ES2213001T3 - Metodo para seleccionar la concentracion de un farmaco antihistaminico anfipatico mediante determinacion del valor de actividad superficial del farmaco. - Google Patents
Metodo para seleccionar la concentracion de un farmaco antihistaminico anfipatico mediante determinacion del valor de actividad superficial del farmaco.Info
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Abstract
Un método para seleccionar la concentración de un fármaco antihistamina anfipático en una composición oftálmica administrable por vía tópica, que comprende la etapa de determinar el valor de actividad superficial del fármaco y seleccionar una concentración del fármaco antialérgico de modo que el fármaco tenga un valor de actividad superficial de 2 a 11 mN/m aproximadamente, en el que se puede determinar el valor de actividad superficial midiendo a 24ºC el cambio en la presión superficial (en mN/m) de una película monomolecular de 1- esteroil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (SOPC) que se extiende a una presión superficial inicial de 28-32 mN/m en una sub-fase de tampón acuoso, incrementándose al tiempo progresivamente la concentración de fármaco antihistamina anfipático en la sub-fase tampón de 0 hasta al menos 5 mM o hasta el límite de solubilidad de los compuestos, si ésta es menor que 5 mM.
Description
Método para seleccionar la concentración de un
fármaco antihistamínico anfipático mediante determinación del valor
de actividad superficial del fármaco.
La presente invención se refiere a formulaciones
oftálmicas tópicas que se usan para tratar enfermedades oculares
alérgicas, tales como conjuntivitis alérgicas, conjuntivitis
primaverales, queratoconjuntivitis primaverales y conjuntivitis
papilares gigantes. Más particularmente, la presente invención se
refiere al uso tópico terapéutico y profiláctico de estabilizantes
de mastocitos para tratar y/o prevenir enfermedades oculares
alérgicas.
Es conocido que fármacos antihistamina
convencionales exhiben efectos bifásicos sobre mastocitos. A
concentraciones más bajas, las antihistaminas fomentan la
inhibición de la liberación de histamina de mastocitos. A medida que
se aumentan las concentraciones de antihistaminas hay una
liberación espontánea de histamina de mastocitos, que se asocia con
una aparente pérdida de estabilidad de membrana de mastocitos.
Véase, por ejemplo, Mota y otros, Britt. J. Pharmacol.
15:396-404. Este comportamiento bifásico se ha
demostrado para el fármaco anti-alergia ketotifeno
(4,9-dihidro-4-(1-metil-4-piperidinil-ideno)-10H-benzo[4,5]ciclohepta-[1,2-b]tiofeno-10-ona)
en preparaciones purificadas de mastocitos conjuntivos humanos.
Yanni y otros, J. Ocular Pharmacol.,
12:389-400 (1996).
La primera generación de fármacos estabilizantes
de mastocitos sin actividad antihistamínica, tal como cromolin
sodio, también exhibe comportamiento bifásico. Johnson y otros,
Monogr. Allergy, 14:299-306 (1979).
Las patentes de EE.UU. n^{os} 4.871.865 y
4.923.892, asignadas ambas a Burroughs Wellcome Co. ("las patentes
de Burroughs Wellcome"), describen ciertos derivados de ácidos
carboxílicos de doxepina, que incluyen ácido
11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepine-2-carboxílico
y ácido
11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepine-2(E)-acrílico
como estabilizantes de mastocitos con acción antihistamínica. Estos
compuestos inhiben la liberación de autacoides (esto es, histamina,
serotonina y similares) de los mastocitos e inhiben directamente
los efectos de la histamina sobre los tejidos diana. Las patentes
de Burroughs Wellcome enseñan diversas formulaciones farmacéuticas
que contienen derivados de ácido carboxílico de doxepina; el Ejemplo
8 (I) de ambas patentes describe una formulación de solución
oftálmica.
La patente de EE.UU. 5.641.805 describe
formulaciones oftálmicas tópicas para tratar enfermedades oculares
alérgicas. Las formulaciones tópicas contienen derivados de ácido
acético de doxepina y, en particular, ácido
Z-11-(3-dimetilaminopropilideno)-6,11-dihidrodi-benz[b,e]oxepina-2-acético
(esto es olopatadina), que es la forma cis del compuesto que
tiene la fórmula:
A diferencia de otras antihistaminas o fármacos
anti-alergia estabilizantes de mastocitos, la
olopatadina no provoca liberación de histamina de los mastocitos a
concentraciones más elevadas que aquellas para las que se observa
actividad antihistamínica. Se desean otros fármacos
anti-alergia oculares tópicos que mantengan la
estabilidad de la membrana de los mastocitos y prevengan la
liberación de histamina de los mastocitos en un intervalo de
concentración del fármaco de 0,01-0,5% (en
peso/volumen).
La presente invención proporciona un método para
seleccionar concentraciones de fármacos anti-alergia
que son adecuadas para uso en el tratamiento tópico de enfermedades
oculares alérgicas. Según el presente método, se determina un Valor
de Actividad Superficial de los compuestos
anti-alergia anfipáticos como se describe a
continuación. Para productos oftálmicos anti-alergia
administrables por vía tópica se elige la concentración de fármaco
anti-alergia de modo que el fármaco tenga un Valor
de Actividad Superficial (en unidades de mN/m) de aproximadamente
2-11.
La presente invención también se dirige hacia un
método para la preparación de una composición oftálmica
administrable por vía tópica que comprende un fármaco anfipático
antihistamínico, comprendiendo el método la etapa de seleccionar la
concentración del fármaco anfipático antihistamína según el método
que se describe a continuación.
Entre otros factores, la presente invención se
basa en el descubrimiento de que es probable que compuestos
anfipáticos anti-alergia, formulados a
concentraciones a las que tienen un Valor de Actividad Superficial
mayor que 11, produzcan inestabilidad de membrana de mastocitos y
pérdida de autocoides, incluso histamina, de mastocitos conjuntivos
humanas.
La Fig. 1 muestra el efecto de concentraciones de
los fármacos olopatadina y ketotifeno sobre la presión superficial
de monocapas de
1-esteroil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina
(SOPC) que se extienden a una presión superficial inicial de 30
mN/m.
Según la presente invención, productos
farmacéuticos oftálmicos anti-alergia
administrables por vía tópica comprenden un fármaco anfipático
anti-alergia a una concentración tal que el fármaco
tenga un Valor de Actividad Superficial de aproximadamente
2-11, y preferiblemente de 4-11. Los
productos farmacéuticos de la presente invención contienen un
fármaco anti-alergia anfipático a una concentración
de aproximadamente 20 mM o menor.
El Valor de Actividad Superficial se obtiene
determinando la interacción de un fármaco
anti-alergia anfipático ("compuesto de ensayo")
en tampón sólo con una monocapa de fosfolípido. La interacción
compuesto de ensayo/membrana de mastocito se imita en una monocapa
de fosfolípido extendida sobre un tampón acuoso en una cubeta de
Langmuir modificada. En este sistema, se cuantifica la interacción
compuesto de ensayo-membrana determinando el cambio
en la presión superficial (\Delta\pi en mN/m) de una película
monomolecular de
1-esteroil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina
(SOPC) que se extiende a una presión superficial inicial de
28-32 mN/m en una sub-fase de tampón
acuoso. Se elige la presión superficial inicial de
28-32 nM/m porque esta presión imita la de las
membranas celulares de la mayoría de los mamíferos.
Los cambios de presión superficial se miden a
24ºC, al tiempo que aumenta progresivamente la concentración del
compuesto de ensayo en la sub-fase de tampón de 0
hasta al menos 5 mM (o hasta el límite de solubilidad del compuesto
si ésta es menor que 5 mM), y preferiblemente hasta al menos 20 mM
(o hasta el límite de solubilidad del compuesto si ésta es menor que
20 mM). El compuesto de ensayo se añade a la
sub-fase por intercambio continuo de
sub-fase (manteniendo constante el volumen total de
la sub-fase) a un caudal suficientemente lento que
evite perturbar la monocapa de SOPC (por ejemplo 0,4 ml/min).
La presión superficial se mide utilizando un
controlador-medidor automático montado sobre una
electrobalanza Cahn 27 equipada con una probeta Wilhelmy de alambre
de nicromo de calibre 24. [Véase Tsujita y otros, Regulación de la
adsorción de carboxiléster lipasa en superficies. 1. Especificidad
química. Biochemistry 26:8423-8429 (1987) y
Momsen y otros, La conveniencia de nicromo para la medición de la
tensión interfacial gas-líquido por el método
Wilhelmy. J. Colloid Interface Sci.
135:547-552 (1990)]. Los dos compartimentos acuosos
(circular y rectangular) de la cubeta de teflón con forma de ojo de
llave están desconectados; solamente se usa el compartimento
circular (área = 25,5 cm^{2}, volumen = 24,4 ml) para la
formación de la monocapa. La temperatura en ambos compartimentos se
mantiene a 24ºC usando una placa base a temperatura constante
controlada por un baño de agua de precisión. La colocación precisa
de la probeta Wilhelmy en la fase acuosa, la corrección del empuje
del agua sobre la probeta debido a la inmersión, la agitación de la
sub-fase y la recogida de datos se controlan
mediante microprocesador (Tsujita i otros, idem.).
El efecto del compuesto de ensayo sobre la
presión superficial se determina por medio de un intercambio
continuo de la fase acuosa con una solución concentrada del
compuesto de ensayo en el tampón. Aunque la identidad del tampón no
es crítica en tanto en cuanto la sub-fase acuosa se
mantenga a pH fisiológico, el tampón preferido es 10 mM de
HEPES/100 mM de NaCl con el pH ajustado a 7,5. La concentración del
compuesto de ensayo en la fase acuosa se determina a partir de la
fracción de volumen de sub-fase intercambiado y de
la concentración de soluto en la solución concentrada. Es necesario
el intercambio continuo para evitar la perturbación de la monocapa
de SOPC, y se logra por medio de acometidas de inyección/expulsión
laterales o de fondo.
Los fármacos anfipáticos
anti-alergia de la presente invención poseen,
preferiblemente, actividad antihistamina, tales como antagonistas
tricíclicos receptores de H_{1} que exhiben una afinidad de
enlace in vitro (k_{j}) en el intervalo de
0,1-100 nM para el receptor de H_{1}. Los fármacos
anfipáticos anti-alergia de la presente invención
excluyen olopatadina, ketotifeno, emedastina, feniramina,
pirilamina, cromolina, nedocromil y levocabastina.
Usando técnicas conocidas se pueden elaborar
formulaciones de compuestos anti-alergia para
administración tópica oftálmica. Se pueden añadir excipientes
oftálmicamente aceptables, tales como agentes ajustadores de
tonicidad, agentes ajustadores de pH, agentes tamponadores,
conservantes, agentes mejorantes de la comodidad, agentes
modificadores de la viscosidad, agentes estabilizantes, etc. Por
ejemplo, se pueden usar como agentes isotónicos cloruro sódico,
glicerina, manitol o similares; como conservantes éster del ácido
p-hidroxibenzoico, cloruro de benzalconio o
similares; como agentes tamponadores hidrógenofosfato de sodio,
dihidrógenofosfato de sodio, ácido bórico o similares; como
estabilizantes edetato de sodio y similares; como vehículos
viscosos poli(alcohol vinílico), poli(pirrolidona
vinílica), poli(ácido acrílico) y similares; como controladores de
pH hidróxido de sodio, ácido clorhídrico y similares. Si se desea,
las formulaciones que contienen los agentes
anti-alergia según la presente invención también
pueden contener otros agentes activos.
Formulaciones de gotas para los ojos producidas
según la presente invención, típicamente, sólo será necesario
aplicarlas a los ojos una vez o unas pocas veces al día en una
cantidad de una a varias gotas cada vez, si bien en casos más
severos las gotas se pueden aplicar varias veces al día. Una gota
típica es aproximadamente 30 \mul.
En los siguientes ejemplos se ilustran ciertas
realizaciones de la invención.
| Ingrediente | Concentración (% en peso/volumen) |
| Compuesto que tiene un Valor de Actividad Superficial | 0,01-0,5 |
| \leq11,2 a la concentración seleccionada | |
| Fosfato dibásico de sodio (anhido), USP | 0,5 |
| Cloruro de sodio, USP | 0,65 |
| Cloruro de benzalconio | 0,01 |
| Hidróxido de sodio, NF | c.s. pH = 7,0 |
| Ácido clorhídrico, NF | c.s. pH = 7,0 |
| Agua purificada | c.s. 100 |
| Ingrediente | Concentración (% en peso/volumen) |
| Compuesto que tiene un Valor de Actividad Superficial | 0,01-0,5 |
| \leq11,2 a la concentración seleccionada | |
| Carbopol 974 P | 0,8 |
| Edetato disódico | 0,01 |
| Polisorbato 80 | 0,05 |
| Cloruro de benzalconio, solución | 0,01 + 5 xs |
| Hidróxido de sodio | c.s. pH = 7,2 |
| Ácido clorhídrico | c.s. pH = 7,2 |
| Agua purificada | c.s. 100 |
Se purificó agua por ósmosis inversa y filtración
con carbón, paso a través de un sistema de desionización Elix 3
(Millipore) y paso a través de un sistema limpiador Milli Q UV Plus
(Millipore). Se usó un tampón, compuesto de 10 mM de HEPES que
contenía NaCl 0,1 M de pH 7,5, para preparar soluciones de
olopatadina y ketotifeno (y para experimentos de control). Después
de mezclar el fármaco con el tampón, fue necesario reajustar el pH
a un valor de 7,5 con NaOH 5 M. Todos los productos químicos eran de
calidad reactivo.
El compartimento circular del
controlador-medidor automático interfacial
anteriormente descrito se ajustó con un tubo de entrada (0,794 mm DI
Teflón) y un tubo de salida (Teflón de calibre 18) que entraban a
través de la pared exterior del compartimento de la muestra. Se
conectaron éstos a jeringas de gas estancas (modelo 1025, Hamilton,
Reno, NV) de 25 ml, montadas en una bomba de doble jeringa
aspirante impelente controlada por microprocesador (modelo sp260p,
World Precision Instruments, Sarasota, FL) a través de válvulas de
Teflón de tres vías (Hamilton, Reno, NV) que se usaron para llenado
e inyección de agua. Aproximadamente 42 cm del tubo de entrada se
enrollaron en el compartimento rectangular lleno de agua del tubo
para equilibrar la solución entrante a la temperatura del
compartimento circular. Se usó una varilla agitadora magnética
revestida de Teflón convencional (longitud = 3,6 cm, diámetro 2 mm)
para mezclar los contenidos acuosos. La varilla giraba a 50 rpm
aproximadamente por medio de un imán arrastrado por un motor de
baja tensión instalado debajo del compartimento circular y
controlado por un microprocesador. La relativamente baja velocidad
de agitación y el pequeño diámetro de la varilla se usaron para
minimizar la perturbación en la monocapa de lípidos. Para
intercambiar los contenidos del compartimento circular con la
solución de la jeringa de entrada al tiempo que se mantiene el
volumen constante, las jeringas se hicieron funcionar al unísono,
pero en direcciones opuestas, por la bomba de jeringa. Los
experimentos de control mostraron que, durante el intercambio de 25
ml de fase acuosa, el volumen de líquido extraído de un recipiente
de ensayo permaneció constante dentro de una desviación media
ponderada de 0,023 ml (n=2), o \sim 0,1%. Esto aseguró que la
profundidad de inmersión de la probeta Wilhelmy era constante dentro
de \sim 10 \mum y, por lo tanto, el ángulo de contacto de la
fase acuosa con la probeta, permaneció esencialmente constante
durante los experimentos de intercambio.
Se prepararon soluciones saturadas de olopatadina
y ketotifeno, respectivamente, para cada experimento de intercambio
calentando suavemente un exceso de fármaco en tampón, ajustando el
pH a 7,5 y equilibrando la muestra a 24ºC. Después de la filtración
para separar el fármaco sin disolver, se determinó
espectrofotométricamente la concentración de fármaco en la
solución. Se determinó la concentración de fármaco en partes
alícuotas diluidas de la solución comparando su absorbencia con una
curva normalizada obtenida con soluciones normalizadas del fármaco.
Esta solución o tampón (control) se cargó a la jeringa de inyección
del aparato y se extendió una monocapa de SOPC sobre la superficie
de la fase acuosa en el compartimento de intercambio ligeramente por
debajo de la presión superficial deseada de 30 mN/m. La película de
lípido se equilibró durante 90 a 220 min. para alcanzar una
velocidad de corriente de presión superficial <0,01%/min., que se
consideró estable. Una vez que la monocapa estaba estable, se llevó
a cabo el intercambio a un caudal constante de 0,4 ml/min durante el
cual se registró la presión superficial en función del tiempo.
Se realizaron, al menos por duplicado,
experimentos de intercambio y control (sin fármaco). Cada conjunto
de controles se normalizó a la presión nominal y se promediaron los
datos. Los resultados se muestran en la Figura 1, donde se
representa la concentración de fármaco frente a la presión
superficial de la monocapa de SOPC para cada fármaco. La
olopatadina produjo un incremento relativamente pequeño en la
presión superficial (7,1 mN/m) a medida que su concentración en la
subfase acuosa se aumenta de 0 a 5 mM. En contraposición, el
ketotifeno produjo un aumento el doble de grande que el de la
olopatadina en la presión superficial (15 mN/m) cuando se ensayó
sobre un intervalo de concentración de 0 - 3,5 mM. Así, el Valor de
Actividad Superficial de olopatadina es 7,1 y el de ketotifeno es
15.
Claims (2)
1. Un método para seleccionar la concentración de
un fármaco antihistamina anfipático en una composición oftálmica
administrable por vía tópica, que comprende la etapa de determinar
el valor de actividad superficial del fármaco y seleccionar una
concentración del fármaco anti-alérgico de modo que
el fármaco tenga un valor de actividad superficial de 2 a 11 mN/m
aproximadamente, en el que se puede determinar el valor de
actividad superficial midiendo a 24ºC el cambio en la presión
superficial (\Delta\pi en mN/m) de una película monomolecular
de
1-esteroil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina
(SOPC) que se extiende a una presión superficial inicial de
28-32 mN/m en una sub-fase de
tampón acuoso, incrementándose al tiempo progresivamente la
concentración de fármaco antihistamina anfipático en la
sub-fase tampón de 0 hasta al menos 5 mM o hasta el
límite de solubilidad de los compuestos, si ésta es menor que 5
mM.
2. Un método para la preparación de una
composición oftálmica administrable por vía tópica que comprende un
fármaco antihistamina anfipático, comprendiendo el método la etapa
de seleccionar la concentración del fármaco antihistamina
anfipático según el método de la reivindicación 1.
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