preferiblemente, 2 a 4 átomos de
carbono, se prefiere que los radicales alquenilo sean mono o
diinsaturados.
Ejemplos incluyen radicales vinilo, alilo,
1-propenilo, isopropenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo y
4-pentenilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, (ya sea
solo o en otros términos tales como cicloalquilalquinilo,
cicloalquenilalquinilo, heterociclilalquinilo, arilalquinilo y
heteroarilalquinilo), el término alquinilo incluye radicales mono o
poliinsaturados, lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos
que tienen 1 a 20 átomos de carbono o, preferiblemente, 1 a 12
átomos de carbono. Más preferiblemente, los radicales alquinilo son
radicales "alquinilo inferior" que tienen 2 a 8,
preferiblemente 2 a 6 y, más preferiblemente, 2 a 4 átomos de
carbono. En particular, se prefiere que los radicales alquinilo
sean radicales alquinilos mono o disustituidos.
Ejemplos incluyen radicales
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo y
3-butinilo.
Tal y como se usa en la presente memoria (bien
sea solo o en otros términos tales como arilalquilo, arilaiquenilo
y arilalquinilo), el término radical arilo incluye de forma típica
un radical arilo monocíclico o policiclico
C_{6}-C_{14} tal como fenilo o naftilo,
antranilo o fenantrilo. Se prefiere fenilo. Cuando un radical arilo
tenga 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
distintos.
Tal y como se describe en la presente memoria, el
término radical heteroarilo (bien sea solo o en otros términos
tales como heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y
heteroarilalquinilo), incluye de forma típica un sistema de anillo
de 5 a 14 miembros que comprende al menos un anillo aromático y que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un
radical heteroarilo puede ser un anillo sencillo o dos o más
anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un
heteroátomo.
Ejemplos incluyen radicales piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo,
imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo,
piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo,
quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo,
indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo,
purinilo, imidazolidinilo, pteridinilo y pirazolilo.
Se prefieren los radicales oxadiazolilo,
oxazolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tienilo, furanilo, pirazinilo y pirimidinilo.
Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
distintos.
Tal y como se describe en la presente memoria
(bien sea solo o en otros términos tales como cicloalquilalquilo,
cicloalquilalquenilo y cicloalquilalquinilo), el término
cicloalquilo incluye radicales carbocíclicos saturados y, a no ser
que se indique de otro modo, un radical cicloalquilo tiene
típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Preferiblemente, es
ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Cuando un radical
cicloalquilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden
ser iguales o distintos.
Tal y como se describe en la presente memoria
(bien sea solo o en otros términos tales como cicloalquenilalquilo,
cicloalquenilalquenilo y cicloalquenilalquinilo), el término
cicloalquenilo incluye radicales carbocíclicos parcialmente
insaturados y, a no ser que se indique de otro modo, un radical
cicloalquenilo tiene típicamente de 4 a 7 átomos de carbono).
Ejemplos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo y cicloheptenilo. Preferiblemente, es ciclopentenilo
y ciclohexenilo. Cuando un radical cicloalquenilo tiene 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
distintos.
Tal y como se describe en la presente memoria
(bien sea solo o en otros términos tales como heterociclilalquilo,
heterociclilalquenilo y heterociclilalquinilo), el término radical
heterociclilo incluye típicamente un sistema de anillo carbociclico
C_{3}-C_{14} monocíclico o policíclico, saturado
o insaturado, no aromático, tal como un radical de 5, 6 ó 7
miembros, en el que uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 de los
átomos de carbono, preferiblemente, 1 ó 2 de los átomos de carbono
están reemplazados con un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se
prefieren los radicales heterociclilo saturados. Un radical
heterocíclico puede ser un anillo sencillo o dos o más anillos
condensados en los que al menos un anillo contenga un heteroátomo.
Cuando un radical heterociclilo lleve 2 o más sustituyentes, los
sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen
piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, pirrolilo, azepanilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo,
isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo,
4,5-dihidro-oxazolilo y
3-aza-tetrahidrofuranilo. Cuando un
radical heterociclilo lleve 2 o más sustituyentes, los
sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
En una realización de la presente invención, G es
un grupo COOH.
En otra realización de la presente invención, R3
y R4 son átomos de hidrógeno.
De forma típica, R1 y R2 se seleccionan
independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo,
cicloalquilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilalquilo, estando dichos grupos o restos alquilo, alquenilo
y alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no
sustituidos o sustituidos.
Preferiblemente, R1 y R2 forman, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, un sistema de anillo
heterociclico monocíclico de 5 a 8 miembros, comprendiendo dichos
grupos de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, estando dichos grupos o restos alquilo, alquenilo y
alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no
sustituidos o sustituidos.
En otra realización de la presente invención R5
se selecciona del grupo formado por grupos arilo monocíclicos o
policíclicos de 6 a 14 miembros y grupos heteroarilo monocíclicos o
policíclicos de 5 a 14 miembros que comprenden de 1 a 5
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando
dichos grupos o restos arilo y heteroarilo no sustituidos o
sustituidos; estando dichos grupos arilo o heteroarilo
preferiblemente no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos
de halógeno.
En otra realización de la presente invención L1
es un grupo seleccionado de -NH-, -O- y
-NHCO-.
En otra realización adicional de la presente
invención, R5-L1 se selecciona del grupo que
comprende benzamida, isonicotinamida,
2,6-naftiridin-1-ilamino,
2,7-naftiridin-1-ilamino,
2,6-naftiridin-1-iloxi
y
2,7-naftiridin-1-iloxi,
estando dichos grupos no sustituidos o sustituidos.
En otra realización de la presente invención, n
es cero.
Compuestos preferidos de fórmula I tienen una
configuración S en el átomo de carbono alfa al grupo G.
Compuestos particularmente preferidos de fórmula
I incluyen:
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(terc-butilamino)sulfonil]amino}-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propiónico
\bullet
(2S)-2-(N-Bencilaminosulfonilam
ino)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-(N-bencilaminosulfonilamino)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(2,6-Diclorobenzoil)amino]fenil}-2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}-2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}propiónico
\bullet
(2S)-3-(4-{[1-(2,6-Diclorofenil)metanoil]amino}fenil)-2-(piperidina-1-sulfonilamino)propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-(4-{[1-(2,6-diclorofenil)metanoil]amino}fenil)-2-(piperidina-1-sulfonilamino)propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(diisobutilamino)sulfonil]amino}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(diisobutilamino)sulfonil]amino}propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Bencil(etil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(benciletilamino)sulfonil]amino}-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(dibutilamino)sulfonil]amino}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(dibutilamino)sulfonil]amino}propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]isobutilamino]sulfonil}ami-
no)propionato de metilo
no)propionato de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]isobutilamino]sulfonil}
amino)propiónico
amino)propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Bis(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[bis(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propió-
nico
nico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[metil(2-piridin-2-iletil)amino]sulfonil}amino)propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[metil(2-piridin-2-iletil)amino]sulfonil}amino)propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(Ciclohexilmetilamino)sulfonil]amino}-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(ciclohexilmetilamino)sulfonil]amino}-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[(3-metilbutil)(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}amino)propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[(3-metilbutil)(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}ami-
no)propiónico
no)propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[(piperidin-1-ilsulfonil)amino]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[(piperidin-1-ilsulfonil)amino]propiónico
\bullet
(2S)-2-[(Azepan-1-ilsulfonil)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-[(azepan-1-ilsulfonil)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[(morfolin-4-ilsulfonil)amino]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[(morfolin-4-ilsulfonil)amino]propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[(tiomorfolin-4-ilsulfonil)amino]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[(tiomorfolin-4-ilsulfonil)amino]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(Dimetilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(Diisobutilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(diisobutilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(Diisobutilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(diisobutilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(2,6-Diclorobenzoil)amino]fenil}-2-{[(2,6-dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}-2-{[(2,6-dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(diisopropilamino)sulfonil]amino}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino}fenil}-2-{[(diisopropilamino)sulfonil]amino}propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(2,6-dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(2,6-dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}propió-
nico
nico
\bullet
(2S)-2-{[(Dimetilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(Diisopropilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(diisopropilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Ciclohexil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[ciclohexil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(Diisopropilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(diisopropilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(Diisopropilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(diisopropilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(2,6-Dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(2,6-dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(2,6-Dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(2,6-dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Bencil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[bencil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Bencil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[bencil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propió-
nico
nico
\bullet
(2S)-2-({[Isopropil(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propio-
nato de metilo
nato de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[isopropil(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propiónico
propiónico
\bullet
(2S)-2-({[isopropil(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-diclorobenzoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[isopropil(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-diclorobenzoil)amino]fenil}propió-
nico
nico
\bullet
(2S)-3-{4-[(2,6-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[({isobutil[(1S)-1-feniletil]amino}sulfonil)amino]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(2,6-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[({isobutil[(1S)-1-feniletil]amino}sulfonil)amino]propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Ciclopentil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[ciclopentil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}pro-
piónico
piónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[isobutil(isopropil)amino]sulfonil}amino)propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[isobutil(isopropil)amino]sulfonil}amino)propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Ciclohexil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[ciclohexil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[({isobutil[(1R)-1-feniletil]amino}sulfonil)amino]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[({isobutil[(1R)-1-feniletil]amino}sulfonil)amino]propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Metil(fenil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[metil(fenil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}propiónico
\bullet
(2S)-({[2-(Fenilsulfonil)fenil]amino}sulfonil)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\newpage
\bullet Ácido
(2S)-({[2-(fenilsulfonil)fenil]amino}sulfonil)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propió-
nico
nico
La presente invención proporciona también
procedimientos para preparar un compuesto de la invención. Así, se
puede obtener un compuesto de Fórmula I en la que Z es un grupo
-COOH mediante hidrólisis de un éster de fórmula
(II):
en la que Rd se selecciona del grupo formado por
alquilo C_{1-6} y aril-alquilo
C_{1-4}, preferiblemente metilo, etilo,
isopropilo, terc-butilo y
bencilo.
La hidrólisis se puede llevar a cabo usando bien
un ácido o una base, dependiendo de la naturaleza de Rd, por
ejemplo, una base como hidróxido de litio, sodio o potasio en una
mezcla de disolvente orgánico acuoso tal como metanol, etanol,
tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano a una temperatura de 20ºC
a 100ºC. En el caso de hidrólisis ácida, en un ácido como ácido
trifluoroacético, la reacción se lleva a cabo a temperatura
ambiente.
Además, los compuestos de Fórmula I en la que Z
es un grupo tetrazol se pueden obtener tratando en condiciones
convencionales el derivado nitrilo correspondiente de fórmula
(XV):
con azida de sodio o azida de tributilestaño en
un disolvente orgánico inerte tal como dimetilformamida, tolueno,
xileno, tetrahidrofurano, por ejemplo, en presencia en algunos
casos de un ácido tal como cloruro amónico, por ejemplo, a una
temperatura de temperatura ambiente a
140ºC.
Los derivados nitrilo de fórmula (XV) se pueden
preparar a partir de la amida primaria correspondiente por
procedimientos conocidos per se, por ejemplo, Z. Groznka, et
al. Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum (1971),
45, 967. Las amidas primarias se pueden obtener por
condiciones convencionales. A modo de ilustración, se puede tratar
un éster de fórmula (II) con solución saturada de amoníaco en
metanol, etanol o dioxano, por ejemplo, a temperatura ambiente,
proporcionando la amida primaria correspondiente.
Para la preparación de los ésteres de fórmula
(II) están disponibles una serie de diferentes esquemas de
síntesis. Cinco de estos esquemas se ejemplifican en los epígrafes
Esquema 1 a Esquema 5.
\newpage
Esquema
1
Se pueden preparar ésteres de fórmula (II), en la
que R1, R2 y R3 son como se describen antes, mediante la reacción
de la amina de fórmula (III) correspondiente o una de sus sales con
un cloruro de sulfamoílo correspondiente de fórmula (IV).
La reacción se puede llevar a cabo en condiciones
convencionales para este tipo de reacción en presencia de una base
tal como trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, por ejemplo en un
disolvente orgánico inerte tal como diclorometano,
tetrahidrofurano, dioxano a una temperatura de 0ºC a 70ºC.
Cuando no esté disponible de forma comercial el
cloruro de sulfamoílo (IV), éstos compuestos se pueden preparar
tratando en condiciones convencionales la amina correspondiente (V)
con cloruro de sulfurilo, ácido sulfúrico fumante o ácido
clorosulfónico en presencia de una base tal como piridina,
trietilamina, diisopropiletil amina, por ejemplo, seguido por
tratamiento con pentacloruro de fósforo en un disolvente orgánico
inerte tal como diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, por
ejemplo, a una temperatura de 0ºC a 80ºC.
Aminas de fórmula (V) que no están disponibles de
forma comercial en las que R1 y R2 con diferentes de H se pueden
preparar a partir de las aminas primarias correspondientes por un
procedimiento de alquilación reductora que emplea el aldehído
correspondiente y un borohidruro, por ejemplo triacetoxiborohidruro
sódico o cianoborohidruro sódico, en un disolvente tal como
diclorometano, acetona, etanol, metanol, ortoformiato de trimetilo,
en presencia de un ácido, cuando sea necesario, tal como ácido
acético a una temperatura de temperatura ambiente hasta 80ºC. Como
alternativa, se puede llevar a cabo un procedimiento de alquilación
usando el haluro, sulfonato, derivado sulfato correspondiente, por
ejemplo, preferiblemente en un disolvente orgánico inerte tal como
por ejemplo tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, acetona, metil
isobutil cetona, dimetilformamida, y en presencia de una base tal
como, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU,
carbonato potásico, hidróxido sódico, hidróxido de cesio, a una
temperatura de temperatura ambiente hasta 130ºC.
Esquema
2
Como alternativa, se pueden preparar ésteres de
fórmula (II) en la que R1, R2 y R3 son como se han descrito antes,
mediante reacción de la amina (V) correspondiente con dimetil
sulfamida de fórmula (IIa).
La reacción entre la amina (V) y la sulfamida
(IIa) se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte tal
como piridina, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno,
1,1,2-tricloroetano, por ejemplo a una temperatura
de 50ºC a 130ºC.
La sulfamida de fórmula (IIa) se puede obtener
haciendo reaccionar una amina correspondiente (III) con cloruro de
dimetilsulfamoílo en presencia de una base tal como piridina,
trietilamina, diisopropiletil amina, DBU, por ejemplo, en un
disolvente orgánico inerte tal como piridina, diclorometano,
tetrahidrofurano, dioxano a una temperatura de 0ºC a temperatura
ambiente.
Esquema
3
Además, se puede preparar el éster de fórmula
(II) en la que R1, R2 y R3 son como se han descrito antes, mediante
reacción de la amina correspondiente de fórmula (III) o una de sus
sales con una sulfamida correspondiente de fórmula (VII).
La reacción entre la amina (III) y la sulfamida
(VII) se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte como
piridina, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno,
1,1,2-tricloroetano, por ejemplo, a una temperatura
de 50ºC a 130ºC.
La sulfamida de fórmula (VII) se puede obtener
haciendo reaccionar una amina (V) correspondiente con cloruro de
dimetilsulfamoílo en presencia de una base como piridina,
trietilamina, diisopropiletil amina, DBU, por ejemplo, en un
disolvente orgánico inerte como piridina, diclorometano,
tetrahidrofurano, dioxano a una temperatura de 0ºC a temperatura
ambiente.
Esquema
4
Los ésteres de fórmula (II), en la que R1 es
hidrógeno y R2 y R3 son como se han descrito antes, se pueden
preparar por reacción de la sulfamida correspondiente de formula
(VIII) con un alcohol correspondiente de fórmula (IX):
La reacción se puede llevar a cabo en condiciones
convencionales de Mitsunobu en presencia de una fosfina tal como
trifenilfosfina, tributilfosfina y un derivado azodicarbonilo como
DEAD, DIAD, ADDP, por ejemplo, en un disolvente orgánico inerte tal
como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico a una temperatura de
0ºC a 100ºC.
La sulfamida de fórmula (VIII) se puede obtener
haciendo reaccionar una amina correspondiente (III) con
N-(terc-butoxicarbonil)-N-[4-(dimetilazanioilideno)-1,4-dihidropiridin-1-ilsulfonil]azanida
(preparada como se describe por Jean-Yves Winum et
al. en Organic Letters 2001, 3, 2241) en
presencia de una base como piridina, trietilamina,
diisopropiletilamina, DBU, por ejemplo, en un disolvente orgánico
inerte como tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, por ejemplo,
a una temperatura de 0ºC a 100ºC.
Además, la reacción se puede llevar a cabo
haciendo reaccionar la amina (III) con isocianato y
terc-butanol en presencia de una base como piridina,
trietilamina, diisopropilamina, DBU, por ejemplo, en un disolvente
orgánico inerte como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano a una
temperatura de -20ºC a temperatura ambiente.
Esquema
5
Como alternativa, los ésteres de fórmula (II) en
la que R1, R2 y R3 son como se han descrito antes, se pueden
preparar por reacción de la amina (V) correspondiente con cloruro
de sulfamollo de fórmula (X).
La reacción se puede llevar a cabo en condiciones
convencionales para este tipo de reacción en presencia de una base
como trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, por ejemplo, en un
disolvente orgánico inerte como diclorometano, tetrahidrofurano,
dioxano a una temperatura de 0ºC a 70ºC.
El cloruro de sulfamoílo de fórmula (X) se puede
obtener haciendo reaccionar la amina correspondiente (III) con
cloruro de sulfurilo, ácido sulfúrico fumante o ácido
clorosulfónico en presencia de una base como piridina,
trietilamina, diisopropiletilamina, por ejemplo, seguido por
tratamiento con pentacloruro de fósforo en un disolvente orgánico
inerte como diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, por
ejemplo a una temperatura de 0ºC a 80ºC.
Los aminoésteres de fórmula (III) en la que R3 no
es hidrógeno se pueden preparar en condiciones de reacción de
aminación reductora haciendo reaccionar un
alfa-aminoacetato (XI) correspondiente
con un aldehído o cetona en presencia de un
agente reductor (por ejemplo, cianoborohidruro sódico,
triacetoxiborohidruro sódico y similares) y un ácido orgánico (por
ejemplo, ácido acético glacial, ácido trifluoroacético y similares)
a temperatura ambiente. Los disolventes adecuados para la reacción
son hidrocarburos halogenados (por ejemplo,
1,2-dicloroetano, cloroformo y
similares).
Los intermedios de fórmula (III) y las aminas de
fórmula (V) son compuestos conocidos o se pueden preparar a partir
de materiales de partida conocidos por procedimientos bien
conocidos en el campo de la química orgánica y se describen en
particular en las siguientes publicaciones: documentos WO 98/58902,
WO99/36393, WO99/43642, WO00/43372, WO00/73260, W001/79173,
W001/32610 y WO02/20522.
En cualquiera de las descripciones generales de
la síntesis de compuestos de Fórmula I, los compuestos intermedios
en cualquier etapa pueden contener grupos protectores para proteger
grupos funcionales que de otro modo reaccionarían en las
condiciones descritas. Tales grupos protectores se añaden y retiran
en etapas adecuadas durante la síntesis de los compuestos de Fórmula
I y las químicas de tales protecciones y desprotecciones se
describen con detalle en la técnica anterior (por ejemplo: T.W.
Green and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic
Synthesis"; John Wiley and Sons, Inc.; Tercera Edition,
1999).
Cuando se desee obtener un enantiómero particular
de un compuesto de Fórmula I, éste se puede producir a partir de la
mezcla correspondiente de enantiómeros usando un procedimiento
convencional adecuado para resolver los enantiómeros. Así por
ejemplo, se pueden producir derivados diastereoisoméricos, por
ejemplo, sales, por reacción de una mezcla de enantiómeros de
Fórmula I, por ejemplo, un racemato y un compuesto quiral
apropiado, por ejemplo, una base quiral. Los diastereoisómeros se
pueden separar por cualquier medio conveniente, por ejemplo, por
cristalización y recuperarse el enantiómero deseado, por ejemplo,
por tratamiento con un ácido en el caso de que el diastereoisómero
sea una sal. En otro procedimiento de resolución, se puede separar
un racemato de Fórmula I usando Cromatografía Liquida de Alta
Resolución quiral.
Como alternativa, si se desea, se puede obtener
un enantiómero particular usando un intermedio quiral apropiado en
uno de los procedimientos descritos antes.
Los compuestos de Fórmula I se pueden convertir
por procedimientos conocidos per se en sales
farmacéuticamente aceptables por reacción con un hidróxido de metal
alcalino tal como hidróxido sódico o potásico o una base orgánica.
Las sales de adición de ácidos o álcalis así formadas se pueden
intercambiar con iones contrarios farmacéuticamente aceptables
adecuados usando procedimientos conocidos per se.
Además, los compuestos de Fórmula I en los que
existe la presencia de un grupo básico se pueden convertir en sales
farmacéuticamente aceptables, preferiblemente sales de adición de
ácidos, por tratamiento con ácidos orgánicos o inorgánicos tales
como los ácidos fumárico, tartárico, cítrico, succínico o
clorhídrico.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar un sujeto afectado por un estado
patológico susceptible de aliviarse mediante el antagonismo de las
integrinas \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7, que comprende
administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la
invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, así
como el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un estado patológico susceptible
de mejorarse o prevenirse mediante el antagonismo de las integrinas
\alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7.
Los expertos en la técnica son conocedores de los
estados patológicos susceptibles de aliviarse mediante el
antagonismo de las integrinas \alpha4\beta1 y/o
\alpha4\beta7. Tales estados incluyen, por ejemplo, estados
susceptibles de aliviarse mediante la administración de un
anticuerpo anti-\alpha4 conocido. Los compuestos
de la invención se pueden usar por tanto para aliviar cualquier
estado patológico susceptible de alivio mediante un anticuerpo
anti-\alpha4.
Los siguientes ensayos demuestran la actividad de
los compuestos.
Se inmobilizó durante la noche en placas de
microvaloración VCAM-1 humano recombinante (R&D
Systems Ltd., UK) a 2 \mug/ml en PBS. Se eliminó por lavado las
VCAM-1 no ligadas y se bloquearon las placas
revestidas de VCAM-1 con albúmina sérica bovina
(BSA) 2,5% en PBS durante 2 horas a temperatura ambiente. Las
células U-937 se marcaron con diacetato de
5-carboxifluoresceína (5-CFDA) con
el fin de detectar células ligadas a los pocillos. Los compuestos de
ensayo se añadieron a los pocillos seguidos por células
U-937 y se llevó a cabo el ensayo de adhesión
durante 1 hora a 37ºC. Después de la incubación, los pocillos se
vaciaron y lavaron. Se midió la inhibición de la unión por la
cantidad de fluorescencia ligada a la placa para cada una de las
diversas concentraciones de compuesto de ensayo, así como para los
controles que no contenían compuesto de ensayo, con un sistema de
medida de la fluorescencia Cytofluor 2300.
Se recubrieron durante la noche
MAdCAM-1 de ratón recombinantes sobre una placa de
96 pocillos. Se eliminaron por lavado las MAdCAM-1
no ligadas y las placas se bloquearon con BSA al 0,5%. Las células
se marcaron con BCECF-AM y se añadieron a placas
recubiertas de ligando. Los compuestos de ensayo se añadieron a los
pocillos seguidos de RPMI 8866 y se llevó a cabo el ensayo de
adhesión durante 45 minutos a temperatura ambiente. Después de la
incubación, se vaciaron y lavaron los pocillos. Se midió la
inhibición de la unión por la cantidad de fluorescencia ligada a la
placa para cada una de las diversas concentraciones de compuesto de
ensayo, así como para los controles que no contenían compuesto de
ensayo, con un sistema de medida de la fluorescencia Cytofluor
2300.
Los compuestos de la invención tienen por lo
general valores de CI_{50} en el ensayo de \alpha4\beta1
inferiores a 10 \muM. Los compuestos de los Ejemplos tuvieron de
forma típica valores de CI_{50} de 1 \muM e inferiores. Los
compuestos más preferidos de la presente invención presentaron
valores de CI_{50} inferiores a 100 nM en uno o ambos ensayos de
adhesión.
Los siguientes Ejemplos tienen valores de
CI_{50} en los ensayos de \alpha4 \beta1 entre 100 nM y
1\muM: 1, 7, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 25, 27, 29, 31, 33, 41, 43,
45, 49, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65 y 73
Los siguientes Ejemplos tienen valores de
CI_{50} en los ensayos de \alpha4\beta1 inferiores a 100 nM:
3, 51, 69, 71, 77 y 81.
La capacidad de los compuestos de Fórmula (I) de
actuar como antagonistas de las acciones de las integrinas
\alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7 los hacen útiles para
inhibir procesos de adhesión celular (por ejemplo, leucocitos),
incluyendo la activación, migración, proliferación y diferenciación
celular, previniendo o revertiendo así los síntomas de trastornos
inmunes o inflamatorios y de otros estados patológicos conocidos
por estar mediados por la unión de \alpha4\beta1 y/o
\alpha4\beta7 a sus diversos y respectivos ligandos. El sujeto
que necesita tratamiento es de forma típica un mamífero, en
particular, un ser humano.
Con preferencia, dicho estado patológico,
enfermedad o trastorno se selecciona de esclerosis múltiple, asma,
rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, enfermedades
inflamatorias de los pulmones, artritis reumatoide,
polidermatomiositis, artritis séptica, diabetes tipo I, rechazo a un
trasplante de órganos, reestenosis, rechazo a un trasplante
autólogo de médula ósea, secuelas inflamatorias de infecciones
virales, dermatitis atópica, miocarditis, enfermedad inflamatoria
del intestino incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn,
ciertos tipos de nefritis tóxica y con base inmune,
hipersensibilidad dérmica por contacto, psoriasis, metástasis
tumoral, aterosclerosis e isquemia cerebral.
La magnitud de la dosis profiláctica o
terapéutica de un compuesto de Fórmula I, variará naturalmente con
la naturaleza de la gravedad del estado que se trata y con el
compuesto particular de Fórmula I y su vía de administración.
También variará conforme a la edad, peso y respuesta del paciente
individual. En general, el intervalo de dosis diaria variará en el
intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por
kg de peso corporal de un mamífero, preferiblemente, de 0,01 mg a
aproximadamente 50 mg por Kg y, lo más preferible, de 0,1 a 10 mg
por Kg, en dosis únicas o divididas. Por otro lado, puede ser
necesario el uso de dosis fuera de estos límites en algunos
casos.
Se puede emplear cualquier vía de administración
para proporcionar a un mamífero, en especial a un ser humano, una
dosis eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo,
se pueden emplear las vías oral, rectal, tópica, parenteral,
ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosificación
incluyen comprimidos, sellos, dispersiones, suspensiones,
soluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles y similares.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la
invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por
consiguiente, el procedimiento de tratamiento o uso de la presente
invención también puede implicar composiciones farmacéuticas que
comprenden cualquier compuesto de la invención, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
El término "composición" como en una
composición farmacéutica, está destinado para que incluya un
producto que comprende el(los) ingrediente(s)
activo(s), y el ingrediente o ingredientes inertes
(excipientes farmacéuticamente aceptables) que constituyen el
vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de dos
o más de los ingredientes cualesquiera, o de la disociación de uno
o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención incluyen cualquier
composición constituida mezclando un compuesto de la invención,
ingrediente(s) activo(s) adicional(es) y
excipientes farmacéuticamente aceptables.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o
ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases o
ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos.
Las composiciones incluyen composiciones
adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular
(oftálmica), pulmonar (inhalación de aerosol) o nasal, aunque la
vía más adecuada en cualquier caso dependerá de la naturaleza e
intensidad de los estados que se estén tratando y de la naturaleza 5
del ingrediente activo. Se pueden presentar convenientemente en
forma de dosis unitaria y prepararse por cualquiera de los
procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
En uso práctico, los compuestos de la invención
se pueden combinar como ingrediente activo en una mezcla íntima con
un excipiente farmacéutico conforme o a técnicas de combinación
farmacéutica convencionales. El excipiente puede adoptar una amplia
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo
intravenosa). Al preparar las composiciones para una forma de
dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos convencionales, tales 5 como, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes,
agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas
orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y
soluciones; o excipientes tales como almidones, azúcares, celulosa
microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso D de
preparaciones orales sólidas tales como, polvos, cápsulas y
comprimidos, siendo las preparaciones sólidas preferidas sobre las
preparaciones líquidas. Debido a su facilidad de administración,
los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosis unitaria
oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente excipientes
farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se 5 pueden
recubrir por técnicas convencionales acuosas o no acuosas.
Se pueden preparar composiciones para inyección
parenteral a partir de sales solubles, las cuales pueden estar o no
liofilizadas y que se pueden disolver en medios acuosos exentos de
pirógenos o en otros fluidos para inyección parenteral
apropiados.
Para administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención se liberan convenientemente en
forma de una presentación de pulverizador de aerosol desde envases a
presión nebulizadores. Los compuestos 5 también se pueden liberar en
forma de polvos, que se pueden formular, y la composición de polvo
se puede inhalar con ayuda de un dispositivo inhalador de polvo por
insuflación. Los sistemas preferidos de liberación para inhalación
son el aerosol para inhalación de dosis medidas (MDI), que se puede
formular como una suspensión o solución de compuesto de Fórmula I
en propulsores adecuados, tales como fluorcarbonos o compuestos
hidrocarbonados y aerosol para inhalación de polvo seco (DPI), que
se puede formular como un polvo seco de un compuesto de Fórmula I
con o sin otros excipientes.
Las formulaciones tópicas adecuadas de un
compuesto de la invención incluyen dispositivos transdérmicos,
aerosoles, cremas, geles, pomadas, lociones, polvos de aplicación
externa y similares.
Las síntesis de los compuestos de la invención y
de los intermedios para usar en las mismas se ilustran por los
siguientes Ejemplos, incluyendo los Ejemplos de Preparación
(Preparaciones 1 y 2), que no limitan el alcance de la invención en
modo alguno.
Se añadió trietilamina (0,25 g, 2,48 mmol) a una
suspensión de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}
propionato de metilo y
N-(terc-butoxicarbonil)-N-[4-(dimetilazanioilideno)-1,4-dihidropiridin-1-ilsulfonil]azanida
en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante
toda la noche. Se eliminó el disolvente, se disolvió el producto
bruto en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1N (25
ml) y salmuera (25 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida (hexanos:acetato de etilo, 1:1)
proporcionando el compuesto del epígrafe (0,63 g, 40%) como un
aceite incoloro.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,90
(s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,55 (m, 5H), 7,20 (d, 2H),
4,15 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
A una solución de cloruro de dimetilsulfamoílo
(10,9 g, 76,16 mmol) en piridina (55 ml) en atmósfera de nitrógeno
se añadió una solución de
(2S)-2-amino-3-(4-nitrofenil)propionato
de metilo (4,27 g, 19,04 mmol) en piridina (55 ml), gota a gota a
0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El
disolvente se eliminó, el producto bruto se disolvió en acetato de
etilo y se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (100 ml) y salmuera
(100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico,
se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (hexanos:acetato de etilo, 1:1)
proporcionando el compuesto del epígrafe (3,51 g, 56%) como un
sólido blanco.
\delta (DMSO-d_{6}): 8,15 (d,
2H), 7,95 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,00
(m, 2H), 2,30 (s, 6H).
Se añadió una solución de cloruro de
2-metilpropano-2-sulfonilo
(0,32 g, 1,85 mmol) (preparada como se describe en J. A. Kloek and
K. L. Leschinsky J. Org. Chem. 1976, 41, 4028)
en cloruro de metileno (4 ml), gota a gota, a una solución de
(2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo (0,25 g, 0,62 mmol) y trietilamina (0,31 g, 3,09 mmol) en
cloruro de metileno (5 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los volátiles se
eliminaron a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo
(50 ml) y agua (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (cloruro de
metileno:acetato de etilo, 1:1) proporcionando el compuesto del
epígrafe (0,05 g, 16%) como un sólido blanco.
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
una solución del sólido anterior (0,05 g, 0,1 mmol) y LiOH.H_{2}0
(6 mg, 0,24 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y H_{2}O (2 ml). Se
eliminó el disolvente orgánico a presión reducida y la solución
acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico hasta pH 6. El
precipitado se recogió por filtración, obteniendo el compuesto del
epígrafe (0,04 g, 82%) como un sólido blanco.
\delta (CDCI_{3}): 8,62 (s ancho, 1H), 7,95
(s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,15 (m, 2H),
1,26 (s, 9H).
Se añadió, gota a gota una solución de
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,80 g, 3,18 ml) en THF (4
ml) a una solución de la Preparación 1 (1 g, 1,59 mmol), alcohol
bencílico (0,99 g, 9,52 mmol) y tributilfosfina (0,79 ml, 3,18 mmol)
en THE (5 ml) a 0º en atmósfera de argon. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas y a 96ºC durante otras 24
horas, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida (hexanos:acetato de etilo, 3:2)
proporcionando el compuesto del epígrafe (0,12g, 14%) como un aceite
incoloro.
\delta (DMSO-d_{6}): 11,31
(s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,62 (s ancho, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,38 (m,
5H), 7,19 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,91
(m, 2H).
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
una solución del producto bruto anterior (0,19 g, 0,36 mmol) y
LiOH.H_{2}0 (36 mg, 0,85 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y
H_{2}O (4 ml). Se eliminó el disolvente orgánico a presión
reducida y la solución acuosa resultante se acidificó con ácido
cítrico hasta pH 2. El precipitado se recogió por filtración,
obteniendo el compuesto del epígrafe (0,08 g, 43%) como un sólido
blanco.
p.f.: 157ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,68
(s, 1H), 7,49 (m, 5H), 7,33 (m, 5H), 7,18 (d, 2H), 4,96 (s, 2H),
3,95 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H).
Se añadió una solución de
(2S)-2-amino-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}propionato
de metilo (0,45 g, 1,23 mmol) en piridina (5 ml), gota a gota a
0ºC, a una solución de cloruro de dimetilsulfamoílo (0,7 g, 4,91
mmol) en piridina (5 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se
eliminó, se disolvió el producto bruto en acetato de etilo y se
lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (100 ml) y salmuera (100 ml). Los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y
se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(hexanos:acetato de etilo, 1:1) proporcionando el compuesto del
epígrafe (0,33 g, 28%) como un sólido blanco.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,64
(s, 1H), 7,85 (s ancho, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,18 (d, 2H), 3,85 (m,
1H), 3,52 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,34 (s, 6H).
Se añadió NaOH 2N (2 ml) a una solución del
sólido anterior (0,072 g, 0,015 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el
disolvente orgánico a presión reducida y la solución acuosa
resultante se acidificó con ácido cítrico hasta pH 2. El precipitado
se recogió por filtración obteniendo el compuesto del epígrafe
(0,07 g, 70%) como un sólido blanco.
p.f.: 186ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,70
(s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,26 (d, 2H), 3,84 (m, 1H),
2,93 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,43 (s, 6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de
(2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo
4.
\delta (CDCI_{3}): 8,59 (s, 2H), 7,85 (s,
1H), 7,54 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,20 (d, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,78
(s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,64 (s, 6H).
El compuesto del epígrafe (81%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 6 mediante hidrólisis de una forma
similar al Ejemplo 5.
p.f.: 197ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,85 (s
ancho, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (d,
2H), 7,28 (d, 2H), 3,84 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,43
(s, 6H).
Se calentó a reflujo durante 20 horas una mezcla
del compuesto del Ejemplo 4 (0,1 g, 0,211 mmol) y piperidina (0,18
g, 2,11 mmol) en dioxano (1 ml). El disolvente se eliminó, el
producto bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido
clorhídrico 2 N (10 ml) y salmuera (10 ml). Los extractos orgánicos
se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (cloruro de
metileno:acetato de etilo, 10:1) proporcionando el compuesto del
epígrafe (0,03 g, 26%) como un sólido blanco.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,72
(s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,24 (d, 2H), 3,84 (m, 1H),
3,64 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,24 (m, 6H).
El compuesto del epígrafe (95%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 8 mediante hidrólisis de una forma
similar al Ejemplo 5.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,76
(s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,54 (m, 5H), 7,26 (d, 2H), 3,86 (m, 1H),
2,92 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,27 (m, 6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 6 y
diisobutilamina siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 8.
\delta (CDCI_{3}): 8,53 (s, 2H), 8,00 (s,
1H), 7,54 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,79
(s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,82 (d, 4H), 1,94 (m, 2H), 0,86 (d,
12H).
El compuesto del epígrafe (65%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 10 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 5.
p.f.: 209ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,81 (s
ancho, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d,
1H), 7,28 (d, 2H), 3,76 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,44
(d, 4H), 1,67 (m, 1H), 0,80 (d, 12H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 6 y
benciletilamina siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 8.
\delta (DMSO-d_{6}): 8,80 (s,
2H), 7,79 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,24 (m, 7H), 3,89 (s, 2H), 3,81
(m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,79 (m, 3H), 0,80 (t, 3H).
El compuesto del epígrafe (94%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 12 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 5.
p.f.: 190ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,82 (s
ancho, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,59 (d,
2H), 7,26 (m, 7H), 3,90 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,80
(m, 3H), 0,803 (t, 3H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 6 y dipentilamina
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 8.
\delta (CDC1_{3}): 8,50 (s, 2H), 8,10 (s,
1H), 7,55 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,80
(s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 1,45 (m, 4H), 1,25 (m, 4H),
0,90 (m, 6H).
El compuesto del epígrafe (89%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 14 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 5.
p.f.: 167ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,78 (s
ancho, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,28 (d, 2H),
3,72 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,73 (m, 5H), 1,28 (m, 8H), 0,85 (m,
6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 6 y
N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-N-isobutilamina
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 8.
\delta (CDCI_{3}): 8,55 (s, 2H), 7,65 (s,
1H), 7,50 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,65 (m, 3H), 4,90 (d, 1H), 4,20
(m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,20 (m, 4H),
2,83 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 0,90 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe (85%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 16 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 5.
p.f.: 192ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,82 (s
ancho, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,58 (d,
2H), 7,27 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,68 (d, 2H), 3,80
(m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,01 (m, 3H), 2,73 (m, 3H),
2,57 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 0,76 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 6 y
N,N-bis(tien-2-ilmetil)amina
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 8.
\delta (CDCI_{3}): 8,52 (s, 2H), 7,95 (s,
1H), 7,45 (d, 2H), 7,30 (dd, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,99 (m, 4H), 5,43
(d, 1H), 4,39 (d, 4H), 4,28 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,07 (m,
2H).
El compuesto del epígrafe (89%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 18 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 5.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,90
(s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,47 (dd, 2H),
7,20 (d, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,06 (dd, 4H), 3,86 (m,
1H), 2,88 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 6 y
N-metil-N-(2-piridin-2-iletil)amina
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 8.
\delta (CDCI_{3}): 8,52 (s, 2H), 8,49 (d,
1H), 8,28 (s, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,17 (m, 4H), 5,46
(d, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,03 (m, 4H),
2,64 (s, 3H).
El compuesto del epígrafe (70%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 20 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 5.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,89
(s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,75 (m, 2H),
7,57 (d, 2H), 7,26 (m, 4H), 3,79 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,77 (m,
4H), 2,46 (s, 3H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 6 y
ciclohexilmetilamina siguiendo el mismo procedimiento descrito en
el Ejemplo 8.
\delta (CDCI_{3}): 8,56 (s, 2H), 7,73 (s,
1H), 7,54 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,98 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,77
(s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,71 (m, 5H),
1,31 (m, 5H).
El compuesto del epígrafe (91%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 22 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 5.
p.f.: 196ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,59 (s
ancho, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,12 (d,
2H), 3,54 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,43
(m, 5H), 1,06 (m, 5H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 6 y
N-(3-metilbutil)-N-(tien-2-ilmetil)amina
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 8.
\delta (CDCI_{3}-d_{6}):
8,55 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,14 (d,
2H), 6,97 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,76
(s, 3H), 3,06 (m, 4H), 1,42 (m, 3H), 0,88 (m, 6H).
El compuesto del epígrafe (95%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 24 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 5.
p.f.: 187ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,83 (s
ancho, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (d,
2H), 7,47 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,81
(m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,72 (m, 3H), 1,15 (m, 1H), 0,84 (m, 2H),
0,71 (d, 6H).
Se calentó a reflujo durante 20 horas una mezcla
de la Preparación 2 (0,25 g, 0,75 mmol) y piperidina (0,64 g, 7,5
mmol) en dioxano (3 ml). Se eliminó el disolvente, el producto
bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido
clorhídrico 2 N (10 ml) y salmuera (10 ml). Los extractos orgánicos
se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El
aceite bruto resultante (0,17 g, 60%) se usó en la siguiente
reacción sin purificación adicional.
Se añadieron polvo de cinc (0,29 g, 4,5 mmol) y
cloruro amónico (0,36 g, 6,7 mmol) en porciones a una solución del
producto bruto anterior (0,17 g, 0,45 mmol) en metanol (7 ml). A
continuación, se añadió agua (3,5 ml) gota a gota, después de cesar
la reacción ligeramente exotérmica, la solución se agitó durante una
1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se
concentró a vacío hasta la aparición de un precipitado amarillo. El
precipitado se recogió por filtración proporcionando
(2S)-3-(4-aminofenil)-2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}propionato
de metilo (0,13 g, 87%) como un sólido amarillo.
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de
3,5-dicloroisonicotinoílo (0,12 g, 0,58 mmol) en
cloruro de metileno (1 ml) a una solución agitada de
(2S)-3-(4-aminofenil)-2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}propionato
de metilo (0,133 g, 0,4 mmol) y N-metilmorfolina
(0,07 g, 0,72 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a 0ºC. La mezcla
de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó
durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro
de metileno y se lavó con ácido clorhídrico 1 N (10 ml) y salmuera
(10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (cloruro de
metileno:acetato de etilo, 3:1) proporcionando el compuesto del
epígrafe (0,06 g, 28%) como un sólido blanco.
\delta (CDCI_{3}): 8,59 (s, 2H), 7,8 (s, 1H),
7,52 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 5,10 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,80 (s,
3H), 3,05 (m, 6H), 1,50 (m, 6H).
El compuesto del epígrafe (81%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 26 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 5.
p.f.: 208ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,82 (s
ancho, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (d,
2H), 7,30 (d, 2H), 3,74 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,67 (m, 5H), 1,26
(m, 6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 2 y azepan
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 26.
\delta (CDCI_{3}): 8,55 (s, 2H), 7,90 (s,
1H), 7,55 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 5,05 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,80
(s, 3H), 3,18 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 1,60 (m, 8H).
El compuesto del epígrafe (93%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 28 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 5.
p.f.: 185ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,80 (s
ancho, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,29 (d,
2H), 3,78 (m, 1H), 2,81 (m, 6H), 1,42 (m, 8H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 2 y
morfolina siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo
26.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,80
(s, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,10 (d, 2H),
3,75 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,50 (m,
5H).
El compuesto del epígrafe (83%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 30 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 5.
p.f.: 152ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,90 (s
ancho, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,59 (d,
2H), 7,30 (d, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,01 (m, 1H), 2,70
(m, 5H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir del compuesto de la Preparación 2 y
tiomorfolina siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 26.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,90
(s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,15 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,24 (d, 2H),
3,85 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,05 (m, 6H), 2,50 (m, 4H).
El compuesto del epígrafe (58%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 32 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 5.
p.f.: 173ºC
\delta(DMSO-d_{6}):
12,91 (s ancho, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,93 (d, 1H),
7,59 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,06 (m, 6H), 2,45 (m,
4H).
Se añadió una solución de
(2S)-2-amino-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propionato
de metilo (2,29 g, 7,08 mmol) en piridina (20 ml), gota a gota a
0ºC, a una solución de cloruro de dimetilsulfamoílo (4,07 g, 28,34
mmol) en piridina (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se
eliminó, se disolvió el producto bruto en acetato de etilo y se lavó
con ácido clorhídrico 0,5 N (200 ml) y salmuera (200 ml). Los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y
se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida (hexanos:acetato de etilo, 1:1) proporcionando el
compuesto del epígrafe (0,9 g, 38%) como un sólido blanco.
\delta (CDCI_{3}): 9,30 (s, 1H), 8,79 (d,
1H), 8,19 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,26 (dd, 4H), 4,92
(d, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,70 (s, 6H).
Se añadió NaOH 2N (2 ml) a una solución del
sólido anterior (0,09 g, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente
orgánico se eliminó a presión reducida y la solución acuosa
resultante se acidificó con ácido cítrico hasta pH 2. El
precipitado se recogió por filtración, obteniendo el compuesto del
epígrafe (0,05 g, 56%) como un sólido blanco.
p.f.: 202ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,88 (s
ancho, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,10 (d, 1H),
7,71 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,07 (m,
1H), 2,82 (m, 1H), 2,40 (s, 6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 34 y
diisobutilamina siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 8.
\delta (CDCI_{3}): 9,30 (s, 1H), 8,78 (d,
1H), 8,17 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,25 (dd, 4H), 4,78
(d, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,86 (d, 4H),
1,88 (m, 2H), 0,91 (d, 12H).
El compuesto del epígrafe (93%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 36 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 88ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,82 (s
ancho, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,08 (d, 1H),
7,70 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 3,92 (m,
1H), 3,04 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 0,78 (d, 12H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir del compuesto del Ejemplo 46 y
diisobutilamina siguiendo el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 8.
\delta (CDCI_{3}): 9,17 (s, 1H), 8,65 (d,
1H), 8,20 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,19 (m, 4H), 4,91 (s ancho, 1H),
4,25 (s ancho, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 2,88 (d, 4H), 1,91
(m, 2H), 0,90 (d, 12H).
El compuesto del epígrafe (79%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 38 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
\delta (DMSO-d_{6}): 9,34 (s,
1H), 9,24 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,83
(d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 2,87 (m, 2H),
1,69 (m, 2H), 0,77 (d, 12H).
Se añadió trietilamina (0,4 g, 3,94 mmol) en
atmósfera de nitrógeno a una solución de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}propionato
de metilo (0,79 g, 1,97 mmol) y cloruro de
2,6-dimetilpiperidina-1-sulfonilo
(0,38 g, 1,79 mmol) (preparado como se describe en J. A. Kloek and
K. L. Leschinsky J. Org. Chem. 1976, 41, 4028)
en tetrahidrofurano (14 ml). La mezcla se llevó a reflujo durante
16 horas. El disolvente se eliminó, el producto bruto se disolvió
en diclorometano y se lavó con solución al 5% de ácido cítrico (100
ml) y salmuera (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre
sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos:acetato de etilo,
3:2) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,27 g, 28%) como un
sólido blanco.
\delta (CDCI_{3}): 7,55 (d, 2H), 7,48 (s,
1H), 7,30 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,73
(s, 3H), 3,08 (m, 2H), 1,48 (m, 6H), 1,29 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe (95%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 40 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 159ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,74 (s
ancho, 1H), 10,69 (s, 1H),7,53 (m, 6H), 7,23 (d, 2H), 3,77 (m, 1H),
3,67 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,35 (m, 6H), 1,17 (d,
6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo y diisopropilamina siguiendo el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 40.
\delta (CDCI_{3}): 8,55 (s, 2H), 7,84 (s,
1H), 7,54 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,76
(s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,11 (d, 2H), 1,23 (dd, 12H).
El compuesto del epígrafe (70%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 34 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 151ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,70 (s
ancho, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,40 (s
ancho, 1H), 7,25 (d, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,87 (m, 2H),
1,11 (d, 6H), 1,01 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo y 2,6-dimetilpiperidina siguiendo el
mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40.
\delta (CDCI_{3}): 8,56 (s, 2H), 7,83 (s,
1H), 7,54 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 5,00 (d, 1H), 4,02 (m, 3H), 3,77
(s, 3H), 3,07 (m, 2H), 1,47 (m, 6H), 1,29 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe (64%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 34 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 162ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,72 (s
ancho, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,36 (s
ancho, 1H), 7,26 (d, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,86 (m, 2H),
1,35 (m, 6H), 1,15 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de
(2S)-2-amino-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo
4.
\delta (DMSO-d_{6}): 9,37 (s,
1H), 9,24 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,97
(d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,28 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,66 (s, 3H),
2,90 (m,2H), 2,42 (s, 6H).
El compuesto del epígrafe (51%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 46 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 211ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,72 (s
ancho, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,36 (s
ancho, 1H), 7,26 (d, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 2,86 (m, 2H),
1,35 (m, 6H), 1,15 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}propionato
de metilo y diisopropilamina siguiendo el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 40.
\delta (CDCI_{3}): 7,58 (d, 2H), 7,46 (s,
1H), 7,35 (m, 3H), 7,19 (d, 2H), 4,74 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,75
(s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,08 (d, 2H), 1,23 (dd, 12H).
El compuesto del epígrafe (77%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 48 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 168ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,65 (s
ancho, 1H), 10,68 (s, 1H), 7,56 (m, 5H), 7,32 (s ancho, 1H), 7,22
(s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,11 (d, 6H),
1,01 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo y ciclohexil(isopropil)amina siguiendo el
mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40.
\delta (CDCI_{3}): 8,56 (s, 2H), 7,84 (s,
1H), 7,55 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,94 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,77
(s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 1,69 (m, 6H), 1,24 (m,
10H).
El compuesto del epígrafe (85%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 50 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 162ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,86
(s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,10 (s ancho,
1H), 3,45 (m, 1H), 2,87 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 1,58 (m, 6H), 1,11
(m, 10H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de
(2S)-2-amino-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propionato
de metilo y diisopropilamina siguiendo el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 40.
\delta (CDCI_{3}): 9,29 (s, 1H), 8,78 (d,
1H), 8,17 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,22 (m, 4H), 4,81
(d, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,13 (d, 2H),
1,27 (d, 6H), 1,24 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe (70%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 52 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 112ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 9,44 (s,
1H), 8,79 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,79
(d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,46 (m, 2H),
2,96 (m, 2H), 1,14 (d, 6H), 1,04 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de
(2S)-2-amino-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo y diisopropilamina siguiendo el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 40.
\delta (CDCI_{3}): 9,20 (s, 1H), 8,68 (d,
1H), 8,24 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,19 (d, 4H), 4,78 (d, 1H), 4,19
(m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,09 (d, 2H), 1,27 (d, 6H),
1,23 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe (64%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 54 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 195ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,70 (s
ancho, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,41 (d, 1H),
8,15 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (d,
2H), 3,70 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 1,12 (d, 6H), 1,02
(d, 6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de
(2S)-2-amino-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo y 2,6-dimetilpiperidina siguiendo el
mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40.
\delta (DMSO-d_{6}): 9,34 (s,
1H), 9,24 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,79
(m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 3,77 (m, 3H), 3,61 (s, 3H),
2,85 (m, 2H), 1,36 (m, 6H), 1,16 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe (80%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 56 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 204ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 9,32 (s,
1H), 9,23 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,78
(d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,61 (m, 1H),
2,86 (m, 2H), 1,37 (m, 6H), 1,17 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de
(2S)-2-amino-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propionato
de metilo y 2,6-dimetilpiperidina siguiendo el
mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40.
\newpage
\delta (DMSO-d_{6}): 9,44 (s,
1H), 8,80 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,71
(d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 3,76 (m, 3H), 3,64 (s, 3H),
2,93 (m, 2H), 1,38 (m, 6H), 1,17 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe (76%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 58 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 151ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 9,44 (s,
1H), 8,79 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,49
(d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 3,74 (m, 3H), 2,92 (m, 2H),
1,37 (m, 6H), 1,18 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}propionato
de metilo y
N-bencil-N-isopropilamina
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40.
\delta (CDCI_{3}): 7,57 (d, 2H), 7,34 (m,
9H), 7,13 (d, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,94
(m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 1,15 (d, 3H), 1,12 (d,
3H).
El compuesto del epígrafe (93%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 60 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 159ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,68
(s, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,26 (m, 8H), 4,06 (m, 2H), 3,72 (m, 2H),
2,89 (m, 2H), 0,95 (d, 3H), 0,98 (d, 3H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo y
N-bencil-N-isopropilamina
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40.
\delta (CDCI_{3}): 8,56 (s, 2H), 7,65 (s,
1H), 7,50 (d, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,12 (d, 2H), 4,96 (d, 1H), 4,23
(s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,00 (m, 2H),
1,14 (d, 3H), 1,12 (d, 3H).
El compuesto del epígrafe (84%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 62 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 182ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,82 (s
ancho, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,27 (m,
8H), 4,02 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 0,94 (d, 3H), 0,87
(d, 3H).
\newpage
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo y
N-(tien-2-ilmetil)propan-2-amina
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40.
\delta (CDCI_{3}): 8,52 (s, 2H), 8,22 (s,
1H), 7,50 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,95 (m, 2H), 5,18
(d, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,72 (s, 3H),
3,01 (m, 2H), 1,25 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe (98%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 64 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
\delta (DMSO-d_{6}): 12,75 (s
ancho, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,59 (d, 2H),
7,50 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,93 (m,
1H), 4,22 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,93 ( m, 1H), 2,78
(m, 1H), 1,01 (d, 3H), 0,90 (d, 3H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}propionato
de metilo y
N-(tien-2-ilmetil)propan-2-amina
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40.
\delta (CDCI_{3}): 7,56 (d, 2H), 7,35 (m,
5H), 7,12 (d, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,78 (d, 1H), 1,48 (s, 2H), 4,08
(m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 1,24 (d, 6H),
1,18 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe (72%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 66 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 122ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,69
(s, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,41 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 6,95 (d, 2H),
4,23 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 1,01 (d, 6H), 0,92 (d,
6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo y
N-isobutil-N-[(1S)-1-feniletil]amina
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40.
\delta (CDCI_{3}): 8,60 (s, 2H), 7,57 (d,
2H), 7,35 (m, 5H), 7,20 (d, 2H), 5,02 (m, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,25
(m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,77 (d, 2H), 2,07 (m, 1H),
1,61 (d, 3H), 0,76 (d, 3H), 0,63 (d, 3H).
El compuesto del epígrafe (70%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 68 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 182ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,81 (s
ancho, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,29 (m,
8H), 4,83 (d, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,38 (d, 2H), 1,56
(m,1 H), 1,33 (d, 3H), 0,53 (d, 3H), 0,39 (d, 3H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo y
N-ciclopentil-N-isopropilamina
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,92
(s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,27 (d, 2H),
3,73 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 1,60 (m,
5H), 1,31 (m, 3H), 1,10 (d, 3H), 1,00 (d, 3H).
El compuesto del epígrafe (55%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 70 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 157ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,90
(s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 3,63 (m, 1H),
3,42 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,56 (m, 5H), 1,31 (m, 3H), 1,10 (d,
3H), 0,97 (d, 3H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo y
N-isobutil-N-isopropilamina
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,90
(s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,25 (d, 2H),
3,80 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 2,90 (m, 4H), 1,80 (m,
1H), 1,00 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,78 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe (91%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 72 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: >300ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 9,43 (s,
1H), 8,79 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,25
(dd, 5H), 3,66 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,95 (m, 3H),
1,61 (m, 6H), 1,12 (m, 10H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de
(2S)-2-amino-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propionato
de metilo y
N-ciclohexil-N-isopropilamina
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40.
\delta (CDCI_{3}): 9,30 (s, 1H), 8,80 (d,
1H), 8,18 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,23 (m, 5H), 4,68
(d, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,10 (m, 3H),
1,70 (m, 6H), 1,20 (m, 10H).
El compuesto del epígrafe (81%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 74 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 138ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,92
(s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 3,69 (m, 1H),
3,57 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 1,79 (m, 1H), 1,00 (d, 3H), 0,88 (d,
3H), 0,77 (d, 6H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo y
N-isobutil-N-[(1R)-1-feniletil]amina
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 40.
\delta (CDCI_{3}): 8,55 (s, 2H), 7,70 (s,
1H), 7,50 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,10 (d, 2H), 5,10 (d, 1H), 4,78
(m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,80 (m, 2H),
1,30 (m, 3H), 0,90 (m, 1H), 0,70 (d, 3H), 0,60 (d, 3H).
El compuesto del epígrafe (76%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 76 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 171ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 8,79 (s,
2H), 7,58 (d, 2H), 7,43 (s ancho, 1H), 7,29 (m, 7H), 4,80 (m, 1H),
3,79 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,43 (m, 4H), 0,56 (d,
3H), 0,0,42 (d, 3H).
Se añadió ácido clorosulfónico (0,14 g, 1,24
mmol), gota a gota a 0ºC, en presencia de trietilamina (0,25 g,
2,48 mmol) a una solución de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}propionato
de metilo (0,45 g, 1,24 mmol) en cloruro de metileno (2 ml).
Después de completarse la adición, se dejó que la mezcla de
reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante otras 24
horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el producto
bruto se disolvió en benceno (2 ml), se añadió PCI_{5} y la mezcla
se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó de
nuevo a presión reducida y el producto bruto resultante se trató
con éter etílico. El sólido se separó por filtración y el aceite
bruto resultante se usó en la siguiente reacción sin purificación
adicional.
Se añadió el cloruro de sulfamoílo bruto a 0ºC a
una solución de N-metilanilina (0,133 g,
1,24 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) en presencia de trietilamina
(0,5 g, 4,96 mmol) y la mezcla se dejó agitar a esta temperatura
durante 2 horas. Se eliminó el disolvente, el producto bruto se
disolvió en acetato de etilo y se lavó con cloruro amónico 0,5 M
(50 ml) y salmuera (50 ml). Los extractos orgánicos se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (hexanos:acetato de etilo,
3:2) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,08 g, 14%) como un
sólido blanco.
\delta (CDCI_{3}): 7,59 (d, 2H), 7,32 (m,
9H), 7,14 (d, 2H), 4,94 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,16
(s, 3H), 3,03 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe (89%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 78 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 117ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 12,85 (s
ancho, 1H), 10,73 (s, 1H), 7,56 (m, 5H), 7,25 (m, 6), 7,07 (d, 2H),
3,79 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,86 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo como un
sólido blanco a partir de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo y 2-(fenilsulfonil)anilina siguiendo el mismo
procedimiento descrito en el Ejemplo 78.
\delta (DMSO-d_{6}): 10,85
(s, 1H), 8,98 (m, 2H), 8,88 (s, 2H), 7,97 (m, 3H), 7,75 (m, 3H),
7,41 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,52 (s,
3H), 3,10 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe (83%) se preparó a
partir del compuesto del Ejemplo 80 mediante hidrólisis de una
forma similar al Ejemplo 35.
p.f.: 206ºC
\delta (DMSO-d_{6}): 10,81
(s, 1H), 8,88 (m, 4H), 7,96 (m, 3H), 7,77 (m, 3H), 7,38 (m, 3H),
7,23 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 4,04 (m, 1H), 2,81 (m, 2H).
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones
farmacéuticas conforme a la presente invención y procedimientos
para su preparación.
Formulación:
Compuesto de la presente invención
\dotl5,0 mg
Lactosa
\dotl113,6 mg
Celulosa microcristalina
\dotl28,4 mg
Anhídrido silícico ligero
\dotl1,5 mg
Estearato de magnesio
\dotl1,5 mg
Usando una mezcladora, se mezclaron 15 g del
compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g
de celulosa microcristalina. La mezcla se sometió a moldeo por
compresión usando un compactador de cilindros, proporcionando un
material comprimido en forma de copos. El material comprimido en
forma de copos se pulverizó usando un molino de bolas y el material
pulverizado se tamizó usando un tamiz de malla 20. Se añadió al
material tamizado una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero
y 4,5 g de estearato de magnesio y se mezcló. El producto mezclado
se sometió a una máquina de preparación de comprimidos equipada con
un sistema de matriz/punzón de 7,5 mm de diámetro, obteniendo de
este modo 3.000 comprimidos que pesaban cada uno 150 mg.
Formulación:
Compuesto de la presente invención
\dotl5,0 mg
Lactosa
\dotl95,2 mg
Almidón de maíz
\dotl40,8 mg
Polivinilpirrolidona
\dotl7,5 mg
Estearato de magnesio
\dotl1,5 mg
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2,3 mg
Polietilenglicol
\dotl0,4 mg
Dióxido de titanio
\dotl1,1 mg
Talco purificado
\dotl0,7 mg
Usando una máquina de granulación en lecho
fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente
invención con 285,6 g de lactosa y 12,4 g de almidón de maíz. Por
separado, se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g
de agua preparando una solución aglutinante. Usando una máquina de
granulación en lecho fluidizado, se pulverizó la solución
aglutinante sobre la mezcla anterior proporcionando gránulos. Se
añadió una porción de 4,5 g de estearato de magnesio a los gránulos
obtenidos y se mezcló. La mezcla obtenida se sometió a una máquina
de preparación de comprimidos equipada con un sistema de
matriz/punzón bicóncavo de 6,5 mm de diámetro, obteniendo de este
modo 3.000 comprimidos que pesaban cada uno 150 mg. Por separado,
se preparó una solución de recubrimiento suspendiendo 6,9 g de
hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000,
3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g
de agua. Usando un High Coated, se recubrieron los 3,000 comprimidos
preparados antes con la solución de recubrimiento proporcionando
comprimidos con un recubrimiento pelicular con uno peso unitario de
154,5 mg.
Formulación:
Compuesto de la presente invención
\dotl400 µg
Solución salina fisiológica
\dotl1 ml
Se disolvió una porción de 40 mg del compuesto de
la presente invención en 90 ml de solución salina fisiológica y la
solución se ajustó a un volumen total de 100 ml con la misma
solución salina, se dispensó en porciones de 1 ml en ampollas de 1
ml de capacidad y luego se esterilizó a 115ºC durante 30 minutos
para dar un líquido para inhalación.
Formulación:
Compuesto de la presente invención
\dotl200 \mug
Lactosa
\dotl4,000 \mug
Se mezcló uniformemente una porción de 20 g del
compuesto de la presente invención con 400 g de lactosa y se envasó
una porción de 200 mg de la mezcla en un inhalador de polvo para
uso exclusivo para producir un polvo para inhalación
Formulación:
Compuesto de la presente invención
\dotl200 \mug
Alcohol etílico deshidratado (absoluto) USP
\dotl8,400 \mug
1,1,1,2-Tetrafluoretano
(HFC-134A)
\dotl46,810 \mug
El concentrado de ingrediente activo se prepara
disolviendo 0,0480 g del compuesto de la presente invención en
2,0160 g de alcohol etílico. Se añade el concentrado a un aparato
de llenado apropiado. El concentrado de ingrediente activo se
dispensa en un recipiente de aerosol, se purga el espacio superior
del recipiente con nitrógeno o vapor HFC-134A (los
ingredientes de purgado no contendrán más de 1 ppm de oxígeno) y se
cierra herméticamente con una válvula. A continuación, se llenan a
presión 11,2344 g de propulsor HFC-134A en el
recipiente herméticamente cerrado.
\newpage
Formulación:
Compuesto de la presente invención
\dotl0,03%
Carbomer 980NF
\dotl1,00%
Glicerina
\dotl10,00%
Diethanolamina hasta
\dotlpH: 5.5
Agua purificada
\dotlhasta 100,00%
Formulación:
Compuesto de la presente invención
\dotl0,03%
Monolaurato de glicerilo
\dotl5,00%
Glicéridos de coco hidrogenados
\dotl15,00%
Glicerina
\dotl15,00%
Aceite mineral ligero
\dotl5,00%
Vaselina
\dotlto 100,00%
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
\bullet G es un grupo COOH o un grupo
tetrazolilo;
\bullet R1 y R2 se seleccionan
independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo,
cicloalquenilalquilo, cicloalquenilalquenilo,
cicloalquenilalquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, arilo, arilalquilo,
arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalquenilo o heteroarilalquinilo;
o R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno
a que están unidos, o un sistema de anillo de 3 a 14 miembros
monocíclico o policíclico, o un grupo heteroarilo de 5 a 14
miembros, comprendiendo dichos grupos de 1 a 5 heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
estando dichos grupos o restos alquilo, alquenilo
y alquinilo no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro
sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos y se seleccionan
independientemente de Ra;
y estando dichos grupos o restos cicloalquilo,
heterociclilo, arilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con
uno a cuatro sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos y se
seleccionan independientemente de Rb;
\bullet R3 y R4 se seleccionan
independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono;
\bullet R5 se selecciona del grupo formado por
grupos arilo monocíclicos o policíclicos de 6 a 14 miembros y
grupos heteroarilo monocíclicos o policíclicos de 5 a 14 miembros
que comprenden de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxigeno y azufre;
estando dichos grupo o restos arilo y heteroarilo
no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes, que
pueden ser iguales o distintos y se seleccionan independientemente
de Rb;
\bullet R6 es un grupo seleccionado de
-OH, -ORc, -NO_{2}, halógeno, -S(O)Rc,
-S(O)_{2}Rc, -SRc, -S(O)_{2}ORc,
-S(O)NR
cRc, -S(O)_{2}NRcRc, -NRcRc, -O(CRcRc)mNRcRc, -C(O)Rc, -CO_{2}Rc, -CO_{2}(CRcRc)mCONRcRc, -OC(O)Rc, -CN, -C(O)NRcRc, -NRcC(O)Rc, -OC(O)NRcRc, -NRcC(O)ORc, -NRcC(O)NRcRc, -CRc(N-ORc), -CFH_{2}, -CF_{2}H,Ra, -CF_{3}-, alquilo, alquenilo, alquinilo;
cRc, -S(O)_{2}NRcRc, -NRcRc, -O(CRcRc)mNRcRc, -C(O)Rc, -CO_{2}Rc, -CO_{2}(CRcRc)mCONRcRc, -OC(O)Rc, -CN, -C(O)NRcRc, -NRcC(O)Rc, -OC(O)NRcRc, -NRcC(O)ORc, -NRcC(O)NRcRc, -CRc(N-ORc), -CFH_{2}, -CF_{2}H,Ra, -CF_{3}-, alquilo, alquenilo, alquinilo;
\bullet n es un número entero de 0 a 3;
\bullet Ra es un grupo seleccionado de alquilo,
-OH, -ORc, -NO_{2}, halógeno, -S(O)Rc,
-S(O)_{2}Rc, -SRc, -S(O)_{2}ORc,
S(O) NRcRc, -S(O)_{2}NRcRc, -NRcRc,
-O(CRcRc)mNRcRc, -C(O)Rc, -CO_{2}Rc,
-CO_{2} (CRcRc)mCONRcRc, -OC(O)Rc,
-CN, -C(O)NRcRc, -NRcC(O)Rc, -OC(O) NRcRc, -NRcC(O)ORc, -NRcC(O)NRcRc, -CRc(N-ORc), -CFH_{2}, -CF_{2}H, Ra, o -CF_{3}; en los que, si están presentes dos o más grupos Rc, estos pueden ser iguales o distintos;
-CN, -C(O)NRcRc, -NRcC(O)Rc, -OC(O) NRcRc, -NRcC(O)ORc, -NRcC(O)NRcRc, -CRc(N-ORc), -CFH_{2}, -CF_{2}H, Ra, o -CF_{3}; en los que, si están presentes dos o más grupos Rc, estos pueden ser iguales o distintos;
\bullet Rb es un grupo seleccionado de
-OH, -ORd, -NO_{2}, halógeno, -S(O)Rd,
-S(O)_{2}Rd, -SRd, -S(O)_{2}ORd,
-S(O)NRdRd, -S(O)_{2}NRdRd, -NRdRd,
-O(CRdRd)mNRdRd, -C(O)Rd, -CO_{2}Rd,
-CO_{2}(CRdRd)mCONRdRd,
-OC(O)Rd,
-CN, -C(O)NRdRd, -NRdC(O)Rd, -OC(O)NRdRd, -NRdC(O)ORd, -NRdC(O)NRdRd, -CRd(N-ORd), -CFH_{2},
-CF_{2}H, Ra, -CF_{3}-, alquilo, alquenilo, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; estando dichos grupos o restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que pueden ser iguales o distintos y se seleccionan independientemente de Ra;
-CN, -C(O)NRdRd, -NRdC(O)Rd, -OC(O)NRdRd, -NRdC(O)ORd, -NRdC(O)NRdRd, -CRd(N-ORd), -CFH_{2},
-CF_{2}H, Ra, -CF_{3}-, alquilo, alquenilo, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; estando dichos grupos o restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro sustituyentes que pueden ser iguales o distintos y se seleccionan independientemente de Ra;
\newpage
\bullet L1 es o un enlace o un grupo
seleccionado del grupo formado por -N(Rc)-, -O-,
-N(Rc)CO-, -CON(Rc)-,
-O(CO)N(Rc)- y
-N(Rc)(CO)O-;
\bullet Rc es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
\bullet Rd es alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo,
cicloalquilalquinilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo,
cicloalquenilalquenilo, cicloalquenilalquinilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo,
arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo o heteroarilalquinilo;
estando dichos grupos alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo y
heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro
sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos y se seleccionan
independientemente de Re;
\bullet Re es un grupo seleccionado de alquilo,
-OH, -ORc, -NO_{2}, halógeno, -S(O)Rc,
-S(O)_{2}Rc, -SRc, -S(O)_{2}ORc,
S(O) NRcRc, -S(O)_{2}NRcRc, -NRcRc,
-O(CRcRc)mNRcRc, -C(O)Rc, -CO_{2}Rc,
-CO_{2} (CRcRc)mCONRcRc, -OC(O)Rc,
-CN, -C(O)NRcRc, -NRcC(O)Rc, -OC(O) NRcRc, -NRcC(O)ORc, -NRcC(O)NRcRc, -CRc(N-ORc), -CFH_{2}, -CF_{2}H, Ra o -CF_{3} ; en los que si están presentes dos o más grupos Rc, éstos pueden ser iguales o distintos;
-CN, -C(O)NRcRc, -NRcC(O)Rc, -OC(O) NRcRc, -NRcC(O)ORc, -NRcC(O)NRcRc, -CRc(N-ORc), -CFH_{2}, -CF_{2}H, Ra o -CF_{3} ; en los que si están presentes dos o más grupos Rc, éstos pueden ser iguales o distintos;
y cualquiera de sus sales farmacéuticamente
aceptables, así como cualquier compuesto originado de la
esterificación del grupo carboxílico con cualquier alcohol y
cualquier sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que G es un grupo COOH.
3. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R3 y R4 son átomos de
hidrógeno.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R1 y R2 se seleccionan
independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo,
cicloalquilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo y
heteroarilalquilo;
o R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos, un sistema de anillo heterocíclico monocíclico
de 5 a 8 miembros en el que dichos grupos comprenden de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
estando dichos grupos o restos alquilo, alquenilo
y alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no
sustituidos o sustituidos.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R5 se selecciona del grupo
formado por grupos arilo monocíclico o policíclico de 6 a 14
miembros y heteroarilo monocíclico o policiclico de 5 a 14 miembros
que comprenden de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre, estando dichos grupos arilo y heteroarilo no
sustituidos o sustituidos.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que dichos grupos arilo o heteroarilo están no sustituidos o
sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que L1 es un grupo seleccionado
de -NH-, -O- y -NHCO-.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R5–L1- se
selecciona del grupo que comprende benzamida, isonicotinamida,
2,6-naftiridin-1-ilamino,
2,7-naftiridin-1-ilamino;
2,6-naftiridin-1-iloxi
y
2,7-naftiridin-1-iloxi,
estando dichos grupos no sustituidos o sustituidos.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que n es cero.
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que es uno de:
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(terc-butilamino)sulfonil]amino}-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propiónico
\bullet
(2S)-2-(N-Bencilaminosulfonilamino)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-(N-bencilaminosulfonilamino)-3-[4-(2,6-diclorobenzoilamino)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(2,6-Diclorobenzoil)amino]fenil}-2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}-2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}propiónico
\bullet
(2S)-3-(4-{[1-(2,6-Diclorofenil)metanoil]amino}fenil)-2-(piperidina-1-sulfonilamino)propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-(4-{[1-(2,6-diclorofenil)metanoil]amino}fenil)-2-(piperidina-1-sulfonilamino)propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(diisobutilamino)sulfonil]amino}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(diisobutilamino)sulfonil]amino}propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Bencil(etil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(benciletilamino)sulfonil]amino}-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(dibutilamino)sulfonil]amino}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(dibutilamino)sulfonil]amino}propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]isobutilamino]sulfonil}ami-
no)propionato de metilo
no)propionato de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]isobutilamino]sulfonil}
amino)propiónico
amino)propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Bis(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[bis(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propió-
nico
nico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[metil(2-piridin-2-iletil)amino]sulfonil}amino)propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[metil(2-piridin-2-iletil)amino]sulfonil}amino)propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(Ciclohexilmetilamino)sulfonil]amino}-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(ciclohexilmetilamino)sulfonil]amino}-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[(3-metilbutil)(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}amino)propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[(3-metilbutil)(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}ami-
no)propiónico
no)propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[(piperidin-1-ilsulfonil)amino]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[(piperidin-1-ilsulfonil)amino]propiónico
\bullet
(2S)-2-[(Azepan-1-ilsulfonil)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-[(azepan-1-ilsulfonil)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[(morfolin-4-ilsulfonil)amino]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[(morfolin-4-ilsulfonil)amino]propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[(tiomorfolin-4-ilsulfonil)amino]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[(tiomorfolin-4-ilsulfonil)amino]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(Dimetilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(Diisobutilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(diisobutilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(Diisobutilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(diisobutilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(2,6-Diclorobenzoil)amino]fenil}-2-{[(2,6-dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}-2-{[(2,6-dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(diisopropilamino)sulfonil]amino}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(diisopropilamino)sulfonil]amino}propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(2,6-dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-{[(2,6-dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}propió-
nico
nico
\bullet
(2S)-2-{[(Dimetilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(Diisopropilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(diisopropilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Ciclohexil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[ciclohexil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(Diisopropilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(diisopropilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(Diisopropilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(diisopropilamino)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(2,6-Dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(2,6-dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-ilamino)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-{[(2,6-Dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}-3-(4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-{[(2,6-dimetilpiperidin-1-il)sulfonil]amino}-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Bencil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[bencil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Bencil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\newpage
\bullet Ácido
(2S)-2-({[bencil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propió-
nico
nico
\bullet
(2S)-2-({[Isopropil(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propio-
nato de metilo
nato de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[isopropil(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}
propiónico
propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Isopropil(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-diclorobenzoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[isopropil(tien-2-ilmetil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-diclorobenzoil)amino]fenil}propió-
nico
nico
\bullet
(2S)-3-{4-[(2,6-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[({isobutil[(1S)-1-feniletil]amino}sulfonil)amino]propio-
nato de metilo
nato de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(2,6-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[({isobutil[(1S)-1-feniletil]amino}sulfonil)amino]
propiónico
propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Ciclopentil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[ciclopentil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-((3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}pro-
piónico
piónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[isobutil(isopropil)amino]sulfonil}amino)propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-({[isobutil(isopropil)amino]sulfonil}amino)propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Ciclohexil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[ciclohexil(isopropil)amino]sulfonil}amino)-3-[4-(2,6-naftiridin-1-iloxi)fenil]propiónico
\bullet
(2S)-3-{4-[(3,5-Dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[({isobutil[(1R)-1-feniletil]amino}sulfonil)amino]propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}-2-[({isobutil[(1R)-1-feniletil]amino}sulfonil)amino]propiónico
\bullet
(2S)-2-({[Metil(fenil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-2-({[metil(fenil)amino]sulfonil}amino)-3-{4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]fenil}propiónico
\bullet
(2S)-({[2-(Fenilsulfonil)fenil]amino}sulfonil)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propionato
de metilo
\bullet Ácido
(2S)-({[2-(fenilsulfonil)fenil]amino}sulfonil)amino]-3-{4-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]fenil}propió-
nico.
nico.
11. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula I como el definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, comprendiendo dicho procedimiento hacer
reaccionar una amina de fórmula (III):
en la que Rd, R3, R4, R5, R6, L1 y n son como se
definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, con un
cloruro de sulfamoílo correspondiente de fórmula
(IV):
en la que R1 y R2 son como se definen en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a
10.
12. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula I como el definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, comprendiendo el procedimiento hacer
reaccionar una amina de fórmula (IIa):
en la que Rd, R3, R4, R5, R6, L1 y n son como se
definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, con una
amina de fórmula
(V)
en la que R1 y R2 son como se definen en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a
10.
13. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula I como el definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, comprendiendo el procedimiento hacer
reaccionar una amina de fórmula (III):
\newpage
en la que R3, R4, R5, R6, Rd, L1 y n son como se
definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, con una
sulfamida de fórmula (VII):
en la que R1 y R2 son como se definen en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a
10.
14. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula I como el definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, comprendiendo el procedimiento las etapas
de:
(a) hacer reaccionar una amina de fórmula
(III):
en la que R3, R4, R5, R6, Rd, L1 y n son como se
definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, con
terc-butanol e isocianato de clorosulfonilo,
proporcionando la sulfamida de fórmula (VIII);
y
(b) hacer reaccionar la sulfamida de fórmula
(VIII) con un alcohol de fórmula (IX).
(IX)R2—OH
15. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula I como el definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, comprendiendo el procedimiento hacer
reaccionar una amina de fórmula (X)
en la que Rd, R3, R4, R5, R6, L1 y n son como se
definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, con una
amina de fórmula
(V)
en la que R1 y R2 son como se definen en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a
10.
16. Uso de un compuesto de fórmula I como el
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un estado patológico susceptible
de mejorarse mediante el antagonismo de las integrinas
\alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que el
medicamento es para el tratamiento de un estado patológico
susceptible de mejorarse mediante la inhibición o prevención de
procesos de adhesión celular mediados por las integrinas
\alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7.
18. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 ó 17, en el que el medicamento es para la
prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno inmune o
inflamatorio susceptible de mejorarse mediante antagonismo de las
integrinas \alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7.
19. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 18, en el que el estado patológico o
enfermedad es esclerosis múltiple, asma, rinitis alérgica,
conjuntivitis alérgica, una enfermedad inflamatoria de los pulmones,
artritis reumatoide, polidermatomiositis, artritis séptica,
diabetes tipo I, rechazo a un trasplante de órganos, reestenosis,
trasplante autólogo de médula ósea, secuelas inflamatorias de
infecciones virales, dermatitis atópica, miocarditis, enfermedad
inflamatoria del intestino incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad
de Crohn, ciertos tipos de nefritis tóxica y con base inmune,
hipersensibilidad dérmica por contacto, psoriasis, metástasis
tumoral, aterosclerosis o isquemia cerebral.
20. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto como el definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
21. Un compuesto o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables como el definido en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, para usar en un procedimiento de
tratamiento de un sujeto afectado por estado patológico susceptible
de alivio mediante el antagonismo de las integrinas
\alpha4\beta1 y/o \alpha4\beta7.
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