ES2201039T3 - Combinacion de farmacos para el tratamiento del dolor de cabeza que comprende un farmaco anti-inflamatorio no esteroideo. - Google Patents
Combinacion de farmacos para el tratamiento del dolor de cabeza que comprende un farmaco anti-inflamatorio no esteroideo.Info
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Abstract
Una combinación que comprende paracetamol o un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID), o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y otro fármaco, caracterizada por que el otro fármaco es mirtazapina, o un sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma, opcionalmente en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Description
Combinación de fármacos para el tratamiento del
dolor de cabeza que comprende un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo.
La invención se refiere a una combinación que
comprende paracetamol o un fármaco anti-inflamatorio
no esteroideo (NSAID), o una sal farmacéuticamente aceptable o un
solvato del mismo, y otro fármaco, a un envase para el paciente que
contiene unidades de dosificación que comprenden paracetamol o un
NSAID o mirtazapina, y a un método para el tratamiento del dolor de
cabeza y trastornos relacionados.
El dolor de cabeza es una causa importante de
malestar y causa de una cantidad considerable de pérdida de
capacidad en el funcionamiento cotidiano. Hay disponibles muchos
fármacos para combatir el trastorno. El dolor de cabeza, en su forma
más severa, es parte del complejo de síntomas que definen la
migraña. Otras formas de dolor de cabeza ocurren en episodios
concretos o periódicamente durante la menstruación o debido al
estrés. El último se conoce como dolor de cabeza producido por
tensión. Normalmente se usan analgésicos, tales como paracetamol, o
fármacos anti-inflamatorios no esteroideos para
combatir el trastorno. En muchas ocurrencias del dolor de cabeza el
uso de un fármaco no es suficiente y se recurre a combinaciones de
fármacos. Para la migraña tales combinaciones son con analgésicos,
fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, ergot
alcaloides, antiserotonérgicos y anti-histamínicos.
Estas combinaciones pueden ser beneficiosas debido a los efectos
acumulativos de dos fármacos en el sentido de que el efecto de la
combinación es superior a un efecto aditivo de los efectos de los
dos fármacos en un paciente individual. Hay muy pocas interacciones
sinérgicas terapéuticas de fármacos que se hayan aceptado en el área
del tratamiento del dolor de cabeza. Todavía existe la necesidad de
encontrar terapias con fármacos más eficaces y combinaciones más
eficaces. Es el objeto de esta invención mejorar específicamente los
medios para el tratamiento de dolor de cabeza producido por tensión.
Es un objeto adicional de esta invención mejorar la eficacia de los
analgésicos comunes y un NSAID para el tratamiento del dolor de
cabeza producido por tensión.
Aunque se conocen combinaciones de paracetamol o
NSAID con otros fármacos (véase por ejemplo van Gerven et al.
British J Clinical Pharmacology volumen 31, páginas
475-481,1996), ahora se ha descubierto que
combinando paracetamol o un NSAID con el fármaco antidepresivo
mirtazapina se produce un efecto extremadamente favorable en el
tratamiento del dolor de cabeza.
Esta invención proporciona una combinación de
acuerdo con el párrafo inicial, en la que el otro fármaco es
mirtazapina, o un sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de
la misma, opcionalmente en asociación con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Más específicamente, la invención
proporciona una combinación que comprende una cantidad de
mirtazapina, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de
la misma, y una cantidad de paracetamol o un NSAID, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en asociación
con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en los que la
cantidad de paracetamol o NSAID y la cantidad de mirtazapina son
tales que el efecto de la combinación es más favorable que los
efectos sumados de las cantidades de cada fármaco de forma separada.
De esta forma, la combinación de paracetamol o un NSAID con
mirtazapina tiene verdaderamente una interacción sinérgica cuando se
usa en el tratamiento del dolor de cabeza. Como consecuencia, el uso
combinado de mirtazapina y un NSAID o paracetamol tienen mejores
efector en más pacientes en comparación con el uso de paracetamol o
NSAID solos. El mejor efecto puede estar relacionado con menores
efectos secundarios o una recuperación más rápida o más completa en
pacientes individuales o con el resultado total del tratamiento de
un grupo de pacientes. El uso preferido de la combinación será el
tratamiento del dolor de cabeza producido por tensión.
La Mirtazapina (Org 3770; descrita en la Patente
de Estados Unidos No. 4.062.848) es un fármaco moderno para el
tratamiento de la depresión y de la ansiedad con perfiles de efectos
secundarios favorables y riesgos muy bajos de una sobredosis letal.
Para una mención de la mirtazapina en el contexto del tratamiento
del dolor de cabeza véase el documento WO 98/19674. Los fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos, que son los
fármacos preferidos para combinar con mirtazapina, se conocen en
varias clases químicas, tales como salicílicos, pirazolonas, o
arilpropiónicos. Ejemplos de NSAID conocidos específicamente son:
aceclofenaco, antipirina, aspirina (ácido acetilsalicílico),
benoxaprofeno, butifeno, carprofeno, celecoxib, diclofenaco,
dipirona, etodolaco, flosulida, flurbiprofeno, FR 140423, ibufenaco,
ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, lornoxicam,
loxoprofeno, clonixinato de lisina, M-5011, ácido
meclofenámico, meloxicam, ácido metiacínico, nabumetona, naproxeno,
NS-398, numesulida, oxifenbutazona,
D-penicilamina, fenilbutazona, piroxicam,
pirazolona, rofecoxib, salsalato, salicilato,
SC-58236, SC-58560, sulfasalasina,
sulindac, ácido tiaprofénico, tenidap, tenoxicam, tepoxalin, ácido
tolfenámico, tolmetin y zaltoprofeno. Todos estos NSAID pueden
usarse en combinación con mirtazapina con la potenciación deseada
del efecto. La combinación con ibuprofeno es una combinación
preferida de la invención.
Se supone que los NSAID actúan como inhibidores
de la enzima ciclooxigenasa (COX), implicada en la biosíntesis de
las prostaglandinas. Se han descubierto dos isoenzimas, indicadas
como COX-1 y COX-2. La enzima
COX-2 es la que se expresa principalmente en tejidos
con una respuesta inflamatoria. Se supone que los NSAID que inhiben
la COX-2 más selectivamente tienen menos efectos
secundarios en el sistema general, en particular en el estomago. Los
NSAID que inhiben la COX-2 más selectivamente son
carprofeno, celecoxib, etodolac, flosulida, nabumetona, numsulida,
rofecoxib y SC-58236.
De esta forma, la presente invención se refiere a
la administración de dos fármacos diferentes de categorías
farmacéuticas diferentes, un fármaco mejora la eficacia terapéutica
del otro fármaco en el tratamiento del dolor de cabeza.
Debe apreciarse que la mirtazapina y los NSAID y
las sales de los mismos pueden contener uno o más centros quirales y
existir como estereoisómeros incluyendo diastereómeros y
enantiómeros. La presente invención incluyen los estereoisómeros
mencionados anteriormente dentro de su alcance y cada uno de los
enantiómeros individuales (R) y (S) de los compuestos y sus sales,
sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos de un 5%,
preferiblemente menos de un 2%, en particular menos de un 1% de los
otros enantiómeros y mezclas de tales enantiómeros en cualquier
proporción, incluyendo mezclas racémicas que contienen cantidades
sustancialmente iguales de los enantiómeros.
Las siguientes especificaciones de los términos
usados anteriormente sirven para aclarar mejor lo que proporciona
esta invención.
El nombre de fármaco mirtazapina se refiere
también a los enantiómeros individuales (R) y (S) de la mirtazapina.
Estos pueden usarse como sales, sustancialmente libres de otros
enantiómeros o como mezclas de tales enantiómeros en cualquier
proporción.
A menos que se indique de otra manera, todas las
cantidades de los componentes activos se refieren al peso de
mirtazapina como base o de paracetamol o de NSAID como base o ácido
sin inclusión de una cantidad de agua cristalina o ácido o base
añadido para formar una sal de adición. De acuerdo con la
terminología en esta memoria descriptiva, el paracetamol o el NSAID,
como al menos un componente, y la mirtazapina, como al menos segundo
componente, son los ingredientes activos o componentes activos de la
combinación.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables
son aquellas que pueden obtenerse con, por ejemplo, ácido
clorhídrico, fumárico, maleico, cítrico, succínico o hidróxido
sódico o potásico.
Las expresiones vehículos y excipientes
farmacéuticamente aceptables se refieren a aquellas sustancias
conocidas en la técnica que son permisibles como material de relleno
o vehículos en píldoras, comprimidos, cápsulas, etc. Las sustancias
habitualmente están aprobadas para este fin por las autoridades
sanitarias y son inactivas como agentes farmacológicos. Una
compilación de vehículos farmacéuticamente aceptables y excipientes
se puede encontrar en Handbook of Pharmaceutical excipients (2ª
edición editada por A. Wade y P.J. Weller; Publicada por American
Pharmaceutical Association, Washington and The Pharmaceutical Press,
Londres en 1944). Específicamente, pueden usarse lactosa, almidón,
derivados de celulosa y similares o mezclas de los mismos, como
vehículos para los componentes activos de la combinación de acuerdo
con esta invención.
El término combinación se refiere a cualquier
forma de presentación en la cual se puede reconocer una intención de
uso de la mirtazapina en combinación con paracetamol o un NSAID. En
esta memoria descriptiva se puede hacer referencia a tales
combinaciones con mirtazapina como combinaciones de acuerdo con la
invención.
Debe apreciarse que los compuestos de la
combinación pueden administrarse concomitantemente, en la misma o en
una formulación farmacéutica diferente o bien secuencialmente. Si se
realiza una administración secuencial, el retraso en administrar el
segundo ingrediente activo (o adicional) no debería ser tal como
para perder el beneficio del efecto eficaz de la combinación de los
ingredientes activos. Un requisito mínimo para una combinación de
acuerdo con esta descripción es que la combinación se administre
para conseguir la combinación de los beneficios de los efectos
eficaces de la combinación de los ingredientes activos. El uso
pretendido de una combinación puede deducirse por aparatos,
dispositivos, adaptaciones y/u otros medios para ayudar a usar la
combinación de acuerdo con la invención. Por ejemplo, una
combinación puede adaptarse añadiendo instrucciones o ayudas o
incluso determinantes para su uso combinado. Los determinantes para
el uso combinado pueden residir, por ejemplo, en las propiedades de
un dispensador de unidades de dosificación de los ingredientes
activos de la combinación. De esta forma, los ingredientes activos
pueden estar en unidades de dosificación separadas, pero aún así la
combinación puede tener un determinante que induzca el uso de las
unidades de dosificación de la combinación en una secuencia
predeterminada y/o en tiempos predeterminados mediante las
propiedades del dispensador. Un determinante preferido para el uso
combinado es desde luego la formulación de ambos componentes activos
de la combinación en una composición farmacéutica.
De esta forma, de acuerdo con un aspecto, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica, que
comprende mirtazapina, o una sal farmacéuticamente aceptable o un
solvato de la misma, y que comprende paracetamol o un NSAID, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Existen varios tipos de dolores de cabeza. El
dolor de cabeza producido por tensión es el más común entre este
grupo de trastornos. La característica es que el dolor es de una
calidad de presión o de tensión, de intensidad suave a moderada, de
localización bilateral y no empeora con actividad física rutinaria.
No hay nauseas, pero puede producirse una hipersensibilidad molesta
a la luz y al ruido. El dolor de cabeza producido por tensión se
selecciona preferiblemente para tratarse con la combinación de
acuerdo con esta invención Hay dos tipos de dolores de cabeza
producidos por tensión: dolor de cabeza producido por tensión
episódico y dolor de cabeza producido por tensión crónico. El
primero se caracteriza por episodios recurrentes de dolor de cabeza
que dura de minutos a días. El dolor de cabeza producido por tensión
crónico se caracteriza por su presencia durante al menos 15 días al
mes durante al menos 6 meses.
El sujeto adecuado para un tratamiento
proporcionado por esta invención es un ser humano. Los hombres y
mujeres a menudo responden de forma diferente a tratamientos con
fármacos y el sufrimiento del dolor de cabeza es de distinta
naturaleza, frecuencia y gravedad. Además, existen diferencias en
los métodos de tratamiento para personas con dolor de cabeza entre
diferentes grupos de edades. Los grupos de ancianos, adolescentes o
mujeres posmenopáusicas tienen diferentes necesidades en sus
tratamientos. Tales factores diferenciales deben tenerse en cuenta
al seleccionar el tratamiento de esta invención y al seleccionar la
dosis exacta de ingredientes activos para el tratamiento.
Para usar la combinación de la presente
invención, deberían proporcionarse los ingredientes activos de tal
forma que estén disponibles cantidades eficaces para el tratamiento.
Por supuesto, la cantidad de una combinación de mirtazapina (o una
sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma) o un NSAID
(o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo) que
se necesitan para que producir el efecto eficaz variará, y estará en
ultimo lugar a discreción del médico. Los factores a considerar
incluyen la vía de administración y la naturaleza de la
formulación, el peso corporal del receptor, la edad y la condición
general y la naturaleza y gravedad del dolor de cabeza a tratar. En
general, la administración parenteral requiere dosis inferiores que
otros métodos de administración, que son mas dependientes de la
absorción.
Las dosis de paracetamol o NSAID para realizar la
invención están en el intervalo recomendado generalmente para un
compuesto particular. Por ejemplo, la dosis recomendada para el
ibuprofeno está dentro del intervalo entre 10 y 400 mg por receptor
por día, siendo más preferida una dosificación en el intervalo
entre100 y 300 mg como el intervalo en el que seleccionar una dosis
para la combinación. El receptor es el sujeto que recibe los
ingredientes activos de la combinación para el tratamiento del dolor
de cabeza.
Las dosis para la mirtazapina estarán
generalmente en el intervalo de 0,1 a 60 mg por receptor por día.
Sin embargo, las dosis diarias para un receptor están
preferiblemente entre 0,1 y 10 mg y más preferiblemente son
inferiores a 5 mg.
Dado que la dosis de mirtazapina adecuada para
obtener el efecto sinérgico con paracetamol o NSAID para el dolor de
cabeza está muy por debajo de la cantidad en unidades de
dosificación disponibles actualmente, otro aspecto de la invención
es describir el uso de la mirtazapina para la fabricación de un
fármaco para el tratamiento del dolor de cabeza, comprendiendo dicho
tratamiento la administración de mirtazapina con una dosis unitaria
de tratamiento que comprende más de 0,1 y menos de 5 mg de
mirtazapina, lo que en otras palabras es una dosis de tratamiento
unitaria (dentro del intervalo) entre 0,1 y 5 mg de
mirtazapina.
Aunque es posible administrar los ingredientes
activos de la combinación como producto químico sin preparación, es
preferible presentarlos como una composición farmacéutica, en este
contexto también llamada formulación farmacéutica. Las composiciones
adecuadas incluyen aquellas que son adecuadas para administración
oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdermica, bucal y
sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intravenosa e intradérmica). Las composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprende
mirtazapina o paracetamol o un NSAID o una combinación de los mismos
que comprende mirtazapina, junto con uno o más vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros
agentes terapéuticos. La presente invención proporciona además
composiciones de acuerdo con la invención para usar en la terapia
del dolor de cabeza. Además, la invención incluye el uso de
mirtazapina y paracetamol o un NSADID en la fabricación de una
fármaco que comprende mirtazapina y paracetamol o un NSAID con una
eficacia mejorada para la terapia del dolor de cabeza. Este fármaco
tiene un efecto mejorado o menos efectos secundarios en comparación
con cada fármaco por separado. El uso preferido de este fármaco será
el tratamiento de dolor de cabeza producido por tensión. La
invención también incluye el uso de mirtazapina y paracetamol o un
NSAID en la fabricación de fármacos para la administración en
combinación (concomitantemente o secuencialmente) respectivamente
con paracetamol o un NSAID, o con mirtazapina, para el tratamiento
del dolor de cabeza.
Un aspecto importante de la presente invención es
que proporciona un método para el tratamiento de una especie
individual de vertebrados, por ejemplo, un mamífero, que incluye un
paciente humano, que padece dolor de cabeza, comprendiendo tal
método la administración de una cantidad eficaz de mirtazapina en
combinación con paracetamol o un NSAID. Las dosis deseadas diarias
para un tratamiento se presentan preferiblemente como una dosis
única o en dos, o tres sub-dosis administradas en
intervalos de tiempo apropiados a lo largo del día. En la práctica,
esto significa entre otras cosas proporcionar unidades de
dosificación que comprenden mirtazapina y unidades de dosificación
que comprenden paracetamol o un NSAID en una combinación o
proporciona unidades de dosificación que comprenden mirtazapina y
paracetamol o un NSAID para la administración a un receptor o
ingestión por un receptor para el tratamiento.
De esta forma, en una realización de la invención
una mezcla de mirtazapina y paracetamol o un NSAID puede presentarse
como una formulación farmacéutica en forma de unidades de
dosificación, por ejemplo, administrada en forma de comprimidos,
píldoras, cápsulas y similares. Tales formas de dosificación son
conocidas en la técnica, por ejemplo como las descritas en la
referencia patrón, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical
Sciences, (18th ed. Mack Publishing Company, 1990, véase
especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their
Manufacture). Mediante líquidos farmacéuticamente aceptables, los
compuestos pueden aplicarse también como preparaciones para
inyección en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones o como un
nebulizador, por ejemplo un nebulizador nasal.
Para la preparación de composiciones
farmacéuticas y más específicamente unidades de dosificación, la
presente invención proporciona además un proceso para la preparación
de una formulación farmacéutica que comprende mirtazapina y
paracetamol o un NSAID, comprendiendo tal proceso la asociación de
una cantidad de mirtazapina (o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma) y una cantidad de paracetamol o un NSAID (o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo) con uno o más excipientes
farmacéuticos.
En la actualidad las formulaciones farmacéuticas
se prescriben al paciente en forma de "envases de paciente" que
contienen varias unidades de dosificación u otros medios para la
administración de unidades de dosificación medidas para su uso
durante un periodo de tratamiento distinto en un solo envase,
normalmente un envase de ampollas.
Los envases de paciente tienen ventajas sobre
prescripciones tradicionales, donde un farmacéutico separa el
suministro a un paciente de una cantidad a granel, en que el
paciente siempre tiene acceso al prospecto contenido en el envase,
que normalmente no está en las prescripciones tradicionales. La
inclusión de un prospecto ha demostrado mejorar la conformidad del
paciente con las instrucciones del médico. De esta forma, la
invención incluye adicionalmente una formulación farmacéutica, como
se ha descrito anteriormente en este documento, en combinación con
el material del envase adecuado para dicha formulación. En tal
envase de paciente el uso pretendido de la combinación para el
tratamiento del dolor de cabeza puede deducirse de instrucciones,
equipos, dispositivos, adaptaciones y/u otros medios para ayudar a
usar la formulación de la forma más adecuada para el tratamiento.
Tales medidas forman un envase de paciente específicamente adecuado
y adaptado para el tratamiento con la combinación de la presente
invención.
Específicamente, una realización adicional
proporciona un envase de paciente para el tratamiento del dolor de
cabeza que comprende medios para la administración de unidades de
dosificación medidas en combinación con material de envase adecuado
para dichas dosis, comprendiendo tal envase de paciente mirtazapina
y paracetamol o un NSAID y opcionalmente, incluyendo dicho material
de envase medios para ayudar al receptor a usar las unidades de
dosificación de la forma más adecuada para el tratamiento del dolor
de cabeza.
Además, la invención proporciona un envase de
paciente para el tratamiento de dolor de cabeza que comprende medios
para la administración de unidades de dosificación medidas en
combinación con un material de envase adecuado para dichas unidades
de dosificación, comprendiendo tales unidades de dosificación
auxiliares farmacéuticos y mirtazapina en una cantidad entre 0,1 y 5
mg y opcionalmente, incluyendo dicho material de envase medios para
ayudar a un receptor a usar las unidades de dosificación de la forma
más adecuada para el tratamiento del dolor de cabeza.
Las composiciones (formulaciones) de acuerdo con
esta invención pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien
conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, usando métodos
tales como los descritos en Gennaro et al., Remington's
Pharmaceutical Sciences, (18th ed. Mack Publishing Company, 1990,
véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations and
Their Manufacture). Tales métodos incluyen la etapa de asociar un
ingrediente activo con un vehículo, que constituye uno o más
ingredientes adicionales. Tales ingredientes adicionales incluyen
los convencionales en la técnica, tales como, cargas, aglutinantes,
diluyentes, disgregantes, lubricantes, colorantes, agentes
aromatizantes y agentes humectantes.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales
como píldoras, comprimidos o cápsulas, cada una de las cuales
contiene una cantidad predeterminada de ingredientes activos; en
forma de polvos o gránulos; como soluciones o suspensiones. Los
ingredientes activos pueden estar presentes también como un bolus o
pasta, o estar contenidos dentro de liposomas.
Las formulaciones para administración rectal
pueden presentarse como supositorios o enemas.
Para la administración parenteral, las
formulaciones adecuadas incluyen inyecciones estériles acuosas y no
acuosas. Las formulaciones pueden presentarse en paquetes de una
dosis o multi-dosis, por ejemplo, en viales sellados
herméticamente y ampollas, y pueden almacenarse en estado
liofilizado, necesitando sólo la adición antes de su uso de un
vehículo excipiente líquido, por ejemplo agua.
Las formulaciones adecuadas para la
administración por inhalación nasal incluyen polvos finos o
nebulizaciones, que pueden generarse mediante aerosoles,
nebulizadores o insufladores calibrados.
Para la preparación de unidades de dosificación,
por ejemplo, comprimidos, se contempla el uso de aditivos
convencionales tales como cargas, colorantes, aglutinantes
poliméricos y similares. En general puede usarse cualquier aditivo
farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los
compuestos activos. Son cantidades adecuadas de ingredientes
activos, por ejemplo, un comprimido que comprende de 0,1 a 60 mg de
mirtazapina y típicamente de 0,5 a 500 mg de un NSAID. En un ejemplo
específico, se obtiene un comprimido que comprende 4 mg de
mirtazapina y 200 mg de ibuprofeno.
La mirtazapina puede prepararse usando el método
descrito en el documento US 4.062.848 que se incorpora en este
documento como referencia. El paracetamol y el NSAID pueden
prepararse por cualquier método conocido en la técnica. Los
compuestos mencionados se preparan típicamente por los métodos
descritos en las patentes relacionadas con estos compuestos.
La invención se ilustra adicionalmente por los
siguientes ejemplos.
La mirtazapina se fórmula en unidades de
dosificación que contienen 0,5 mg, 1,5 mg y 4,5 mg de
mirtazapina.
Las unidades de dosificación que contienen 0,5 mg
(como comprimidos) tienen la composición indicada en la Tabla
1:
Por comprimido | Por lote | |
Excipientes de comprimido | en mg | en gramos |
Mirtazapina | 0,5 | 7,7 |
Almidón de maíz | 6,5 | 100,0 |
Hidroxipropilcelulosa | 1,3 | 20,0 |
Estearato de magnesio | 0,4875 | 7,5 |
Aerosil | 0,975 | 15,0 |
Lactosa 200 M | hasta 65 mg | hasta 1000 g. |
Para la preparación de comprimidos se preparó un
lote granulado de 1000 g con la composición indicada en la tabla 1
premezclando la cantidad total de mirtazapina (base) con 100 gramos
de lactosa 200 M en un recipiente de vidrio de 1 litro durante 10
minutos en un mezclador Turbula a 22 revoluciones por minuto (rpm).
Las mezcla se tamiza a través de un filtro de 150 \mum antes y
después de esto se añaden 20 g de lactosa 200 M. La granulación se
realizó en un granulador mezclador de alto cizallamiento con el
resto de la lactosa, almidón de maíz e hidroxipropilcelulosa. El
granulado se secó en una vitrina de vacío con bandejas, se
clasificó con un molino de pantalla cónica y se mezcló con aerosil y
estearato de magnesio. Los comprimidos de 65 mg se comprimieron con
un diámetro de 5 mm y un radio de convexidad de 7,5 mm. Los
comprimidos con 1,5 y 4,5 mg de mirtazapina se prepararon de forma
similar adaptando la cantidad de lactosa para compensar la mayor
cantidad de mirtazapina.
Las unidades de dosificación que contienen 1,5 mg
y 4,5 mg de mirtazapina se prepararon de forma análoga con reducción
compensatoria de lactosa 200 Mesh.
Una mujer de 55 años de edad, que sufría
episodios de dolor de cabeza producidos por tensión no respondía al
tratamiento con ibuprofeno. El fármaco no calmaba los síntomas al
administrarlo en la dosis recomendada generalmente de 200 mg, ni a
la dosis elevada de 400 mg.
Sin embargo, la adición de 3-4 mg
de mirtazapina (Remeron®) con 200 mg de ibuprofeno, produce la
completa desaparición del dolor de cabeza. La mirtazapina por
separado no tiene ningún efecto. Se concluye que en esta paciente,
el tratamiento del dolor de cabeza producido por tensión con una
combinación de una dosis normal de ibuprofeno y una dosis baja de
mirtazapina es satisfactoria y que el ibuprofeno y la mirtazapina
actúan sinérgicamente ya que ningún fármaco por separado tiene el
efecto deseado.
Claims (10)
1. Una combinación que comprende paracetamol o un
fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID), o
una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y otro
fármaco, caracterizada por que el otro fármaco es
mirtazapina, o un sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de
la misma, opcionalmente en asociación con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables.
2. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada porque la combinación
comprende una composición farmacéutica que comprende mirtazapina y
paracetamol o un NSAID, opcionalmente en asociación con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables.
3. La combinación de acuerdo con la
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la combinación
es con el NSAID ibuprofeno.
4. El uso de mirtazapina en combinación con
paracetamol o un NSAID en la fabricación de un fármaco para el
tratamiento del dolor de cabeza.
5. El uso de mirtazapina en la fabricación de un
fármaco para el tratamiento del dolor de cabeza, cuyo tratamiento
comprende la administración de mirtazapina en combinación con
paracetamol o un NSAID.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizado porque la administración de mirtazapina es con
una dosis unitaria de tratamiento que comprende entre 0,1 y 5 mg de
mirtazapina.
7. El uso de paracetamol o un NSAID en la
fabricación de un fármaco para el tratamiento del dolor de cabeza,
caracterizado porque el fármaco es para la administración en
combinación con mirtazapina.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 7, caracterizado porque el dolor de
cabeza es un dolor de cabeza producido por tensión.
9. Un envase de paciente para el tratamiento del
dolor de cabeza que comprende medios para la administración de
unidades de dosificación medidas con material de envase adecuado
para dichas unidades de dosificación, caracterizado porque
el envase de paciente comprende mirtazapina y comprende paracetamol
o un NSAID y opcionalmente, dicho material de envase incluye medios
para ayudar al receptor a usar las unidades de dosificación de la
forma más adecuada para el tratamiento del dolor de cabeza.
10. Un envase de paciente de acuerdo con la
reivindicación 9, caracterizado porque al menos una de las
unidades de dosificación medidas comprende mirtazapina en una
cantidad entre 0,1 y 5 mg.
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