ES2203962T3 - Nueva utilizacion de fosfolipidos de origen animal en terapeutica y/o dietetica. - Google Patents
Nueva utilizacion de fosfolipidos de origen animal en terapeutica y/o dietetica.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA NUEVA UTILIZACION DE FOSFOLIPIDOS DE ORIGEN ANIMAL PARA SU USO TERAPEUTICO Y/O DIETETICO. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE MAS EN PARTICULAR A LA UTILIZACION DE FOSFOLIPIDOS RICOS EN ACIDOS GRASOS POLIINSATURADOS DE CADENA LARGA PROCEDENTES DE SESOS ANIMALES O DE HUEVOS DE GALLINA, PARA LA REALIZACION DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA Y/O DIETETICA DESTINADA A REGULAR LA SECRECION DE MELATONINA.
Description
Nueva utilización de fosfolípidos de origen
animal en terapéutica y/o dietética.
La presente invención se refiere a una nueva
utilización de fosfolípidos de origen animal en terapéutica y/o
dietética.
La presente invención tiene más particularmente
por objeto la utilización de fosfolípidos ricos en ácidos grasos
poliinsaturados, con miras a la realización de una composición
farmacéutica y/o dietética que presenta una acción sobre la
secreción de la melatonina.
La invención se refiere más particularmente a la
utilización de fosfolípidos ricos en ácidos grasos poliinsaturados
de cadena larga que proceden de sesos de animal o de huevos de
gallina con miras a la realización de una composición dietética que
permite mejorar la atención durante el día rendimientos
psicomotores y aprendizaje de las personas que duermen mal.
Estudios anteriores han sugerido que la
melatonina, una neurohormona producida por la epífisis (glándula
pineal), actúa como agente de sincronización endógena en los
humanos (Armstrong-Melatonin: The Internal Zeitgeber
of Mammals. Pineal Res. Rev. 7:157-202, 1989).
Las propiedades farmacológicas conocidas de la
melatonina son particularmente su acción como descontracturante
muscular, calmante, hipnótico y tranquilizante (Sugden. D.
Psychopharmacological effects of melatonin in mouse and
rat-J. Pharmacol. Exp. Ther. 227,
587-591, 1983).
La melatonina permite aliviar el déficit inmune
induucido por el estrés (Maestron Melatonin, Stress and the immune
system. Pineal Res. Rev. 7, 203-206, 1989) y puede
prolongar la esperanza de vida, particularmente en el ratón. La
melatonina y su principal metabolito hepático - la
6-hidroxi-melatonina permiten
igualmente evitar l lipoperoxidación experimental de las membranas
(R.J. Reiter, Antioxydant capacity of melatonin: a novel action not
requiring a receptor-Neuroendocrinol, Lett. 15,
103-116, 1993)
Los últimos años, numerosos investigadores han
implicado la epífisis y la melatonina a la vez en los procesos del
envejecimiento y de las enfermedades relacionadas con el
envejecimiento. Estas teorías provienen del hecho de la importancia
de la melatonina en un gran número de funciones biológicas y del
hecho de que la producción de melatonina en el organismo disminuye
poco a poco durante la vida (R.J. Reiter - The pineal gland and
melatonin in relation to aging; Experim. Geront. 30,
199-212., 1995).
Varios ensayos clínicos han sido realizados con
el fin de confirmar la eficacia de la melatonina en los humanos (R.
Wurtman, Effects of melatonin o human mood and performance, Brain
Research 323, 201-207, 1984; R. Brook, A double
blind trial of melatonin as a treatment for jet lag, Biol.
psychiatry 33, 526-530, 1993).
Otros estudios han permitido igualmente comprobar
que la melatonina podía tener una acción sobre la enfermedad de
Alzheimer (C.P. Maurizi, The mystery of A's D. and its prevention
by melatonin).
La utilización crónica de melatonina puede
discutirse incluso si esta hormona pareciese no tener peligro. Sin
embargo resulta interesante estudiar la regulación de la producción
de melatonina por la epífisis, particularmente en la
alimentación.
Se ha mostrado que el contenido en ácidos grasos
de la serie n-3 de la epífisis puede ser
fuertemente disminuida cuando los animales son alimentados con un
régimen deficiente en ácido \alpha-linolénico (18
: 3 n-3).
El cambio más importante tiene lugar para los
fosfolípidos glicerilados en los cuales el nivel en ácidos grasos
de la serie 22 : 6 n-3 ha sido reducido de un
10,14% a un 2,33%. En estas condiciones, la actividad de la epífisis
cultivada de la rata es inferior en términos de liberación de
melatonina, en el medio (N. Sarda, Effect of a n-3
fatty acid-deficient diet in melatonin release in
cultured rat pineal. J. of Neurochemistry 61;
1057-1063, 1993)
El ácido araquidónico (20 : 4
n-6) y el ácido docosahexaenóico o DHA (22 : 6
n-3) son los principales ácidos grasos
poliinsaturados de la epífisis. Estos dos ácidos grasos representan
aproximadamente un 25% del total de los lípidos. Pueden existir
además en forma de triglicéridos en los aceites de pescado o en
forma de fosfolípidos de origen animal procedentes de sesos o de
huevos.
Diferentes ensayos han probado que los
fosfolípidos de origen animal constituyen los mejores complementos
alimentarios de DHA y de ácido araquidónico para muchos usos, y los
fosfolípidos propiamente dichos son los constituyentes de las
membranas biológicas.
Así, el solicitante ha descrito ya en sus
patentes anteriores, EP 502 766, EP 502 765, FR 2 714 574, y en las
solicitudes de patentes EP 95 923 373 y EP 95 923 374, fosfolípidos
utilizados para fines dietéticos o terapéuticos.
\newpage
La presente invención tiene por objeto la
utilización de fosfolípidos ricos en ácidos grasos poliinsaturados
de cadena larga procedentes de sesos de animales o huevos de
gallina con miras a la realización de una composición farmacéutica
y/o dietética destinada para regular la secreción de
melatonina.
Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga
son aquellos que se encuentran principalmente en la epífisis, a
saber el ácido araquidónico (20 : 4 n-6) y el ácido
docosahexaenóico o DHA (22 : 6 n-3).
Los fosfolípidos están asociados con excipientes,
diluyentes o soportes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables con miras a la realización de una composición
farmacéutica y/o dietética que permita su administración por vía
oral o por vía parenteral.
Los excipientes o diluyentes adecuados para estas
vías pueden ser productos minerales inertes como por ejemplo el
carbonato de calcio, el fosfato tricálcico, el fosfato de magnesio,
la alúmina, la sílice coloidal, el caolín, las arcillas, el
silicato de aluminio, el silicato de calcio o el óxido de hierro
para la vía oral, el agua o los líquidos acuosos para la vía
parenteral.
Los soportes inertes puede ser de naturaleza
orgánica como los almidones, las dextrinas, la lactosa, la
celulosa, los derivados sintéticos de celulosa, los alginatos los
carregenatos, los caseinatos, los ácidos grasos, las ceras o las
resinas.
Los fosfolípidos pueden también asociarse con
otros principios activos de acción complementaria como las
vitaminas, los oligo-elementos o las sales
minerales.
Las vitaminas pueden ser las del grupo B como por
ejemplo la vitamina B1, la vitamina B2, la vitamina B6, el ácido
fólico, el ácido pantoténico, el ácido dihidrofólico, la vitamina
PP. Los oligoelementos son por ejemplo el selenio, el litio o el
rubidio y las sales minerales serán por ejemplo las sales de
magnesio.
Las composiciones según la invención se presentan
en forma de ampollas bebibles, de frascos, cápsulas, sellos,
comprimidos sin revestir o revestidos, tabletas, pastillas,
granulados o polvos aromatizados o no, edulcorados o no.
Las composiciones pueden también presentarse en
forma líquida como por ejemplo preparaciones gelificadas o
suspensiones bebibles o bien también emulsiones de aceite en
agua.
Los fosfolípidos se administran en una cantidad
que oscila entre 10 y 300 mg por toma unitaria.
Los fosfolípidos se administran en una cantidad
que oscila entre 10 y 300 mg por toma unitaria.
Los fosfolípidos de la presente invención se
utilizan con miras a la realización de una composición farmacéutica
y/o dietética que permitían mejorar la calidad del sueño durante la
noche, la atención durante el día, y las capacidades de memoria y
de aprendizaje.
Los ejemplos y el estudio dados a continuación
ilustran la invención sin limitarla sin embargo.
| - fosfolípidos de origen cerebral | de 10 a 300 mg |
| - concentrado de aceite de germen de trigo | de 10 a 100 mg |
| - lactosa | de 50 a 200 mg |
| - fosfato tricálcico | de 10 a 100 mg |
| - bromuro magnésico | de 15 a 50 mg |
| - caseinatos | de 5 a 20 mg |
| por cápsula |
| - fosfolípidos cerebrales | de 10 a 300 mg |
| - vitamina B1 | de 0,7 a 4,2 mg |
| - vitamina B2 | de 0,8 a 4,8 mg |
| - vitamina B6 | de 0,5 a 5 mg |
| - ácido fólico | de 100 a 600 \mug |
| - lactosa | de 50 a 200 mg |
| - estearato magnésico | de 5 a 30 mg |
| - sílice coloidal | de 5 a 25 mg |
| por cápsula |
El estudio siguiente demuestra la aplicación
terapéutica de los fosfolípidos de origen animal según la
invención, a saber la regulación de la secreción de melatonina.
Los fosfolípidos de origen animal son extraídos,
con la ayuda de disolventes apropiados, bien sea de sesos de cerdo,
o de huevos de gallina que han sido alimentados con la ayuda de un
régimen especial rico en ácidos grasos de la serie
n-3.
Las condiciones de extracción de los fosfolípidos
han sido descritas respectivamente en las solicitudes de patente
europea nº 95 923 373 (extracción a partir de huevos de gallina) y
nº 95 923 374 (extracción a partir de sesos de cerdo).
Los productos finales contienen las clases
usuales de fosfolípidos; sin embargo las proporciones de estos
diferentes fosfolípidos varían según su origen.
| Clases de fosfolípidos | Fosfolípidos cerebrales | Fosfolípidos de huevos |
| Esfingomielina | 5 a 10% | |
| Fosfatidil-colina | 20 a 30% | 70% |
| Fosfatidil-serina | 15 a 20% | 5% |
| Fosfatidil-inositol | 3 a 5% | |
| Fosfatidil-etanol-amina | 30 a 40% | 16% |
| Acido fosfatídico | 3 a 5% | 2% |
| Lisofosfolípidos | 2 a 10% | 2 a 5% |
Cuando las gallinas han sido alimentadas con un
régimen normal, el contenido en ácidos grasos es casi idéntico entre
los fosfolípidos cerebrales y los fosfolípidos de huevos de gallina
(ver tabla dada a continuación).
| Acido graso | Fosfolípidos cerebrales | Fosfolípidos de huevos |
| Acidos grasos saturados | 37,5% | 40% |
| Acidos grasos monoinsaturados | 37,6% | 30% |
| Acidos grasos | 15% | 19% |
| poliinsaturados (n-6) | ||
| Acido araquidónico | (4-5%) | (4-5%) |
(Continuación)
| Acido graso | Fosfolípidos cerebrales | Fosfolípidos de huevos |
| Acidos grasos | ||
| poliinsaturados (n-3) | 10% | 9% |
| Acido eicosapentaenoico | ||
| (EPA) | (0,3%) | (0,4%) |
| Acido docosahexaenoico | ||
| (DHA) | (9%) | (8%) |
Protocolo experimental
Se estudiaron cuatro grupos de animales:
\bullet Grupos 1 y 2
Los grupos 1 y 2 están constituidos por ratas de
la raza Wistar. Estas ratas fueron alimentadas durante dos
generaciones con un régimen que contiene un 6% de una mezcla
(60/40) de cacahuete y semillas de colza (este grupo de denominó
"grupo testigo" o "semillas de colza") o con solamente
aceite de cacahuete (este grupo se denominó "grupo deficiente en
n-3" o "cacahuete").
El régimen del grupo testigo es un régimen
equilibrado en ácidos grasos 18 : 2 n-6 y 18 : 3
n-3.
\bullet Grupos 3 y 4
Los grupos 3 y 4 están constituidos por ratas con
edades de 21 días, ya destetadas, cuyas madres forman parte del
grupo testigo ("semillas de colza") o del grupo deficiente en
n-3 ("cacahuete"). Estas ratas recibieron un
régimen suplementado con fosfolípidos animales ("PL") y
enriquecido con ácidos grasos n-3 con el fin de
obtener 200 mg de ácidos grasos n-3 por 100 g de
alimentos para los animales deficientes (este grupo se denomina -
grupo deficiente en n-3 + PL - o "cacahuete" +
PL -); 400 mg de ácidos grasos n-3 por 100 g de
alimentos para ratas testigo (este grupo se denomina - grupo
testigo + PL - o - "semillas de colza" + PL-).
Las ratas se alimentaron con este régimen hasta
el final del ensayo.
Los animales se mantuvieron bajo estrictas
condiciones (luz tamizada; temperatura de 21 \pm 1ºC; alimento y
bebida a voluntad) desde que llegan a las jaulas de metabolismo. El
estrés debido al aislamiento se tuvo en cuenta durante 5 días: así,
ningún análisis se realizó durante éste período, pero sin embargo
se controló la reproductibilidad del volumen urinario es controlada.
Una vez transcurrido este período de 5 días, se tomaron las
muestras de orina para cada rata.
El dosificado en ácidos grasos de la epífisis
evidencia diferencias significativas entre los diferentes grupos en
lo que respecta a los ácidos grasos de la serie n-3
y especialmente para el DHA.
\newpage
Un suplemento en fosfolípidos (PL) permitió
aumentar de forma significativa el porcentaje en ácidos grasos 22 :
6 n-3.
| Grupo testigo | Grupo deficiente en | Grupo testigo + | Grupo deficiente en | |
| ``semillas de | n-3 "cacahuete" | fosfolípidos | n-3 +fosfolípidos | |
| colza'' | animales | animales | ||
| 22:6 n-3 | 7,2% | 1% | 10,6% | 11,3% |
| \sum n-3 | 8,5% | 1,2% | 12% | 12,3% |
| n-6 | 3,1 | 27,3 | 2,2 | 2,1 |
| n-3 | ||||
| 20:4 n-6 | 1,83 | 15,3 | 1,3 | 1,3 |
| 22:6 n-3 |
En estos animales, se observa que la liberación
nocturna de melatonina disminuye un 32% en el grupo deficiente en
n-3 con relación al grupo testigo.
A la inversa, la toma de fosfolípidos de origen
animal hace aumentar un 75,8% la melatonina presente en la orina con
relación al grupo deficiente en n-3 y 31% con
relación al grupo testigo.
La figura 1 ilustra los efectos de diferentes
regímenes nutricionales en la excreción de
sulfatoxi-melatonina en la orina de rata durante las
fases diurnas (J) y nocturnas (N) durante 5 semanas en 2 noches
consecutivas.
El eje de las abscisas representa la relación
(J/N), el eje de las ordenadas representa la cantidad en ng de
sulfatoxi-melatonina excretada en 12 horas.
Los rectángulos grises punteados
\rgrepresentan el grupo "cacahuete" deficiente en n-3, los rectángulos escasamente rayados
\rdrrepresentan el grupo testigo "semillas de colza",
los rectángulos negros punteados
\rnrepresentan el grupo "cacahuete" deficiente en n-3 suplementado con fosfolípidos animales,
y los rectángulos fuertemente rayados
\rfrrepresentan el grupo testigo "semillas de colza" suplementado con fosfolípidos animales.
(a) : p <0,01 "semillas de colza" con
relación a "cacahuete"
(b) : p <0,01 "cacahuete" + PL con
relación a "cacahuete"
(c) : p <0,01 "semillas de colza" + PL
con relación a "semillas de colza"
Estos resultados muestran por una parte que la
toma de fosfolípidos permite rectificar la deficiencia en ácidos
grasos de la serie n-3 a nivel de la epifísis y,
por otra parte, que la toma de fosfolípidos ricos en ácidos grasos
poliinsaturados permite estimular la producción de melatonina.
El ensayo siguiente se realizó sobre 24 sujetos
sanos de los dos sexos, que duermen mal, con una media de edad de
30,3 años.
Estos sujetos han debido responder a por lo menos
2 criterios de los 4 criterios siguientes:
\bullet tiempo que tardan en dormirse: \geq
20 minutos
\bullet períodos de desvelo nocturno: \geq 60
minutos
\bullet número de interrupciones del sueño
nocturno: 4
\bullet duración del sueño: \leq 6h30
Estos criterios fueron evidenciados durante dos
registros poligráficos en el transcurso de dos noches consecutivas.
Estos registros poligráficos se cifraron visualmente según los
criterios de Rechtschaffen y Kale.
El estudio en paralelo realizado a doble ciegas
duró 9 semanas a la dosis diaria de 4 cápsulas y con dos grupos que
fueron divididos de forma igual según la tabla aleatoria de Cochran
y Cox.
Grupo A: 15 mg de fosfolípidos cerebrales por
cápsula
Grupo B: placebo
Cada sujeto rellenó un diario sobre su sueño
según 3 escalas analógicas relativas al tiempo que tarda en
dormirse, a la atención que presta al despertarse, a la duración
del sueño, y finalmente respondió al cuestionario del hospital.
\bullet Los sujetos del grupo A han encontrado
que su sueño ha sido más profundo que los sujetos del grupo B. La
figura 2 ilustra la profundidad del sueño de los grupos A y B. El
eje de las abscisas representa el número de semanas y el eje de las
ordenadas la profundidad del sueño.
\bullet Los sujetos del grupo A han notado que
se despertaban menos a menudo (entre 0 y 1 vez) que los sujetos del
grupo B (entre 1 y 2 veces).
La figura 3 ilustra el número de despertados
nocturnos de los grupos A y B. El eje de las abscisas representa el
número de semanas y el de las ordenadas el número de despertados
nocturnos.
\bullet Los sujetos del grupo A han notado
igualmente que se despertaban por la noche durante un tiempo menos
prolongado que los sujetos del grupo B.
La figura 4 ilustra la duración de los desvelados
nocturnos de los grupos A y B. El eje de las abscisas representa el
número de semanas y el de las ordenadas la duración de los
desvelados nocturnos (en minutos).
\bullet La duración total del tiempo de sueño
aumentó de forma significativa en el grupo A (445 minutos \pm 29
minutos de tiempo de sueño) con relación al grupo B (362 minutos
\pm 28 minutos de tiempo de sueño). La figura 5 ilustra la
duración total del tiempo de sueño de los dos grupos A y B. El eje
de las abscisas representa el número de semanas y el de las
ordenadas la duración total del tiempo de sueño (en minutos).
\bullet El número de episodios de somnolencia y
de siesta durante la jornada es más importante en el grupo B con
relación al grupo A. La figura 6 ilustra el número de episodios de
somnolencia de los grupos A y B. El eje de las abscisas representa
el número de semanas, el de las ordenadas el número de episodios de
somnolencia.
Estos resultados demuestran el efecto favorable
de los fosfolípidos cerebrales sobre la calidad y la duración del
sueño así como sobre la atención diaria.
Este estudio se realizó en un hospital
universitario especializado en el sueño. Fueron seleccionadas 16
personas que duermen mal para el estudio y se dividieron en dos
grupos perfectamente homogéneos.
Se administró a cada uno de los dos grupos 4
cápsulas por día durante 2 meses del producto A (15 mg de
fosfolípidos cerebrales por cápsula) o de producto B (placebo). Los
sujetos se sometieron a una serie de ensayos psicomotores en los
días 1, 15, 43 y 57. Los datos fueron evaluados estadísticamente
según el análisis de variación (ANOVA).
\bullet Ensayo de atención concentrada (
asistencia por ordenador). El tiempo de reacción medio aumentó de
forma significativa en el grupo A. El número de errores aumentó de
forma significativa (p=0,0005) en el grupo B (4,58) con relación al
grupo A (2,48). La figura 7 ilustra el ensayo de atención
concentrada. Los rectángulos rayados representan el grupo A y los
rectángulos blancos el grupo B (placebo). El eje de las abscisas
representa la hora en la cual se ha realizado el ensayo y el eje de
las ordenadas el número de errores.
Este ensayo demuestra que los fosfolípidos
cerebrales permiten mejorar el ensayo más complejo de coordinación
visio-motriz (conjunto) pero no son eficaces con
ensayos más sencillos.
La proporción de signos correctamente cruzados
aumentó de forma significativa en el grupo A, sin ningún efecto
sobre los rendimientos de rapidez.
El número de palabras memorizadas es más grande
en el grupo A (79,96) que en el grupo B (75,64%). La velocidad de
aprendizaje es mucho más grande en el grupo A (4,76) que en el grupo
B (5,54). La figura 8 ilustra la velocidad de aprendizaje de los
grupos A y B. El grupo A se representa por los rectángulos rayados,
y el grupo B (placebo) por los rectángulos blancos. El eje de las
abscisas representa la hora en la cual el ensayo ha sido realizado y
el eje de las ordenadas la velocidad de aprendizaje. El número de
errores disminuye de forma significativa en el grupo A (0,56) con
relación al grupo B (1,82). La figura 9 ilustra el número de errores
de los grupos A y B. El grupo A está representado por los
rectángulos rayados y el grupo B (placebo) por los rectángulos
blancos. El eje de las abscisas representa la hora del ensayo y el
de las ordenadas el número de errores. Estos resultados permiten
concluir que los fosfolípidos cerebrales producen una mejora
importante de las capacidades de aprendizaje y de memoria, unida a
una secreción más importante de melatonina.
Este ensayo consiste en repetir una serie de
números tanto tiempo como sea posible. No hubo diferencia
significativa entre los 2 grupos.
El número de objetos reconocidos no es distinto
entre los 2 grupos. Se puede concluir que la toma de fosfolípidos
cerebrales mejora las capacidades de memoria relativas al
aprendizaje y a la memorización. Estos resultados están de acuerdo
con el estudio precedente que ha mostrado una mejora del sueño y de
la concentración durante el día. Estos resultados permite comprender
los efectos sobre las capacidades de aprendizaje. Estos estudios
experimentales confirman que la toma de fosfolípidos ricos en DHA y
en ácido araquidónico procedentes de cerebros de mamíferos o de
huevos de gallina correctamente alimentados, produce la secreción de
melatonina, lo cual permite mejorar por una parte la calidad del
sueño y por otra parte las capacidades de memorización.
Las composiciones farmacéuticas y/o dietéticas de
la presente invención están destinadas a regular la secreción de
melatonina, están particularmente adaptadas para las personas de
edad o las personas que duermen mal en las cuales se observa
habitualmente una disminución de la concentración plasmática en
melatonina durante la noche.
Las composiciones farmacéuticas y/o dietéticas de
la presente invención tiene particularmente efectos beneficiosos
sobre el sueño y sobre la calidad del sueño, sobre el despertar y la
atención, sobre el humor, sobre las capacidades de aprendizaje y de
memorización.
La acción antioxidante de la melatonina y su
actividad antiradicalar permiten además utilizar las composiciones
farmacéuticas de la presente invención para retrasar los procesos de
envejecimiento. La enfermedad de Alzheimer es un caso particular
interesante: en esta enfermedad, la secreción nocturna de melatonina
es casi inexistente.
Claims (7)
1. Utilización de fosfolípidos ricos en ácidos
grasos poliinsaturados de cadena larga procedentes de sesos de
animales o de huevos de gallina con miras a la realización de una
composición dietética que permite mejorar la atención durante el día
y los rendimientos psicomotrices y de aprendizaje de las personas
que duermen mal.
2. Utilización de fosfolípidos según la
reivindicación 1, en la cual los fosfolípidos son ricos en ácido
araquidónico (20 : 4 n-6) y en ácido
docosahexaenóico o DHA (22 : 6 n-3).
3. Utilización de fosfolípidos según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque
en la composición dietética los fosfolípidos están asociados con
excipientes, diluyentes o soportes inertes, no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables, que permiten su administración por vía
oral o por vía parenteral.
4. Utilización de fosfolípidos según una al menos
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque en la
composición dietética los fosfolípidos están asociados con al menos
una vitamina.
5. Utilización de fosfolípidos según una al menos
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque en la
composición dietética los fosfolípidos están asociados con al menos
un oligoelemento.
6. Utilización de fosfolípidos según una al menos
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque en la
composición dietética los fosfolípidos están asociados con al menos
una sal mineral.
7. Utilización de fosfolípidos según una de las
reivindicaciones anteriores, en la cual los fosfolípidos son
administrados en una cantidad que oscila entre 10 y 300 mg por toma
unitaria.
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