KR20020086945A - 비스테로이드성 항염증제를 포함하는 두통 치료용 약제조합물 - Google Patents
비스테로이드성 항염증제를 포함하는 두통 치료용 약제조합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 파라세타몰 또는 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 다른 약제를 포함하는 조합물에 관한 것인데, 상기 조합물에서 다른 약제는 미르타자핀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 필요에 따라 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함함으로써 파라세타몰 또는 NSAID 및 미르타자핀은 상기 조성물 내에 각각의 약제 별개의 부여된 효과 보다 상기 조합물의 효과가 더 양호하도록 존재한다. 이 조합물은 두통의 치료에 사용할 수 있어 본 발명은 또한 두통을 치료하는 신규한 방법을 제공한다.
Description
두통은 불쾌감의 주 원인이며, 일일 업무처리능력의 상당량의 손실을 초래한다. 많은 약제가 두통을 해소하기 위해 사용되고 있다. 가장 심한 형태의 두통은 편두통을 정의하는 복합 징후의 일부분이다. 다른 형태의 두통은 생리중이나 스트레스로 인해 일시적이거나 주기적으로 발생한다. 스트레스로 인한 두통은 긴장성 두통으로 알려져 있다. 파라세타몰 또는 비스테로이드성 항염증제와 같은 진통제는 일반적으로 두통을 해소하기 위해 사용된다. 두통이 발생하는 빈번한 경우에 있어서, 한가지 약제의 사용으로는 충분하지 않아, 당해 분야에서는 약제를 조합하는 노력이 있었다. 편두통을 위해, 이러한 조합물은 진통제, 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 에르고트 알칼로이드, 항세로토닌작동제 및 항히스타민제와 조합한 것이다. 이들 조합물은 조합물의 성분의 누적 효과에 기인한 잇점을 보유할 수 있다. 실제로 더 바람직한 것은 두 약제 간의 상승 효과인데, 그 의미는 조합물의효과가 개별적인 환자에서 두 약제의 누적 효과 또는 효과들 보다 뛰어나다는 것이다. 두통 치료 분야에서 허용되는 것으로 확인된 알려진 치료제의 상승 상호작용은 거의 없다. 따라서, 더 효과적인 약제 요법 및 더 효과적인 조성물을 발견하기 위한 노력이 수행되어 왔다. 본 발명의 목적은 두통을 치료하기 위한 수단을 개선하는 것이며, 더 구체적으로 긴장성 두통을 치료하기 위한 수단을 개선하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 긴장성 두통을 치료하기 위한 통상의 진통제 및 NSAID의 효능을 증강시키려는 것이다.
파라세타몰 또는 NSAID와 다른 약제의 조합물은 공지되어 있음에도 불구하고[참조: 예를 들어, van Gerven 등, British J Clinical Pharmacology volume 41, pp 475-481 (1996)], 파라세타몰 또는 NSAID과 항우울제인 미르타자핀과의 조합물이 두통 치료에 매우 양호한 효과를 보유하고 있다는 것은 이제서야 발견되었다.
본 발명은 파라세타몰 또는 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 다른 약제를 포함하는 조성물, 파라세타몰 또는 NSAID 또는 마르타자핀을 포함하는 투여량 유닛을 포함하는 환자 팩 및 두통 및 관련 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 본원의 모두에서 밝힌 조합물을 제공하는데, 이 조합물에서 다른 약제는 미르타자핀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이며, 필요에 따라 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명은 일정량의 미르타자핀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 일정량의 파라세타몰 또는 NSAID, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염또는 용매화물, 필요에 따라 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는데, 파라세타몰 또는 NSAID 및 미르타자핀은 조합물의 효과가 각각의 약제를 별개로 이용했을 때 얻어지는 효과 보다 더 우수해지는 양으로 존재하여야 한다. 따라서, 실제 파라세타몰 또는 NSAID 및 미르타자핀은 파라세타몰 또는 NSAID를 단독으로 사용하는 경우와 비교해서 환자에서 더 양호한 효과를 나타낸다. 더 양호한 효과는 개개의 환자 또는 환자군 치료의 전체적인 결과에서 더 적은 부작용을 나타내며, 더 신속하고 더 완전한 회복을 나타낸다. 상기 조합물의 바람직한 사용은 긴장성 두통의 치료에 사용하는 것일 것이다.
현재, 미르타자핀(Org 3770; 미국 특허 제4,062,848호)은 우울증과 불안을 치료하기 위해 사용하는 약제이며, 부작용 프로필이 양호하고, 과량 투여에 따른 치사의 위험이 적다.
미르타자핀과 조합하기 위한 바람직한 약제인 비스테로이드성 항염증제는 다른 화학 분야에 공지되어 있는데, 그 예로는 살리실산, 피라졸론 또는 아릴프로필오닉스를 들 수 있다. 구체적으로 공지된 NSAID의 예로는 아세클로페낙, 안티피린, 아스피린(아세틸살리실산), 베녹사프로펜, 부티부펜, 카르프로펜, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디피론, 에토돌락, 플로술라이드, 플루르비프로펜, FR 140423, 이부페낙, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 라이신 클로닉시네이트, M-5011, 메클로페남산, 멜로시캄, 메티아진산, 나부메톤, 나프록센, NS-398, 누메술라이드, 옥시펜부타존, D-페니실아민, 페닐부타존, 피록시캄, 피라졸론, 로페콕시브, 살살레이트, 실리실레이트, SC-58236, SC-58560, 설파살라신, 설린닥, 티아프로펜산, 테니답, 테녹시캄, 테폭살린, 톨페남산, 톨메틴 및 잘토프로펜을 들 수 있다. 이들 모든 NSAID는 미르타자핀과 조합하여 사용할 수 있으며, 이에 따라 소망하는 효과가 개선된다. 이부프로펜과 미르타자핀의 조합물이 본 발명의 더 바람직한 조합물이다.
NSAID는 프로스타글란딘의 생합성에 관여하는 효소인 시클로옥시게나제(COX)의 억제제로서 작용한다. 2개의 동종효소가 발견되었는데, COX-1 및 COX-2라 칭한다. COX-2 효소는 대부분 염증 반응이 있는 조직에서 발현된다. COX-2를 더 선택적으로 억제하는 이들 NSAID는 일반적인 시스템, 특히 위 내에서 부작용이 더 적을 것으로 생각된다. COX-2를 더 선택적으로 억제하는 NSAID는 카르프로펜, 셀레콕시브, 에토돌락, 플로설라이드, 나부메톤, 누메설라이드, 로페콕시브 및 SC-58236이다.
따라서, 본 발명은 상이한 약리학적 카테고리에서 유래한 2종류의 상이한 약제의 투여에 관한 것인데, 이때 두통 치료에서 한가지 약제는 다른 약제의 치료 효능을 증강시킨다.
미르타자핀 및 NSAID와 이의 염은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고 있으며, 부분입체이성질체와 거울상이성질체를 포함하는 입체이성질체로서 존재한다. 본 발명은 그 범위 내의 상기한 입체이성질체, 상기 화합물의 개개의 (R) 및 (S) 거울상이성질체 및 그들의 염을 포함하는데, 다른 거울상이성질체는 실질적으로 함유하지 않으며, 즉 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 특히 바람직하게는 1% 미만으로 함유하며, 이러한 거울상이성질체의 혼합물은 실질적으로 동량의 상기 거울상이성질체를 함유하는 라세미 혼합물을 임의 비율로 포함함다.
상기 사용된 용어에 대한 후술하는 설명은 본 발명에 의해 제공된 것을 더 명확하게 하기 위한 것이다.
또한, 미르타자핀이라 칭하는 약제는 미르타자핀의 개개의 (R) 및 (S) 거울상이성질체를 의미한다. 이들은 다른 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 그들의 염 또는 이러한 거울상이성질체의 임의 비율의 혼합물로 사용할 수 있다.
특별한 언급이 없으면 상기 활성 화합물의 모든 양은 부가염을 형성하기 위해 첨가된 산 또는 염기 또는 결정수의 양을 포함시키지 않고 염기로서 미르타자핀의 중량 또는 염기 또는 산으로서 파라세타몰 또는 NSAID의 중량을 의미한다. 본원에 정의한 용어의 의미에 따르면, 적어도 제1 성분으로서의 파라세타몰 또는 NSAID 및 적어도 제2 성분으로서 미르타자핀은 조합물의 활성 구성성분 또는 활성 성분이다.
약학적으로 허용가능한 부가염은 예를 들어, 염산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 숙신산 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 이용하여 얻을 수 있다.
본원에 사용한 용어인 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 필, 정제, 캡슐 등에서 충전제 또는 담체로서 사용할 수 있는 것으로 당업계에 공지된 물질을 의미한다. 상기 물질은 상기 목적으로 위해 보건국에 의해 허가된 것이며, 약리학적 제제로서의 활성은 없다. 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제에 관한 자료는 문헌(참조: A. Wade 및 P.J. Weller에 의해 출판된 재판; 1994년에 런던 소재의 American Pharmaceutical Association, Washington and The Pharmaceutical Press에서 발행함)에서 확인할 수 있다. 구체적으로, 락토즈, 전분, 셀룰로즈 유도체 등 또는 이의 혼합물을 본 발명에 따른 조합물의 활성 성분을 위한 담체로서 사용할 수 있다.
본원에 사용한 용어인 조합물은 미르타자핀과 파라세타몰 또는 NSAID를 조합하여 사용하기 위해 본 발명이 인식하고 사용할 수 있는 임의의 제공 형태를 의미한다. 이러한 미르타자핀과의 조합물은 본 명세서에서 본 발명에 따른 조합물로도 칭한다.
상기 조합물의 화합물은 동일하거나 상이한 약학 제제로 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있는 것으로 생각된다. 순차적으로 투여하는 경우, 제2 (또는 부가의) 활성 구성성분을 투여하는 데 있어서의 지연이 활성 구성성분의 조합물의 유효 효과의 잇점을 상실하지 않도록 해야 한다. 본 발명의 조합물을 위한 최소한의 요건은, 상기 조합물이 활성 구성성분의 조합물의 유효 효과의 잇점을 보유하는 연합 용도로 의도되어서는 안된다는 것이다. 조합물의 의도된 용도는 설비, 규정, 적응 및/또는 본 발명의 조합물을 사용하는 데 도움을 주는 기타 수단에 의해 유추될 것이다. 예를 들어, 조합물은 연합 용도를 위한 지시서 또는 보조물 또는 심지어 결정 요소를 첨가하여 적절하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 연합 용도를 위한 결정 요소는 조합물의 활성 구성성분의 단위 투여량을 분배하는 분배기의 특성에 달려있다. 따라서, 활성 구성성분은 별개의 투여량 단위일 수 있으나, 여전히 상기 조합물은 분배기의 특성에 의해 미리결정된 순서로 및/또는 미리결정된 시간에 조합물의 투여량 단위의 이용을 유도하기 위한 결정 요소를 보유할 수 있다. 물론, 연합용도를 위한 바람직한 결정 요소는 하나의 약학 조성물 내의 조합물의 활성 성분들 둘 다의 배합물이다. 따라서, 한 관점에 따라, 본 발명은 미르타자핀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 파라세타몰 또는 NSAID, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
사람에게 고통을 주는 몇가지 유형의 두통이 존재한다. 긴장성 두통은 두통을 호소하는 군 중에서 가장 일반적으로 나타나는 유형의 두통이다. 이의 특성은, 통증이 경한 정도 내지 중간 정도의 세기로, 질적으로 전형적인 압박 또는 조임 현상으로 나타나고, 양측에 존재하나, 일상적인 신체적 활동을 악화시키지는 않는 것을 들 수 있다. 오심은 없으나, 빛이나 소음에 대해 과도하게 반응하는 일이 발생할 수 있다. 긴장성 두통은 본 발명의 조합물로 치료하는 것이 바람직하다. 2가지 유형의 긴장성 두통이 존재하는데, 이는 일시적인 긴장성 두통과 만성적인 긴장성 두통이다. 일시적인 긴장성 두통은 수분에서 수일동안 두통이 재발하는 것을 특징으로 한다. 만성적인 긴장성 두통은 1개월에 15일 이상 6개월 이상 동안 존재하는 것을 특징으로 한다.
본 발명을 이용하여 치료받아야 하는 환자는 인간이다. 종종 남성 또는 여성은 약제 치료에 대해 상이하게 반응하며, 환자에게 고통을 주는 두통의 특성, 빈도 및 심각성도 상이하다. 또한, 두통이 있는 환자를 치료함에 있어서, 환자의 연령도 상이하다. 중년군, 청소년군 또는 폐경기후 연령대의 군은 치료의 필요성이 상이하다. 이러한 상이한 인자는 본 발명의 치료를 선택함에 있어 고려해야만 하며, 또한 치료를 위한 활성 구성성분의 정확한 투여량을 선택함에 있어서도 고려해야만 한다.
본 발명의 조합물을 사용하기 위해서는, 치료를 위한 유효량으로 사용할 수 있도록 상기 활성 구성성분을 제공하여야만 한다. 물론, 유효 효과를 나타내기에 필요한 미르타자핀(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물) 및 파라세타몰 또는 NSAID(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물)의 조합물의 양은 달라질 수 있으며, 궁극적으로 의학적 분배기에 따라 임의로 결정된다. 고려해야하는 인자는 투여 경로와 배합물의 특성, 수용자의 체중, 연령 및 일반적인 건강 상태 및 치료하려는 두통의 특성과 심각성을 들 수 있다. 일반적으로, 비경구 투여는 다른 투여 방법 보다 더 적은 양의 투여량을 필요로하는데, 이는 흡수에 더 의존적이다.
본 발명을 수행하기 위한 파라세타몰 또는 NSAID의 투여량은 일반적으로 추천된 특정 화합물 범위 내에 있다. 예를 들어, 이부프로펜의 경우 추천된 투여량은 10 내지 400 mg/수용자/일이며, 본 발명의 조합물을 투여하기 위해 선택된 더 바람직한 범위의 투여량은 100 내지 300 mg/수용자/일이다. 수용자는 두통의 치료를 위해 조합물의 활성 구성성분을 받아들이는 대상을 의미한다. 미르타자핀의 투여량은 일반적으로 0.1 내지 60 mg/수용자/일이다. 그러나, 수용자에 대한 일일 투여량은 0.1 내지 10 mg이 바람직하며, 5 mg 보다 적은 양이 더 바람직하다.
두통에 대해 파라세파몰 또는 NSAID와의 상승 효과를 얻기 위해 적합한 미르타자핀의 투여량은 현재 이용되고 있는 투여량 단위 보다 훨씬 적은 양이기 때문에, 본 발명의 다른 관점은 두통을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 미르타자핀의 용도를 제공하는데, 이때 상기 투여는 0.1 mg 이상 내지 5 mg 미만을 포함하는 단위 치료 투여량, 달리 말하면 0.1 내지 5 mg 미르타자핀의 단위 치료 투여량(범위내)의 미르타자핀을 투여하는 것을 의미한다.
조합물의 활성 구성성분은 생 화학물질로 투여하는 것이 가능하지만, 약학 조성물(본원에서 약학적 배합물로서 칭함)의 형태로 투여하는 것이 더 바람직하다. 적합한 조성물은 경구 투여, 직장 투여, 비내 투여, 국소 투여(예를 들어, 경피 투여, 구강 투여 및 설하 투여), 질내 투여 또는 비경구 투여(예를 들어, 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여 및 피내 투여) 용으로 적합한 조성물이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 미르타자핀 또는 파라세타몰 또는 NSAID, 또는 미르타자핀과 함께 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 필요에 따라 기타 치료제를 포함하는 이의 조합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따라 두통 치료법에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 두통을 치료하기 위해 개선된 효능을 가진 미르타자핀 및 파라세타몰 또는 NSAID를 포함하는 약제의 제조에서 미르타자핀 및 파라세카몰 또는 NSAID의 용도를 포함한다. 상기 약제는 각각의 약제를 단독으로 사용하는 경우와 비교하여 증강된 효과를 발휘하거나 더 적은 부작용을 나타낸다. 상기 약제의 바람직한 용도는 긴장성 두통을 치료하는 것이다. 본 발명은 또한 각각 파라세타몰 또는 NSAID 또는 미르타자핀과 조합하여(동시에 또는 순차적으로) 투여하기 위한 약제의 제조에서 미르타자핀 및 파라세타몰 또는 의 용도도 제공한다.
본 발명의 중요한 관점은, 본 발명이 두통을 앓고 있는 인간 환자를 포함하는 포유류와 같은 개개의 척추동물종을 치료하는 방법을 제공한다는 점인데, 이 치료 방법은 파라세타몰 또는 NSAID와 조합하여 유효량의 미르타자핀을 투여하는 단계를 포함한다. 치료를 위해 바람직한 일일 투여량은 단일 투여량으로 투여하거나, 하루 동안에 걸쳐 적합한 간격으로 2 또는 3의 하위투여량으로 투여하는 것이 바람직하다. 실제로 다른 수단 중에서 상기 수단은 미르타자핀 및 파라세타몰 또는 NSAID를 포함하는 투여량 단위를 조합하여 포함하는 투여량 단위를 제공하거나, 수용자에게 투여하기 위해 또는 치료를 위해 수용자에 의해 흡수되도록 하기 위해 미르타자핀 및 파라세타몰 또는 NSAID를 포함하는 투여량 단위를 제공한다. 따라서, 본 발명의 한 구체예에서, 미르타자핀 및 파라세타몰 또는 NSAID의 혼합물은 단위 투여 형태의 약학적 배합물, 예를 들어 정제, 필, 캡슐 등과 같은 형태로 투여할 수 있다. 이러한 투여 형태는 당업계에 공지되어 있다(참조: 표준 참고 문헌, Gennaro 등, Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company, 18판, 1990, 특히 8부: 약학 제제와 그들의 제조편을 참조할 것)]. 약학적으로 적합한 액체를 이용하여, 상기 화합물은 용액, 현탁액, 에멀션과 같은 주사용 제제, 또는 코 스프레이와 같은 스프레이로 제조할 수도 있다.
약학 조성물, 더 구체적으로 투여 단위를 제조하기 위해, 본 발명은 미르타자핀 및 파라세타몰 또는 NSAID를 포함하는 약학적 배합물의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 일정량의 미르타자핀(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 일정량의 파라세타몰 또는 NSAID(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)과 함께 1종 이상의 약학적 부형제를 제공하는 단계를 포함한다.
요즘 흔히 사용되는 약학적 배합물은 단일 포장으로 통상은 블리스터 팩으로 별개의 치료 기간 동안 다수의 투여량 단위 및 투여량 단위를 계량 투여하기 위한 수단을 함유하는 "환자 팩"으로 환자에게 공급된다. 환자 팩은 종래의 제제와는 다른 잇점을 보유하는데, 그 예로 약사는 환자에게 대량 공급이 아니라 분할하여 약제를 제공하며, 환자는 환자 팩 내에 함유된 포장 삽입물에 항상 접근할 수 있다는 것이다(이는 종래의 약제에서는 간과된 것이다). 포장 삽입물의 포함은 의사의 지시에 따라 환자의 고통을 개선시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 본원에 기술한 바와 같은 약학적 배합물을 제공하는데, 이는 상기 배합물을 위해 적합한 포장 물질과 조합된 것이다. 이러한 환자 팩에서, 두통의 조합 치료를 위한 의도된 용도는 지시, 설비, 규정, 적응 및/또는 치료를 위해 가장 적합하게 상기 배합물을 사용하는 데 도움을 주는 기타 수단에 의해 유추될 것이다. 이러한 수단들은 환자 팩을 본 발명의 조합물을 이용하는 치료에 사용하기 위해 특이적으로 적합하게 만들며, 이러한 사용에 적응하도록 한다.
구체적으로, 추가의 구체예는 별도의 투여량 단위를 함유하는 포장, 미르타자핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 하나 이상의 포장 및 파라세타몰 또는 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 하나 이상의 포장을 포함한다. 포장은 미리 예정된 시간, 예를 들어 1 주일 동안 환자를 치료하기 위해 충분한 정제, 캡슐 등을 포함한다.
따라서, 본 발명은 두통을 치료하기 위한 환자 팩을 제공하는데, 이는 투여량 단위를 계랑 투여하기 위한 수단과 조합하여 상기 투여량 단위를 위해 적합한포장 물질을 포함하며, 이 환자 팩은 미르타자핀 및 파라세타몰 또는 NSAID를 포함하며, 필요에 따라 상기 포장 물질은 두통을 치료하기 위해 수용자가 가장 적절하게 투여량 단위를 사용하는 데 도움을 주는 수단을 포함한다. 또한, 본 발명은 두통 치료를 위한 환자 팩을 제공하는데, 이는 투여량 단위를 계랑 투여하기 위한 수단과 조합하여 상기 투여량 단위를 위해 적합한 포장 물질을 포함하며, 이때 투여량 단위는 약학적 보조제와 0.1 내지 5 mg의 미르타자핀을 포함하며, 필요에 따라 상기 포장 물질은 두통을 치료하기 위해수용자가 가장 적절하게 투여량 단위를 사용하는 데 도움을 주는 수단을 포함한다.
본 발명의 조성물(배합물)은 약학 분야에 널리 알려진 공지된 방법으로 제조할 수 있는데, 예를 들어 문헌[참조: Gennaro 등, Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company, 18판, 1990, 특히 8부: 약학 제제와 그들의 제조)]에 기술된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 방법은 활성 구성성분과 하나 이상의 보조 구성성분을 구성하는 담체를 혼합하는 단계를 포함한다. 이러한 보조 구성성분으로는 당업계에 공지된 것들, 예를 들어 충전제, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 방향제 및 습윤제를 들 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 배합물은 각각 미리 정해진 양의 활성 구성성분(들)을 함유하는 필, 정제 또는 캡슐과 같은 별도의 단위; 분말 또는 과립; 용액 또는 현탁액으로 제공할 수 있다. 또한, 활성 구성성분(들)은 환괴 또는 페이스트로 제공되거나 리포좀 내에 포함시킬 수도 있다.
직장 투여용 배합물은 좌약 또는 관장약으로 제조할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 적합한 배합물은 수성 및 비수성 멸균 주사액을 포함한다. 배합물은 단위 투여량 용기 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀봉 바이알 및 앰플 내에 제공될 수 있으며, 단지 사용 전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 물을 첨가할 필요가 있는 동결건조 상태로 저정할 수도 있다.
코 흡입에 의한 투여용으로 적합한 배합물은 미분제 또는 합제를 포함하며, 계량 투야량의 가압 에어러졸, 분무기 또는 흡입기를 이용하여 생성할 수 있다.
투여량 단위, 예를 들어 정제를 제조하기 위해, 통상적인 첨가제, 예를 들어 충전제, 착색제, 중합성 결합제 등의 사용을 고려한다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 통상적인 첨가제의 사용을 고려한다. 적합한 활성 화합물의 양은 예를 들어, 정제의 경우 미르타나핀 0.1 내지 60 mg 및 전형적으로 NSAID 0.5 내지 500 mg이다. 특정 실시예에서, 미르타자핀 4 mg 및 이부프로펜 200 mg을 포함하는 정제를 얻을 수 있다.
미르타자핀은 본원에 참고 인용한 미국 특허 제4,062,848호에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 파라세타몰 및 NSAID는 당업계에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 전형적으로 상기한 화합물은 이들 화합물과 관련된 특허에 기술된 방법으로 제조된다. 이들 문헌의 내용은 모두 본원에 참고로 인용한 것이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가 기술될 것이다.
실시예 1
미르타자핀은 0.5 mg, 1.5 mg alc 4.5 mg의 미르타자핀을 함유하는 단위 제형으로 제형화하였다. 0.5 mg을 함유하는 단위 제형(정제)의 조성은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다:
| 정제 당 | 배치 당 | |
| 정제 부형제 | mg | g |
| 미르타자핀 | 0.5 | 7.7 |
| 옥수수 전분 | 6.5 | 100.0 |
| 히드록시프로필셀룰로즈 | 1.3 | 20.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.4875 | 7.5 |
| 에어러졸 | 0.975 | 15.0 |
| 락토즈 200 M | 65 mg까지 | 1000 g까지 |
정제를 제조하기 위해, 상기 표 1에 제시된 조성을 가진 과립 1000 g을 1 리터 들이 유기 용기 내에서 락토즈 200 M 100 g과 완전량의 미르타자핀(베이스)을 투불라 혼합기를 이용하여 1분당 22의 회전수(22 rpm)로 예비혼합하여 제조하였다. 상기 혼합물은 락토즈 200 M 20 g을 추가로 첨가하기 이전 및 이후에 150 ㎛ 체를 통해 체질하였다. 과립화는 여분의 락토즈, 옥수수 전분 및 히드록시프로필-셀룰로즈와 함께 고전단 혼합 과립기에서 수행하였다. 과립은 진공 트레이 캐비넷 내에서 건조하였으며, 원추형 스크린 밀을 위해 분류하였으며, 에어러졸 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 정제 65 mg은 직경 5 mm 및 곡률 반경 7.5 mm로 타정하였다. 1.5 mg 및 4.5 mg의 미르타자핀을 함유하는 정제는 증가된 미르타자핀의 양을 보상하기 위해 락토즈의 양을 조정함으로써 유사하게 제조하였다. 1.5 mg 및 4.5mg의 미르타자핀을 함유하는 투여량 유니트는 락토즈 200 메쉬의 양의 감소를 보상하면서 유사하게 제조하였다.
실시예 2
긴장성 두통을 일시적으로 앓고 있는 55세의 여성 환자는 이부프로펜을 이용하는 치료는 효과가 없었다. 이 약제는 일반적으로 사용하는 추천 투여량 200 mg 뿐만 아니라 400 mg의 높은 투여량을 사용하는 경우에도 징후를 완화시키지 못했다. 그러나, 이부프로펜 200 mg에 3 내지 4 mg의 미르타자핀[레메론(등록상표)] 3 내지 4 mg을 첨가한 결과, 두통은 완전히 사라졌다. 미르타자핀 단독으로는 아무런 효과도 없었다. 결론적으로, 상기 환자에서 정상적인 투여량의 이부프로펜과 낮은 투여량의 미르타자핀의 조합물을 이용한 긴장성 두통의 급속한 치료는 성공적이었으며, 이부프로펜과 미르타자핀은 상승적으로 작용하였는데, 그 이유는 상기 둘 중 어느 하나도 단독으로는 소망하는 효과를 나타내지 않았기 때문이다.
Claims (13)
- 파라세타몰 또는 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 다른 약제와 필요에 따라 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조합물로서, 상기 다른 약제가 미르타자핀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제1항에 있어서, 상기 조합물이 미르타자핀과 파라세타몰 또는 NSAID 둘 다와 필요에 따라 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조합물이 NSAID 이부프로펜을 함유하는 것을 특징으로 하는 조합물.
- 두통 치료용 약제의 제조에서 파라세타몰 또는 NSAID와 조합하는 마르타자핀의 용도.
- 약제의 제조에서 미르타자핀의 용도로서, 상기 약제가 파라세타몰 또는 NSAID와의 조합물로서 미르타자핀의 투여를 포함하는 두통 치료용인 것을 특징으로 하는 용도.
- 약제의 제조에서 미르타자핀의 용도로서, 상기 약제가 0.1 내지 5 mg의 미르타자핀을 포함하는 단위 치료 투여량의 투여를 포함하는 두통 치료용인 것을 특징으로 하는 용도.
- 두통 치료용 약제의 제조에서 파라세타몰 또는 NSAID의 용도로서, 상기 약제가 미르타자핀과의 조합물로 투여하기 위한 것임을 특징으로 하는 용도.
- 제4항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 상기 두통이 긴장성 두통인 것을 특징으로 하는 용도.
- 환자의 두통을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 파라세타몰 또는 NSAID와 조합하여 미르타자핀의 유효량으로 상기 환자를 치료하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 임의량의 미르타자핀의 투여를 포함하는 환자의 두통 치료 방법으로서, 상기 미르타자핀의 양이 0.1 내지 5 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 두통이 긴장성 두통인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
- 계량된 투여량 단위를 위해 적합한 포장 물질과 함께 상기 계량된 투여량 단위를 투여하기 위한 수단을 포함하는 두통 치료용 환자 팩으로서, 상기 환자 팩이 미르타자핀 및 파라세타몰 또는 NSAID를 포함하고, 필요에 따라 상기 포장 물질이 상기 투여량 단위를 이용하는 수용자를 두통 치료에 가장 적합하게 보조하는 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 환자 팩.
- 계량된 투여량 단위를 위해 적합한 포장 물질과 함께 상기 계량된 투여량 단위를 투여하기 위한 수단을 포함하는 두통 치료용 환자 팩으로서, 상기 투여량 단위가 약학적 보조제와 0.1 내지 5 mg의 미르타자핀을 포함하고, 필요에 따라 상기 포장 물질이 상기 투여량 단위를 이용하는 수용자를 두통 치료에 가장 적합하게 보조하는 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 환자 팩.
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