ES2209228T3 - Procedimiento que refuerza la absorcion y el transporte de compuestos liposolubles que recurren a gliceridos estructurados. - Google Patents

Procedimiento que refuerza la absorcion y el transporte de compuestos liposolubles que recurren a gliceridos estructurados.

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ES2209228T3 ES98960729T ES98960729T ES2209228T3 ES 2209228 T3 ES2209228 T3 ES 2209228T3 ES 98960729 T ES98960729 T ES 98960729T ES 98960729 T ES98960729 T ES 98960729T ES 2209228 T3 ES2209228 T3 ES 2209228T3
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Abstract

Una composición constando de: a) al menos un compuesto lipófilo, y b) un componente glicérido estructurado caracterizado porque que contiene algunas especies triglicérido, y al menos un 40% de las especies triglicérido tienen: (i) 33 al 70% en peso de porciones acilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono; (ii) 30 al 67% en peso de porciones acilo teniendo más de 12 átomos de carbono; y (iii) un número equivalente de carbonos mayor de 30 y menor de 48.

Description

Procedimiento que refuerza la absorción y el transporte de compuestos liposolubles que recurren a glicéridos estructurados.
Esta invención tiene que ver con composiciones para intensificar la absorción y el transporte de compuestos liposolubles tales como algunas vitaminas, nutrientes y fármacos, en un animal, y con el empleo de dichas composiciones para la fabricación de un medicamento para intensificar la absorción de, como mínimo, un compuesto lipófilo por un animal. El empleo según la invención comprende la administración de uno o más compuestos liposolubles conjuntamente con un componente glicérido estructurado conteniendo al menos el 33% en peso de una porción de ácido graso que tiene 4 a 12 átomos de carbono, al menos un 30% en peso de una porción de ácido graso teniendo más de 12 átomos de carbono, y un número equivalente de carbonos (NEC) mayor de 30 y menor de 48. Esta invención también se refiere a composiciones constando de un componente glicérido estructurado y uno o más compuestos liposolubles. Las composiciones más preferidas para su uso en esta invención son apropiadas para administración entérica a un animal.
Antecedentes
Las preparaciones lipoidales han sido extensamente estudiadas en un esfuerzo por mejorar la absorción de fármacos por el tracto gastrointestinal. Los mamíferos con enfermedades por mala absorción de lípidos (grasa), tales como fibrosis cística, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino corto y otras, presentan problemas especiales para la digestión, absorción y transporte linfático de grasa dietética y compuestos lipófilos tales como fármacos, hormonas, nutrientes y vitaminas, puesto que la enfermedad subyacente limita la absorción y el transporte del compuesto lipófilo por el intestino. La absorción de compuestos lipófilos está deteriorada, de este modo, en enfermedades que causan la mala absorción de grasas.
El desarrollo de formas especiales de dosificación y el empleo de diversos promotores de la absorción de compuestos lipófilos han sido ampliamente estudiados. Por ejemplo, Hansen y col., en WO92/109237, revelan el empleo de triglicéridos específicos en una preparación entérica para el tratamiento de la mala absorción de lípidos. Este informe revela específicamente el empleo de un lípido purificado que tiene una porción acilo de cadena media en las posiciones sn-1 y sn-3, y una porción acilo de cadena larga en la posición sn-2.
La Patente U.S. 4.753.963, según Jandacek y col., revela una grasa nutricional apropiada para productos entéricos y parenterales. Esta patente reivindica un triglicérido que tiene un radical o porción acilo N-octanoílo en las posiciones sn-1 y sn-3. El radical acilo sn-2 consta de grupos acilo saturados seleccionados del grupo que se compone de N-heptanoílo, N-octanoílo, N-nonanoílo, N-decanoílo, N-undecanoílo, lauroílo, miristoílo, palmitoílo, y estearoílo. Este informe también revela el empleo de estas grasas en productos entéricos constando de carbohidratos, una fuente de aminoácidos y, opcionalmente, componentes tales como vitaminas y minerales.
DeMichele y col., en la Patente U.S. 5.661.180, revela un lípido estructurado conteniendo un ácido gamma-linolénico o una porción de ácido dihomogamma-linolénico conjuntamente con un residuo de ácido graso n-3 y una porción de ácido graso de cadena media. El lípido estructurado de DeMichele está revelado por estar bien adaptado para el tratamiento de estados de enfermedad o de estrés. Este informe también enseña el empleo del lípido estructurado específico para modular la respuesta metabólica asociada con estados de trauma y de enfermedades inflamatorias.
La Patente U.S. 4.871.768, según Bistrian y col., revela un lípido estructurado constando de porciones de ácido graso n-3 y porciones de ácido graso de cadena media. Más específicamente, esta patente revela un triglicérido sintético que comprende un esqueleto de glicerol que tiene tres ácidos grasos esterificados a él, en donde los ácidos grasos se seleccionan de un primer grupo constando de ácidos grasos n-3 y un segundo grupo constando de ácido caprílico, ácido cáprico y mezclas de los mismos. Esta patente revela los lípidos estructurados como complemento dietético para intensificar la resistencia a la infección, proporcionando mientras una buena nutrición y una excelente fuente de energía. Este informe, como los anteriores, está dirigido al empleo de lípidos estructurados por su valor nutricional.
La Publicación Internacional Nº WO95/31110, según Lien y col., revela una composición de grasa coaleatorizada para su uso en productos nutricionales para niños prematuros y con bajo peso al nacer. Este informe revela la coaleatorización de aceites tales como aceite de ácido palmítico y un aceite de ácido oleico para dar una mezcla de triglicéridos teniendo un perfil químico sustancialmente diferente que el de las materias de partida. Este informe revela el empleo de estos lípidos estructurados específicos en productos entéricos o parenterales para niños, para parecerse al perfil de ácidos grasos de la leche humana.
La Solicitud de Patente europea Nº 0 347 843, según Tsushima y col., revela la absorción mejorada de vitamina E por el sistema digestivo, mediante el empleo de lecitina y un ácido graso insaturado libre. Este informe revela el ácido graso insaturado libre, siendo, preferentemente, ácido oleico o ácido linoleico. Este informe enseña la absorción mejorada de vitamina E mediante la administración combinada de vitamina E con lecitina (fosfatidilcolina derivada de yema de huevo o de habas de soja), en combinación con un ácido graso insaturado libre tal como ácido linoleico o ácido oleico.
Kimura y col., en Chem Pharm Bull., 37(2) 439-441 (1989), titulado "Enhancement of Oral Bioavailability of d-a-Tocopherol Acetate by Lecithin-Dispersed Aqueous Preparation Containing Medium-Chain Triglycerides in Rats" informa del empleo de preparaciones acuosas de vitamina E dispersadas con lecitina, que aumentan la absorción linfática de vitamina E. Este informe también investigó el empleo de emulsiones acuosas de vitamina E solubilizadas con polisorbato 80, y su absorción a través de la mucosa intestinal. Estos investigadores descubrieron que la administración de TCM aumentaba significativamente la absorción de preparaciones acuosas de vitamina E, dispersadas con lecitina, por el tracto gastrointestinal. Está bien comprobado que la absorción de TCM ocurre, principalmente, vía la circulación portal y no por la vía de la ruta linfática. Por contraste, la vitamina E es transportada, predominantemente, vía el sistema linfático. Parece, a partir de este informe, que el mecanismo de absorción de vitamina E no se parece al transporte intestinal de TCM.
Dos publicaciones por Fukui y col., J. Pharmacobio-Dyn., 12, 80-86 (1989), y J. Pharmacobio-Dyn. 12, 754-761 (1989), informaron del efecto intensificador de los TCM en la absorción intestinal de vitamina E, como lo hace el informe anterior de Kimura y col. Estos dos informes también sostienen la conclusión de que la absorción de TCM y la absorción de vitamina E utilizan vías inconexas.
Chen y col., informan, en "Absorption of Tocopherol in Intestinal Lymph Fistula Rat: Effects of Triolein and Phosphatidylcholine", Gastroenterology 108: A720, (1995), que la absorción de vitamina E está influenciada por la presencia de trioleína (triglicérido) y fosfatidilcolina (lecitina). El empleo de lecitina favorece la miscibilidad en agua de la vitamina E. Cuando se infundió la misma cantidad de ácido graso, en forma de trioleína o fosfatidilcolina con vitamina E, la cantidad de lípido transportado a la linfa fue similar. Por contraste, el transporte de vitamina E en la linfa fue significativamente reducido en los animales infundidos con fosfatidilcolina, comparados con los infundidos con el triglicérido. De este modo, a partir de este trabajo parece que no es posible predecir el nivel de absorción de vitamina E basado en la eficacia de la absorción con triglicéridos.
La inclusión de ácidos grasos poliinsaturados en micelas de sales biliares está reportada por rebajar la absorción de a-tocoferol por el intestino delgado de ratas. Ver Muralidhara y col., "Intestinal Absorption of a-Tocopherol in the Unanesthetized Rat. The Influence of Luminar Constituents on the Absorptive Process". J. Lab. Clin. Med., 90:85-91 (1977). Se sabe que los ácidos grasos poliinsaturados son bien absorbidos por el tracto gastrointestinal. Sin embargo, Muralidhara y col. demuestra que la absorción de vitamina E se suprime por la presencia de ácidos grasos poliinsaturados. Los experimentos indican que la expansión micelar con ácidos grasos poliinsaturados interfiere la absorción de tocoferol y puede producir deficiencia de la vitamina. Este informe también sostiene la creencia de que la mejor absorción de triglicéridos no está siempre asociada con la absorción mejorada de vitaminas liposolubles.
MacMahon y col. han demostrado en ratas con derivación biliar que, un lípido polar tal como ácido oleico, es bien absorbido en el sistema linfático a partir de una emulsión (de micelas de sales biliares), mientras que el a-tocoferol no polar fue pobremente absorbido de la emulsión. Ver MacMahon y col., "Comparison of the Absorption of a Polar Lipid, Oleic Acid, and a Non-Polar Lipid, a-Tocopherol from Mixed Micellar Solutions and Emulsions", European Journal of Clinical Investigation 1: 160-166, 1970. Esta publicación también sostiene que la posición de que la buena absorción de triglicéridos, a partir de una emulsión, no está siempre asociada con una buena absorción de vitaminas.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es una representación gráfica de la absorción linfática de retinol para el experimento del modelo sin lesión conducido en el Ejemplo 2.
La Fig. 2 es una representación gráfica de la absorción linfática de tocoferol para el experimento del modelo sin lesión conducido en el Ejemplo 2.
La Fig. 3 es una representación gráfica de la absorción linfática de retinol para el experimento del modelo con lesión isquemia-reperfusión conducido en el Ejemplo 3.
La Fig. 4 es la representación gráfica de la absorción linfática de tocoferol para el experimento del modelo con lesión isquemia-reperfusión conducido en el Ejemplo 3.
La Fig. 5 describe el diseño del estudio con un diagrama de flujo para los Ejemplos 2 y 3.
Los resultados expuestos en las Figuras 1-4 son estadísticamente significativos a p <0'01 (ver*). Para cada tratamiento se empleó un análisis del modelo de varianza bidireccional, se utilizaron el tipo de lípido y sus efectos de interacción para comparar el área bajo cada curva. Los modelos fueron ampliados según informes de contraste incluidos, comparando la mezcla física y el triglicérido estructurado dentro de cada grupo de tratamiento.
La presente invención tiene muchos aspectos. En un aspecto amplio, la invención tiene que ver con el descubrimiento de que, comparados con aceites convencionales o con sus mezclas físicas, los glicéridos estructurados que contienen como mínimo el 33% en peso de porciones acilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, como mínimo el 30% en peso de porciones acilo teniendo más de 12 átomos de carbono, y un número equivalente de carbonos (NEC) oscilando desde mayor de 30 hasta inferior a 48, facilitarán sumamente la absorción de compuestos lipófilos tales como vitaminas, nutrientes y fármacos liposolubles. De este modo, la invención proporciona el empleo de una composición para fabricar un medicamento e intensificar la absorción de compuestos lipófilos en un animal, dicha composición comprende:
a) al menos un compuesto lipófilo, y
b) un componente glicérido estructurado que contiene como mínimo el 33% en peso de porciones acilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, como mínimo el 30% en peso de porciones acilo teniendo más de 12 átomos de carbono, y un número equivalente de carbonos (NEC) oscilando desde mayor de 30 hasta inferior a 48.
El componente glicérido estructurado incluye, típicamente, triglicéridos. Un triglicérido estructurado, útil en esta invención, comprende un 33 a 70% en peso de porciones acilo de longitud de cadena media (esto es, 4 a 12 átomos de carbono). Más preferentemente, las cadenas acilo medias comprenden el 45 al 70% en peso, muy preferentemente el 50 al 65% en peso. En todos los porcentajes en peso, la longitud de las cadenas acilo medias es, preferentemente, 4 a 12 átomos de carbono, más preferentemente 6 a 12, muy preferentemente 8 a 10 átomos de carbono. El 30 al 67% en peso restante del triglicérido estructurado es, típicamente, una porción acilo de cadena larga (13-22 átomos de carbono). Más preferentemente, las cadenas acilo largas comprenden el 30 al 55% en peso, muy preferentemente el 35 al 50% en peso. Preferentemente, en todos los porcentajes en peso dicha porción acilo de cadena larga comprende un residuo de ácido graso insaturado de cadena larga. El componente glicérido estructurado está caracterizado, preferentemente, por comprender al menos el 40% de unas especies con un número equivalente de carbonos (NEC) mayor de 30 y menor de 48, más preferentemente un NEC de aproximadamente 32 hasta aproximadamente 42.
Los compuestos lipófilos de esta invención se pueden seleccionar de fármacos, nutrientes y vitaminas liposolubles.
La invención proporciona además una composición apropiada para administración a un animal, comprendiendo:
a) al menos un compuesto lipófilo, y
b) un componente glicérido estructurado que contiene como mínimo el 33% en peso de porciones acilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, como mínimo el 30% en peso de porciones acilo teniendo más de 12 átomos de carbono, y un número equivalente de carbonos (NEC) oscilando desde mayor de 30 hasta inferior a 48.
En un aspecto adicional, el método perfeccionado es útil en un animal que padece de mala absorción de lípidos. En tal caso, la composición comprende, preferentemente, un compuesto lipófilo como mínimo y un componente glicérido estructurado, dicho componente glicérido estructurado comprendiendo al menos un 33% en peso de porciones acilo de 4 a 12 átomos de carbono, al menos un 30% en peso de porciones acilo poliinsaturadas de cadena larga, y un número equivalente de carbonos (NEC) mayor de 30 hasta menor de 48.
Otros aspectos de la invención están descritos por toda la solicitud.
Terminología general
Según esta invención, los compuestos lipófilos son utilizados conjuntamente con un componente glicérido estructurado. Por "conjuntamente con" queremos decir que los compuestos lipófilos son administrados, a dicho animal, antes de una hora de la administración del componente glicérido estructurado. Más preferentemente, los compuestos lipófilos son administrados al mismo tiempo que el componente glicérido estructurado, muy preferentemente mezclados en la misma composición, tal como productos nutricionales entéricos, complementos nutricionales, comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, pulverizaciones, pastillas, gotas, lociones, ungüentos, microcápsulas y liposomas.
El término "lípido" generalmente significa un grupo heterogéneo de sustancias asociadas con sistemas vivientes, las cuales tienen la propiedad común de ser insolubles en agua, pueden ser extraídas de células mediante disolventes orgánicos de baja polaridad tales como cloroformo y éter. Los términos "compuesto lipófilo" y "compuesto liposoluble" se refieren, de este modo, a aquellos compuestos que tienen mayor solubilidad en disolventes orgánicos, tales como etanol, metanol, éter etílico, acetona, cloroformo y benceno, y en grasas y aceites que en agua. La solubilidad de los compuestos específicos está listada en informes tales como la Sección C del CRC Handbook of Chemistry and Physics, 67th Edition, CRC Press, y el Merck Index. Los compuestos liposolubles incluyen fármacos, hormonas, vitaminas, nutrientes y otros compuestos lipófilos seleccionados, como se describe detalladamente después.
El término "lípido estructurado" se refiere generalmente a un aceite o grasa que contiene residuos acilo grasos específicos, en una posición específica en el esqueleto de glicerol. Como se utiliza en esta invención, un "componente glicérido estructurado" se refiere a una mezcla de glicéridos caracterizada por que puede contener mono, di y triglicéridos, más típicamente di y triglicéridos, idealmente un porcentaje superior de triglicéridos. Al menos el 40% de las especies triglicéridos tienen aproximadamente el 33 al 70% en peso de porciones acilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono; aproximadamente el 30 al 67% en peso de porciones acilo teniendo más de 12 átomos de carbono y un número equivalente de carbonos mayor de 30 y menor de 48.
Un glicérido es un éster de glicerol (1,2,3-propanotriol) con radicales acilo de ácidos grasos, y también es conocido como acilglicerol. Si solamente está esterificada una posición de la molécula de glicerol con un ácido graso, se produce un "monoglicérido"; si están esterificadas dos posiciones, se produce un "diglicérido"; y si están esterificadas las tres posiciones del glicerol con un ácido graso, se produce un "triglicérido" o un "triacilglicerol". Un glicérido se denomina "simple" si todas las posiciones esterificadas contienen el mismo ácido graso; o "mixto" si están implicados diferentes ácidos grasos. Los carbonos del esqueleto del glicerol son denominados sn-1, sn-2 y sn-3, estando el sn-2 en el medio, y el sn-1 y sn-3 siendo los extremos del glicerol.
Los aceites y grasas de existencia natural constan, en su mayor parte, de triglicéridos en donde los 3 residuos acilo grasos pueden o no ser idénticos. El término "triglicéridos de cadena larga (TCL)" quiere decir un triglicérido simple o mixto conteniendo ácidos grasos con más de 12 átomos de carbono (ácidos grasos de cadena larga, "AGCL"), mientras que el término "triglicéridos de cadena media (TCM)" quiere decir un triglicérido simple o mixto conteniendo ácidos grasos con 4 a 12 átomos de carbono.
El término "NEC" o "número equivalente de carbonos" quiere decir la suma del número de átomos de carbono en las cadenas acilo de una molécula de glicérido. Por ejemplo, la tripalmitina (glicerol tripalmítico), que es un triglicérido simple conteniendo 3 radicales acilo de 16 átomos de carbono, tiene un NEC de 3 x 16 = 48. A la inversa, un triglicérido con un NEC = 40 puede tener longitudes de cadena acilo "mixtas" de 8, 16 y 16; 10, 14 y 16; 8, 14 y 18, etc. Los aceites de existencia natural son frecuentemente "mixtos" con respecto a los ácidos grasos específicos, pero tienden a no contener AGCLs y AGCMs en el mismo esqueleto de glicerol. De este modo, los triacilgliceroles con NECs de 24-30 contienen, típicamente, ácidos grasos de cadena media predominantemente; mientras que los triacilgliceroles con NECs mayores de 43 contienen, típicamente, ácidos grasos de cadena larga predominantemente. Triacilgliceroles teniendo NECs de 32-42 contienen, típicamente, uno o dos AGCM en combinación con uno o dos AGCL para "rellenar" el triglicérido. Triacilgliceroles con NECs en el intervalo superior a 30 y menor de 48 representan, típicamente, especies de triacilgliceroles mixtos que son esencialmente únicos para el triglicérido estructurado, y están ausentes o están presentes en concentraciones significativamente inferiores en mezclas físicas.
Muchas de las propiedades de los lípidos alimentarios pueden ser justificadas directamente en términos de sus ácidos grasos componentes. Los ácidos grasos que se encuentran en los artículos alimenticios contienen, por regla general, un número uniforme de átomos de carbono en una cadena no ramificada, por ejemplo, ácido láurico o dodecanoico. Además de los ácidos grasos saturados, de los que el ácido láurico es un ejemplo, los ácidos grasos pueden tener 1, 2, o a veces hasta 6 dobles enlaces, y son, por lo tanto, insaturados. El número y posición de los dobles enlaces en los ácidos grasos están denominados por un convenio de nomenclatura típicamente entendida por el químico orgánico. Por ejemplo, el ácido araquidónico ("AA" o "ARA") tiene una longitud de cadena de 20 carbonos y 4 dobles enlaces empezando en el sexto carbono desde el extremo metilo. Por consiguiente, se menciona como "20:4n-6". De manera similar, el ácido docosahexanoico ("DHA") tiene una longitud de cadena de 22 carbonos con 6 dobles enlaces empezando con el tercer carbono desde el extremo metilo, y, de este modo, es denominado "22:6n-3".
Los términos "% en peso" o "porcentaje en peso" quieren decir la proporción de la masa del componente narrado a la masa del ingrediente especificado o composición total multiplicado por 100. Por ejemplo, "un triglicérido que consta de un 40% en peso de porciones acilo de 10 átomos de carbono" quiere decir que 100 gramos del aceite triglicérido constan de 40 gramos de radicales acilo de 10 átomos de carbono y 60 gramos de otros componentes, incluyendo otros radicales acilo y el esqueleto de glicerol.
El término "aceite de pescado" significa el aceite derivado de fuentes de pescado, tales como menhaden, sardina, bacalao y otros. El aceite de pescado ha captado mucha atención en los últimos años ya que los esquimales, quienes consumen altos niveles de aceites de pescado, tienen una notablemente baja incidencia de enfermedades arteriales. Los aceites de pescado son ricos en ácidos grasos poliinsaturados, de cadena larga, tales como el ácido eicosapentanoico (20:5n-3) y el ácido docosahexanoico (22:6n-3).
Composiciones
Las composiciones útiles en el método para intensificar la absorción y el transporte de compuestos lipófilos constan de un componente glicérido estructurado de, como mínimo, el 33% en peso de AGCM esterificados al azar. Las restantes porciones de ácidos grasos son típicamente AGCL. No es crítica la fuente de los TCM y TCL para preparar el componente glicérido estructurado. Por aquellos especializados en la técnica son conocidas fuentes de típicas de TCM, tales como aceite de coco fraccionado y aceites de almendra de palma fraccionados. Las fuentes de AGCL incluyen los aceites derivados de borraja, de semillas de grosella negra, maíz, coco, colza, habas de soja, aceites marinos, aceites fungosos, cártamo, aceite de cártamo alto en oleico, girasol, girasol alto en oleico, oliva, primavera de noche, semillas de algodón, salvado de arroz, semillas de uva, semillas de lino, mantequilla, ajo, cacahuetes, almendras, nueces, germen de trigo, huevo, sésamo, manteca de cerdo, sebo y cordero.
En una forma de realización más preferida, el glicérido estructurado de la invención también contiene un ácido graso poliinsaturado de cadena larga (de ahora en adelante "AGPUCL") tal como los ácidos grasos de cadena larga n-6, n-9 y/o n-3. Las fuentes conocidas de AGPUCL incluyen aceite de pescado o marino, lípido de yema de huevo, aceites celulares sencillos (por ejemplo, algares y aceites fungosos), siendo comprendido en la técnica que algunas fuentes son mejores que otras para lograr cantidades superiores de un AGPUCL específico. Para personas especializadas en la técnica serán evidentes otras fuentes comestibles, semipurificadas, o purificadas de AGPUCL. Por ejemplo, se pueden desarrollar nuevas fuentes de AGPUCLs mediante la manipulación genética de vegetales y plantas que tienen aceite. En la presente invención también está contemplado el empleo de tales aceites recombinantes.
Los glicéridos estructurados útiles en la presente invención contienen ambos AGCM y AGCL. Los triglicéridos útiles en esta invención son químicamente distintos, y ofrecen ventajas únicas a partir de las materias de partida de las que se derivan. Un aspecto de la presente invención reside en el descubrimiento de que los triglicéridos estructurados que contienen una cierta mezcla de AGCM y AGCL son sometidos a rápidas hidrólisis y absorción en comparación con los TCL. Además, los triglicéridos estructurados de esta invención son absorbidos y transportados, principalmente, a través del sistema linfático en comparación con la ruta hepática.
En grasas y aceites naturales, los diversos ácidos grasos están esterificados a través de uno de los tres grupos hidroxi de la molécula de glicerol, en un modelo ordenado que es característico de la grasa o aceite concreto. En general, los ácidos grasos saturados de existencia natural, de cadena larga (por ejemplo, C_{16}-C_{18}), están, predominantemente, en las posiciones sn-1 y sn-3, mientras que los ácidos grasos mono y poliinsaturados están en la posición sn-2 o central de la molécula de triglicérido. Únicamente hay un pequeño número de "triglicéridos simples" de existencia natural, por ejemplo, tripalmitina (C_{16}), trioleína (C_{18}), y otros.
El componente glicérido estructurado de esta invención contendrá, predominantemente, triglicéridos, el 50% en peso o más, frecuentemente un 90% en peso. De estos triglicéridos (sea cual sea su proporción), al menos el 40% en peso tienen un NEC superior a 30 e inferior a 48. Más preferentemente, el componente glicérido estructurado contendrá al menos el 60% en peso de especies con un NEC superior a 30 e inferior a 48, muy preferiblemente al menos el 60% en peso de especies con un NEC de aproximadamente 32 hasta aproximadamente 42.
Utilidad
Un aspecto adicional de la presente invención reside en el descubrimiento de que un glicérido estructurado, según la invención, puede actuar como soporte para facilitar la distribución (absorción) de vitaminas liposolubles (por ejemplo, A, E, D, K y carotenos) así como otros fármacos lipófilos naturales y sintéticos. Aunque pueda existir alguna evidencia de que el empleo sólo de aceites TCM o TCL pueda intensificar la absorción de tocoferol, en el mejor de los casos la vanguardia de la técnica es incapaz de predecir, con algún nivel de certeza, qué aceites y qué compuestos evidenciarán una absorción linfática intensificada. En la técnica anterior no hay sugerencia o revelación de que un triglicérido estructurado concreto intensificase la absorción y el transporte linfáticos de compuestos lipófilos en animales sanos, o en animales con mala absorción de lípidos. Además, la técnica anterior enseña que los mecanismos de absorción de vitaminas liposolubles no se parecen a la absorción de triglicéridos dietéticos. Así, esta invención está basada, en parte, en el descubrimiento de que una cierta clase de glicérido estructurado mejorará significativamente la absorción del compuesto lipófilo en el sistema linfático. Esta invención es un descubrimiento especialmente significativo puesto que pacientes con enfermedades por mala absorción, tales como la enfermedad de Crohn, están en riesgo creciente de desarrollar deficiencias en vitamina E, A y/o D, y estos pacientes también presentan problemas especiales en la distribución de fármacos lipófilos.
Los compuestos lipófilos de esta invención se pueden seleccionar de fármacos, nutrientes y vitaminas liposolubles. Representativos de los fármacos liposolubles, útiles en la presente invención, son las formas naturales y sintéticas de agentes inmunosupresores tales como Cyclosporin™, inhibidores de proteasas tales como Ritonavir™, antibióticos macrólidos y anestésicos liposolubles tales como Propofol™, son también útiles en esta invención. También se pueden utilizar en esta invención las formas naturales y sintéticas de hormonas esteroideas tales como estrógenos, estradioles, progesterona, testosterona, cortisona, fitoestrógenos, dehidroepiandrosterona (DHEA), hormonas del crecimiento y otras. Útiles también en la presente invención son los ácidos y alcoholes liposolubles tales como el ácido tartárico, ácido lactílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lignina, esteroles, compuestos polifenólicos, orizanol, colesterol, lignina, fitosteroles, flavonoides tales como quercetina o reservatol, disulfuros de dialilo y otros. También se pueden utilizar lípidos polares tales como los fosfolípidos y los lípidos etéricos. En esta invención también se pueden utilizar vitaminas liposolubles, incluyendo las formas sintéticas y naturales de vitamina A, E, D y K, caroteoides y licopenos.
La presente invención también contempla el empleo de los glicéridos estructurados en un producto alimenticio nutricionalmente completo, o en un complemento nutricional conteniendo un compuesto lipófilo cuya absorción se desea aumentar. El producto o complemento alimenticio puede constar de la composición de grasas de la invención, aceites adicionales, una fuente de nitrógeno amino tal como proteína, hidrolizados proteicos o aminoácidos elementales, una fuente de carbohidratos y niveles apropiados de vitaminas, nutrientes y/o fármacos liposolubles. El producto puede estar en forma líquida lista para alimentar, o en forma de un polvo o líquido concentrado adaptado para proporcionar un producto listo para alimentar mediante la adición de agua y agitación.
Además de la formulación nutricional, la composición según la invención puede ser formulada como comprimido, píldora, cápsula, supositorio, pulverización, pastilla, gotas para oídos, gotas oftálmicas, o una fórmula tópica para su aplicación a la piel (esto es, lociones, ungüentos, parches transdérmicos, y otros). El componente glicérido estructurado y el compuesto(s) lipófilo pueden estar también microencapsulados o en forma de liposomas.
Los compuestos lipófilos útiles en la presente invención pueden estar en concentraciones desde unas pocas partes por millón hasta el 90% en peso, incluyendo cualquier concentración intermedia, con tal que sea apropiada para distribuir el compuesto lipófilo concreto. Cuando está en forma de un complemento dietético o preparación farmacéutica, el glicérido estructurado y el compuesto lipófilo pueden comprender desde el 10-100% en peso del complemento dietético o preparación farmacéutica. Una fórmula entérica que utilice la presente invención contendrá, 
\hbox{típicamente,}
desde 1-20% en peso del componente glicérido estructurado/compuesto lipófilo. Aquellos especializados en la técnica de preparación de fórmulas entéricas serán capaces, fácilmente, de determinar qué fuentes de nitrógeno amino, carbohidratos, vitaminas y minerales serían apropiadas para su combinación con la mezcla física de triglicérido estructurado/componente lipófilo de la presente invención. Procedimiento de fabricación
Los glicéridos estructurados de esta invención se pueden preparar mediante cualquier procedimiento frecuentemente utilizado para fabricar lípidos estructurados. Por ejemplo, se podría utilizar una reacción de interesterificación o transesterificación hecha para mezclar aceites, o fracciones selectivas de los aceites, en proporciones estequiométricas, y luego provocando la reacción de transesterificación para proceder utilizando catalizadores o enzimas. Además, un experto en la materia podría lograr genéticamente las plantas que tengan el aceite, para producir los glicéridos estructurados específicos descritos en esta invención. Aunque un procedimiento de transesterificación estándar puede producir una mezcla de componentes conteniendo los glicéridos estructurados de la invención junto con otros aceites, se pretende que tal mezcla de componentes esté incluida dentro de las reivindicaciones.
Es posible obtener fuentes de aceites TCM como materias de partida para preparar los lípidos estructurados útiles en esta invención. Los aceites TCM, tales como aceite de coco fraccionado o aceites de almendra de palma fraccionados, se obtienen mediante la hidrólisis de aceites de coco y de almendra de palma, y la destilación de los ácidos grasos. Luego, los ácidos grasos son reesterificados en las moléculas de glicerol, para obtener el aceite TCM.
El proceso químico de interesterificación utilizado para la preparación de los triglicéridos estructurados en los ejemplos siguientes es conforme a las enseñanzas encontradas en el "Oils and Fats Manual, A Comprehensive Treatise", Vol. 2, Capítulo 11, Transformation of Fat for Use in Food Products, págs. 923-925, la enseñanza completa del cual esta incorporada en esto mediante referencia. La interesterificación química, también denominada "coaleatorización" (puesto que altera la distribución no aleatoria natural) puede ser llevada a cabo calentando una mezcla de aceites durante un corto periodo de tiempo (por ejemplo, desde 0'5 a 4 horas, preferentemente 0'5 a 2 horas a temperaturas de 100-140ºC, preferentemente 110-130ºC) en presencia de un catalizador tal como metilato sódico o metóxido sódico (por ejemplo, el intervalo desde el 0'05 al 0'5% en peso, más preferentemente desde el 0'1 al 0'3% en peso). Los ácidos grasos abandonan su posición natural en el triglicérido, y se reordenan de una manera aleatoria (presumiblemente igual en cada una de las posiciones). De este modo, aproximadamente un tercio de cada ácido graso individual se reesterificará en la posición sn-1, aproximadamente un tercio en la posición sn-2, y aproximadamente un tercio en la sn-3.
Los ejemplos descritos abajo describen la distribución resultante de la coaleatorización de partes iguales en peso de un aceite TCM (teniendo ácidos grasos de cadena media, "AGCM" o M) y un aceite de pescado (teniendo ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, "AGPUCL" o L), además de la distribución resultante de la coaleatorización con dos veces, como mucho, de AGCM a AGPUCL. Por supuesto, otras proporciones de AGCM a AGPUCL están dentro de la invención, incluyendo desde aproximadamente 1:3 hasta aproximadamente 3:1, más típicamente desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1. La distribución de las entidades triglicérido que resulta de estas probabilidades combinatorias puede ser representada como sigue, con los rendimientos aproximados mostrados:
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Probabilidad de aparición de triglicéridos estructurados
1
Se crean nuevos triglicéridos, no naturales, en la reesterificación aleatoria del AGCM y el AGPUCL, como se muestra en la Tabla 1. En el Ejemplo 1, abajo, se describe un triglicérido estructurado coaleatorizado ejemplar, fabricado según este proceso. Como se describió anteriormente, alterando la proporción de aceite TCM (AGCM) a aceite de pescado (AGCL) alterará los porcentajes de rendimiento de manera predecible matemáticamente. La fórmula para la probabilidad de aparición de un triglicérido específico es P = (3,n))(pl^{n})(pm^{(3-n)}), donde pl es la probabilidad de aparición de L, pm es la probabilidad de aparición de M, n es el número de Ls en el triglicérido, y (3,n) es el número total de maneras de que n objetos puedan ser seleccionados de 3 objetos. Para cualquier triglicérido, la expresión combinatoria (3,n) se resuelve a una de las siguientes: (3,1) = 3, (3,2) = 3, y (3,3) = 1. Por lo tanto, la probabilidad de aparición de un triglicérido con dos veces, como mucho, de AGCM a AGPUCL es (3,1)(1/3)^{1}(2/3)^{3-1} = 12/27 ó 44'4%, la suma de las probabilidades de aparición de las entidades: MML, MLM, LMM (ver Tabla 1).
Una diferencia importante entre el componente glicérido estructurado y una mezcla física de sus aceites constituyentes se encuentra en las especies moleculares de los triglicéridos. Las especies moleculares individuales del componente glicérido estructurado están designadas por el Número Equivalente de Carbonos (NEC). La interesterificación (o coaleatorización) de los aceites constituyentes crea nuevas especies de triglicéridos que son únicas y están ausentes en los aceites constituyentes. Específicamente, el proceso de coaleatorización descrito produce especies de triglicéridos que tienen un NEC de aproximadamente 32 hasta 42, que no son encontrados sencillamente en mezclas físicas de los aceites constituyentes. Los componentes glicéridos estructurados de esta invención contendrán, preferentemente, al menos un 40% en peso de especies con un NEC superior a 30 e inferior a 48. Más preferentemente, el componente glicérido estructurado contendrá al menos el 60% en peso de especies con un NEC superior a 30 e inferior a 48, muy preferentemente al menos el 60% en peso de especies con un NEC de aproximadamente 32 hasta aproximadamente 42.
Sin estar unida a ninguna teoría o mecanismo, los inventores creen que estas diferencias, en parte, son responsables de la capacidad de los lípidos estructurados para intensificar la absorción y el transporte de compuestos lipófilos en el sistema linfático, comparados con la mezcla física de aceites.
Los Ejemplos siguientes pretenden ilustrar la presente invención, no limitarla. Mejor dicho, la invención está definida por las reivindicaciones adjuntadas.
Ejemplo 1
Parte A
Mezcla física
Se combinaron pesos iguales de aceite TCM (Stepan, Inc. de New Jersey, EEUU) y aceite de pescado (Mochida, Ltd. de Tokio, Japón), y se mezclaron bien para componer el aceite experimental "mezcla física".
Parte B
Triglicérido estructurado
Pesos iguales de aceite TCM (Stepan, Inc. de New Jersey, EEUU) y aceite de pescado (Mochida, Ltd. de Tokio, Japón) fueron coaleatorizados según las enseñanzas encontradas en "Oils and Fats Manual, A Comprehensive Treatise", Vol. 2, Capítulo 11, Transformation of Fat for Use in Food Products, págs. 923-925, utilizando metóxido sódico como catalizador, para fabricar el aceite experimental "componente glicérido estructurado".
En la Tabla 2 está expuesto la composición de ácidos grasos del componente triglicérido estructurado de la Parte B y la mezcla física de la Parte A. Como se ve en la Tabla 2, abajo, las composiciones de ácidos grasos de los dos aceites experimentales son, esencialmente, idénticas.
TABLA 2 Composición de ácidos grasos de los aceites experimentales
2
La Tabla 3 expone el perfil de especies NEC de los dos aceites experimentales de las partes A y B anteriores.
TABLA 3 Perfil de triglicéridos de los aceites experimentales
3
Se puede ver que las especies de NEC 32 a 47 están ausentes, o casi ausentes, en el aceite de la mezcla física; todavía estas especies comprenden el 70'8% en peso del aceite de triglicéridos estructurados. Además, las especies de ECN 32 a 42 son superiores a la mitad (55'7%) del aceite de triglicéridos, y estas son totalmente no existentes en la mezcla física. El proceso de coaleatorización ha creado claramente nuevas especies químicas.
Ejemplo 2
Se condujo este experimento para determinar si un glicérido estructurado, constando de un aceite TCM/pescado coaleatorizado, intensificaría la absorción de compuestos lipófilos tales como vitamina E (tocoferol) y retinol (vitamina A), utilizando un modelo de fístula linfática en ratas basado en el procedimiento descrito por Fujimoto y col., "Effect of Ischemia-Reperfusion on Lipid Digestion and Absorption in Rat Intestine", Am. J. Physiol., 260: G595-G602 (1991), la enseñanza completa del cual esta incorporada en esto mediante referencia. Este modelo fue diseñado para representar el modo de absorción de grasas por el tracto intestinal sano (esto es, no comprometido mediante enfermedad o suceso isquémico). El modelo de fístula linfática en ratas es sumamente exacto al medir y cuantificar la absorción de lípidos.
Se utilizaron la mezcla física (Parte A) y el componente triglicérido estructurado (Parte B) del Ejemplo 1. El retinol y el a-tocoferol radiomarcados, utilizados en este Ejemplo y en el Ejemplo 3, están disponibles comercialmente por Hoffman-LaRoche, Inc. (New Jersey, EEUU).
Ratas macho Sprague Dawley, pesando entre 280 y 330 gramos, fueron alimentadas, durante una semana, con Comida para Ratas Purina. Las ratas fueron ayunadas durante la noche anterior a la cirugía y, bajo anestesia, se realizó una laparotomía, el conducto linfático intestinal fue canulado según el procedimiento de Tso y col., "The Absorption of Lipid and Lipoprotein Synthesis", Lipid Research Methodology, Capítulo 5: 191-216 (1984), Alan R. Liss, Inc. N.Y., N.Y., la enseñanza completa del cual esta incorporada en esto mediante referencia. Se aisló la arteria mesentérica superior, pero no se obstruyó como en el modelo con lesión utilizado en el Ejemplo 3. Se puso un tubo de infusión de silicona (1'6 mm de d.e.) en el estómago, para infusión de salino, lípido estructurado/compuesto lipófilo o mezcla física emulsificada/compuesto lipófilo. La incisión fúndica fue cerrada mediante una sutura en bolsa de tabaco. Se dejó que los animales se recuperasen durante 24 horas antes de que empezase la infusión de aceite experimental/compuesto lipófilo.
Los animales fueron asignados aleatoriamente a dos grupos en este modelo sin lesión. Los animales fueron infundidos gástricamente, 24 horas después de la cirugía, con 1'0 ml de glicérido estructurado TCM/aceite de pescado (Ejemplo I, Parte B) para el Grupo B, o 1'0 ml de su mezcla física equivalente (Ejemplo I, Parte A) para el Grupo A. Se añadieron tocoferol y retinol (compuestos lipófilos) radiomarcados al componente triglicérido estructurado y a la mezcla física. Se administró 90 mM de tocoferol a cada animal, en combinación con 1 mCi de ^{14}C-tocoferol. Se administró 0'528 mM de retinol a cada animal, en combinación con 10 mCi de ^{3}H-retinol.
Se recogió linfa en tubos preenfriados, empezando cada hora, durante ocho (8) horas, después del inicio de la infusión de los lípidos. Al final de la infusión de los lípidos, se sacrificaron los animales mediante exsanguinación.
Se midió la radiactividad en un cintilante miscible acuoso (Poly-Fluor, Packard, Downers Grove, Illinois). Se contaron las muestras durante 10 minutos en un espectrofotómetro de centelleo líquido (Modelo LKB 1209, Pharmacia, Inc.). Las muestras fueron corregidas para el amortiguamiento de la oscilación, mediante referencia a una serie de estándares ^{14}C y ^{3}H que fueron progresivamente amortiguados.
Se extrajeron lípidos linfáticos y se analizaron los derivados éster metílico de los ácidos grasos utilizando un Cromatógrafo de Gases Hewlett Packard, Modelo 5890A, con una columna capilar rellena con 10% de SP-2330 en Supelcoport 80/100 (Supelco, Inc., Bellefonte, Pensilvania).
En la Figura 1 se presenta la absorción linfática de retinol medida en \mumoles por hora. La Figura 1 demuestra que el componente triglicérido estructurado, según esta invención, aumentó la absorción linfática de retinol durante el periodo completo de estudio de 8 horas. De forma similar, la Figura 2 demuestra que el componente glicérido estructurado, según esta invención, intensifica la absorción linfática de tocoferol durante el periodo completo de estudio de 8 horas. Este experimento demuestra claramente que el empleo de un triglicérido estructurado conforme a la invención, en combinación con un compuesto lipófilo tal como vitaminas A y E, puede producir un rendimiento linfático del compuesto lipófilo un 30% superior (p < 0'01) como mínimo, comparado con la correspondiente mezcla física en este modelo normal de absorción. Es importante indicar que el tocoferol y retinol linfáticos aumentaron rápidamente y mantuvieron un rendimiento significativamente superior (p < 0'01) con el componente glicérido estructurado frente a la mezcla física.
Modelo con lesión de isquemia/reperfusión
Se condujo este experimento de una manera similar al Ejemplo 2, excepto que se utilizó el modelo con lesión de isquemia/reperfusión. Este modelo fue utilizado para simular las condiciones de mala absorción de lípidos asociadas con enfermedades tales como el Síndrome del Intestino Corto, la enfermedad de Crohn y otras. Los animales fueron divididos en dos grupos, y se les dio la mezcla física (Grupo A) o el componente triglicérido estructurado (Grupo B) del Ejemplo 2. La diferencia principal en este experimento fue que la arteria mesentérica superior fue obstruida, durante 25 minutos, con una grapa y, al final de ese periodo isquémico, la grapa fue liberada con unas pocas gotas de lidocaína, la cual fue aplicada directamente en la arteria para facilitar la repercusión.
La Figura 3 representa, gráficamente, la absorción linfática de retinol durante el periodo completo de estudio de 8 horas. Los datos representan que, durante el periodo inicial de 3 horas, la absorción linfática de retinol fue aproximadamente igual entre el componente triglicérido estructurado y la mezcla física.
Sin embargo, después de unas 3 horas, el componente triglicérido estructurado evidencia una intensificación en la absorción de retinol por encima de la mezcla física. Al final del estudio de 8 horas, el componente triglicérido estructurado fue suministrando a la circulación linfática más de dos veces la cantidad de retinol que la mezcla
física.
La Figura 4 representa los datos recogidos con respecto a la absorción de tocoferol. De una forma similar, el periodo inicial de 2 horas de absorción de tocoferol fue esencialmente igual entre el componente triglicérido estructurado y la mezcla física; sin embargo, después de unas 2 horas, el triglicérido estructurado mostró un nivel significativamente intensificado de absorción linfática de tocoferol. Este experimento demuestra claramente que el componente triglicérido estructurado puede producir un rendimiento linfático del compuesto lipófilo un 30% superior (p < 0'01), como mínimo, al correspondiente de la mezcla física en el modelo de mala absorción en ratas.
Aplicabilidad industrial
La comunidad médica continúa buscando métodos para superar los problemas asociados con la administración de fármacos, nutrientes y vitaminas liposolubles. La necesidad de proporcionar una adecuada adsorción de estos compuestos lipófilos a pacientes con enfermedades por mala absorción, tales como la enfermedad de Crohn o el Síndrome del Intestino Corto, presenta problemas especiales. El nuevo método de esta invención, el cual comprende la administración de un glicérido estructurado conjuntamente con un compuesto lipófilo, tal como vitaminas A y E, fármacos y nutrientes liposolubles, cumple con esta gran sentida necesidad. El método de la presente invención se puede llevar a cabo mediante la administración de píldoras, cápsulas, supositorios, pastillas, parches transdérmicos, pulverizaciones, gotas, complementos dietéticos, preparaciones farmacéuticas y otros, que utilicen la mezcla física de glicérido estructurado/compuesto lipófilo descrita aquí.
Para aquellos especializados en la técnica serán evidentes modificaciones y formas de realización alternativas, en vista de la descripción precedente. De acuerdo con esto, esta descripción está construida únicamente como ilustrativa, y con el fin de enseñar a aquellos especializados en la técnica la manera de realizarla.

Claims (12)

1. Una composición constando de:
a) al menos un compuesto lipófilo, y
b) un componente glicérido estructurado caracterizado porque que contiene algunas especies triglicérido, y al menos un 40% de las especies triglicérido tienen:
(i)
33 al 70% en peso de porciones acilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono;
(ii)
30 al 67% en peso de porciones acilo teniendo más de 12 átomos de carbono; y
(iii)
un número equivalente de carbonos mayor de 30 y menor de 48.
2. La composición según la Reivindicación 1, en donde dicho componente glicérido estructurado consta, predominantemente, de triglicéridos.
3. La composición según la Reivindicación 2, en donde dichos triglicéridos constan del 45 al 65% en peso de porciones acilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono.
4. La composición según la Reivindicación 2, en donde dichos triglicéridos constan del 35 al 55% en peso de porciones acilo teniendo más de 12 átomos de carbono.
5. La composición según la Reivindicación 2, en donde dichos triglicéridos constan del 45 al 65% en peso de porciones acilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, y del 35 al 55% en peso de porciones acilo teniendo más de 12 átomos de carbono.
6. La composición según la Reivindicación 1, en donde el componente glicérido estructurado se prepara mediante la interesterificación de un aceite conteniendo, predominantemente, triglicéridos de cadena media y un aceite conteniendo, predominantemente, triglicéridos de cadena larga, en una proporción de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1.
7. La composición según la Reivindicación 6, en donde dicho glicérido estructurado se prepara por interesterificación química.
8. La composición según la Reivindicación 1, en donde dicho compuesto lipófilo se selecciona del grupo que se compone de fármacos, nutrientes y vitaminas liposolubles.
9. La composición según la Reivindicación 8, en donde dicho compuesto lipófilo es una vitamina seleccionada del grupo que se compone de vitamina A y vitamina E.
10. La composición según la Reivindicación 1, en donde al menos el 40% de las especies triglicérido tienen un número equivalente de carbonos de aproximadamente 32 hasta aproximadamente 42.
11. El empleo de una composición según alguna de las reivindicaciones 1-10, para fabricar un medicamento para intensificar la absorción, por un animal, de al menos un compuesto lipófilo.
12. El empleo según la Reivindicación 11, en donde dicho animal padece de un estado de mala absorción de líquidos.
ES98960729T 1997-12-16 1998-12-04 Procedimiento que refuerza la absorcion y el transporte de compuestos liposolubles que recurren a gliceridos estructurados. Expired - Lifetime ES2209228T3 (es)

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