CZ20001997A3 - Kompozice a její použití - Google Patents

Abstract

Řešení se týká prostředku obsahujícího (a) alespoň jednu lipofilní sloučeninu; a (b) složku strukturovaného glyceridu, která obsahuje některé typy triglyceridů a alespoň 40 % typů triglyceridů obsahuje: (i) asi 33 až 70 % hmotnostních acylových skupin majících 4 až 12 atomů uhlíku; (ii) asi 30 až 67 % hmotnostních acylových skupin majících více než 12 atomů uhlíku; (iii) ekvivalentní uhlíkové číslo vyšší než 30 a nižší než 48. Je rovněž popsáno použití tohoto prostředku pro přípravu léčiva pro zvýšení absorpce alespoň jedné lipofilní sloučeniny u zvířete.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká kompozice a její použití pro přípravu prostředku pro zlepšení absorpce a transportu sloučenin rozpustných v lipidech, jako jsou některé vitamíny, živiny a léčiva, u živočichů. Využití prostředku zahrnuje podání jedné nebo více sloučenin rozpustných v lipidech spolu s složkou tvořenou strukturovanými glyceridy. Předkládaný vynález se zejména týká prostředků obsahujících složku tvořenou strukturovanými glyceridy a jednu nebo více sloučenin rozpustných v lipidech. Nejvýhodnější prostředky podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro enterální podání živočichům.

Dosavadní stav techniky

Lipoidní prostředky byly intenzivně studovány ve snaze zlepšit absorpci léků z gastrointestinálního traktu. Savci s onemocněním spojeným s malabsorpcí lipidů (tuků), jako je například Cystická fibrosa, Crohnova nemoc, syndrom krátkého střeva a podobně, mají speciální problémy s trávením, absorpcí a lymfatickým transportem tuků z potravy a lipofilních sloučenin, jako jsou léky, hormony, živiny a vitaminy, protože jejich základní onemocnění omezuje absorpci a transport lipofilních sloučenin ze střeva. Absorpce lipofilních sloučenin je proto narušena u onemocnění, která způsobují malabsorpcí tuků.

• tt ·· • tt · · • · · • ··· · • * • tttt · · · •tt ···· • <

• ··· ·· tt · · • · · • · · * • · · • tt tt • tt sloučenin. Například, Hansen et al. ve WO 92/109237, popisuje použití specifických triglyceridú v enterálním prostředku pro léčbu malabsorpce lipidů. Tento odkaz specificky popisuje použití přečištěného lipidu majícího acylovou skupinu středního řetězce v sn-1 a sn-3 pozicích a acylovou skupinu dlouhého řetězce v sn-2 pozici.

U.S. patent č. 4753963, Jandacek et al., popisuje nutriční tuk vhodný pro enterální a parenterální prostředky. Tento patent popisuje triglycerid mající N-oktanoyl-acylový radikál nebo skupinu v sn-1 a sn-3 pozicích. Sn-2 radikál obsahuje nasycené acylové skupiny vybrané ze skupiny zahrnující Nheptanoyl, N-oktanoyl, N-nonanoyl, N-dekanoyl, N-undekanoyl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl a stearoyl. Tento odkaz také popisuje použití těchto tuků v enterálních prostředcích obsahujících uhlohydráty, zdroj aminokyselin a volitelně další složky, jako jsou vitamíny a minerály.

DeMichele et al., v U.S. patentu 5661180, popisuje strukturovaný lipid obsahující kyselinu gamma-linolenovou nebo kyselinu dihomogamma-linolenovou spolu se zbytkem n-3 mastné kyseliny a mastnou kyselinou o středně dlouhém řetězci. Strukturovaný lipid podle DeMichele je dle popisu vhodný pro léčbu onemocnění nebo stresových stavů. Tento odkaz také popisuje použití specifického strukturovaného lipidu pro modulování metabolické reakce spojené s traumatem nebo se zánětlivým stavem.

U.S. patent č. 4871768, Bistrian et al., popisuje strukturovaný lipid obsahující složku n-3 mastné kyseliny a složku mastné kyseliny se středním řetězcem. Přesněji, tento patent popisuje syntetický triglycerid obsahující glycerolový skelet mající na sebe esterifikované tři mastné kyseliny, kde

9 • · • ·

tyto mastné kyseliny jsou vybrány z první skupiny obsahující n-3 mastné kyseliny a druhé skupiny zahrnující kyseliny kaprylovou, kyselinu kaprinovou a jejich směsi. Tento patent popisuje strukturované lipidy jako potravinový doplně_J< pro zvýšení odolnosti vůči infekcím, který je zároveň dobrým zdrojem živin a vynikajícím zdrojem energie. Tento odkaz, stejně jako předchozí odkazy, je zaměřen na použití strukturovaných lipidů pro jejich nutriční hodnotu.

Mezinárodní přihláška č. W(^95/31110, Lien et al., popisuje ko-randomizovaný lipidový prostředek pro použití jako nutriční prostředek pro nedonošené děti a děti s nízkou porodní hmotností. Tento odkaz popisuje přípravu ko-randomizovaných olejů jako je olej kyseliny palmitové a olej kyseliny olejové za zisku směsi triglyceridů majících značně odlišný chemický profil než výchozí materiály. Tento odkaz popisuje použití těchto specifických strukturovaných lipidů v enterálních nebo parenterálních prostředcích pro děti pro dosažení profilu mastných kyselin mateřského mléka.

Evropská patentová přihláška č. 0347843, Tsushima et al., popisuje zlepšenou absorpci vitaminu E v trávicím traktu díky použití lecitinu a volné nenasycené mastné kyseliny. Tento odkaz uvádí, že volnou nenasycenou mastnou kyselinou je výhodně kyselina olejová nebo linolenová. Tento odkaz popisuje zlepšenou absorpci vitaminu E dosaženou při kombinovaném podání vitaminu E s lecitinem (fosfatidylcholinem získaným z vaječného žloutku nebo ze sojových bobů) v kombinaci s volnou nenasycenou mastnou kyselinou jako je kyselina olejová nebo linolenová.

Kimura et al., v Chem. Pharm. Bull. 37(2): 439-441 (1989),

Enhancement of Oral Bioavailability of d-a-Tocopherol Acetate by Lecithin-Dispersed Aqueous Preparation Containing Medium• · » *

φφφ c · • ·

Chain Triglycerides in Rats popisuje použiti vodného ^gostředku obsahujícího dispergovaný vitamin E/lecitin, který zvyšuje lymfatickou absorpci vitaminu E. Tento odkaz také zkoumá použití vodné emulse vitaminu E solubilizované za použití polysorbatu 80 a její absorpce přes střevní sliznici. Při tomto výzkumu bylo zjištěno, že podání MCT významně zvyšuje absorpci lecitinem dispergovaného vodného přípravku vitaminu E v gastrointestinálním traktu. Je dobře známo, že absorpce MCT probíhá hlavně portálním oběhem a nikoliv lymfatickou cestou. Naopak, vitamin E je transportován především lymfatickým systémem. Z tohoto odkazu se zdá, že mechanismus absorpce vitaminu E se odlišuje od střevního transportu MCT.

Dvě publikace od Eukui et al., J. Pharmacobio-Dyn., 12: 8086 (1989) a ., J. Pharmacobio-Dyn., 12: 754-761 (1989), popisují zesilující účinek MCT na střevní absorpci vitamínu E, stejně jako to popisuje Kimura et al., výše. Tyto dvě práce také podporují závěr, že absorpce MCT a vitaminu E probíhají jinými způsoby.

Chen et al. popisují v Absorption of Tocopherol in Intestinal Lymph Fistula Rat: Effects of Triolein and Phosphatidylcholin, Gastroenterology 108: A720 (1995), že absorpce vitaminu E je ovlivněna přítomností trioleinu (triglyceridů) a fosfatidylcholinu (lecitinu). Použití lecitinu podporuje mísitelnost vitaminu E s vodou. Při infusi stejného množství mastné kyseliny ve formě trioleinu nebo fosfatidylcholinu s vitaminem E bylo množství lipidu transportovaného do lymfy podobné. Naopak, transport vitaminu E do lymfy byl významně snížen u zvířat, kterým byla podána infuse s fosfatidylcholinem, ve srovnání se zvířaty, kterým byla podány infuse s triglyceridem. Proto se z této práce zdá, • 4 99 • 9 9 9

9 9

999 « • · ···· 99

9999 • · · • · ·»· • t 9 9

9· 9

999

99

9 9

99 že není možno předpovědět hladinu absorpce vitaminu E na základě účinosti absorpce triglyceridu.

Je popsáno, že obsažení polynenasycených mastných kyselin v micelách tvořených žlučovými solemi snižuje absorpci atokoferolu v tenkém střevu krys. Viz Muralidhara et al., intestinal Absorption of α-Tocopherol in the Unanesthetized Rat. The Influence of Luminal Constituents on the Absorptive Process J. Lab. Clin. Med. 90: 85-91 (1977) . Je známo, že polynenasycené mastné kyseliny jsou dobře absorbovány zažívacím traktem. Nicméně, Muralidhara et al. prokázali, že absorpce vitaminu E je potlačena přítomností polynenasycených mastných kyselin. Tyto pokusy naznačují, že rozšíření micel pomocí polynenasycených mastných kyselin interferuje s bsorpcí tokoferolu a může vést k deficienci vitaminu. Tento odkaz také podporuje předpoklad, že lepší absorpce triglyceridu není vždy spojena se zlepšenou absorpcí vitaminů rozpustných v tucích.

MacMahon et al. prokázali na krysách s odvodem žluči, že polární lipid, jako je kyselina olejová, je dobře absorbován do lymfatického systému z emulze (z micel žlučové soli), zatímco nepolární α-tokoferol je z této emulze absorbován špatně. Viz MacMahon et al., Comparison of the Absorption of Polar Lipid, Oleic Acid, and non-polar Lipid, a-Tocopherol, from Mixed Micellar Solutions and Emulsions, European Journal of Clinical Investigation 1: 160-166, 1970. Tato publikace také podporuje předpoklad, že dobrá absorpce triglyceridu z emulze není vždy spojena s dobrou absorpcí vitaminu.

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. 1 je grafické znázornění lymfatické absorpce retinolu v pokusu na modelu bez poranění provedeném v příkladu 2.

* · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · ··

Obr. 2 je grafické znázornění lymfatické absorpce tokoferolu v pokusu na modelu bez poranění provedeném v příkladu 2.

Obr. 3 je grafické znázornění lymfatické absorpce retinolu v pokusu na modelu s ischemickým/reperfusním poškozením provedeném v příkladu 3.

Obr. 4 je grafické znázornění lymfatické absorpce tokoferolu v pokusu na modelu s ischemickým/reperfusním poškozením provedeném v příkladu 3.

Obr. 5 popisuje návrh studie s vývojovým diagramem pro příklady 2 a 3.

Výsledky uvedené na obr. 1-4 jsou statisticky významné při p < 0,01 (viz ★). Dvoucestná analýza variance byla použita pro každou léčbu, typ lipidu a jejich interakce v modelu byly použity pro srovnání plochy pod každou křivkou. Modely byly rozšířeny tak, aby obsahovaly kontrastní tvrzení srovnávající fyzikální směs a strukturovaný triglycerid s každou léčebnou skupinou.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález má mnoho aspektů. V jednom obecném aspektu se předkládaný vynález týká objevu, že - ve srovnání s běžnými oleji nebo jejich fyzikálními směsmi - zvyšují strukturované glyceridy obsahující alespoň 33% hmotnostních acylové skupiny mající 4 až 12 atomů uhlíku, alespoň 33% hmotnostních acylové skupiny mající více než 12 atomů uhlíku a mající ekvivalentní uhlíkové číslo (ECN) vyšší než 30 a nižší než 48 značně absorpci lipofilních sloučenin jako jsou vitaminy rozpustné v tucích, živiny a léky. Proto vynález

4« ·» ΦΦ 99 ΦΦ ·* φ Φ φ · Φ · · · · · ♦ • » · Φ Φ 999 Φ 9 9 · • ΦΦΦ Φ * Φ Φ Φ · Φ Φ Φ · φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

99 9 99 ΦΦ Φ· Φ· Φ*

Zahrnuje použití kompozice obsahujícího: a) alespoň jednu lipofilní sloučenina a b) složkou tvořenou strukturovaným glyceridem obsahující alespoň 33% hmotnostních acylové skupiny mající 4 až 12 atomů uhlíku, alespoň 33% hmotnostních acylové skupiny mající více než 12 atomů uhlíku a mající ekvivalentní uhlíkové číslo (ECN) vyšší než 30 a nižší než 48, pro přípravu prostředku pro zvýšení absorpce alespoň jedné lipofilní sloučeniny.

Složka strukturovaného glyceridu typicky obsahuje triglyceridy. Strukturovaný triglycerid podle předkládaného vynálezu obsahuje 33 až 70% hmotnostních acylové skupiny s řetězcem střední délky (tj. 4 až 12 atomů uhlíku). Výhodněji tvoří střední acylové řetězce 45 až 70% hmotnostních, nejvýhodněji 50 až 65% hmotnostních. Ve všech hmotnostních procentech je délka středních acylových řetězců výhodně 4 až 12 atomů uhlíku, výhodněji 6 až 12 a nejvýhodněji 8 až 10 atomů uhlíku. Zbývajících 30 až 67% hmotnostních strukturovaného glyceridu je tvořeno typicky acylovou skupinou s dlouhým řetězcem (13-22 atomů uhlíku). Výhodněji tvoří dlouhé acylové řetězce 30 až 55% hmotnostních, nejvýhodněji 35 až 50% hmotnostních. Výhodně je uvedená acylová skupina s dlouhým řetězcem ve všech hmotnostních procentech tvořena zbytkem polynenasycené mastné kyseliny s dlouhým řetězcem.

Složka strukturovaného glyceridu výhodně obsahuje alespoň 40% typu s ekvivalentním uhlíkovým číslem (ECN) vyšším než 30 a nižším než 48, lépe s ECN asi 32 až asi 42.

Lipofilní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být vybrány z léků, živin a vitaminů rozpustných v olejích.

Vynález dále zahrnuje prostředek vhodný pro podání živočichům, který obsahuje:

a) alespoň jednu lipofilní sloučeninu a • 4 9 4 ·· *·

4·· 4«·

4 4 · 4 444 • 444 4 · ·· · • 4 4 4 4 4

4>«· 44 44 ··

4 4 4

44

b) složku strukturovaného glyceridů obsahující alespoň 33% hmotnostních acylové skupiny mající 4 až 12 atomů uhlíku, alespoň 33% hmotnostních acylové skupiny mající více než 12 atomů uhlíku a mající ekvivalentní uhlíkové číslo (ECN) vyšší než 30 a nižší než 48.

Prostředek podle vynálezu je použitelný u zvířat trpících malabsorpcí lipidů. V takovém případě prostředek výhodně obsahuje alespoň jednu lipofilní sloučeninu a složku strukturovaného glyceridů obsahující alespoň 33% hmotnostních acylové skupiny mající 4 až 12 atomů uhlíku, alespoň 33% hmotnostních acylové skupiny mající více než 12 atomů uhlíku a mající ekvivalentní uhlíkové číslo (ECN) vyšší než 30 a nižší než 48.

Jiné aspekty předkládaného vynálezu jsou popsány dále.

Definice

Podle předkládaného vynálezu jsou lipofilní sloučeniny použity společně se složkou strukturovaného glyceridů. Termín společně s označuje, že lipofilní sloučeniny jsou podány uvedenému živočichovi během jedné hodiny od podání složky strukturovaného glyceridů. Přesněji, lipofilní sloučeniny jsou podány ve stejnou dobu jako složka strukturovaného glyceridů, nejlépe ve formě směsi ve stejném prostředku, jako jsou enterální nutriční prostředky, nutriční doplňky, tablety, pilulky, kapsle, čípky, spreje, medicínské oplatky, kapky, masti, mikrokapsle a liposomy.

Termín lipid obecně označuje heterogenní skupinu substancí vyskytujících se v živých systémech, které mají tu společnou vlastnost, že jsou nerozpustné ve vodě a které mohou být extrahovány z buněk organickými rozpouštědly s nízkou • · • · · · • · polaritou, jako je chloroform a ether. Termíny lipofilní sloučenina a sloučenina rozpustná v lipidech proto označují ty sloučeniny, které mají vyšší rozpustnost v organických rozpouštědlech jako je ethanol, methanol, ethylether, aceton, chloroform a benzen a v tucích a olejích než ve vodě.

Konkrétní rozpustnost sloučenin je uvedena v odkazech, jako je část C CRC Hanbook of Chemistry and Physics, 67. Vydání, CRC Press a Merck Index. Mezi sloučeniny rozpustné v lipidech se řadí léky, hormony, vitaminy, živiny a další lipofilní sloučeniny, jak jsou podrobněji popsány dále.

Termín strukturovaný lipid označuje olej nebo tuk, který obsahuje specifické zbytky mastných kyselin ve specifických pozicích na glycerolovém skeletu. Jak je zde použit, označuje termín složka strukturovaného glyceridů směs glyceridů, která může obsahovat mono-, di- a triglyceridy, častěji di- a triglyceridy, ideálně vyšší procento triglyceridů. Alespoň 40% triglyceridů obsahuje asi 33 až 70% hmotnostních acylové skupiny mající 4 až 12 atomu uhlíku, asi 33 až 67% hmotnostních acylové skupiny mající více než 12 atomů uhlíku a má ekvivalentní uhlíkové číslo (ECN) vyšší než 30 a nižší než 48.

Glycerid je ester glycerolu (1,2,3-propantriolu) s acylovými radikály mastných kyselin a je také známý pod názvem acylglycerol. Pokud je pouze jedna pozice molekuly glycerolu esterifikována mastnou kyselinou, vzniká monoglycerid; pokud jsou esterifikovány dvě pozice, vzniká diglycerid; a pokud jsou všechny tři pozice molekuly glycerolu esterifikovány mastnou kyselinou, vzniká triglycerid nebo triacylglycerol. Glycerid je jednoduchý, pokud všechny esterifikované pozice obsahují stejnou mastnou kyselinu; nebo směsný, pokud obsahuje různé mastné kyseliny.

Uhlíky na glycerolovém skeletu jsou označeny sn-1, sn-2 a sn3, kde sn-2 je střed a sn-1 a sn-3 jsou konce glycerolu.

Přirozené oleje a tuky se skládají většinou z triglyceridů, ve kterých mohou, ale nemusí být tři zbytky mastných kyselin identické. Termín triglyceridy s dlouhým řetězcem (LCT) označuje jak jednoduché, tak směsné triglyceridy obsahující mastné kyseliny s více než 12 atomy uhlíku (mastné kyseliny s dlouhým řetězcem - LCFA), zatímco termín triglyceridy se středním řetězcem (MCT) označuje jak jednoduché, tak směsné triglyceridy obsahující mastné kyseliny se 4 až 12 atomy uhlíku.

Termín ECN nebo ekvivalentní uhlíkové číslo označuje součet atomů uhlíku v acyl ových řetězcích molekuly glyceridu. Například, tripalmitin (glyceroltripalmitat), což je jednoduchý triglycerid obsahující 3 acylové radikály o 16 atomech uhlíku, má ECN 3 x 16 = 48. Podobně, triglycerid s ECN = 40 může obsahovat směs acylových řetězců délky 8, 16 a 16; 10, 14 a 16; 8, 14 a 18, atd. Přirozené oleje jsou z hlediska konkrétních mastných kyselin často směsi, ale obvykle neobsahují LCFA a MCFA na stejném glycerolovém skeletu. Proto obsahují triacylglyceroly s ECN 24-30 obvykle především mastné kyseliny se středním řetězcem, zatímco triacylglyceroly s ECN vyšším než 43 obvykle obsahují především mastné kyseliny s dlouhým řetězcem. Triacylglyceroly s ECN 32-42 obvykle obsahují jednu nebo dvě MCFA v kombinaci s jednou nebo dvěmA LCFA pro doplnění triglyceridů. Triacylglyceroly s ECN v rozmezí 30 až 48 obvykle představují směsné triacylglyceroly, které jsou jedinečnými strukturovanými triglyceridy a které nejsou přítomné nebo jsou přítomné pouze v minimálních koncentracích ve fyzikálních směsích.

• ft · · · ft ft * • ftftft ft ftft • ft ·· • ♦ ♦ · • ftft · • · · · · • · · ·

Mnoho vlastností potravinových lipidů je určováno jejich složkou mastných kyselin. Mastné kyseliny přítomné v potravě obvykle obsahují sudý počet atomů uhlíku v nerozvětveném řetězci, jak je tomu například u kyseliny laurové nebo dodekanové. Kromě nasycených mastných kyselin, kam patří například kyselina laurová, mohou obsahovat mastné kyseliny 1, nebo někdy až 6 dvojných vazeb a mohou být proto nenasycené. Počet a pozice dvojných vazeb v mastných kyselinách s označuje běžnou nomenklaturou používanou v organické chemii. Například, kyselina arachidonová (AA nebo ARA) má řetězec délky 20 atomů uhlíku a 4 dvojné vazby začínající na 6. atomu uhlíku od methylového konce. Proto je označována jako 20:4 n-6.

Podobně, kyselina dokosahexanová (DHA) má řetězec délky 22 atomů uhlíku a 6 dvojných vazeb začínajících na 3. atomu uhlíku od methylového konce a proto je označována jako 22:6 n3.

Termín % hmotnostní nebo hmotnostní procento označuje poměr hmotnosti příslušné složky k hmotnosti jiné konkrétní složky nebo celého přípravku násobený 100. Například, výraz triglycerid obsahující 40% hmotnostních acylové skupiny o 10 atomech uhlíku označuje, že 100 g triglyceridového oleje obsahuje 40 g acylového radikálu o 10 atomech uhlíku a 60 g jiných složek, včetně jiných acylových radikálů a glycerolového skeletu.

Termín rybí olej označuje olej získaný z ryb, jako jsou sledi, sardinky, tresky a podobně. Rybí olej vyvolal v posledních letech značnou pozornost, protože Eskymáci, kteří konzumují značná množství rybího oleje, mají významně sníženou incidenci onemocnění arterií. Rybí oleje jsou bohaté na polynenasycené mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, jako je •9 9999 kyselina eikosapentanová (20:5n-3) a kyselina dokosahexanová (22:6n-3).

Prostředky

Prostředky použitelné ve způsobu pro zvýšení absorpce a transportu lipofilních sloučenin obsahují složku strukturovaného glyceridu tvořenou z alespoň 33% hmotnostních náhodně esterifikovanými LCFA. Zdroj MCT a LCT pro přípravu strukturovaného glyceridu není významný. Typické zdroje MCT, jako je frakcionovaný kokosový olej a frakcionovaný olej kernelové palmy jsou v oboru známé. Mezi zdroje LCFA patří oleje získané z brutnáku lékařského, jader černého rybízu, kukuřice, kokosových ořechů, kanoly, sojových bobů, rybích olejů, olejů z hub, safloru, safloru s vysokým obsahem oleje, slunečnic, oliv, pupalky dvouleté, bavlníkových semen, rýžových otrub, vinných hroznů, lněných semen, másla, česneku, podzemnice olejně, mandlí, lískových ořechů, pšeničných klíčků, vajec, sesamu, sádla, loje a skopového.

Ve výhodném provedení obsahuje strukturovaný glycerid podle předkládaného vynálezu také polynenasycenou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem (zde dále označovanou jako LCPUFA) , jako je například n-6, n-9 a/nebo n-3 mastná kyselina s dlouhým řetězcem. Mezi známé zdroje LCPUFA patří rybí oleje nebo oleje z mořských organismů, lipidy vaječného žloutku a oleje z jednobuněčných organismů (jako jsou například oleje z řas a hub) a v oboru je dobře známo, že některé zdroje jsou lepší než jiné pro dosažení vyšších množství specifických LCPUFA. Další poživatelné, semi-přečištěné nebo přečištěné zdroje LCPUFA jsou odborníkům v oboru známé. Například, nové zdroje LCPUFA mohou být vyvinuty pomocí genetické úpravy zeleniny a rostlin, ze kterých se získává olej. Použití takových u>jí>ÍMX2«.><!-;>Cíh:»IíS»S« • · ·· • 9 · • · · • · · · · • · ·· ·· rekombinantních olejů také spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.

• ·· ·· • 9 * · • · · « • * · 9 9 9

9 9 9 9

99

Strukturované glyceridy podle předkládaného vynálezu obsahují jak MCFA, tak LCFA. Strukturované glyceridy podle předkládaného vynálezu jsou chemicky odlišné a mají jedinečné výhodné vlastnosti v porovnání s výchozími materiály, ze kterých jsou připraveny. Jedním aspektem předkládaného vynálezu je objev, že strukturované glyceridy, které obsahují určité směsi MSFA a LCFA, podléhají rychlé hydrolýze a absorpci ve srovnání s LCT. Kromě toho, strukturované glyceridy podle předkládaného vynálezu jsou primárně absorbovány a transportovány lymfatickým systémem a nikoliv hepatální cestou.

V přirozených tucích a olejích jsou různé mastné kyseliny esterifikovány přes jednu ze tří hydroxylových skupin molekuly glycerolu v pořadí, které je charakteristické pro konkrétní tuk nebo olej. Obecně, přirozené nasycené mastné kyseliny s dlouhým řetězcem (například Cig-Cis) jsou především v sn-1 nebo sn-3 pozicích, zatímco mono- a polynenasycené mastné kyseliny jsou v sn-2 nebo ve střední pozici triglyceridové molekuly. Existuje pouze malé množství přirozených jednoduchých triglyceridů, například tripalmitin (Ci₆) , triolein (Ci₈) a podobně.

Složka strukturovaného glyceridu podle předkládaného vynálezu obsahuje hlavně triglyceridy, 50% hmotnostních nebo více, často 90% hmotnostních. Z těchto triglyceridů (bez ohledu na jejich poměr) má alespoň 40% hmotnostních ECN vyšší než 30 a menší než 48. Výhodně obsahuje složka strukturovaného glyceridu alespoň 60% hmotnostních triglyceridů s CN vyšším než 30 a nižším než 48, nejvýhodněji obsahuje alespoň 60% hmotnostních triglyceridů s ECN přibližně 32 až přibližně 48.

·· ····

I · · 1 » · · « ·« 99

Použití

Další aspekt předkládaného vynálezu spočívá v objevu, že strukturovaný glycerid podle předkládaného vynálezu může účinkovat jako nosič pro usnadnění podání (absorpce) vitaminů rozpustných v tucích (například A, E, D, K a karotenů), stejně jako nosič pro usnadnění podání jiných lipofilních přirozených a syntetických léčiv. Ačkoliv mohou existovat některé důkazy, že použití MCT nebo LCT olejů samotných může zvyšovat absorpci tokoferolu, neumožňují současné znalosti předpovědět to, které oleje a které sloučeniny zvyšují lymfatickou absorpci. V oboru neexistuje objev nebo náznak toho, že některé strukturované triglyceridy zvyšují lymfatickou absorpci a transport lipofilních sloučenin u zdravých zvířat nebo u zvířat s malabsorpcí lipidů. Dále, v oboru se uvádí, že mechanismus absorpce vitaminů rozpustných v tucích je jiný než mechanismus absorpce triglyceridů v potravě. Proto je předkládaný vynález částečně založen na objevu, že některé třídy strukturovaných glyceridů významně zlepšují absorpci lipofilních sloučenin do lymfatického systému. Tento vynález je zejména významný proto, že u pacientů s onemocněními spojenými s malabsorpcí, jako je Crohnova nemoc, existuje vyšší riziko vzniku deficitu vitaminu E, A a/nebo D a také proto, že u těchto pacientů existují specifické problémy s podáváním lipofilních léků.

Lipofilní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být vybrány z léků, živin a vitaminů rozpustných v tucích.

Příklady léků rozpustných v tucích, které mohou být použity ve způsobu podle předkládaného vynálezu, jsou přirozené a syntetické formy imunosupresivních činidel, jako je Cyklosporin^ítm), inhibitory proteas, jako je Ritonavir^(tm>, makrolidová antibiotika a anestetika rozpustná v tucích, jako je Propofol^(tm>. Syntetické a přirozené formy steroidních

9999

·· ·· • 9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99 hormonů, jako jsou estrogeny, estradioly, progesteron, testosteron, kortisol, fytoestrogeny, dehydroepiandrosteron (DHEA), růstové hormony, a podobně, mohou být také použity v předkládaném vynálezu. V předkládaném vynálezu mohou být také použity kyseliny a alkoholy rozpustné v tucích, jako je kyselina vinná, kyselina mléčná, butylovaný hydroxyanisol, lignin, steroly, polyfenolické sloučeniny, oryzanol, cholesterol, lignin, fytosteroly, flavonoidy jako je quercetin a reservatol, diallylsulfidy a podobně. Také mohou být použity polární lipidy jako jsou fosfolipidy a etherické lipidy.

V předkládaném vynálezu mohou být také použity vitaminy rozpustné v tucích včetně syntetických a přirozených forem vitaminu A, E, D a K, karotenoidů a lykofenů.

Předkládaný vynález také obsahuje použití strukturovaných glyceridů v nutričně úplných potravinových prostředcích a nebo nutričních doplňcích obsahujících lipofilní sloučeninu, jejíž absorpce má být zvýšena. Potravinový prostředek nebo doplněk může obsahovat lipidový prostředek podle předkládaného vynálezu, další oleje, zdroj aminového dusíku, jako například protein, proteinový hydrolyzát nebo elementární aminokyseliny, zdroj uhlohydr^íq a vhodné koncentrace vitaminů, živin a/nebo léků rozpustných v tucích. Prostředek může být v kapalné formě připravené k požití nebo ve formě prášku nebo koncentrované kapaliny určené k ředění vodou a promísení.

Kromě nutričních prostředků může být prostředek podle předkládaného vynálezu připraven ve formě tablet, pilulek, kapslí, čípků, sprejů, medicínských oplatek, ušních kapek, očních kapek nebo lokálních prostředků pro aplikaci na kůži (tj. pleťových vod, mastí, transdermálních náplastí a podobně). Strukturovaný glycerid a lipofilní sloučenina může být také ve formě mikrokapslí nebo liposomů.

·· • · • · ·· ···· • · ·♦ • · · · • · · · • · · · • ♦ · · ·· ··

Lipofilní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity v koncentracích od několika dílů na milion do 90% hmotnostních, včetně jakékoliv koncentrace v tomto rozmezí, která je vhodná pro podání určité lipofilní sloučeniny. Při přípravě potravinového doplňku nebo farmaceutického prostředku mohou strukturovaný glycerid a lipofilní sloučenina tvořit 10100% hmotnostních potravinového doplňku nebo farmaceutického prostředku. Enterální prostředek podle předkládaného vynálezu obvykle obsahuje 1-20% hmotnostních strukturovaného glyceridu/lipofilní sloučeniny. Odborníci v oboru přípravy enterálních prostředků snadno určí, které zdroje aminového dusíku, uhlohydrtiííy, vitaminy a minerály budou vhodné pro kombinaci s fyzikální směsí strukturovaného triglyceridu/lipofilní sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Způsob přípravy

Strukturované glyceridy podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny jakýmkoliv způsobem, který je běžně používán pro výrobu strukturovaných lipidů. Například může být použito interesterifikační nebo transesterifikační reakce provedené smísením olejů, nebo vybraných frakcí olejů, ve stochiometrických poměrech a potom navozením transesterifikační reakce pomocí katalyzátorů nebo enzymů. Dále mohou odborníci v oboru geneticky upravit rostliny, ze kterých se získává olej, tak, že produkují specifické strukturované glyceridy podle předkládaného vynálezu. Protože standardní transesterifikační proces může vést k zisku směsi obsahující strukturované glyceridy podle předkládaného vynálezu spolu s dalšími oleji, patří takové směsi do rozsahu předkládaného vynálezu.

4

8 99 • » * · » · 4 ··♦ • 4

4444 44

9888

Je možné použít MCT oleje jako výchozí materiály pro přípravu strukturovaných lipidů podle předkládaného vynálezu. MCT oleje, jako je frakcionovaný kokosový olej nebo frakcionovaný palmový olej, jsou získány hydrolýzou kokosového a palmového oleje a destilací mastných kyselin. Mastné kyseliny jsou potom re-esterifikovány na molekuly glycerolu za zisku MCT oleje.

Proces chemické interesterifikace použitý pro přípravu strukturovaných triglyceridů v následujících příkladech je proveden podle návodu uvedeného v Oils and Fats Manual, A Comprehensive Treatise, svazek 2, kapitola 11, Transformation of Fat for Use in Food Products, strany 923-925, kde celý obsah této publikace je zde uveden jako odkaz. Chemické interesterifikace, která se také nazývá ko-randomizace (protože mění nenáhodný charakter distribuce) může být provedena zahříváním směsi olejů po krátké časové období (například od 0,5 do 4 hodin, výhodně od 0,5 do 2 hodin, při teplotě 100-140 °C, výhodný 110-130 °C) za přítomnosti katalyzátoru jako je methylat sodný nebo methoxid sodný (například v koncentraci od 0,05 do 0,5% hmotnostních, výhodní od 0,1 do 0,3% hmotnostních). Mastné kyseliny jsou odstraněny z jejich přirozené pozice na triglyceridů a uspořádávají se znova náhodným způsobem (rovnoměrně na všech třech pozicích). Proto je QSl 1/3 jednotlivých mastných kyselin reesterifikována v sn-1 pozici, aSl 1/2 v sn-2 pozici a aSl 1/3 v sn-3 pozici.

Příklady uvedené dále popisují distribuci vzniklou po korandomizaci stejných hmotnostních dílů MCT oleje (obsahujícího mastné kyseliny se středním řetězcem, MCFA nebo M) a rybího oleje (obsahujícího polynenasycené mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, LCPUFA nebo L) a distribuci vzniklou při korandomizaci s dvojnásobným množstvím MCFA než LCPUFA.

tttt tttt • tttt tt • tt tt ♦ tttttt • · • tttttt tttt tt* tttttttt • · tt tttttt tt ·«« • tt tttt tt · · · • tttt tt • tttt · • tttt · • tt tttt

Samozřejmě, vynález obsahuje další poměry MCFA a LCPUFA, včetně poměrů ~ 1:3 až ^SÍ 3:1,^1^^1:2 až 2:1.

Distribuce triglyceridových skupin vzniklých z těchto kombinací je uvedena v následující tabulce:

Tabulka 1: Pravděpodobnost vzniku strukturovaného ceridu

Triglycerid,	Pravděpodobnost vzniku směsi 1:1 MCFA a LCPUFA -	Triglycerid	Pravděpodobnost vzniku směsi 1:1 MCFA a LCPUFA
MLM	(1/2? =1/8	(12.5%)		MLM	(2/3)^1/3)=4/27	(14.8%)
LMM.	(1/2? =1/8	(12.5%)		LMM	(1/3)(2/3)==4/27	(14.8%)
MML	(1/2?=1/8	(12.5%)		MML	(2/3)=(1/3)=4/27	(14.8%)
Celkem 2 MCFA,	LCPUFAvýtěžek	37.5% c	elkem 2 MCFA,	1 LCPUFA výtěžek		44.4%
LML	(1/2? =1/8	(12.5%)		LML	(1/3)=(2/3)=2/27	(7.4%)
LLM	(1/2? =1/8	(12.5%)		LLM	(1/3)=(2/3)=2/27	(7.4%)
MLL	(1/2? =1/8	(12.5%)		MLL	(2/3)(1/3)==2/27	(7.4%)
Celkem ) MCFA, 2 LCPUFA výtížek	37.5%	lelkem 1 MCFA 2 LCPUFA výtěžek		22.2%
Podsoučet			75%	Subtotal			66.6%
LLL	(1/2? =1/8	12.5%	LLL	(1/3? =1/27	3.7%
MMM	(1/2? =1/8	125%	MMM	(2/3?=8?27	29.6%
Celkem			100%	Celkem			99.9%

Jak ukazuje tabulka 1, náhodnou reesterifikací MCFA a LCPUFA vznikají nové, nepřirozené triglyceridy. Příklad korandomizovaného strukturovaného glyceridu připraveného tímto způsobem je popsán v příkladu 1, dále. Jak je popsáno výše, změny poměru MCT oleje (MCFA) k rybímu oleji (LCFA) změní výtěžek vypočítatelným způsobem. Vzorec pro výpočet pravděpodobnosti vzniku specifického triglyceridú je P = (3,n) (plⁿ) (pm^(3_n)), kde pl je pravděpodobnost vzniku L, pm je pravděpodobnost vzniku Μ, n je počet L v triglyceridú a (3,n) je celkový počet kombinací, které mohou vzniknout ze tří prvků. Pro jakýkoliv triglycerid je kombinatoriální výraz (3,n) jedním z následujících: (3,1)=3, (3,2)=3 a (3,3)=1.

Proto je pravděpodobnost vzniku triglyceridú při použití

dvojnásobného množství MCFA než LCPUFA (3,1) (1/3)¹(2/3)^{3 1=}12/27 nebo 44,4%, což je součet pravděpodobnosti vzniku entit: MML,

MLM, LMM (viz tabulka 1).

Významný rozdíl mezi složkou strukturovaného glyceridu a fyzikální směsí složek tvořících tento glycerid spočívá v molekulových typech triglyceridů. Jednotlivé molekulové typy složky strukturovaného glyceridu jsou označeny ekvivalentním uhlíkovým číslem (ECN). Interesterifikace (nebo korandomizace) výchozích olejů vytváří nové typy glyceridů, které jsou jedinečné a které nejsou přítomné ve výchozích olejích. Konkrétně, při popsaném procesu ko-randomizace vznikají typy triglyceridů mající ECN přibližně 32 až 42, které se nenacházejí ve fyzikálních směsích výchozích olejů. Složky strukturovaných glyceridů podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují alespoň 40% hmotnostních typů s ECN vyšším než 30 a nižším než 48. Výhodněji obsahují složky strukturovaných glyceridů alespoň 60% hmotnostních typů s ECN spoň 60% hmotnostních vyšším než 30 a nižším než 48 typů s ECN vyšším než 32 a nižším než 42.

Bez vazby na jakoukoliv teorii nebo mechanismus vynálezci soudí, že tyto odlišnosti jsou odpovědné za schopnost strukturovaného lipidu zvyšovat absorpci a transport lipofilních sloučenin do lymfatického systému, v porovnání s fyzikální směsí olejů.

Následující příklady ilustrují, ale neomezují předkládaný vynález. Vynález je definován v připojených patentových nárocích.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 • · ·· · · · · · · · · « • · · · · · · ··· * · · · ···· · · · • ····· · · · · ·· • ··· ···· ······ ····· ·· <

Část A: Fyzikální směs. Stejné hmotnosti MCT oleje (Stephan, Inc., New Jersey, USA) a rybího oleje (Mochida, Ltd., Tokyo, Japan) se smísí a dobře se promíchají za zisku fyzikální směsi pokusných olejů.

Část B: Strukturovaný triglycerid. Stejné hmotnosti MCT oleje (Stephan, Inc., New Jersey, USA) a rybího oleje (Mochida,

Ltd., Tokyo, Japan) se ko-randomizuje podle návodu uvedeného v Oils and Fats Manual, A Comprehensive Treatise, svazek 2, kapitola 11, Transformation of Fat for Use in Food Products, strany 923-925, za použití methoxidu sodného jako katalyzátoru, za zisku pokusného oleje se složkou strukturovaného triglyceridů.

Složení mastných kyselin strukturovaného triglyceridů části B a fyzikální směsi části A je uvedeno v tabulce 2. Jak je uvedeno v tabulce 2, složení mastných kyselin ve dvou pokusných olejích je v podstatě stejné.

Tabulka 2: Složení mastných kyselin v pokusných olejích

Mastná kyselina	MCT olej	Rybí olej	Fyzikální směs	Strukturovaný Glycerid
“/.hmotnostních	%hmotnostnfclj	i “/hmotnostních	%hmotnostních
8:0	55.7	-	27.6	27.0
10:0	43.4	-	20.7	20.5
12:0	0.8	0.3	0.5	0.5
14:0	0.1	5.9	3.0	2.9
16:0		9.5	4.9	4.7 ·
16:1n-7	•	8.3	4.2	4.1
18:0		1.2	0.6	0.6
18:1n-9	-	11.7	6.0	5.7
18:2n-6	-	1.7	0.9	0.8
18:4n-3	-	2.8	1.5	1.5
20:1n-9	-	1.9	1.0	1.0
20:4n-6	-	2.8	1.5	1.5
20:5n-3		28.7	' 14.7	15.1
22:5n-3	-	3.2	1.7	1.8
22:6n-3	-	13.1	6.8	8.0
Others	-	8.9	4.4	4.3
Celkem	100.0	100.0	100.0	100.0

• 9 • 9

9 9 9 9 9 ·

9 9 9 4 9 9 9 · · · 9

99999 9 999 99 9

99 · 9499

999 9* 999 99 99

Tabulka 3 uvádí' profil ECN ve dvou pokusných olejích v části A a B.

Tabulka 3: Triglyceridový profil pokusných olejů.

Vzorek ID ECN*	Fyzikální směs	Strufcur4V^ne triglycerMy
%hmotnostních	%hmotnostnfch
24	11.5	4.3
26	21.8	8.3
28	14.4	5.7
30	3.4	2.8
32	0.0	5.9
34	0.0	8.8
35	0.0	10.8
37	0.0	11.2
38	0.0	5.4
39	0.0	2.4
41	0.0	5.2
42	0.0	6.0
44	0.5	6.0
46	1.8	5.1
47	0.0	4.0
48	4.1	0.0
49	0.0	1.6
50	7.3	1.3
52	8.7	1.5.
53	9.0	1.3
55	7.7	1.1
57	5.4	0.7
58	2.4	0.0
59	0.4	0.8
60	1.7	0.0
celkem	100.0	100.0
součet . ECN 32-47	0	70.8

* ECN: Ekvivalentní uhlíkové číslo

Je zřejmé, že typy s ECN 32 až 47 jsou nepřítomné nebo jsou téměř nepřítomné ve fyzikální směsi olejů, zatímco v oleji se strukturovaným triglyceridem tvoří tyto typy 70,8% hmotnostních. Dále, více než polovina (55,7%) triglyceridového oleje jsou typy s ECN 32 až 42 a tyto typy jsou zcela nepřítomné ve fyzikální směsi. Je zřejmé, že při korandomizaci vznikly nové chemické druhy.

·· ftft ·· ···· • ftft· · · · • ftft · · ··· ft ftft ftft · · ·· ft ft · · ·

...... .....

Příklad 2

Tento pokus byl proveden pro stanovení toho, zda strukturovaný glycerid přítomný v ko-randomizovaném MCT/rybím oleji zvyšuje absorpci lipofilních sloučenin jako je vitamin E (tokoferol) a retinol (vitamin A) a byl proveden za použití modelu krys s lymfatickou pištěli, jak je popsán v Fujimoto et al. , Effects of Ischemia-Reperfusion on Lipid Digestion and Absorption in Rat Intestine, Am. J. Physiol., 260: G595-G602 (1991), kde tato publikace je zde uvedena jako odkaz. Tento model byl navržen pro modelování absorpce tuků ve zdravém zažívacím traktu (tj. v zažívacím traktu nepoškozeném onemocněním nebo ischemií). Model krys s lymfatickou pištěli je mimořádně přesný v měření a kvantifikaci absorpce lipidů.

Byla použita fyzikální směs (část A) a složka strukturovaného triglyceridu (část B) příkladu 1. Radioaktivně značený retinol a α-tokoferol použité v tomto příkladu a v příkladu 3 jsou komerčně dostupné od Hoffman-LaRoche, lne., (New Jersey, USA) .

Samci Sprague-Dawley krys o hmotnosti mezi 280 a 330 gramy byly krmeni normálním Purina Rat Chow po dobu jednoho týdne. Před chirurgickým výkonem byly krysy ponechány přes noc na lačno a za anestesie byla provedena laparotomie, a postupem podle Tso et al. The Absorption of Lipid and Lipoprotein Synthesis, Lipid Research Methodology, kapitola 5: 191-216 (1984, Alan R. Liss, lne., N.Y., N.Y., kde postup je zde uveden jako odkaz, byl kanylován střevní lymfatický ductus. Byla izolována arteria mesenterica superior, ale nebyla uzavřena, jak bylo provedeno v modelu použitém v příkladu 3. Silikonová infusní trubička (1,6 mm OD) byla umístěna do žaludku pro infusi fyziologického roztoku, strukturovaného lipidu/lipofilní sloučeniny nebo emulgované fyzikální směsi/lipofilní sloučeniny. Řez byl uzavřen • · • · · 9

9 «· * · 9999 9 99 ·

99999 9 999 99 9 _ _ 9 99999999

9999 99 99 999 99 99 pokračovacím stehem. Zvířata se ponechala v klidu po dobu 24 hodin pro zotavení před zahájením infuse pokusného oleje/lipofilní sloučeniny.

Zvířata byla náhodně rozdělena v tomto modelu bez poškození do dvou skupin. Zvířatům bylo infusně do žaludku podáno 24 hodin po chirurgickém výkonu 1,0 ml MCT/rybího oleje se strukturovaným glyceridem (příklad 1, část B) pro skupinu B nebo 1,0 ml ekvivalentní fyzikální směsi (příklad 1, část A) pro skupinu A. Radioaktivně značený tokoferol a retinol (lipofilní sloučeniny) byly přidány do složky strukturovaného glyceridu a do fyzikální směsi. Každému zvířeti bylo podáno 90 mM tokoferolu v kombinaci s 1 mCi ¹⁴C-tokoferolu. Každému zvířeti bylo podáno 0,528 mM retinolu v kombinaci s 10 mCi Hretinolu.

Lymfa byla odebírána do předem ochlazených zkumavek každou hodinu po dobu 8 hodin po zahájení infuse lipidu. Na konci infuse lipidů byla zvířata utracena tak, že se nechala vykrvácet.

Radioaktivita byla měřena ve scintilačním činidle mísitelném s vodou (Poly-Fluor, Packard, Downers Grove,

Illinois). Vzorky byly odečítány po dobu 10 minut k kapalném scintilačním spektrofotometru (LKB Model 1209, Pharmacia,

3

Inc.) . Vzorky byly korigovány pro utlum pomoci sene C a H standardů, které byly progresivně tlumeny.

Lipidy z lymfy byly exta^rhovány a methylesterové deriváty mastných kyselin byly analyzovány za použití Hewlett Packard Gas Chromatograph, Model 5890A s kapilární kolonou s 10% SP2330 na 80/100 Supelcoport (Supelco, Inc., Bellefonte, Pennsylvania).

• · · · · * · »«·' « · · · · · · · · · · » • ····· · · · · ·· · · ·♦·····« ······ ♦··»· ·· ··

Lymfatická absorpce retinolu měřená v gmol za hodinu je uvedena na obr. 1. Obr. 1 dokazuje, že složka strukturovaného glyceridu podle předkládaného vynálezu zvyšuje lymfatickou absorpci retinolu během celého studovaného 8 hodinového období. Podobně, obr. 2 dokazuje, že složka strukturovaného glyceridu podle předkládaného vynálezu zvyšuje lymfatickou absorpci tokoferolu během celého studovaného 8 hodinového období. Tento pokus jasně ukazuje, že použití strukturovaného triglyceridu podle předkládaného vynálezu v kombinaci s lipofilní sloučeninou, jako jsou vitamíny A a E, může vést k minimálně o 30% vyššímu (p < 0,01) transportu lipofilní sloučeniny do lymfy ve srovnání s odpovídající fyzikální směsí v tomto modelu normální absorpce. Je významné si povšimnout, že tokoferol a retinol v lymfě se zvyšují rychle a udržují se na významně vyšších hladinách (p < 0,01) při použití složky strukturovaného glyceridu než při použití fyzikální směsi.

Příklad 3: Model ischemického/reperfusního poškození

Tento pokus byl proveden podobným způsobem jako pokus v příkladu 2, s tou výjimkou, že byl použit model ischemického/reperfusního poškození. Tento model byl použit pro simulaci malabsorpce lipidů, která je spojena s nemocemi jako je syndrom krátkého střeva, Crohnova nemoc a podobně.

Zvířata byla rozdělena do dvou skupin a byla jim podána fyzikální směs (skupina A) nebo složka strukturovaného triglyceridu (skupina B) příkladu 2. Hlavní odlišností v tomto pokusu bylo to, že arteria mesenterica superior byla uzavřena na dobu 25 minut svorkou a potom byla svorka uvolněna a do arterie bylo podáno několik kapek lidocainu pro usnadnění reperfuse arterie.

Obr. 3 graficky znázorňuje absorpci retinolu do lymfy během 8 hodinového pokusu. Data ukazuji, že behem prvích tří hodin «· ·· ·· ···» ·· ·· • · ♦ · · ♦ · · · · · • · · · · · · · e · · · • 944 49 4 444 94 4

94994444

4 44 4 44 64 444 4 4 44 byla lymfatická absorpce retinolu přibližně stejná při použití strukturovaného glyceridu a fyzikální směsi.

Nicméně, po prvních 3 hodinách byla absorpce retinolu pro složku strukturovaného triglyceridů vyšší než pro fyzikální směs. Na konci 8 hodinového pokusu byla absorpce retinolu při použití složky strukturovaného glyceridu do lymfy více než dvakrát vyšší než při použití fyzikální směsi.

Obr. 4 ukazuje data pro absorpci tokoferolu. Podobně, v prvních 2 hodinách byla absorpce tokoferolu přibližně stejná při použití strukturovaného glyceridu a fyzikální směsi, nicméně, po dvou hodinách byla lymfatická absorpce tokoferolu významně vyšší pro složku strukturovaného glyceridu. Tento pokus jasně ukazuje, že strukturovaný glycerid může zvýšit minimálně o 30% (p < 0,01) transport lipofilní sloučeniny do lymfy ve srovnání s odpovídající fyzikální směsí v krysím modelu malabsorpce.

Průmyslové použití

Lékařská veřejnost stále hledá způsoby pro překonání problémů spojených s podáváním léků, živin a vitaminů rozpustných v tucích. Potřeba umožnění adekvátní absorpce těchto lipofilních sloučenin u pacientů s malabsorpcí, jako jsou pacienti s Crohnovou nemocí nebo syndromem krátkého střeva, je speciálním problémem. Nový způsob podle předkládaného vynálezu, který obsahuje podání strukturovaného glyceridu spolu s lipofilní sloučeninou, jako jsou vitamin A a E, léky a živiny rozpustné v tucích, splňuje tuto potřebu.

Způsob podle předkládaného vynálezu může být proveden podáním pilulek, kapslí, čípků, medicínských oplatek, transdermálních náplastí, sprejů, kapek, potravinových doplňků, farmaceutických prostředků a podobně, které využívají »· · · ···» fyzikální směs strukturovaného glyceridu/lipofilní sloučeniny, která je zde popsána.

Modifikace a alternativní provedení vynálezu budou odborníkům v oboru jasné z předešlého popisu. Proto je tento popis pouze ilustrativní a je pro odborníky uveden jako návod pro provedení předkládaného vynálezu.

e ···

PV 2000-1997 patentové nároky změněné dne 29.6.2000 • ··· «· t » ··· ·· · • * *·· « · · · · ···« ·· ♦· ·· ·· ·*

Tv hůo - dm

Claims (21)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití kompozice obsahující

   a) alespoň jednu lipofilní sloučeninu a

   b) složku strukturovaného glyceridu, která obsahuje některé typy triglyceridů a alespoň 40% typů triglyceridů obsahuje:

   (i) asi 33 až 70% hmotnostních acylových skupin majících 4 až 12 atomů uhlíku;

   (ii) asi 30 až 67% hmotnostních acylových skupin majících více než 12 atomů uhlíku;

   (iii) ekvivalentní uhlíkové číslo vyšší než 30 a nižší než 48, pro přípravu prostředku pro zvýšení absorpce alespoň jedné lipofilní sloučeniny u zvířete.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde uvedená složka strukturovaného glyceridu obsahuje především triglyceridy.
3. 3. Použití podle nároku 2, kde uvedené triglyceridy obsahují

   45 až 65% hmotnostních acylových skupin majících 4 až 12 atomů uhlíku.
4. 4. Použití podle nároku 2, kde uvedené triglyceridy obsahují

   35 až 55% hmotnostních acylových skupin majících více než 12 atomů uhlíku.
5. 5. Použití podle nároku 2, kde uvedené triglyceridy obsahují

   45 až 65% hmotnostních acylových skupin majících 4 až 12 atomů uhlíku a 35 až 55% hmotnostních acylových skupin majících více než 12 atomů uhlíku.

   9 9 9

   PV 2000-1997 patentové nároky změněné dne 29.6.2000 • 99 · ·
6. 6. Použití podle nároku 1, kde uvedená lipofilní sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující léky, živiny a vitaminy rozpustné v tucích.
7. 7. Použití podle nároku 6, kde uvedená lipofilní sloučenina je vitamin vybraný ze skupiny zahrnující vitamin A a vitamin E.
8. 8. Použití podle nároku 1, kde složka strukturovaného glyceridu je připravena interesterifikací oleje obsahujícího hlavně triglyceridy se středním řetězcem a oleje obsahujícího hlavně triglyceridy s dlouhým řetězcem v poměru od asi 1:2 do asi 2:1.
9. 9. Použití podle nároku 8, kde složka strukturovaného glyceridu je připravena chemickou interesterifikací.
10. 10. Použití podle nároku 1, kde alespoň 40% triglyceridů má ekvivalentní uhlíkové číslo asi 32 až asi 42.
11. 11. Použití podle nároku 1, kde uvedené zvíře trpí malabsorpcí lipidů.
12. 12. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje:

    (a) alespoň jednu lipofilní sloučeninu; a (b) složku strukturovaného glyceridu, která obsahuje některé typy triglyceridů a alespoň 40% typů triglyceridů obsahuje:

    (i) asi 33 až 70% hmotnostních acylových skupin majících 4 až 12 atomů uhlíku;

    (ii) asi 30 až 67% hmotnostních acylových skupin majících více než 12 atomů uhlíku;

    (iii) ekvivalentní uhlíkové číslo vyšší než 30 a nižší než 48.

    PV 2000-1997 patentové nároky změněné dne 29.6.2000 ·· ·» ·· ·· « · · ♦ · · » · » · · ·· « · · ♦ ·· · ·· · • ··· < · · · ··· ·< « • · · · · « * · · · ttn ·· «· ·· ·»
13. 13. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená složka strukturovaného glyceridů obsahuje především triglyceridy.
14. 14. Kompozice podle nároku 13, vyznačující se tí m, že uvedené triglyceridy obsahují 45 až 65% hmotnostních acylových skupin majících 4 až 12 atomů uhlíku.
15. 15. Kompozice podle nároku 13, vyznačující se tí m, že uvedené triglyceridy obsahují 35 až 55% hmotnostních acylových skupin majících více než 12 atomů uhlíku.
16. 16. Kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedené triglyceridy obsahují 45 až 65% hmotnostních acylových skupin majících 4 až 12 atomů uhlíku a 35 až 55% hmotnostních acylových skupin majících více než 12 atomů uhlíku.
17. 17. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že složka strukturovaného glyceridů je připravena interesterifikací oleje obsahujícího hlavně triglyceridy se středním řetězcem a oleje obsahujícího hlavně triglyceridy s dlouhým řetězcem v poměru od asi 1:2 do asi 2:1.
18. 18. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že složka strukturovaného glyceridů je připravena chemickou interesterifikací.
19. 19. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená lipofilní sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující léky, živiny a vitaminy rozpustné v tucích.

    * srxntitrxjKeo

    PV 2000-1997 patentové nároky změněné dne 29.6.2000 • · · · « · »* «· • · · · • · · ·
20. 20. Kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že uvedená lipofilní sloučenina je vitamin vybraný ze skupiny zahrnující vitamin A a vitamin E.
21. 21. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tí m, že alespoň 40% triglyceridů má ekvivalentní uhlíkové číslo asi 32 až asi 42.