CZ295982B6 - Farmakologická kombinace - Google Patents

Abstract

Farmakologická kombinace obsahuje paracetamol nebo nesteroidní protizánětlivou látku NSAID nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát těchto látek a další látku, kterou je mirtazapin nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této látky, popřípadě spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmakologické kombinace, která obsahuje paracetamol nebo nesteroidní proti zánětlivou látku, NSAID nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a další účinnou látku. Vynález se rovněž týká lékových forem, které obsahují paracetamol nebo NSAID nebo mirtazapin.

Dosavadní stav techniky

Bolest hlavy je hlavní příčinou ztráty funkční kapacity v průběhu dne a vyvolává podstatné pocity ztráty úplného zdraví. K léčení bolesti hlavy je k dispozici celá řada účinných látek. Ve své nejzávažnější formě tvoří bolest hlavy část příznaků komplexu, definovaného jako migréna. Další formy bolesti hlavy se vyskytují čas od času nebo periodicky v průběhu menstruace nebo v důsledku stresu. Bolest hlavy při stresu se označuje jako tenzní bolest hlavy. K léčení bolesti hlavy se obvykle užívají analgetika, například paracetamol nebo nesteroidní proti zánětlivé látky. V mnoha případech však není použití jedné látky dostatečné a užívají se kombinace účinných látek. V případě migrény jde často o kombinace analgetik, nesteroidních proti zánětlivých látek NSAID, ergotových alkaloidů, antiserotonergních látek a antihistaminových látek. Tyto kombinace mohou mít příznivý účinek vzhledem k součtu účinků složek kombinace. Žádoucí je však skutečně synergní účinek dvou látek v tom smyslu, že účinek kombinace těchto látek je vyšší než součet účinku obou látek u jednotlivého nemocného. Existuje pouze velmi málo případů synergie, která by byla přijatelná při léčení bolestí hlavy. Z tohoto důvodu jsou vyvíjeny snahy nalézt další účinnější kombinace. Vynález si klade za úkol navrhnout zlepšenou kombinaci pro léčení bolestí hlavy a zejména pro léčení ten zní bolestí hlavy. Vynález si rovněž klade za úkol zvýšit účinnost běžných analgetik a NSAID při léčení bolestí hlavy tenzního typu.

Přestože kombinace paracetamolu nebo NSAID s dalšími látkami jsou známé, například z publikace van Gerven a další, British J Clinical Pharmacology, sv. 41, s. 475-481, 1996, bylo nyní neočekávaně zjištěno, že kombinace paracetamolu nebo NSAID s antidepresivní látkou mirtazapinem má výjimečně příznivý účinek při léčení bolestí hlavy.

Postata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmakologická kombinace, která obsahuje paracetamol nebo nesteroidní proti zánětlivou látku NSAID nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a další látku, kterou je mirtazapin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, popřípadě spolu s jedním nebo větším počtem farmaceutických nosičů.

Vynález se zvláště týká kombinace, která obsahuje určité množství mirtazapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu a určité množství paracetamolu nebo NSAID nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, popřípadě spolu s jedním nebo větším počtem farmaceutických nosičů, přičemž se užije takové množství paracetamolu nebo NSAID a mirtazapinu, že účinek kombinace je příznivější než součet účinků stejného množství použitých látek odděleně. To znamená, že v případě kombinace paracetamolu nebo NSAID s mirtazapinem jde o skutečně synergní interakci při léčení bolestí hlavy. Uvedená kombinace má tedy u většiny nemocných lepší účinek než oddělené použití paracetamolu nebo NSAID bez mirtazapinu. Tento lepší účinek může spočívat v rychlejším a úplnějším odstraněni bolestí hlavy, v menším množství vedlejších účinků nebo v celkovém výsledku léčení u skupiny nemocných. Kombinace má zvláště dobrý účinek při léčení bolestí hlavy tenzního typu.

-1 CZ 295982 B6

Mirtazapin, Org 3770 je látka, která byla popsána v US 4 062 848, jde o moderní účinnou látku pro léčení deprese a úzkostných stavů s malým množstvím vedlejších účinků a velmi nízkým rizikem smrtelného předávkování.

Nesteroidní proti zánětlivé látky, které jsou výhodnými látkami pro kombinování s mirtazapinem, jsou známé látky z různých chemických skupin, jde například o salicyláty, pyrazolonové deriváty a arylpropionové deriváty. Jako příklady specifických známých látek typu NSAID je možno uvést aceclofenac, antipyrin, aspirin (kyselina acetylosalicylová), benoxaprofen, butibufen, carprofen, celetoxib, diclofenac, dipyron, etodolac, flosulid, flurbiprofen, FR 140423, ibufenac, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, lomoxicam, loxoprofen, lisin clonixinát, M-5011, kyselina meclofenamová, meloxicam, kyselina methiazinová, nabumeton, naproxen, NS-398, numesulid, oxyphenbutazon, D-penicillamin, fenylbutazon, piroxicam, pyrazolan, refocoxib, salsalát, salicylát, SC-58236, SC-58560, sulfasalasin, sulindac, kyselina tiaprofenová, tenidap, tenoxicam, tepoxalin, kyselina tolfenamová, tolmetin a zaltoprofen. Všechny uvedené látky typu NSAID je možno použít v kombinaci s mirtazapinem pro dosažení požadovaného zlepšeného účinku. Zvláště výhodnou kombinací podle vynálezu je kombinace ibuprofenu a mirtazapinu.

Předpokládá se, že látky typu NSAID působí jako inhibitory enzymu cyklooxygenázy COX, která se účastní biosyntézy prostaglandinů. Byly identifikovány dva izoenzymy, které byly označeny jako COX-1 a COX-2. K expresi enzymu COX-2 převážně dochází v zánětlivých tkáních. Předpokládá se, že ty látky typu NSAID, které jsou schopny vyvolávat selektivní inhibici COX2, mají menší množství obecných systémových vedlejších účinků, zvláště nepříznivých účinků na žaludek. Z látek typu NSAID se selektivní inhibici COX-2 je možno uvést carprofen, celecoxib, etodolac, flosulid, nabumeton, numesulid, rofecoxib a SC-58236.

Podle vynálezu se tedy společně podávají dvě odlišné látky z různých farmakologických skupin látek, z nichž jedna zvyšuje léčebnou účinnost druhé látky při léčení bolestí hlavy.

Je zřejmé, že mirtazapin a také NSAID a soli těchto látek mohou obsahovat jeden nebo větší počet středů chirality a mohou tedy existovat jako stereoizomery včetně diastereomerů a enantiomerů. Vynález zahrnuje svrchu uvedené stereoizomery a každý z jednotlivých enantiomerů R a S uvedených látek a jejich solí ve v podstatě čisté formě, to znamená spolu s menším množstvím než 5 %, s výhodou menším množstvím než 2 % a zvláště s menším množstvím než 1 % druhého z enantiomerů, zahrnuty jsou také směsi těchto enantiomerů v jakémkoliv poměru včetně racemických směsí, které obsahují v podstatě stejné množství každého z enantiomerů.

Dále budou vysvětleny některé pojmy k lepšímu osvětlení podstaty vynálezu.

Pod názvem mirtazapin se rozumí jednotlivé enantiomery R a S mirtazapinu. Tyto látky mohou být užity ve formě solí, v podstatě prostých druhého enantiomerů nebo ve formě směsí v jakémkoliv poměru.

Pokud není uvedeno jinak, všechna množství účinných látek se týkají hmotnosti mirtazapinu ve volné formě nebo hmotnosti paracetamolu nebo NSAID ve volné formě bez započítání krystalické vody nebo přidané kyseliny nebo báze pro tvorbu adiční soli. Účinnými složkami kombinace podle vynálezu jsou tedy mirtazapin jako jedna složka a paracetamol nebo NSAID jako druhá složka.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli jsou soli, které je možno získat například při použití kyseliny chlorovodíkové, fumarové, maleinové, citrónové nebo jantarové nebo při použití hydroxidu sodného nebo draselného.

Farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou je taková v oboru známá látka, kterou je možno použít jako plnivo nebo nosič při výrobě pilulek, tablet, kapslí a podobně. Tyto látky

-2CZ 295982 B6 jsou obvykle schvalovány příslušnou autoritou a farmakologicky jsou neúčinné. Souhrn farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných látek je možno nalézt v příručce Handbook of Pharmaceutical excipients, 2. vydání, ed. A. Wade a P. J. Weller, vydáno Američan Pharmaceutical Association, Washington a The Pharmaceutical Press, Londýn, 1994. Jde například o laktózu, škrob, deriváty celulózy, podobné látky nebo jejich směsi, které je možno použít jako nosiče v případě kombinace podle vynálezu.

Kombinací podle vynálezu může být jakákoliv forma, při jejímž použití je možno podávat současně mirtazapin a paracetamol nebo NSAID.

Je zřejmé, že sloučeniny, které tvoří kombinaci podle vynálezu je možno podávat současně ve stejném farmaceutickém prostředku nebo v odlišných farmaceutických prostředcích nebo následně. V případě následného podávání by neměl být odstup mezi podáním první a druhé složky takový, aby došlo ke ztrátě příznivého vlivu kombinace účinných složek. Minimálním požadavkem na kombinaci tedy je takové podání při němž je možno využít příznivý účinek uvedené kombinace. Kombinaci je například možno vytvořit přidáním instrukcí pro takové podávání. Je také možno připravit zvláštní typy balení, například dávkovači pomůcky pro dávkování obou složek v kombinaci. Může tedy jít o oddělené lékové formy, přesto však může být kombinace upravena tak, aby bylo možno obě složky podávat současně a/nebo v předem stanoveném časovém odstupu. Je samozřejmé, že výhodným způsobem je zpracování obou účinných složek kombinace podle vynálezu do jediného farmaceutického prostředku.

Součást podstaty vynálezu tedy tvoří farmaceutický prostředek, který obsahuje mirtazapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a paracetamol nebo NSAID nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát těchto látek.

Existuje několik typů bolestí hlavy, které jsou předmětem stížnosti nemocných. Nejběžnější je bolest hlavy tenzního typu. Jde o pocit tlaku mírné až střední intenzity na obou stranách hlavy, který se nezhoršuje při běžné tělesné aktivitě. Není přítomen pocit na zvraceni, může však být přítomna přecitlivělost na světlo a hluk. Tento ten zní typ bolesti hlavy se zvláště dobře léčí kombinací podle vynálezu. Tenzní bolest hlavy je možno rozdělit na dva typy. Může jít o bolest epizodického typu nebo chronického typu. První z uvedených typů je charakterizován návratnými záchvaty bolesti hlavy, které trvají minuty až dny. Chronická bolest hlavy tenzního typu je charakterizována tím, že bolest hlavy přetrvává alespoň 15 dnů v jednom měsíci po dobu nejméně 6 měsíců.

V případě léčení bolesti hlavy reagují muži a ženy často odlišně na účinné látky a také trpí různě často bolestmi hlavy s různou intenzitou. Podobné rozdíly jsou také v různých věkových kategoriích lidí, trpících bolestmi hlavy. Zejména staří lidé, dospívající nebo ženy po menopauze mají odlišné potřeby. Tyto faktory je nutno brát v úvahu při výběru léčebné kombinace a při určování přesné dávky účinných látek.

Při použití kombinace podle vynálezu by měly být účinné složky užity tak, aby bylo k dispozici účinné množství každé ze složek. Množství mirtazapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu a množství paracetamolu nebo NSAID nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu těchto látek pro dosažení požadovaného účinku se bude měnit, přesné množství musí určit ošetřující lékař. Je přitom zapotřebí brát v úvahu různé faktory, jako jsou způsob podání, povaha lékové formy, hmotnost příjemce, jeho věk a celkový stav a povaha a závažnost léčené bolesti hlavy. Obecně je možno uvést, že při parenterálním podání je možno použít nižší dávky než při jiných způsobech podání, které jsou závislejší na vstřebávání účinných látek.

Dávkování paracetamolu nebo NSAID se pohybuje v rozmezí, obecně doporučovaném pro jednotlivé látky. Například pro ibuprofen se doporučuje dávka 10 až 400 mg denně, s výhodou 100 až 300 mg denně pro kombinaci. Dávka mirtazapinu se bude obvykle pohybovat v rozmezí 0,1 až 60 mg denně, s výhodou 0,1 až 10 mg denně, s výhodou běží o dávky nižší než 5 mg denně.

-3CZ 295982 B6

Vzhledem k tomu, že dávka mirtazapinu, vhodná pro dosažení synergního účinku s paracetamolem nebo NSAID při léčení bolestí hlavy je daleko nižší než množství, užívané v běžných lékových formách, týká se vynález také použití mirtazapinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení bolestí hlavy, při němž se mirtazapin podává v dávce 0,1 až 5 mg denně.

I když je možné podávat účinné složky kombinace jako chemické látky, je výhodné je podávat ve formě farmaceutického prostředku. Může jít o prostředky, určené pro perorální, rektální podání, podání nosní sliznicí, místní podání včetně transdermálního podání, podání ústní sliznicí a podání pod jazyk, dále může jít o podání do pochvy nebo o parenterální podání včetně podkožního, nitrosvalového, nitrožilního a intradermálního podání. Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují mirtazapin nebo paracetamol nebo NSAID nebo kombinaci těchto látek s mirtazapinem spolu s jedním nebo větším počtem farmaceutických nosičů nebo pomocných látek a popřípadě spolu s dalšími účinnými látkami. Vynález zahrnuje použití mirtazapinu a paracetamolu nebo NSAID pro výrobu farmaceutického prostředku se zlepšeným účinkem pro léčení bolestí hlavy. Farmaceutický prostředek tohoto typu má vyšší účinek a vyvolává menší počet vedlejších účinků ve srovnání se samostatným podáváním každé z látek, které tvoří kombinaci. Jak již bylo uvedeno, farmaceutický prostředek je určen zejména k léčení tenzní bolesti hlavy. Pokud jde o balení farmaceutického prostředku podle vynálezu, bude v případě balení s obsahem obou účinných složek výhodným balením zvláště blistr. Balení tohoto typu obvykle zlepšuje spolupráci nemocného při podávání kombinace podle instrukcí lékaře. To znamená, že se vynález dále týká farmaceutického prostředku v kombinaci s obalovým materiálem, vhodnýmpro tento prostředek. Tento farmaceutický prostředek je mimoto obvykle doplněn instrukcemi a/nebo dalšími prostředky, které umožňují jeho použití k udanému účelu.

Podle dalšího provedení se vynález týká balení, které obsahuje oddělené dávkové jednotky, z nichž jedna nebo větší počet těchto jednotek obsahuje mirtazapin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a druhá jednotka nebo větší počet těchto jednotek obsahuje paracetamol nebo NSAID nebo farmaceuticky přijatelnou sůl těchto látek. Balení obvykle obsahuje dostatečné množství tablet, kapslí nebo podobných dávkových jednotek pro určitou předem určenou dobu, například jeden týden.

Vynález se tedy týká také balení pro léčení bolesti hlavy, které obsahuje prostředky pro podání předem určeného množství účinných látek ve formě dávkových jednotek v kombinaci s obalovým materiálem, vhodným pro tyto jednotky. Balení obsahuje mirtazapin a paracetamol nebo NSAID a obalový materiál obsahuje prostředky, napomáhající nemocnému použít dávkové jednotky co nejvhodněji pro léčení bolestí hlavy. S výhodou obsahuje takové balení pro léčení bolestí hlavy mirtazapin v množství 0,1 až 5 mg a popřípadě obsahuje prostředky, napomáhající použít dávkovači jednotky co nejúčelněji.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit jakýmkoliv způsobem, běžně užívaným ve farmacii, například při použití postupů, popsaných v publikaci Gennaro a další, Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture. Tyto postupy zahrnují míšení účinných složek s nosičem, který tvoří jednu nebo větší počet dalších přídatných složek. Může přitom jít o běžné složky, jako jsou plniva, pojivá, ředidla, dezintegrační prostředky, kluzné látky, barvivá, látky pro úpravu chuti nebo smáčedla.

Prostředky, vhodné pro perorální podání jsou například pilulky, tablety nebo kapsle, z nichž každá obsahuje předem určené množství účinné látky nebo může jít o prášky nebo granuláty, roztoky nebo suspenze.

Účinná složka může mít také formu pasty nebo může být obsažena v lipcsomech.

Prostředky pro rektální podání jsou zejména čípky nebo nálevy.

-4CZ 295982 B6

V případě parenterálního podání jsou vhodnými prostředky například vodné a nevodné sterilní injekční prostředky. Farmaceutický prostředek může být podáván v nádobkách s obsahem jednotlivé dávky nebo s obsahem většího počtu dávek, může jít tedy o ampule nebo uzavřené lahvičky, tyto lékové formy mohou být také lyofílizovány, takže před použitím vyžadují pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například vody.

Prostředky, vhodné pro podání nosní sliznicí mohou být jemné poprašky nebo aerosoly, které je možno vytvořit z tlakových nádobek, opatřených odměrným ventilem, jako aerosoly nebo jiné rozprašovače.

V případě zpracování účinné kombinace na tablety se předpokládá použití běžných přísad, jako plniv, barviv, polymerních pojivá podobně. Obecně je možno použít jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou složku, která neinterferuje s funkcí účinných látek. Pokud jde o množství účinných složek, může tableta obsahovat například 0,1 až 60 mg mirtazapinu a typicky 0,5 až 500 mg NSAID. Specifickým příkladem může být tableta, obsahující 4 mg mirtazapinu a 200 mg ibuprofenu.

Mirtazapin je možno připravit způsobem, popsaným vUS 4 062 848.

Paracetamol a NSAID je rovněž možno připravit známými postupy.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Mirtazapin se zpracuje na lékovou formu, obsahující v jednotlivé dávce 0,5 mg, 1,5 mg a 4,5 mg mirtazapinu.

V následující tabulce 1 je uvedeno složení tablet, které obsahují 0,5 mg mirtazapinu.

Tabulka 1

	V tabletě	Ve vsázce
Složka	mg	g
Mirtazapin	0,5	7,7
Kukuřičný škrob	6,5	100,0
Hydroxypropylcelulóza	1,3	20,0
Stearan hořečnatý	0,4875	7,5
Aerosil	0,975	15,0
Laktóza 200 M	do 65 mg	do 1000 g

Při výrobě tablet se připraví 1000 g granulátu se složením, uvedeným v tabulce 1 tak, že se nejprve předem smísí celé množství volného mirtazapinu se lOOg laktózy 200 M ve skleněné nádobě s obsahem 1 litr, směs se míchá 10 minut mísícím zařízením Turbula s 22 otáčkami za minutu. Pak se směs prosévá sítem s průměrem otvorů 150 pm, načež se přidá ještě 20 g laktózy 200 M.Granulace se uskuteční při použití granulátoru na bázi mísícího zařízení s vysokým střihovým namáháním po přidání zbytku laktózy, kukuřičného škrobu a hydroxypropylcelulózy.

-5CZ 295982 B6

Granulát se suší za sníženého tlaku, mele a nechá projít sítem, načež se smísí s aerosilem a stearanem horečnatým. Ze směsi se lisují tablety s hmotností 65 mg, průměrem 5 mm a konvexitou 7,5 mm. Tablety, obsahující 1,5 až 4,5 mg mirtazapinu se připraví podobným způsobem, pouze se upraví množství použité laktózy k vyrovnání zvýšeného množství mirtazapinu.

Příklad 2

Zena ve stáří 55 let, epizodicky trpící bolestí hlavy tenzního typu, nereagovala na léčení ibuprofenem. Uvedená látka nepřinesla úlevu od příznaků bolesti hlavy při doporučované dávce 200 mg ani při zvýšené dávce 400 mg.

K dávce 200 mg ibuprofenu byly proto přidány 3 až 4 mg mirtazapinu (Remeron^R), čímž došlo neočekávaně k úplnému vymizení bolesti hlavy. Mirtazapin samotný neměl žádný účinek. Je tedy možno uzavřít, že u této nemocné byla kombinace normální dávky ibuprofenu s nízkou dávkou mirtazapinu plně úspěšná a účinek ibuprofenu a mirtazapinu je zřejmě synergní, protože žádná z uvedených látek v běžné dávce neměla žádný účinek.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmakologická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje paracetamol nebo nesteroidní protizánětlivou látku NSAID nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát těchto látek a další látku, kterou je mirtazapin nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této látky, popřípadě spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů.
2. 2. Kombinace podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje ve formě farmaceutického prostředku mirtazapin a paracetamol nebo NSAID, popřípadě ve spojení s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů.
3. 3. Kombinace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako NSAID obsahuje ibuprofen.
4. 4. Použití mirtazapinu v kombinaci s paracetamolem nebo NSAID pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení bolestí hlavy.
5. 5. Použití mirtazapinu podle nároku 4, při němž farmaceutický prostředek obsahuje mirtazapin v dávce 0,1 až 5 mg pro jednotlivé podání.
6. 6. Použití podle některého z nároků 4 a 5, při němž je farmaceutický prostředek určen pro léčení tenzních bolestí hlavy.
7. 7. Balení pro léčení bolestí hlavy, obsahující lékové formy s předem určeným množstvím účinných látek v kombinaci s vhodným obalovým materiálem, vyznačující se tím, že obsahuje mirtazapin a paracetamol nebo NSAID a popřípadě obsahuje prostředky, umožňující nejvhodnější použití lékových forem pro léčení bolestí hlavy.
8. 8. Balení podle nároku 7, vyznačující se tím, že balení obsahuje dávkové formy s obsahem pomocných farmaceutických látek a mirtazapin v množství 0,1 až 5 mg a popřípadě obsahuje prostředky, umožňující nejvhodnější použití lékových forem pro léčení bolestí hlavy.