ES2202356T3 - Formulaciones para el factor ix. - Google Patents
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Abstract
SE FACILITAN NUEVOS COMPUESTOS Y METODOS PARA OBTENER PREPARACIONES CONCENTRADAS DE FACTOR IX Y FORMULAS DE FACTOR IX APROPIADAS PARA SU ALMACENAMIENTO Y ADMINISTRACION.
Description
Formulaciones para el factor IX.
La presente invención se refiere generalmente a
nuevas formulaciones que comprenden el factor IX.
Se ha identificado una variedad de factores
implicados en el proceso de coagulación de la sangre, incluyendo
el factor IX, una glucoproteína del plasma. Una insuficiencia del
factor IX caracteriza un tipo de hemofilia (tipo B). El tratamiento
de esta enfermedad ha implicado tradicionalmente la infusión
intravenosa de los concentrados de proteína del factor IX
procedentes del plasma humano. La infusión de concentrados
sanguíneos implica el riesgo de transmisión de varios agentes
infecciosos, tales como la hepatitis vírica y el HIV, o factores
tromboembólicos. En la patente USPN nº 4.770.999, Kaufman et
al., 13 de septiembre de 1988, se ha descrito un procedimiento
alternativo de producción del factor IX, por técnicas de ADN
recombinante. Se ha aislado el ADNc codificador del factor IX
humano, se ha caracterizado, y se ha clonado en vectores de
expresión. Véase, por ejemplo, Choo et al., Nature
299:178-180 (1982); Fair et al., Blood
64:194-204 (1984); y Kurachi et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 79:6461-6464
(1982). Por consiguiente, mediante los avances en la tecnología
del ADN recombinante, ha sido posible producir proteína del factor
IX.
Es deseable disponer de formas concentradas de
proteína de carga, p. ej.: factor IX, que, a su vez, se pueda
almacenar y que sea adecuada para la fabricación adicional de
formas galénicas acabadas de proteína. Típicamente, un
procedimiento de purificación de una proteína da como resultado la
concentración de la proteína. Esta proteína concentrada, conocida
también como proteína de carga, puede estar en un tampón de la
formulación. La proteína de carga, típicamente en una concentración
de aproximadamente 2 hasta por lo menos 20 mg/ml, a continuación se
puede transportar congelada en una instalación de llenado/acabado
en la que se diluye hasta una concentración de dosificación
apropiada en viales de dosificación. Estas muestras diluidas se
pueden liofilizar, es decir, secar por congelación. Las muestras
liofilizadas se pueden mantener en un almacenamiento a largo plazo
y redisolver en un momento posterior añadiendo un diluyente de
administración adecuado inmediatamente antes de la utilización por
el paciente.
La estabilidad de la proteína puede estar
afectada entre otros por factores tales como fuerza iónica, pH,
temperatura, ciclos repetidos de congelación/descongelación y
exposiciones a fuerzas de cizallamiento. La proteína activa se puede
perder como resultado de inestabilidades físicas, incluyendo la
desnaturalización y la agregación (formación tanto de agregados
solubles como insolubles), así como inestabilidades químicas,
incluyendo, por ejemplo, hidrólisis, desamidación y oxidación, por
nombrar sólo unas pocas. Para un análisis general de la estabilidad
de proteínas farmacéuticos, véase, por ejemplo, Manning, et
al., Pharmaceutical Research 6:903-918
(1989).
Aunque la posible aparición de inestabilidades de
la proteína se valora generalmente, es imposible predecir los
determinados problemas de inestabilidad de una proteína
determinada. Cualquiera de estas inestabilidades puede producir la
formación de una proteína, subproducto de proteína, o derivado con
disminución de actividad, aumento de toxicidad y/o aumento de
inmunogenicidad. Naturalmente, la precipitación de la proteína
puede conducir a trombosis, no-homogeneidad de la
forma y cantidad de dosificación, así como a jeringuillas
atascadas. Asimismo, específicas al factor IX, existen varias
modificaciones post-traduccionales (por ejemplo, la
carboxilación gamma de determinados residuos de ácido glutámico en
el N-terminal y la adición de carbohidrato) que
pueden ser importantes para mantener la actividad biológica y que
pueden ser susceptibles de modificación en el almacenamiento. Por
consiguiente, la seguridad y la eficacia de cualquier formulación
farmacéutica de una proteína está relacionada directamente con su
estabilidad.
Además de las consideraciones de estabilidad, se
seleccionan generalmente excipientes que son o que encuentran la
aprobación de varias agencias médicas reguladoras mundiales. La
solución debería ser isotónica y el pH estar en un intervalo
fisiológicamente adecuado. La selección y la cantidad del tampón
utilizado es importante para conseguir el intervalo de pH deseado.
Además, en el caso del factor IX, se deben evitar agentes tal como
la "heparina" debido a su potencial interferencia con el
análisis del ensayo del tiempo de coagulación y con la evaluación
precisa del potencial trombogénico.
Actualmente, se dispone en el mercado únicamente
de dos formulaciones de factor IX procedentes del plasma, exentas
de proteína en el excipiente. La Alpha Therapeutic Corporation
proporciona AlphaNine® SD liofilizada: que contiene heparina,
dextrosa, polisorbato 80 y fosfato de
tri(n-butilo). Este preparado está destinado
a ser almacenado a temperaturas entre 2º y 8ºC. Como se indicó
anteriormente, se ha de evitar la heparina ya que es un
anticoagulante y el fosfato de tri(n-butilo)
es irritante a las membranas de la mucosa; por lo tanto, esta
formulación es inferior a la ideal. Mononine® liofilizada de Armour
Pharmaceutical Company: que contiene histidina, cloruro de sodio y
manitol está destinada igualmente a ser almacenada de 2º a 8ºC. El
prospecto del envase recomienda no almacenar esta formulación más de
un mes a temperatura ambiente.
Teóricamente, las formulaciones desarrolladas
deberían también ser estables al almacenamiento en grandes
cantidades del factor IX en altas concentraciones
(\geq 20 mg/ml, por ejemplo) que permite volúmenes relativamente
pequeños para llenado/acabado a la dosis apropiada y permite
asimismo procedimientos de administración alternativos que pueden
necesitar gran concentración de proteína, p. ej.: administración
subcutánea. Por consiguiente, continua existiendo una necesidad en
la técnica de procedimientos para mejorar la estabilidad de la
proteína del factor IX (y mantener niveles de actividad) durante
el procedimiento de concentración y el procedimiento de
liofilización, así como para proporcionar formulaciones estables
durante el almacenamiento prolongado.
Un aspecto de la presente invención proporciona
nuevas composiciones y procedimientos para proveer preparados
concentrados del factor IX, útiles como producto de fármaco de
carga. Estas composiciones, congeladas, líquidas o liofilizadas,
contienen factor IX, un agente de carga, tal como glicina y un
crioprotector. Una concentración de factor IX preferida varía desde
aproximadamente 0,1 hasta por lo menos 20 mg/ml (equivalente
aproximadamente de 20 hasta por lo menos 4000 U/ml). Los agentes de
carga preferidos comprenden glicina y/o una sal cloruro de magnesio
o de calcio, preferentemente que varía en concentración desde
aproximadamente 0,5 a 300 mM. Un crioprotector adecuado es la
sacarosa, que varía preferentemente en concentración desde
aproximadamente 0,5 hasta el 2%. Opcionalmente, estas composiciones
de producto de fármaco de carga pueden contener también un
tensioactivo o un detergente, tal como polisorbato (p. ej.:
Tween-80®) o polietilenglicol (PEG), que puede
servir también como crioprotector durante la etapa de congelación.
El tensioactivo varía preferentemente desde aproximadamente 0,005
al 0,05%. Preferentemente, las concentraciones de los excipientes
proporcionan una osmolalidad combinada de aproximadamente 250 a 350
miliosmolal (mOsM), con preferencia aproximadamente 300 mOsM \pm
50 mOsM y además, pueden contener un agente de tamponación
apropiado para mantener un pH fisiológicamente adecuado, p. ej.:
en el intervalo preferentemente de aproximadamente 6,0 a 8,0. Los
agentes de tamponación incluyen preferentemente histidina y fosfato
de sodio o de potasio, con un pH objetivo de aproximadamente 6,5 a
7,5, todos aproximadamente de 5 a 50 mM.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
formulaciones de factor IX adecuadas para la administración en una
forma galénica final, por ejemplo, por vía intravenosa o por
inyección subcutánea. Las formulaciones preferidas comprenden
concentraciones de factor IX que varían desde aproximadamente 0,1
hasta por lo menos 20 mg/ml, aproximadamente del 0,5 al 2% de
sacarosa, aproximadamente del 0,1 a 0,3 M de glicina y
aproximadamente del 0,005 al 0,02% de polisorbato, con histidina
como agente de tamponación, variando desde aproximadamente 5 a 50
mM. Una formulación liofilizada preferida comprende aproximadamente
0,1 hasta por lo menos 10 mg/ml de factor IX, aproximadamente 260
mM de glicina, aproximadamente 1% de sacarosa, aproximadamente
0,005% de polisorbato y aproximadamente histidina 10 mM, a pH
7,0.
Tal como se utilizan en la presente memoria, los
términos liofilización, liofilizado y secado por congelación
comprenden pero no se limitan a los procedimientos que incluyen
"congelación" de una solución seguida de "secado",
opcionalmente al vacío. Tal como se utiliza en la presente
memoria, el término "agente de carga" comprende agentes que
proporcionan buenas propiedades de pasta liofilizada, que ayudan a
la proteína a superar varías tensiones (cizallamiento/congelación
por ejemplo) relacionadas con el proceso de liofilización y que
ayudan a mantener los niveles de actividad de la proteína.
Ejemplos de agentes de carga comprenden, pero no se limitan a,
glicina, MgCl_{2}, CaCl_{2}, NaCl y similares. Estos agentes
contribuyen a la tonicidad de las formulaciones. Los
crioprotectores también contribuyen a la tonicidad. El término
"crioprotectores" comprende generalmente agentes que
proporcionan estabilidad a la proteína para las tensiones
producidas por congelación; sin embargo, el término comprende
asimismo agentes que proporcionan estabilidad, p. ej.: a las
formulaciones de fármaco de carga de tensiones producidas sin
congelación durante el almacenamiento. El crioprotector es
sacarosa. El término "lioprotector" comprende agentes que
proporcionan estabilidad a la proteína durante la eliminación del
agua del sistema durante el proceso de secado, probablemente
manteniendo la conformación característica de la proteína a través
del enlace al hidrógeno. El crioprotector puede tener asimismo
efectos crioprotectores. Aunque las concentraciones preferidas del
crioprotector varían desde aproximadamente 0,5 al 2%, las
concentraciones relativamente altas, por ejemplo 5%, son adecuadas
con los niveles utilizados, limitados únicamente por los utilizados
habitualmente en la práctica clínica.
"Tensioactivos" comprende generalmente los
agentes que protegen a la proteína de tensiones producidas por la
interfase aire/solución y de tensiones producidas por la
solución/superficie (p. ej.: produciendo agregación de proteína) y
pueden incluir detergentes tal como polisorbato-80
(Tween), por ejemplo, 0,005 a 0,05% (peso/volumen), o
polietilenglicol (PEG), tal como PEG8000, por ejemplo.
Opcionalmente, concentraciones relativamente altas, p. ej.: hasta
0,5%, son adecuadas para mantener la estabilidad de la proteína;
sin embargo, los niveles utilizados en la práctica real están
limitados habitualmente por la práctica clínica.
El término "agente tamponante" abarca los
agentes que mantienen el pH de la solución en un intervalo
aceptable antes de la liofilización y pueden comprender histidina,
fosfato (de sodio o potasio), tris (tris (hidroximetil)
aminometano), dietamolamina y similares. Los limites de
concentración superiores son generalmente mayores para las formas
de proteína "de carga" que para las de proteína "de
dosificación" como se aprecia fácilmente por los expertos en la
materia. Por ejemplo, mientras que las concentraciones de tampón
pueden variar de varios milimolares hasta el limite superior de su
solubilidad, p. ej.: histidina podría ser tan alta como 200 mM,
cualquier experto en la materia tendría también en consideración
conseguir/mantener una concentración apropiada fisiológicamente
adecuada. Los porcentajes son en peso/peso cuando se refieren a
sólidos y en peso/volumen cuando se refieren a líquidos. Se
entiende que el término "isotónico", 300 \pm 50 mOsM,
significa una medida de osmolalidad de la solución de proteína
antes de la liofilización; la redisolución típicamente es con agua
para inyectables (WFI). Es importante mantener la osmolalidad
fisiológica para las formas galénicas. Sin embargo, en las
formulaciones de carga, se pueden utilizar eficazmente
concentraciones mucho mayores mientras que la solución sea
isotónica antes de su utilización. El término "excipientes"
comprende los reactivos farmacéuticamente aceptables para
proporcionar buenas propiedades de pasta liofilizada (agentes de
carga) así como proporcionar lioprotección y crioprotección a la
proteína, mantenimiento del pH y conformación característica de la
proteína durante el almacenamiento a fin de mantener la retención
sustancial de la actividad biológica (estabilidad de la
proteína).
Según se utiliza en la presente memoria, la
concentración de factor IX se expresa convenientemente en
mg/ml o en U/ml, siendo 1 mg aproximadamente igual a
200 U/ml \pm 100 U/ml.
Los ejemplos siguientes ilustran la práctica de
la invención. Estos ejemplos son a título ilustrativo únicamente y
no se pretenden de ninguna manera limitar el alcance de las
reivindicaciones de la invención. El "crioprotector" de la
invención es la sacarosa. El Ejemplo 1 describe el factor IX
recombinante en varías formulaciones (todas isotónicas) seguido de
liofilización y almacenamiento a tres temperaturas diferentes
durante un mes. Las composiciones se redisuelven en agua y se
calcula la formación de partículas, la recuperación de proteínas,
la actividad específica y la formación de agregados en porcentaje.
El Ejemplo 2 proporciona formulaciones adicionales y el Ejemplo 3
se refiere a la estabilidad al almacenamiento del factor IX a una
concentración de proteína relativamente grande.
Se preparan muestras de las formulaciones
indicadas en la Tabla I a continuación, a una concentración de
proteína recombinante del factor IX de \sim 0,5 mg/ml (100
U/ml) y una osmolalidad de 300 \pm 50 mOsM. Todas las muestras
contienen una forma recombinante del factor IX purificada por
columna de conformación de anticuerpo monoclonal específico. La
preparación del factor IX recombinante se ha descrito en la patente
USPN nº 4.770.999, Kaufman, et al. Un procedimiento de
purificación adecuado es el descrito por Hrinda, et al.,
Preclinical Studies of a Monoclonal Antibody - Purified Factor IX,
Mononine™ Seminars in Hematology, 28(3):6 (julio de
1991). Otros procedimientos de preparación comprenden la
utilización de anticuerpos monoclonales específicos de conformación
descritos por Tharakan, et al., "Physical and biochemical
properties of five commercial resins for immunoaffinity
purification of factor IX". Journal of Chromatography
595:103- 111 (1992); y por Liebman, et al., "Immunoaffinity
purification of factor IX (Christmas factor) by using
conformation-specific antibodies directed against
the factor IX-metal complex". Proc. Natl. Acad.
Sci., USA 82:3879-3883 (1985); así como
procedimientos cromatográficos convencionales, por ejemplo,
descritos por Hashimoto, et al., "A Method for Systematic
Purification from Bovine Plasma of Six Vitamin
K-Dependent Coagulation Factors: Prothrombin,
Factor X, Factor IX, Protein C, and Protein Z". J. Biochem.
97:1347-1355 (1985) y Bajaj, P. et al. Prep.
Biochem, 11:397 (1981).
Número de muestra | pH | Tampón (10 mM) | Sal (Agente de carga) | Protector Crio-Lio |
1 | 7,0 | histidina | NaCl 0,066 M | manitol 3% |
2 | 7,0 | histidina | glicina 0,13 M | manitol 3% |
3 | 7,0 | fosfato de potasio | glicina 0,12 M | manitol 3% |
4 | 7,0 | fosfato de potasio | glicina 0,25 M | sacarosa 1% |
5 | 7,0 | histidina | glicina 0,26 M | sacarosa 1% |
6 | 7,0 | histidina | glicina 0,25 M, Ca^{++} 5 mM | sacarosa 1% |
7 | 7,0 | fosfato de sodio | glicina 0,25 M | sacarosa 1% |
8 | 7,5 | fosfato de potasio | glicina 0,25 M | sacarosa 1% |
9 | 7,5 | fosfato de sodio | glicina 0,25 M | sacarosa 1% |
10 | 7,5 | tris | glicina 0,26 M | sacarosa 1% |
11 | 7,5 | tris | glicina 0,25 M, Ca^{++} 5 mM | sacarosa 1% |
12 | 7,5 | tris | glicina 0,13 M | manitol 3% |
13 | 7,5 | dietanolamina | glicina 0,26 M | sacarosa 1% |
14 | 7,5 | dietanolamina | glicina 0,13 M | manitol 3% |
15 | 7,5 | dietanolamina | glicina 0,25 M, Ca^{++} 5 mM | sacarosa 1% |
Se preparó otra serie de 15 muestras, como
anteriormente, conteniendo sin embargo, además, un tensioactivo,
Tween-80® al 0,005%. La formulación de la muestra 1
es la formulación utilizada para el factor IX procedente del plasma
disponible en el comercio (MononineTM).
Antes de la liofilización, las muestras de cada
formulación se someten a cinco ciclos de
congelación/descongelación para determinar la susceptibilidad a la
desnaturalización provocada por congelación. Una serie de ciclos
congelación- descongelación (cinco, por ejemplo) a -80ºC/37ºC antes
de la liofilización es una "señal" útil de una susceptibilidad
de la proteína al aumento de la formación del agregado como se
puede observar en un procedimiento de liofilización y/o durante el
almacenamiento a largo plazo. Se analiza la cantidad de "especies
con peso molecular alto" (HMW) presente en las muestras; HMW
comprende agregados covalentes y no covalentes medidos por
SEC-HPLC y SDS-PAGE (reducidos y no
reducidos). Las muestras con Tween-80® (0,005%)
añadido han producido agregación mínima (menos de 0,1% de aumento
de HMW). Sin la adición del tensioactivo, las formulaciones 1, 6,
11 y 15 muestran más del 6% de HMW generado y las demás
formulaciones tuvieron < 4% de aumento de HMW.
Antes de la liofilización, cada muestra, (con y
sin tensioactivo (Tween) (0,005%))) se filtra estéril a través de
un filtro de 0,2 \mum. La mitad de los volúmenes en ml se llenan
en viales de liofilización de 2 ml y se cargan en un liofilizador.
Se congelan los viales durante 5,5 horas a -50ºC. La propia
temperatura se sube a -30ºC para empezar el sacado primario y se
mantiene durante 42 horas. La propia temperatura se sube a +25ºC a
lo largo de un periodo de tiempo de 1 hora y se inicia el secado
secundario y se mantiene durante 15 horas. Se tapan los viales al
final del secado secundario. Todas las formulaciones presentan
buenas propiedades de pasta y todas se redisuelven fácilmente en =
30 segundos después de añadir el agua. Inmediatamente después de la
liofilización, se evalúa el aumento de HMW en las muestras. La
mayoría que no contienen Tween presentaron aumento de \sim/- 2%.
Posteriormente, las muestras se almacenan a tres temperaturas
diferentes (-80ºC, 4ºC y 30ºC) durante un periodo de tiempo de un
mes. El aumento del porcentaje de HMW se expresa como porcentaje de
superficie (absorbancia a 280 nm) de SEC- HPLC después de la
liofilización. Tabla II. Después de un almacenaje de un mes, muchas
formulaciones que no contienen tensioactivo dan un aumento de
porcentaje mayor de HMW que varía de 0 al 25%, que es más evidente
en la temperatura de almacenamiento a 30ºC. En particular, las
muestras 1 a 3, 12 y 14 proporcionan los aumentos de porcentaje
más altos.
Aunque las formulaciones a las que se ha añadido
tensioactivo, generalmente tienen un aumento de porcentaje
inferior en HMW, es decir, minimización de la agregación producida
por la congelación a partir del propio proceso de liofilización, la
lioprotección a largo plazo depende además de la presencia de otros
excipientes. Por ejemplo, las formulaciones con sacarosa en lugar
de con manitol presentan un aumento de porcentaje inferior en HMW.
Por lo tanto, las formulaciones con manitol 1, 2, 3, 12 y 14, con
o sin tensioactivo, proporcionan un aumento hasta del 36% en
porcentaje de HMW.
Un mes a tres temperaturas sin Tween® (-T) y
con Tween®
(+T)
Temp. | -80ºC | 4ºC | 30ºC | |||||
Muestra nº | Tiempo cero^{1} | Un mes^{2} | Un mes^{2} | Un mes^{2} | ||||
-T | +T | -T | +T | -T | +T | -T | +T | |
1 | 1,1 | 0,0 | 8,4 | -1,0 | 10,0 | -1,0 | 14,0 | 18,0 |
2 | 1,9 | 0,1 | 2,0 | 0,8 | 2,0 | 0,4 | 8,0 | 7,5 |
3 | 1,4 | 0,0 | 2,2 | 0,1 | 3,0 | -1,5 | 8,0 | 3,5 |
4 | 0,5 | 0,1 | 0,6 | -1,5 | 1,0 | -1,9 | 1,5 | -1,0 |
5 | 0,9 | 0,0 | 3,0 | -0,6 | 4,1 | -0,5 | 4,0 | -1,0 |
6 | 0,7 | 0,2 | 4,4 | 0,2 | 4,0 | 0,1 | 5,0 | 0,0 |
7 | 0,7 | 0,2 | 2,2 | -0,1 | 3,1 | -0,1 | 3,0 | -0,2 |
8 | 1,6 | 0,2 | 0,4 | -0,2 | 2,6 | -0,1 | 0,8 | -0,1 |
Temp. | -80ºC | 4ºC | 30ºC | |||||
Muestra nº | Tiempo cero^{1} | Un mes^{2} | Un mes^{2} | Un mes^{2} | ||||
-T | +T | -T | +T | -T | +T | -T | +T | |
9 | 1,2 | 0,3 | 2,0 | -0,2 | 3,5 | -0,8 | 2,0 | -0,1 |
10 | 1,1 | 0,1 | 1,0 | -0,4 | 1,6 | -0,8 | 2,1 | -0,2 |
11 | 0,3 | 0,2 | 0,4 | 0,0 | 0,8 | -0,1 | 0,8 | 0,0 |
12 | 0,6 | 0,1 | 0,6 | -1,5 | 3,4 | -1,0 | 8,0 | 6,0 |
13 | 0,0 | 0,0 | 0,1 | 0,0 | 0,8 | -0,5 | 0,8 | 0,1 |
14 | 1,5 | 0,0 | 3,0 | 0,1 | 5,4 | 13,0 | 25,0 | 36,0 |
15 | 0,0 | 0,0 | -1,0 | -1,0 | -1,2 | 2,0 | 1,0 | 1,0 |
^{1} = Cambio en porcentaje en Tiempo cero (%) de HMW desde "antes de la liofilización" hasta | ||||||||
"después de la liofilización" | ||||||||
^{2} = Aumento de superficie de HMW en % con respecto al valor en Tiempo cero |
Se determinan los valores de actividad de
coagulación y de actividad específica para las muestras de un mes,
a
-80ºC, 4ºC y 30ºC. La actividad del factor IX se determina según el procedimiento de Pittman, D., et al., Blood 79:389-397 (1992) utilizando la sangre con insuficiencia en factor IX.
-80ºC, 4ºC y 30ºC. La actividad del factor IX se determina según el procedimiento de Pittman, D., et al., Blood 79:389-397 (1992) utilizando la sangre con insuficiencia en factor IX.
Se observan pequeñas diferencias en la
recuperación de la actividad o de la actividad específica a -80ºC
o a 4ºC después de un mes (con o sin añadir tensioactivo); sin
embargo, a 30ºC, la recuperación de la actividad y de la actividad
específica se correlaciona generalmente con los resultados de la
agregación; en otras palabras, se observa generalmente una pérdida
de actividad con aumento de la agregación, más notablemente en las
formulaciones 1, 2, 3, 12 y 14, en las que la adición del
tensioactivo no evita que tenga lugar la agregación a lo largo del
tiempo.
Adicionalmente, se evalúan dos formulaciones que
comprenden histidina, glicina (con y sin tensioactivo) y sacarosa
al 2%, isotónica, y se observa que mantienen la actividad del
factor IX.
Se prepara otra serie de 10 formulaciones como se
relaciona en la Tabla III (con una osmolalidad de 300 \pm 50
mOsM), se liofiliza como se describió anteriormente y se colocan a
-80ºC, 4ºC y 30ºC para almacenamiento y análisis de estabilidad en
uno, tres y cuatro meses. Se ha añadido tensioactivo a todas las
muestras, es decir, Tween-80 al 0,005%.
Número de muestra | pH | Tampón (10 mM) | Glicina | Sacarosa, % |
1 | 7,0 | histidina | 0,26 M | 1 |
2 | 7,0 | histidina | 0,29 M | 0 |
3 | 7,0 | fosfato de sodio | 0,25 M | 1 |
4 | 7,0 | fosfato de potasio | 0,25 M | 1 |
5 | 7,5 | tris | 0,26 M | 1 |
6 | 7,5 | fosfato de potasio | 0,25 M | 1 |
7 | 7,5 | fosfato de sodio | 0,25 M | 1 |
Número de muestra | pH | Tampón (10 mM) | Glicina | Sacarosa, % |
8 | 7,0 | fosfato de sodio | 0,29 M | 0 |
9 | 7,5 | fosfato de sodio | 0,29 M | 0 |
10 | 7,5 | tris | 0,29 M | 0 |
Todas las formulaciones forman buenas pastas
liofilizadas y se redisuelven en 20 a 30 segundos.
La Tabla IV resume la recuperación de la
actividad y de la actividad específica después de varios meses y a
las tres temperaturas de almacenamiento. Los datos para las
muestras a 4ºC después de tres meses son similares para la mayoría
de las formulaciones excepto para las formulaciones 8 y 10 que
pierden actividad. Después de tres meses, a 30ºC, las
formulaciones 2, 8, 9 y 10 pierden actividad. La mayor
recuperación de actividad y de actividad específica se observa en
las formulaciones 1, 3, 5, 6 y 7.
La Tabla V resume el aumento de la agregación a
lo largo del tiempo. A 4ºC, después de tres meses, las
formulaciones 1 a 7, tienen un aumento de HMW < 4% y a 30ºC, las
formulaciones 8, 9 y 10 presentan la formación mayor de agregado. A
30ºC, la formulación 1 no presenta aumento de HMW, aún después de
cuatro meses, mostrando las demás formulaciones > 3% de HMW. Las
formulaciones 2, 8, 9 y 10 (que no contienen sacarosa) presentan
formación elevada de agregado.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Liofilizado
4ºC | 30ºC | ||||||
Muestra nº | Tiempo cero | 1 mes | 3 meses | 4 meses | 1 mes | 3 meses | 4 meses |
1 | 0,6 | 0,1 | 0,0 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,3 |
2 | 0,6 | 0,1 | 0,5 | ND | 2,8 | 6,3 | ND |
3 | 0,5 | 0,2 | 1,4 | 1,8 | 1,0 | 3,5 | 4,0 |
4 | 0,6 | 0,6 | 1,9 | ND | 1,2 | 3,9 | ND |
5 | 0,5 | 0,0 | 0,3 | 1,2 | 0,4 | 3,0 | 5,1 |
6 | 0,6 | 0,7 | 2,6 | ND | 1,4 | 4,7 | ND |
7 | 0,9 | 0,9 | 3,3 | ND | 1,9 | 4,2 | ND |
8 | 1,6 | 9,4 | 12,1 | ND | 16,0 | 18,6 | ND |
9 | 1,8 | 5,9 | 8,3 | ND | 20,0 | 34,5 | ND |
10 | 0,8 | 3,3 | 21,5 | ND | 76,0 | 72,0 | ND |
ND = no determinado |
Para minimizar los requisitos de volumen de los
recipientes de transporte, es preferible concentrar la proteína de
la carga tanto como sea posible (p. ej.: hasta por lo menos 20
mg/ml) antes del transporte en un dispositivo de llenado/acabado.
Además, es deseable tener el producto de fármaco de carga y el
producto acabado en formulaciones similares.
Para evaluar preparados concentrados del factor
IX útiles como producto de fármaco de carga, se prepararon doce
formulaciones como se indica en la Tabla VI a continuación, excepto
a altas concentraciones (\geq 10 mg/ml) de factor IX. La
concentración de tensioactivo es superior al 0,005 ó 0,02% de
Tween-80® (útil como estudio de optimización de
Tween). Todas las muestras tienen factor IX en una concentración
de \geq 10 mg/ml y de sacarosa al 1%. La
osmolalidad de todas las muestras fue de 300 \pm 50 mOsM.
Número de muestra | pH | Tampón (10 mM) | Sales | Tween-80% |
1A | 7,0 | histidina | Glicina 0,26 M | 0,005 |
1B | 7,0 | histidina | Glicina 0,26 M | 0,02 |
2A | 7,0 | fosfato de sodio | Glicina 0,25 M | 0,005 |
2B | 7,0 | fosfato de sodio | Glicina 0,25 M | 0,02 |
3A | 7,0 | fosfato de potasio | Glicina 0,25 M | 0,005 |
3B | 7,0 | fosfato de potasio | Glicina 0,25 M | 0,02 |
4A | 7,5 | tris | Glicina 0,26 M | 0,005 |
Número de muestra | pH | Tampón (10 mM) | Sales | Tween-80% |
4B | 7,5 | tris | Glicina 0,26 M | 0,02 |
5A | 7,5 | fosfato de potasio | Glicina 0,25 M | 0,005 |
5B | 7,5 | fosfato de potasio | Glicina 0,25 M | 0,02 |
6A | 7,5 | fosfato de sodio | Glicina 0,25 M | 0,005 |
6B | 7,5 | fosfato de sodio | Glicina 0,25 M | 0,02 |
Se someten las muestras a cinco ciclos de
congelación-descongelación, congelación repetida a
-80ºC, descongelación posterior a 37ºC durante cinco ciclos y se
analiza la recuperación de la concentración total del factor IX, de
la actividad y de la actividad específica. La concentración del
factor IX (mg/ml) varía de 10,40 a 15,20 mg/ml. El porcentaje
inicial de HMW es < 0,5%. No existe pérdida de proteína o de
actividad y ningún aumento significativo en la formación del
agregado a partir de los ciclos congelación- descongelación para
las 12 formulaciones. Se analiza la estabilidad del producto de
carga formulado con alta concentración para varias formulaciones
de la Tabla V después del almacenamiento a -80ºC durante un mes.
No se observa ningún aumento en % de HMW y se mantiene la actividad
específica.
Es de esperar que a los expertos en la materia
les ocurran numerosas modificaciones y variaciones de la invención
como las descritas en los ejemplos ilustrativos anteriores y, por
consiguiente, solamente tales limitaciones como aparecen en las
reivindicaciones adjuntas se deberían situar en las mismas. Por
consiguiente, se pretende en las reivindicaciones anexas cubrir
todas las variaciones equivalentes que están comprendidas en el
alcance de la invención tal como se reivindica.
Claims (25)
1. Composición estable a la liofilización, que
comprende el factor IX, glicina, sacarosa y un tensioactivo, con
la condición de que la composición sea isotónica.
2. Composición según la reivindicación 1, que
comprende además cloruro de calcio.
3. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicho tensioactivo es
polisorbato.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un agente
tamponante.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho agente tamponante es un
elemento seleccionado de entre el grupo constituido por histidina,
fosfato, tris y dietanolamina.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende factor IX, glicina,
histidina, sacarosa y polisorbato.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende factor IX, glicina, fosfato
de sodio, sacarosa y polisorbato.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende factor IX, glicina, fosfato
de potasio, sacarosa y polisorbato.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende factor IX, glicina, tris,
sacarosa y polisorbato.
10. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende factor IX, glicina, cloruro
de calcio, polisorbato y sacarosa.
11. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende factor IX, glicina, tris,
cloruro de calcio, polisorbato y sacarosa.
12. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende factor IX, glicina,
dietanolamina, polisorbato y sacarosa.
13. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en la que dicha concentración de factor
IX está comprendida entre aproximadamente 0,4 y 20 mg/ml.
14. Composición según la reivindicación 13, en la
que dicha concentración de factor IX está comprendida
aproximadamente entre 0,1 y 10 mg/ml.
15. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en la que dicha concentración de factor
IX está comprendida entre aproximadamente 0,5 y 10 mg/ml.
16. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en la que dicha concentración de glicina
está comprendida entre aproximadamente 0,1 y 0,3 M.
17. Composición según la reivindicación 16, en la
que dicha concentración de glicina está comprendida entre
aproximadamente 0,2 y 0,3 M.
18. Composición según la reivindicación 17, en la
que dicha concentración de glicina es de aproximadamente 0,26
M.
19. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 18, en la que dicho agente tamponante es
histidina comprendida entre aproximadamente 5 y 30 mM.
20. Composición según la reivindicación 19, en la
que dicha concentración de histidina es de aproximadamente 10
mM.
21. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en la que la concentración de sacarosa
está comprendida entre aproximadamente 0,5 y 2%.
22. Composición según la reivindicación 21, en la
que dicha concentración de sacarosa es de aproximadamente 1%.
23. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, en la que dicho tensioactivo es
polisorbato comprendido entre aproximadamente 0,005 y 0,05%.
24. Composición según la reivindicación 23, en la
que dicha concentración de polisorbato es de aproximadamente
0,005%.
25. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, que comprende 0,75 mg/ml de factor IX,
0,26 M de glicina, 10 mM de histidina, 1% de sacarosa y 0,005% de
polisorbato.
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