JP2004500410A - ミルタザピンとパラセタモール又は非ステロイド性抗炎症薬とを含む頭痛治療用の薬物の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
本発明は、パラセタモール又は非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、もう一つの薬物とを含む組み合わせに関する。該組み合わせにおいて、もう一つの薬物は、場合により1個以上の薬学的に許容される担体と混和されていてもよい、ミルタザピン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。ここで、パラセタモール又はNSAIDとミルタザピンとは、組成物の作用が、その量の各薬物の別々の作用の和よりも好都合であるような量で、組み合わされて存在する。この組み合わせは、頭痛治療において使用されうる。従って、本発明は、新規な頭痛治療法も提供する。
Description
【0001】
本発明は、パラセタモール又は非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、もう一つの薬物とを含む組み合わせに関し、パラセタモール又はNSAID又はミルタザピンを含む投与ユニットを含有する患者用パックに関し、頭痛及び関連愁訴の治療法に関する。
【0002】
頭痛は、不快感の主要な原因であり、日常生活能力の喪失の大きな原因である。その愁訴を抑えるための薬物は、多く利用可能となっている。最も重篤な型の頭痛は、片頭痛と定義される症候群の一部である。その他の型の頭痛は、月経中に、又はストレスにより、偶発的に、又は周期的に発生する。後者は、緊張性頭痛として知られている。その愁訴を抑えるためには、パラセタモールのような鎮痛薬、又は非ステロイド性抗炎症薬が、通常使用されている。多くの頭痛の発生において、1種の薬物の使用では充分でなく、その分野の薬物の組み合わせが利用されることとなる。片頭痛のためのそのような組み合わせは、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、麦角アルカロイド、抗セロトニン作用薬、及び抗ヒスタミン薬を含む。これらの組み合わせは、組み合わせの成分の相加作用による利益を有しうる。より望ましいのは、組み合わせの作用が、個々の患者における両方の薬物の作用の相加作用よりも優れているという意味で、2種の薬物の真に相乗的な作用である。頭痛治療の分野において許容されている治療薬の相乗的な相互作用は、極わずかしか知られていない。従って、より有効な薬物療法及びより有効な組み合わせを見出すための努力が現在なされている。頭痛治療のための手段、より具体的には緊張性頭痛の治療のための手段を改良することが、本発明の目的である。緊張性頭痛の治療のための一般的な鎮痛薬及びNSAIDの効力を増強することが、本発明のさらなる目的である。
【0003】
パラセタモール又はNSAIDと他の薬物との組み合わせは、既知であるが(例えば、van Gervenら、Britich J Clinical Pharmacology、第41巻、475から481頁、1996)、パラセタモール又はNSAIDの、抗うつ薬ミルタザピンとの組み合わせが、頭痛治療において極めて好都合な作用を有することが、本発明において見出された。
【0004】
本発明は、もう一つの薬物が、場合により1個以上の薬学的に許容される担体が共にあってもよい、ミルタザピン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であるような、冒頭に記載の組み合わせを提供する。より具体的には、本発明は、場合により1個以上の薬学的に許容される担体が共にあってもよい、ある量のミルタザピン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、ある量のパラセタモール又はNSAID又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む組み合わせを提供する。ここで、パラセタモール又はNSAIDの量及びミルタザピンの量は、組み合わせの作用が、その量の各薬物の個々の作用の和よりも好ましいような量である。従って、パラセタモール又はNSAIDとミルタザピンとの組み合わせは、頭痛治療において使用された場合、真に相乗的な相互作用を有する。結果として、ミルタザピンとパラセタモール又はNSAIDとの組み合わせ使用は、パラセタモール又はNSAIDの単独使用と比較して、より多くの患者において、より良好な作用を有する。より良好な作用とは、個々の患者において又は患者群の治療の全体的な結果において、副作用がより少なく、又は回復がより速く、もしくはより完全なことでありうる。
【0005】
ミルタザピン(Org3770;米国特許第4,062,848号に開示)は、好都合な副作用プロフィールを有し、致死的な過剰服用のリスクが極めて低い、抑うつ及び不安の治療のための最新の薬物である。
【0006】
ミルタザピンと組み合わせるための好ましい薬物である非ステロイド性抗炎症薬としては、サリチル酸類、ピラゾロン類、又はアリールプロピオン酸類のような様々な化学クラスのものが知られている。特に既知のNSAIDの例は、アセクロフェナク(aceclofenac)、アンチピリン(antipyrine)、アスピリン(アセチルサリチル酸)、ベノキサプロフェン(benoxaprofen)、ブチブフェン(butibufen)、カルプロフェン(carprofen)、セレコキシブ(celecoxib)、ジクロフェナク(diclofenac)、ジピロン(dipyrone)、エトドラク(etodolac)、フロスリド(flosulide)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、FR140423、イブフェナク(ibufenac)、イブプロフェン(ibuprofen)、インドメタシン(indomethacin)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ケトロラク(ketorolac)、ロルノキシカム(lornoxicam)、ロキソプロフェン(loxoprofen)、リジンクロニキシネート(lysine clonixinate)、M−5011、メクロフェナミン酸(meclofenamic acid)、メロキシカム(meloxicam)、メチアジン酸(metiazinic acid)、ナブメトン(nabumetone)、ナプロキセン(naproxen)、NS−398、ヌメスリド(numesulide)、オキシフェンブタゾン(oxyphenbutazone)、D−ペニシラミン(penicillamine)、フェニルブタゾン(phenylbutazone)、ピロキシカム(piroxicam)、ピラゾロン(pyrazolone)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、サルサレート(salsalate)、サリチレート(salicylate)、SC−58236、SC−58560、スルファサラシン(sulfasalasine)、スリンダク(sulindac)、チアプロフェン酸(tiaprofenic acid)、テニダップ(tenidap)、テノキシカム(tenoxicam)、テポキサリン(tepoxalin)、トルフェナミン酸(tolfenamic acid)、トルメチン(tolmetin)、及びザルトプロフェン(zaltoprofen)である。これらのNSAIDは全て、ミルタザピンとの組み合わせ使用により、所望の作用の改善を示しうる。イブプロフェンとミルタザピンとの組み合わせは、本発明のより好ましい組み合わせである。
【0007】
NSAIDは、プロスタグランジンの生合成に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼ(COX)の阻害剤として作用すると考えられている。COX−1及びCOX−2と呼ばれる2つのイソ酵素が発見されている。炎症応答している組織において主として発現されるのは、酵素COX−2である。NSAIDによる阻害がCOX−2に対して選択的であるほど、全身系、特に胃における副作用が少ないと推測されている。より選択的にCOX−2を阻害するNSAIDは、カルプロフェン、セレコキシブ、エトドラク、フロスリド、ナブメトン、ヌメスリド、ロフェコキシブ、及びSC−58236である。
【0008】
従って、本発明は、一方の薬物が、もう一方の薬物の頭痛治療における治療効力を増強するような、異なる薬理学的カテゴリに属する2つの異なる薬物の投与に関する。
【0009】
ミルタザピン及びNSAID及びそれらの塩は、一個以上のキラル中心を有し、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む立体異性体として存在するかもしれないことが理解されよう。本発明は、前記の立体異性体をその範囲内に含み、他のエナンチオマーを実質的に含まない、即ち5%未満、好ましくは2%未満、特に1%未満の他のエナンチオマーが含まれる、化合物の個々の(R)及び(S)エナンチオマー及びそれらの塩、並びに実質的に等量のエナンチオマーを含有するラセミ混合物を含む、そのようなエナンチオマーを任意の比率で含む混合物を含む。
【0010】
前記において使用された用語の以下の説明は、本発明により提供されるものを、より明快にするためのものである。
【0011】
薬物名ミルタザピンとは、ミルタザピンの個々の(R)及び(S)エナンチオマーをもさす。これらは、塩として、他のエナンチオマーを実質的に含まずに、又は任意の比率のそのようなエナンチオマーの混合物として、使用されうる。
【0012】
特記しない限り、活性成分の量は、全て、塩基としてのミルタザピン、又は塩基もしくは酸としてのパラセタモールもしくはNSAIDの重量をさし、結晶水、又は付加塩を形成するために付加された酸もしくは塩基の量は含まない。本明細書における用語法によると、少なくとも1つの成分としてのパラセタモール又はNSAID、及び少なくとも第二の成分としてのミルタザピンが、組み合わせの活性要素又は活性成分である。
【0013】
薬学的に許容される付加塩は、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、又は水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムによって得られうるものである。
【0014】
薬学的に許容される担体及び賦形剤という用語は、丸剤、錠剤、カプセル剤等における増量剤又は担体の材料として許容されることが当分野において既知である物質をさす。物質は、通常、保健医療当局により、この目的に関して承認されており、薬理学的薬剤としては不活性である。薬学的に許容される担体及び賦形剤の編集は、Handbook of Pharmaceutical excipients(第2版、A.Wade及びP.J.Weller編、American Pharmaceutical Association(Washington)及びThe Pharmaceutical Press(London)出版、1994年)に見出される。特に、乳糖、デンプン、セルロース誘導体等、又はそれらの混合物が、本発明に係る組み合わせの活性成分のための担体として使用されうる。
【0015】
組み合わせという用語は、パラセタモール又はNSAIDと組み合わせたミルタザピンの使用という意図が認識されうる任意の提示形態をさす。そのようなミルタザピンとの組み合わせは、本明細書において、本発明に係る組み合わせとも呼ばれる。
【0016】
組み合わせの化合物は、同一もしくは異なる医薬製剤として同時に投与されてもよいし、又は逐次的に投与されてもよいことが理解されよう。逐次投与の場合、第二(又は追加的な)活性成分を投与するまでの間隔は、活性成分の組み合わせの効果的な作用の利益を損なうようなものであってはならない。本明細書に記載された組み合わせの最小要件は、組み合わせが、活性成分の組み合わせの効果的な作用の利益を有する組み合わせ使用を意図するものであるべき点である。意図された組み合わせの使用は、施設、設備、適応、及び/又は本発明に係る組み合わせの使用を助けるその他の手段により推論されうる。例えば、組み合わせは、使用説明書もしくは補助器具を付加することにより、又は組み合わせ使用のためのデタミナント(determinant)をも付加することにより適当なものとなりうる。組み合わせ使用のためのデタミナントは、例えば、組み合わせの活性成分の投薬ユニットのディスペンサーの特性でありうる。従って、活性要素は、別々の投薬ユニット中に存在してもよいが、組み合わせは、ディスペンサーの特性により予定された順序及び/又は予定された時点における組み合わせの投薬ユニットの使用を導き出すデタミナントを有していてもよい。組み合わせ使用のための好ましいデタミナントは、当然、1つの医薬組成物中に組み合わせの両方の活性成分を含んでいる製剤である。
【0017】
従って、1つの態様によると、本発明は、ミルタザピン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、かつパラセタモール又は非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【0018】
ヒトにおける頭痛愁訴にはいくつかの型が存在する。緊張性頭痛は、この愁訴群の中で最も一般的なものである。その特徴としては、痛みが、典型的には、押さえ付けられるような又は締め付けられるような性質であって、軽度から中程度の強度であって、位置的には両側性であって、日常的な身体活動によっては悪化しない。吐き気は存在しないが、光及び音に対する不快な過敏が起こる場合がある。緊張性頭痛は、好ましくは、本発明に係る組み合わせにより治療するため選択される。緊張性頭痛には、偶発性緊張性頭痛及び慢性緊張性頭痛という2つの型が存在する。前者は、持続期間が数分から数日である再発性の頭痛のエピソードを特徴とする。慢性緊張性頭痛は、1ヶ月のうち少なくとも15日間、少なくとも6ヶ月間、存在することを特徴とする。
【0019】
本発明により利用可能となった治療の対象となるのは、ヒトである。男性と女性とでは、薬物治療に対する応答、並びに患っている頭痛の性質、頻度、及び重度が異なる場合が多い。又、頭痛を有する者の治療法は、年齢群によっても異なる。高齢者、青年、又は閉経後年齢群が必要とする治療は異なっている。本発明の治療を選択する際、及び治療のための活性成分の正確な用量を選択する際には、そのような相違因子を考慮に入れるべきである。
【0020】
本発明の組み合わせの使用のためには、治療に有効な量が利用可能となるよう活性成分を提供するべきである。効果的な作用を得るために必要とされる、ミルタザピン(又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)と、パラセタモール又はNSAID(又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)との組み合わせの量は、当然、変動するであろうが、最終的には医療実務者の裁量による。考慮すべき因子には、製剤の投与経路及び性質、受容者の体重、年齢、及び全身状態、並びに治療すべき頭痛の性質及び重度が含まれる。一般に、非経口投与は、吸収への依存がより高い他の投与法より、低い投薬量を必要とする。
【0021】
本発明を実施するためのパラセタモール又はNSAIDの投薬量は、特定の化合物について一般的に推奨されている範囲である。例えば、イブプロフェンについて推奨されている用量は、受容者1人当たり1日当たり10から400mgの範囲であり、組み合わせのための用量を選択すべき、より好ましい範囲は100から300mgの範囲の投薬量である。受容者とは、頭痛治療のため組み合わせの活性成分の投薬を受ける対象である。
【0022】
ミルタザピンの投薬量は、受容者1人当たり1日当たり0.1から60mgの範囲であろう。しかしながら、受容者への1日投薬量は、好ましくは0.1から10mg、より好ましくは5mg未満である。
【0023】
頭痛に対するパラセタモール又はNSAIDとの相乗作用を得るために適当なミルタザピンの用量は、現在入手可能な投薬ユニツト中の量よりもはるかに低いため、0.1mgを超え5mg未満のミルタザピンを含む単位治療用量、換言すればミルタザピン量が0.1から5mg(の範囲内)の単位治療用量を用いた、ミルタザピンの投与を含む、頭痛治療のための医薬品の製造のためのミルタザピンの使用を開示することが、本発明のもう一つの面である。
【0024】
未加工の化学物質として組み合わせの活性成分を投与することも可能であるが、本明細書において医薬製剤とも呼ばれる医薬組成物として、それらを提供することが好ましい。適当な組成物には、経口、直腸内、鼻腔内、局所(経皮、口腔内、舌下を含む)、膣内、又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む)の投与に適したものが含まれる。本発明に係る医薬組成物は、1個以上の薬学的に許容される担体及び賦形剤と共に、そして場合により他の治療剤と共に、ミルタザピン又はパラセタモールもしくはNSAID、又はミルタザピンを含むそれらの組み合わせを含む。本発明は、頭痛の療法において使用するための本発明に係る組成物をさらに提供する。さらに、本発明は、頭痛の療法のための改善された効力を有する、ミルタザピンとパラセタモール又はNSAIDとを含む医薬品の製造における、ミルタザピン、及びパラセタモール又はNSAIDの使用を含む。この医薬品は、単独の各薬物と比較して、増強された作用、又はより少ない副作用を有する。医薬品の好ましい使用は、緊張性頭痛の治療のための使用であろう。本発明は、頭痛治療のための、パラセタモールもしくはNSAID、又はミルタザピンとの(同時又は逐次的)組み合わせ投与のための医薬品の製造における、それぞれミルタザピン、及びパラセタモール又はNSAIDの使用も含む。
【0025】
本発明の重要な態様として、本発明は、パラセタモール又はNSAIDと組み合わせた有効量のミルタザピンを投与することを含む、頭痛を患う脊椎動物種、例えばヒト患者を含む哺乳動物の個体の治療のための方法を提供する。治療のための所望の1日用量は、好ましくは、一回投与量として提示されるか、又は2回もしくは3回に分割された用量で1日のうちに適切な間隔を置いて投与される。実際、これは、特に、治療のための受容者への投与又は受容者による服用のため、ミルタザピンを含む投薬ユニットと、パラセタモール又はNSAIDを含む投薬ユニットとを組み合わせて提供すること、又はミルタザピンとパラセタモール又はNSAIDとを含む投薬ユニットを提供することを意味する。
【0026】
従って、本発明の一つの実施態様において、ミルタザピンとパラセタモール又はNSAIDとの混合物は、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤等の形態で投与される、投薬ユニット形態の薬学的製剤として提供されうる。そのような投薬形態は、例えば、標準的な文献、Gennaroら、Remington’s PHarmaceutical Sciences(第18版、Mack Publishing Company、1990、特にパート8:Pharmaceutical Preparations and Thier Manufactureを参照のこと)に記載されているように、当分野において既知である。薬学的に適当な液体により、溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射調製物として、又はスプレー、例えば鼻腔内スプレーとして、化合物を適用することもできる。
【0027】
医薬組成物、より具体的には投薬ユニットの調製のため、本発明は、ミルタザピンとパラセタモールまたはNSAIDを含む医薬製剤を調製する方法をさらに含み、その方法は、ある量のミルタザピン(またはその薬学的に許容される塩)とある量のパラセタモールまたはNSAID(またはその薬学的に許容される塩)を1種またはそれ以上の薬学的賦形剤と共存させるようにすることを含む。
【0028】
より一般的には、今日、医薬製剤は、単一のパッケージ内、通常はブリスターパックに、ある明確な治療期間中に使用するための、多数の投薬ユニット、又は定量型投与ユニットの投与のためのその他の手段を含有する「患者用パック」に含まれ、患者へ処方される。患者用パックは、伝統的な処方では通常含まれていない、患者用パックに含まれている添付文書を患者が常に入手可能であるという点で、薬剤師が大量の供給物の中から患者のための分の医薬品を取り分けるという伝統的な処方よりも有利である。添付文書を含むことは、医師の指示への患者のコンプライアンスを改善することが示されている。従って、本発明は、該製剤にとって適当なパッケージング材料と組み合わされた、前記のような医薬製剤をさらに含む。そのような患者用パックにおいて、頭痛治療のための組み合わせの製剤の意図された使用は、施設、設備、適応、及び/又は治療にとって最も適当な製剤の使用を助けるその他の手段により推論されうる。そのような措置は、患者用パックを、本発明の組み合わせによる治療のための使用にとって特に適当で、かつ適合したものにする。
【0029】
特に、さらなる実施態様は、ミルタザピン又はその薬学的に許容される塩を含有する投与ユニット1個以上と、パラセタモール又はNSAID又はそれらの薬学的に許容される塩を含有する投与ユニット1個以上とを別々に含有するパッケージを含む。パッケージは、予定された期間、例えば1週間、患者を治療するために十分な錠剤、カプセル剤等を含有する。
【0030】
従って、本発明は、投与ユニットにとって適当なパッケージング材料と組み合わされた、定量型投与ユニットの投与のための手段を含む、頭痛治療のための患者用パックを提供する。ここで、該患者用パックは、ミルタザピンとパラセタモール又はNSAIDとを含み、場合により、該パッケージング材料は、頭痛治療にとって最も適当に投与ユニットを受容者が使用することを助ける手段を含んでいる。さらに、本発明は、投与ユニットにとって適当なパッケージング材料と組み合わされた、定量型投与ユニットの投与のための手段を含む、頭痛治療のための患者用パックを提供する。ここで、該投与ユニットは、薬学的補助剤と0.1から5mgの量のミルタザピンとを含み、場合により、該パッケージング材料は、頭痛治療のために最も適当に投与ユニットを受容者が使用することを助ける手段を含んでいる。
【0031】
本発明に係る組成物(製剤)は、薬学分野において周知の任意の方法により、例えばGennaroら、Remington’s PHarmaceutical Sciences(第18版、Mack Publishing Company、1990、特にパート8:Pharmaceutical Preparations and thier Manufactureを参照のこと)に記載されているような方法を使用して、調製されうる。そのような方法は、活性成分を、1個以上の補助要素を構成する担体と混和する工程を含む。そのような補助要素には、増量剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香料、及び湿潤剤のような当分野に従来より存在するものが含まれる。
【0032】
経口投与にとって適当な製剤は、予定された量の(1個以上の)活性成分をそれぞれ含む、丸剤、錠剤、又はカプセル剤のような明確な単位として;粉末又は顆粒剤として;溶液又は懸濁液として、提供されうる。(1個以上の)活性成分は、巨丸剤又はペースト剤として提供されてもよいし、又はリポソーム内に含まれていてもよい。
【0033】
直腸内投与用の製剤は、坐剤又は浣腸として提供されうる。
【0034】
非経口投与にとって適当な製剤には、水性及び非水性の無菌注射剤が含まれる。製剤は、単位投与量又は多回投与量の容器、例えば、密封されたバイアル及びアンプルに含まれて提供されてもよいし、使用前に無菌の液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存されてもよい。
【0035】
鼻腔内吸入による投与に適当な製剤には、定量型加圧式エアロゾル、ネブライザー、又はインサフレーターにより発生されうる微細なダスト又はミストが含まれる。
【0036】
投与ユニット、例えば錠剤を作成するためには、増量剤、着色剤、ポリマー性結合剤等のような従来の添加剤の使用が企図される。一般に、活性化合物の機能を妨害しない任意の薬学的に許容される添加剤が、使用されうる。適当量の活性要素とは、例えば、0.1から60mgのミルタザピンと、典型的には0.5から500mgのNSAIDとを含む錠剤である。具体例において、4mgのミルタザピンと、200mgのイブプロフェンとを含む錠剤が得られる。
【0037】
ミルタザピンは、参照として本明細書に組み込まれる米国特許第4,062,848号に記載された方法を使用して調製されうる。パラセタモール又はNSAIDは、当分野において既知の任意の方法により調製されうる。典型的には、前記化合物は、これらの化合物に関する特許に記載された方法により調製される。これらの文書の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
【0038】
以下、実施例により本発明をさらに例示する。
【0039】
実施例1
ミルタザピンは、0.5mg、1.5mg、及び4.5mgのミルタザピンを含有する投与ユニットへと製剤化される。
(錠剤として)0.5mgを含有する投与ユニットは、表1に示されるような組成を有する。
【0040】
【表1】
【0041】
錠剤の調製のため、1リットルのガラス容器中で、ターブラー(Turbula)ミキサーで、22毎分回転(rpm)で、10分間、ミルタザピン(塩基)全量を100グラムの乳糖200Mと予備混合することにより、表1に示された組成を有する1000gの顆粒バッチを調製した。混合物は、さらに20gの乳糖200Mが添加される前後に150μmの篩に通される。造粒は、残りの乳糖、コーンスターチ、及びヒドロキシプロピルセルロースを用いて、高剪断混合造粒機で実施した。顆粒をトレーバキュームキャビネット(tray vacuum cabinet)内で乾燥させ、円錐形スクリーンミルで分粒し、エアロシル及びステアリン酸マグネシウムと混合した。直径5mm、凸面半径7.5mmの65mg錠を圧縮した。増加したミルタザピンの量を補償するため、乳糖の量を適合化することにより、1.5及び4.5mgのミルタザピンを含む錠剤を、同様に調製した。
【0042】
1.5mg及び4.5mgのミルタザピンを含有する投薬単位は、乳糖200メッシュの量を代償的に減少させ、同様に調製した。
【0043】
実施例2
緊張性頭痛を偶発的に患っている55才の女性対象は、イブプロフェンによる治療に不応答であった。この薬物は、一般的に推奨されている用量200mgで与えられた場合にも、400mgと用量を上昇させた場合にも、症状を軽減しなかった。
【0044】
しかしながら、3〜4mgのミルタザピン(Remeron(登録商標))をイブプロフェン200mgに添加することにより、頭痛は完全に消失する。ミルタザピン単独では効果がない。この対象において、通常の用量のイブプロフェンと低用量のミルタザピンとによる緊張性頭痛の短期治療が成功であること、イブプロフェン及びミルタザピンは、いずれも単独では所望の作用を有しないことから、これらが相乗的に作用することが結論付けられる。
本発明は、パラセタモール又は非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、もう一つの薬物とを含む組み合わせに関し、パラセタモール又はNSAID又はミルタザピンを含む投与ユニットを含有する患者用パックに関し、頭痛及び関連愁訴の治療法に関する。
【0002】
頭痛は、不快感の主要な原因であり、日常生活能力の喪失の大きな原因である。その愁訴を抑えるための薬物は、多く利用可能となっている。最も重篤な型の頭痛は、片頭痛と定義される症候群の一部である。その他の型の頭痛は、月経中に、又はストレスにより、偶発的に、又は周期的に発生する。後者は、緊張性頭痛として知られている。その愁訴を抑えるためには、パラセタモールのような鎮痛薬、又は非ステロイド性抗炎症薬が、通常使用されている。多くの頭痛の発生において、1種の薬物の使用では充分でなく、その分野の薬物の組み合わせが利用されることとなる。片頭痛のためのそのような組み合わせは、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、麦角アルカロイド、抗セロトニン作用薬、及び抗ヒスタミン薬を含む。これらの組み合わせは、組み合わせの成分の相加作用による利益を有しうる。より望ましいのは、組み合わせの作用が、個々の患者における両方の薬物の作用の相加作用よりも優れているという意味で、2種の薬物の真に相乗的な作用である。頭痛治療の分野において許容されている治療薬の相乗的な相互作用は、極わずかしか知られていない。従って、より有効な薬物療法及びより有効な組み合わせを見出すための努力が現在なされている。頭痛治療のための手段、より具体的には緊張性頭痛の治療のための手段を改良することが、本発明の目的である。緊張性頭痛の治療のための一般的な鎮痛薬及びNSAIDの効力を増強することが、本発明のさらなる目的である。
【0003】
パラセタモール又はNSAIDと他の薬物との組み合わせは、既知であるが(例えば、van Gervenら、Britich J Clinical Pharmacology、第41巻、475から481頁、1996)、パラセタモール又はNSAIDの、抗うつ薬ミルタザピンとの組み合わせが、頭痛治療において極めて好都合な作用を有することが、本発明において見出された。
【0004】
本発明は、もう一つの薬物が、場合により1個以上の薬学的に許容される担体が共にあってもよい、ミルタザピン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であるような、冒頭に記載の組み合わせを提供する。より具体的には、本発明は、場合により1個以上の薬学的に許容される担体が共にあってもよい、ある量のミルタザピン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、ある量のパラセタモール又はNSAID又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む組み合わせを提供する。ここで、パラセタモール又はNSAIDの量及びミルタザピンの量は、組み合わせの作用が、その量の各薬物の個々の作用の和よりも好ましいような量である。従って、パラセタモール又はNSAIDとミルタザピンとの組み合わせは、頭痛治療において使用された場合、真に相乗的な相互作用を有する。結果として、ミルタザピンとパラセタモール又はNSAIDとの組み合わせ使用は、パラセタモール又はNSAIDの単独使用と比較して、より多くの患者において、より良好な作用を有する。より良好な作用とは、個々の患者において又は患者群の治療の全体的な結果において、副作用がより少なく、又は回復がより速く、もしくはより完全なことでありうる。
【0005】
ミルタザピン(Org3770;米国特許第4,062,848号に開示)は、好都合な副作用プロフィールを有し、致死的な過剰服用のリスクが極めて低い、抑うつ及び不安の治療のための最新の薬物である。
【0006】
ミルタザピンと組み合わせるための好ましい薬物である非ステロイド性抗炎症薬としては、サリチル酸類、ピラゾロン類、又はアリールプロピオン酸類のような様々な化学クラスのものが知られている。特に既知のNSAIDの例は、アセクロフェナク(aceclofenac)、アンチピリン(antipyrine)、アスピリン(アセチルサリチル酸)、ベノキサプロフェン(benoxaprofen)、ブチブフェン(butibufen)、カルプロフェン(carprofen)、セレコキシブ(celecoxib)、ジクロフェナク(diclofenac)、ジピロン(dipyrone)、エトドラク(etodolac)、フロスリド(flosulide)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、FR140423、イブフェナク(ibufenac)、イブプロフェン(ibuprofen)、インドメタシン(indomethacin)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ケトロラク(ketorolac)、ロルノキシカム(lornoxicam)、ロキソプロフェン(loxoprofen)、リジンクロニキシネート(lysine clonixinate)、M−5011、メクロフェナミン酸(meclofenamic acid)、メロキシカム(meloxicam)、メチアジン酸(metiazinic acid)、ナブメトン(nabumetone)、ナプロキセン(naproxen)、NS−398、ヌメスリド(numesulide)、オキシフェンブタゾン(oxyphenbutazone)、D−ペニシラミン(penicillamine)、フェニルブタゾン(phenylbutazone)、ピロキシカム(piroxicam)、ピラゾロン(pyrazolone)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、サルサレート(salsalate)、サリチレート(salicylate)、SC−58236、SC−58560、スルファサラシン(sulfasalasine)、スリンダク(sulindac)、チアプロフェン酸(tiaprofenic acid)、テニダップ(tenidap)、テノキシカム(tenoxicam)、テポキサリン(tepoxalin)、トルフェナミン酸(tolfenamic acid)、トルメチン(tolmetin)、及びザルトプロフェン(zaltoprofen)である。これらのNSAIDは全て、ミルタザピンとの組み合わせ使用により、所望の作用の改善を示しうる。イブプロフェンとミルタザピンとの組み合わせは、本発明のより好ましい組み合わせである。
【0007】
NSAIDは、プロスタグランジンの生合成に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼ(COX)の阻害剤として作用すると考えられている。COX−1及びCOX−2と呼ばれる2つのイソ酵素が発見されている。炎症応答している組織において主として発現されるのは、酵素COX−2である。NSAIDによる阻害がCOX−2に対して選択的であるほど、全身系、特に胃における副作用が少ないと推測されている。より選択的にCOX−2を阻害するNSAIDは、カルプロフェン、セレコキシブ、エトドラク、フロスリド、ナブメトン、ヌメスリド、ロフェコキシブ、及びSC−58236である。
【0008】
従って、本発明は、一方の薬物が、もう一方の薬物の頭痛治療における治療効力を増強するような、異なる薬理学的カテゴリに属する2つの異なる薬物の投与に関する。
【0009】
ミルタザピン及びNSAID及びそれらの塩は、一個以上のキラル中心を有し、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む立体異性体として存在するかもしれないことが理解されよう。本発明は、前記の立体異性体をその範囲内に含み、他のエナンチオマーを実質的に含まない、即ち5%未満、好ましくは2%未満、特に1%未満の他のエナンチオマーが含まれる、化合物の個々の(R)及び(S)エナンチオマー及びそれらの塩、並びに実質的に等量のエナンチオマーを含有するラセミ混合物を含む、そのようなエナンチオマーを任意の比率で含む混合物を含む。
【0010】
前記において使用された用語の以下の説明は、本発明により提供されるものを、より明快にするためのものである。
【0011】
薬物名ミルタザピンとは、ミルタザピンの個々の(R)及び(S)エナンチオマーをもさす。これらは、塩として、他のエナンチオマーを実質的に含まずに、又は任意の比率のそのようなエナンチオマーの混合物として、使用されうる。
【0012】
特記しない限り、活性成分の量は、全て、塩基としてのミルタザピン、又は塩基もしくは酸としてのパラセタモールもしくはNSAIDの重量をさし、結晶水、又は付加塩を形成するために付加された酸もしくは塩基の量は含まない。本明細書における用語法によると、少なくとも1つの成分としてのパラセタモール又はNSAID、及び少なくとも第二の成分としてのミルタザピンが、組み合わせの活性要素又は活性成分である。
【0013】
薬学的に許容される付加塩は、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、又は水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムによって得られうるものである。
【0014】
薬学的に許容される担体及び賦形剤という用語は、丸剤、錠剤、カプセル剤等における増量剤又は担体の材料として許容されることが当分野において既知である物質をさす。物質は、通常、保健医療当局により、この目的に関して承認されており、薬理学的薬剤としては不活性である。薬学的に許容される担体及び賦形剤の編集は、Handbook of Pharmaceutical excipients(第2版、A.Wade及びP.J.Weller編、American Pharmaceutical Association(Washington)及びThe Pharmaceutical Press(London)出版、1994年)に見出される。特に、乳糖、デンプン、セルロース誘導体等、又はそれらの混合物が、本発明に係る組み合わせの活性成分のための担体として使用されうる。
【0015】
組み合わせという用語は、パラセタモール又はNSAIDと組み合わせたミルタザピンの使用という意図が認識されうる任意の提示形態をさす。そのようなミルタザピンとの組み合わせは、本明細書において、本発明に係る組み合わせとも呼ばれる。
【0016】
組み合わせの化合物は、同一もしくは異なる医薬製剤として同時に投与されてもよいし、又は逐次的に投与されてもよいことが理解されよう。逐次投与の場合、第二(又は追加的な)活性成分を投与するまでの間隔は、活性成分の組み合わせの効果的な作用の利益を損なうようなものであってはならない。本明細書に記載された組み合わせの最小要件は、組み合わせが、活性成分の組み合わせの効果的な作用の利益を有する組み合わせ使用を意図するものであるべき点である。意図された組み合わせの使用は、施設、設備、適応、及び/又は本発明に係る組み合わせの使用を助けるその他の手段により推論されうる。例えば、組み合わせは、使用説明書もしくは補助器具を付加することにより、又は組み合わせ使用のためのデタミナント(determinant)をも付加することにより適当なものとなりうる。組み合わせ使用のためのデタミナントは、例えば、組み合わせの活性成分の投薬ユニットのディスペンサーの特性でありうる。従って、活性要素は、別々の投薬ユニット中に存在してもよいが、組み合わせは、ディスペンサーの特性により予定された順序及び/又は予定された時点における組み合わせの投薬ユニットの使用を導き出すデタミナントを有していてもよい。組み合わせ使用のための好ましいデタミナントは、当然、1つの医薬組成物中に組み合わせの両方の活性成分を含んでいる製剤である。
【0017】
従って、1つの態様によると、本発明は、ミルタザピン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、かつパラセタモール又は非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【0018】
ヒトにおける頭痛愁訴にはいくつかの型が存在する。緊張性頭痛は、この愁訴群の中で最も一般的なものである。その特徴としては、痛みが、典型的には、押さえ付けられるような又は締め付けられるような性質であって、軽度から中程度の強度であって、位置的には両側性であって、日常的な身体活動によっては悪化しない。吐き気は存在しないが、光及び音に対する不快な過敏が起こる場合がある。緊張性頭痛は、好ましくは、本発明に係る組み合わせにより治療するため選択される。緊張性頭痛には、偶発性緊張性頭痛及び慢性緊張性頭痛という2つの型が存在する。前者は、持続期間が数分から数日である再発性の頭痛のエピソードを特徴とする。慢性緊張性頭痛は、1ヶ月のうち少なくとも15日間、少なくとも6ヶ月間、存在することを特徴とする。
【0019】
本発明により利用可能となった治療の対象となるのは、ヒトである。男性と女性とでは、薬物治療に対する応答、並びに患っている頭痛の性質、頻度、及び重度が異なる場合が多い。又、頭痛を有する者の治療法は、年齢群によっても異なる。高齢者、青年、又は閉経後年齢群が必要とする治療は異なっている。本発明の治療を選択する際、及び治療のための活性成分の正確な用量を選択する際には、そのような相違因子を考慮に入れるべきである。
【0020】
本発明の組み合わせの使用のためには、治療に有効な量が利用可能となるよう活性成分を提供するべきである。効果的な作用を得るために必要とされる、ミルタザピン(又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)と、パラセタモール又はNSAID(又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)との組み合わせの量は、当然、変動するであろうが、最終的には医療実務者の裁量による。考慮すべき因子には、製剤の投与経路及び性質、受容者の体重、年齢、及び全身状態、並びに治療すべき頭痛の性質及び重度が含まれる。一般に、非経口投与は、吸収への依存がより高い他の投与法より、低い投薬量を必要とする。
【0021】
本発明を実施するためのパラセタモール又はNSAIDの投薬量は、特定の化合物について一般的に推奨されている範囲である。例えば、イブプロフェンについて推奨されている用量は、受容者1人当たり1日当たり10から400mgの範囲であり、組み合わせのための用量を選択すべき、より好ましい範囲は100から300mgの範囲の投薬量である。受容者とは、頭痛治療のため組み合わせの活性成分の投薬を受ける対象である。
【0022】
ミルタザピンの投薬量は、受容者1人当たり1日当たり0.1から60mgの範囲であろう。しかしながら、受容者への1日投薬量は、好ましくは0.1から10mg、より好ましくは5mg未満である。
【0023】
頭痛に対するパラセタモール又はNSAIDとの相乗作用を得るために適当なミルタザピンの用量は、現在入手可能な投薬ユニツト中の量よりもはるかに低いため、0.1mgを超え5mg未満のミルタザピンを含む単位治療用量、換言すればミルタザピン量が0.1から5mg(の範囲内)の単位治療用量を用いた、ミルタザピンの投与を含む、頭痛治療のための医薬品の製造のためのミルタザピンの使用を開示することが、本発明のもう一つの面である。
【0024】
未加工の化学物質として組み合わせの活性成分を投与することも可能であるが、本明細書において医薬製剤とも呼ばれる医薬組成物として、それらを提供することが好ましい。適当な組成物には、経口、直腸内、鼻腔内、局所(経皮、口腔内、舌下を含む)、膣内、又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む)の投与に適したものが含まれる。本発明に係る医薬組成物は、1個以上の薬学的に許容される担体及び賦形剤と共に、そして場合により他の治療剤と共に、ミルタザピン又はパラセタモールもしくはNSAID、又はミルタザピンを含むそれらの組み合わせを含む。本発明は、頭痛の療法において使用するための本発明に係る組成物をさらに提供する。さらに、本発明は、頭痛の療法のための改善された効力を有する、ミルタザピンとパラセタモール又はNSAIDとを含む医薬品の製造における、ミルタザピン、及びパラセタモール又はNSAIDの使用を含む。この医薬品は、単独の各薬物と比較して、増強された作用、又はより少ない副作用を有する。医薬品の好ましい使用は、緊張性頭痛の治療のための使用であろう。本発明は、頭痛治療のための、パラセタモールもしくはNSAID、又はミルタザピンとの(同時又は逐次的)組み合わせ投与のための医薬品の製造における、それぞれミルタザピン、及びパラセタモール又はNSAIDの使用も含む。
【0025】
本発明の重要な態様として、本発明は、パラセタモール又はNSAIDと組み合わせた有効量のミルタザピンを投与することを含む、頭痛を患う脊椎動物種、例えばヒト患者を含む哺乳動物の個体の治療のための方法を提供する。治療のための所望の1日用量は、好ましくは、一回投与量として提示されるか、又は2回もしくは3回に分割された用量で1日のうちに適切な間隔を置いて投与される。実際、これは、特に、治療のための受容者への投与又は受容者による服用のため、ミルタザピンを含む投薬ユニットと、パラセタモール又はNSAIDを含む投薬ユニットとを組み合わせて提供すること、又はミルタザピンとパラセタモール又はNSAIDとを含む投薬ユニットを提供することを意味する。
【0026】
従って、本発明の一つの実施態様において、ミルタザピンとパラセタモール又はNSAIDとの混合物は、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤等の形態で投与される、投薬ユニット形態の薬学的製剤として提供されうる。そのような投薬形態は、例えば、標準的な文献、Gennaroら、Remington’s PHarmaceutical Sciences(第18版、Mack Publishing Company、1990、特にパート8:Pharmaceutical Preparations and Thier Manufactureを参照のこと)に記載されているように、当分野において既知である。薬学的に適当な液体により、溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射調製物として、又はスプレー、例えば鼻腔内スプレーとして、化合物を適用することもできる。
【0027】
医薬組成物、より具体的には投薬ユニットの調製のため、本発明は、ミルタザピンとパラセタモールまたはNSAIDを含む医薬製剤を調製する方法をさらに含み、その方法は、ある量のミルタザピン(またはその薬学的に許容される塩)とある量のパラセタモールまたはNSAID(またはその薬学的に許容される塩)を1種またはそれ以上の薬学的賦形剤と共存させるようにすることを含む。
【0028】
より一般的には、今日、医薬製剤は、単一のパッケージ内、通常はブリスターパックに、ある明確な治療期間中に使用するための、多数の投薬ユニット、又は定量型投与ユニットの投与のためのその他の手段を含有する「患者用パック」に含まれ、患者へ処方される。患者用パックは、伝統的な処方では通常含まれていない、患者用パックに含まれている添付文書を患者が常に入手可能であるという点で、薬剤師が大量の供給物の中から患者のための分の医薬品を取り分けるという伝統的な処方よりも有利である。添付文書を含むことは、医師の指示への患者のコンプライアンスを改善することが示されている。従って、本発明は、該製剤にとって適当なパッケージング材料と組み合わされた、前記のような医薬製剤をさらに含む。そのような患者用パックにおいて、頭痛治療のための組み合わせの製剤の意図された使用は、施設、設備、適応、及び/又は治療にとって最も適当な製剤の使用を助けるその他の手段により推論されうる。そのような措置は、患者用パックを、本発明の組み合わせによる治療のための使用にとって特に適当で、かつ適合したものにする。
【0029】
特に、さらなる実施態様は、ミルタザピン又はその薬学的に許容される塩を含有する投与ユニット1個以上と、パラセタモール又はNSAID又はそれらの薬学的に許容される塩を含有する投与ユニット1個以上とを別々に含有するパッケージを含む。パッケージは、予定された期間、例えば1週間、患者を治療するために十分な錠剤、カプセル剤等を含有する。
【0030】
従って、本発明は、投与ユニットにとって適当なパッケージング材料と組み合わされた、定量型投与ユニットの投与のための手段を含む、頭痛治療のための患者用パックを提供する。ここで、該患者用パックは、ミルタザピンとパラセタモール又はNSAIDとを含み、場合により、該パッケージング材料は、頭痛治療にとって最も適当に投与ユニットを受容者が使用することを助ける手段を含んでいる。さらに、本発明は、投与ユニットにとって適当なパッケージング材料と組み合わされた、定量型投与ユニットの投与のための手段を含む、頭痛治療のための患者用パックを提供する。ここで、該投与ユニットは、薬学的補助剤と0.1から5mgの量のミルタザピンとを含み、場合により、該パッケージング材料は、頭痛治療のために最も適当に投与ユニットを受容者が使用することを助ける手段を含んでいる。
【0031】
本発明に係る組成物(製剤)は、薬学分野において周知の任意の方法により、例えばGennaroら、Remington’s PHarmaceutical Sciences(第18版、Mack Publishing Company、1990、特にパート8:Pharmaceutical Preparations and thier Manufactureを参照のこと)に記載されているような方法を使用して、調製されうる。そのような方法は、活性成分を、1個以上の補助要素を構成する担体と混和する工程を含む。そのような補助要素には、増量剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香料、及び湿潤剤のような当分野に従来より存在するものが含まれる。
【0032】
経口投与にとって適当な製剤は、予定された量の(1個以上の)活性成分をそれぞれ含む、丸剤、錠剤、又はカプセル剤のような明確な単位として;粉末又は顆粒剤として;溶液又は懸濁液として、提供されうる。(1個以上の)活性成分は、巨丸剤又はペースト剤として提供されてもよいし、又はリポソーム内に含まれていてもよい。
【0033】
直腸内投与用の製剤は、坐剤又は浣腸として提供されうる。
【0034】
非経口投与にとって適当な製剤には、水性及び非水性の無菌注射剤が含まれる。製剤は、単位投与量又は多回投与量の容器、例えば、密封されたバイアル及びアンプルに含まれて提供されてもよいし、使用前に無菌の液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存されてもよい。
【0035】
鼻腔内吸入による投与に適当な製剤には、定量型加圧式エアロゾル、ネブライザー、又はインサフレーターにより発生されうる微細なダスト又はミストが含まれる。
【0036】
投与ユニット、例えば錠剤を作成するためには、増量剤、着色剤、ポリマー性結合剤等のような従来の添加剤の使用が企図される。一般に、活性化合物の機能を妨害しない任意の薬学的に許容される添加剤が、使用されうる。適当量の活性要素とは、例えば、0.1から60mgのミルタザピンと、典型的には0.5から500mgのNSAIDとを含む錠剤である。具体例において、4mgのミルタザピンと、200mgのイブプロフェンとを含む錠剤が得られる。
【0037】
ミルタザピンは、参照として本明細書に組み込まれる米国特許第4,062,848号に記載された方法を使用して調製されうる。パラセタモール又はNSAIDは、当分野において既知の任意の方法により調製されうる。典型的には、前記化合物は、これらの化合物に関する特許に記載された方法により調製される。これらの文書の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
【0038】
以下、実施例により本発明をさらに例示する。
【0039】
実施例1
ミルタザピンは、0.5mg、1.5mg、及び4.5mgのミルタザピンを含有する投与ユニットへと製剤化される。
(錠剤として)0.5mgを含有する投与ユニットは、表1に示されるような組成を有する。
【0040】
【表1】
【0041】
錠剤の調製のため、1リットルのガラス容器中で、ターブラー(Turbula)ミキサーで、22毎分回転(rpm)で、10分間、ミルタザピン(塩基)全量を100グラムの乳糖200Mと予備混合することにより、表1に示された組成を有する1000gの顆粒バッチを調製した。混合物は、さらに20gの乳糖200Mが添加される前後に150μmの篩に通される。造粒は、残りの乳糖、コーンスターチ、及びヒドロキシプロピルセルロースを用いて、高剪断混合造粒機で実施した。顆粒をトレーバキュームキャビネット(tray vacuum cabinet)内で乾燥させ、円錐形スクリーンミルで分粒し、エアロシル及びステアリン酸マグネシウムと混合した。直径5mm、凸面半径7.5mmの65mg錠を圧縮した。増加したミルタザピンの量を補償するため、乳糖の量を適合化することにより、1.5及び4.5mgのミルタザピンを含む錠剤を、同様に調製した。
【0042】
1.5mg及び4.5mgのミルタザピンを含有する投薬単位は、乳糖200メッシュの量を代償的に減少させ、同様に調製した。
【0043】
実施例2
緊張性頭痛を偶発的に患っている55才の女性対象は、イブプロフェンによる治療に不応答であった。この薬物は、一般的に推奨されている用量200mgで与えられた場合にも、400mgと用量を上昇させた場合にも、症状を軽減しなかった。
【0044】
しかしながら、3〜4mgのミルタザピン(Remeron(登録商標))をイブプロフェン200mgに添加することにより、頭痛は完全に消失する。ミルタザピン単独では効果がない。この対象において、通常の用量のイブプロフェンと低用量のミルタザピンとによる緊張性頭痛の短期治療が成功であること、イブプロフェン及びミルタザピンは、いずれも単独では所望の作用を有しないことから、これらが相乗的に作用することが結論付けられる。
Claims (13)
- パラセタモール又は非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、もう一つの薬物とを含む組み合わせであって、もう一つの薬物が、場合により1個以上の薬学的に許容される担体と共にあってもよい、ミルタザピン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、組み合わせ。
- 場合により1個以上の薬学的に許容される担体と共にあってもよい、ミルタザピンとパラセタモール又はNSAIDとの両方を含む医薬組成物を含むことを特徴とする、請求項1記載の組み合わせ。
- NSAIDであるイブプロフェンを含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載の組み合わせ。
- 頭痛治療用の医薬品の製造におけるパラセタモール又はNSAIDと組み合わせたミルタザピンの使用。
- 医薬品の製造におけるミルタザピンの使用であって、該医薬品が、パラセタモール又はNSAIDと組み合わせたミルタザピンの投与を含む頭痛治療のためのものであることを特徴とする、使用。
- 医薬品の製造のためのミルタザピンの使用であって、該医薬品が、0.1から5mgのミルタザピンを含む単位治療用量によるミルタザピンの投与を含む頭痛治療のためのものであることを特徴とする、使用。
- 医薬品の製造におけるパラセタモール又はNSAIDの使用であって、該医薬品が、ミルタザピンとの組み合わせ投与のためのものであることを特徴とする、使用。
- 頭痛が緊張性頭痛であることを特徴とする、請求項4から8のいずれかに記載の使用。
- 対象における頭痛治療のための方法であって、パラセタモール又はNSAIDと組み合わせた有効量のミルタザピンで該対象を治療することを含む、方法。
- ある量のミルタザピンの投与を含む、対象における頭痛治療の方法であって、該量が0.1から5mgのミルタザピンであることを特徴とする、方法。
- 頭痛が緊張性頭痛であることを特徴とする、請求項3に記載の治療の方法。
- 定量型投与ユニットにとって適当なパッケージング材料と組み合わせた、定量型投与ユニットの投与のための手段を含む、頭痛治療のための患者用パックであって、該患者用パックが、ミルタザピンを含み、かつパラセタモール又はNSAIDを含み、場合により、パッケージング材料が、頭痛治療にとって最も適当に受容者が投与ユニットを使用することを助ける手段を含んでいることを特徴とする、患者用パック。
- 定量型投与ユニットにとって適当なパッケージング材料と組み合わせた、定量型投与ユニットの投与のための手段を含む、頭痛治療のための患者用パックであって、投与ユニットが、薬学的補助剤及び0.1から5mgの量のミルタザピンを含み、場合により、パッケージング材料が、頭痛治療にとって最も適当に受容者が投与ユニットを使用することを助ける手段を含んでいることを特徴とする、患者用パック。
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