ES2200499T3

ES2200499T3 - Derivados de fulerenos dendrimeros, procedimiento para la produccion y utilizacion como neuroprotectores.

Info

Publication number: ES2200499T3
Application number: ES99904807T
Authority: ES
Inventors: Andreas Hirsch
Original assignee: Siemens Axiva GmbH and Co KG
Current assignee: Siemens Axiva GmbH and Co KG
Priority date: 1998-02-25
Filing date: 1999-01-23
Publication date: 2004-03-01
Anticipated expiration: 2019-01-23
Also published as: EP1056475A1; WO1999043358A1; JP4671503B2; EP1056475B1; JP2002504525A; DE19807979C2; DE59905324D1; DK1056475T3; US6506928B1; DE19807979A1; ATE238814T1

Abstract

Derivados de fulerenos dendrímeros, en los que el fulereno está combinado con al menos una dendrona, caracterizado porque la o cada dendrona presenta al menos un grupo prótico, que transmite solubilidad en agua.

Description

Derivados de fulerenos dendrímeros, procedimiento para la producción y utilización como neuroprotectores.

La invención se refiere a derivados de fulerenos dendrímeros, es decir, fulerenos que están substituidos con una o varias dendronas. Los fulerenos son compuestos de carbono de la fórmula general C_{2(10+m)}, donde m es un número natural. Contienen doce anillos pentagonales así como un número discrecional, es decir, m, pero al menos dos anillos hexagonales de átomos de carbono.

La superficie arqueada hacia fuera de los fulerenos y la alineación provocada de esta manera de los electrones \pi condicionan una fuerte reactividad frente a radicales libres /1/. (Las citas de la literatura se indican al final de la descripción). Así, por ejemplo, se conoce para el fulereno Buckminster de C_{60} que agrega radicales muy fácilmente. Se describe ka recepción de hasta 34 radicales metilo y se ha propuesto a tal fin la designación "esponja de radicales" /1/.

Se conoce que los radicales hidroxilo y los radicales hidroperóxido atacan en los sistemas biológicos a los ácidos grados con preferencia varias veces insaturados. Este ataque provoca una reticulación y polimerización de las estructura del ácido graso. De esta manera, los radicales libres provocan también un deterioro de las biomembranas, especialmente de las membranas de células nerviosas, que se caracterizan por una porción especialmente alta de ácidos grasos insaturados en sus lípidos. Como consecuencia de la modificación de la estructura de los lípidos de tales biomembranas, se puede producir una modificación de las permeabilidades de la membrana, una modificación de sus funciones de transporte, cambios de su mecanismo de barrera, modificaciones de sus actividades receptoras y pueden conducir a la muerte de la célula nerviosa. La sobreestimulación de receptores de glutamato ha conducido igualmente a la formación de radicales libres de oxígeno y de radicales de óxido azoico /2-6/ y como consecuencia al deterioro de células nerviosas y a la aparición de determinados cuadros de enfermedades /7-10/.

Los interceptores de radicales se ocupan de la eliminación de radicales libres perjudiciales, actúan como antioxidantes y suprimen el deterioro de las células nerviosas y la pérdida de función de neuromembranas. Por lo tanto, precisamente los fulerenos con sus propiedades excelentes de interceptores de radicales actúan como neuroprotectores y se pueden emplear para la protección de membranas biológicas frente a las modificaciones oxidativas. Sin embargo, el fulereno de C_{60} solamente es soluble en muy pocos disolventes orgánicos como benceno y tolueno y, por lo tanto, no se puede aplicar en membranas biológicas. Sin embargo, la adición de grupos funcionales adecuados de C_{60} debería mejorar la solubilidad en agua y, por lo tanto, también posibilitar las utilización como antioxidantes en sistemas biológicos. Los primeros resultados positivos se consiguieron con C_{60} polihidroxilado /11/, se obtuvieron resultados mejores con derivados del ácido malónico de C_{60} [C(COOH)_{2}]_{3} sintéticos substituidos tres veces, que presentan actividades neuroprotectoras tanto in vitro como también in vivo /12/. La obtención descrita en /12/ de los dos isómeros con simetría de C_{3} o bien D_{3} se realizó según el método de Hirsch /13/ a través de ciclopropanación triple de C_{60} con dietiléster del ácido malónico, hidrólisis y purificación cromatográfica siguiente. Los dos compuestos de ensayo mostraron fuerte afinidad con radicales libres, como se pudo mostrar a través de espectroscopia EPR, e inhibían la muerte excitotóxica de cultivos celulares de neuronas corticales, que fueron excitadas a través de exposición a N-metil-D-aspartato (NMDA), a través de exposición a ácido \alpha-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) o a través de extracción de glucosa de oxígeno. El derivado simétrico C3 redujo, además, la muerte neuronal apoptótica, que fue inducida o bien a través de extracción de suero o exposición de proteína A^{\beta}1-42. En todos los casos, el regioisómero C_{3} mostró mayor actividad que el isómero D_{3}, lo que se puede atribuir a la mayor polaridad y, por lo tanto, a la capacidad mejorada de la penetración de la membrana de lípidos /12/.

Los derivados del ácido malónico mostraron, frente a los fulerenos substituidos con polihidroxilo, una actividad mejorada como interceptores de radicales, como con el grado reducido de adición y, como consecuencia de ello, con una preparación multiplicada de una superficie reactiva mayor con solubilidad al agua mejorada implicada al mismo tiempo.

Además, se conocen a partir de /17/ fulerenos, que están combinados con dendronas de poli(benciltérter). Sin embargo, estos derivados de fulereno no insolubles en agua. En /19/ se publican igualmente derivados de fulerenos dendrímeros, que son insolubles en agua.

Frente a este estado de la técnica, la invención tenía el cometido de mejorar adicionalmente la solubilidad en agua de fulerenos o bien de derivados de fulereno, sin disminuir o bien blindar al mismo tiempo, como en los casos conocidos hasta ahora, la superficie relativa de C_{60} y, por lo tanto, reducir las propiedades de intercepción de radicales.

Este cometido se soluciona según la invención a través de derivados de fulereno, en los que el fulereno está combinado con al menos una dendrona, caracterizado porque la o cada dendrona presenta al menos un grupo prótico, que transmite solubilidad en agua.

Como grupos próticos son adecuados los grupos hidrófilos conocidos por el técnico, con preferencia -OH, -COOH, -NH_{2}, -SO_{3}H, -PO_{3}H, NR_{4}^{+}, -NHOH, o –SO_{2}NH_{2}, donde los cuatro restos R, que pueden ser dependientemente los unos de los otros, respectivamente, idénticos o diferentes, son H, alquilo o arilo. Son especialmente preferidos -OH, -COOH, -NH_{2}. También se puede emplear el grupo -COH.

La solubilidad en agua de los derivados de fulerenos según la invención puede ser a 25ºC y pH 7 mayor que 1 mg/ml, con preferencia mayor que 5 mg/ml, de manera especialmente preferida mayor que 19 mg/ml, con preferencia mayor que 50 mg/ml, especialmente preferido mayor que 100 g/l y muy especialmente preferido mayor que 200 mg/ml.

Una dendrona en el sentido de la invención es un producto de adición de la unidad nuclear C_{60}, que posee en el extremo una ramificación como unidad estructural. Con ésta se puede combinar de nuevo en cada caso la misma subunidad u otra subunidad, en cuyo otro extremo se encuentra de nuevo igualmente una ramificación. Según el grado de ramificación, se duplica, triplica o multiplica de esta manera el número de las ramificaciones siguientes y, por lo tanto, también el número de los grupos finales funcionales (y solubles en agua). Cada "cáscara" simétrica radial, que resulta a través del nuevo enlace de dendronas, se designa como siguiente generación. Para poner a disposición más superficie relativa para radicales, parece conveniente mantener las dendronas necesarias para la solubilidad en agua a ser posible a distancia del núcleo C_{60}, para impedir su "recubrimiento". Esto se consigue a través de la adhesión de dendronas de la primera generación a través de un llamado "espaciador", es decir, una cadena de carbono de la longitud C_{1} a C_{100} aproximadamente, con preferencia de C_{2} - C_{10}, que sirve como "distanciador" para la primera generación.

Como ramificaciones son adecuados sobre todo elementos de tres o más enlaces, como por ejemplo segmentos de moléculas N-, C-, P- Si o de varios enlaces, como arilo, heteroarilo. El grado de la ramificación está con preferencia entre dos y tres, el número de las generaciones puede estar entre 1 y 10 inclusive.

Las soluciones preferidas del cometido de la invención se deducen a partir de las reivindicaciones dependientes. Tanto características individuales como también varias características publicadas en las reivindicaciones dependientes pueden representar por sí solas o en combinación soluciones del cometido planteado y las características individuales se pueden combinar de forma discrecional también dentro de las categorías de las reivindicaciones.

Una mejora frente a los ejemplos mencionados anteriormente deberían presentar los monoaductos de fulerenos, cuando su solubilidad en agua es suficientemente alta. Cuanto más reducido es el grado de adición de los fulerenos, tanto mayor será su superficie reactiva libre, que se muestra responsable de las propiedades de intercepción de radicales. Pero tales monoaductos deberían presentar una solubilidad al agua más reducida frente a poliaductos, puesto que se reduce de una manera correspondiente el número de los grupos hidrófilos. Este conflicto se soluciona a través de los fulerenos según la invención, puesto que a través de las ramificaciones que se encuentran más exteriores de las generaciones más elevadas aumentan de nuevo opcionalmente en solubilidad al agua.

Un compuesto preferido se representa en la fórmula 1 (esquema 1). En este caso, se trata de derivados ramificados dendrímeros de fulereno de C_{60}. Los dendrímeros monosubstituidos de este tipo ofrecen la ventaja de que obtienen su solubilidad característica al agua, independientemente del grado de adición a través de la selección de grupos finales funcionales adecuados. El número de las funciones, que contribuyen a la solubilidad, de la cáscara dendrímera más exterior es predeterminado al mismo tiempo a través del grado de ramificación y a través del número de las generaciones de dendronas (ver la sección anterior). Los elementos de ramificación de los ésteres de moléculas individuales pueden representar, entre otros, con preferencia ácidos \gamma- amino-triscarboxílicos del tipo mostrado en la fórmula 1, ácidos \alpha-aminodicarboxílicos, ácidos \alpha-\varpi-diamino carboxílicos, ácidos hidroxicarboxílicos, derivados del ácido tartárico, polifenoles, componentes de hidratos de carbono del tipo pentosa o hexosa, derivados de glicerina así como, en general, compuestos polifuncionales. Los enlaces consecutivos de las ramas dendrímeras individuales o bien de las generaciones individuales corresponden entonces a enlaces de amida de ácido, enlaces de péptido, enlaces de éster, enlaces del tipo depsipéptido según el tipo de enlace de amida de ácido o de éster alternos de aminoácidos e hidroxiáxidos, enlaces del tipo de glicerina y poliésteres o poliéteres, polifeniléteres y glicosidos. Solamente en envolturas dendrímeras de la tercera generación es previsible un perjuicio de la superficie libre de fulereno a través de blindaje que, sin embargo, en virtud de la capacidad de penetración ligera de radicales libres pequeños, no tiene que conducir necesariamente a una reducción de la actividad antioxidante. A través de la selección de longitudes adecuadas de dos a seis átomos de carbono en las cadenas espaciadoras se puede variar y garantizar, respectivamente, adicionalmente la disponibilidad de la superficie de fulereno. La utilización de cadenas largas de ácido graso en las ramas individuales puede provocar adicionalmente una afinidad a las cadenas de ácidos grasos de los lípidos dentro de la doble capa de la membrana y de esta manera se puede esperar una intercalación mejorada en membranas nerviosas y propiedades mejoradas de intercepción de radicales.

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Esquema 1

1

La obtención de los compuestos de destino se consigue a través de síntesis convergente, es decir, que la rama dendrímera correspondiente es sintetizada por separado hasta la primera, segunda, tercera o n generación y solamente al final se enlaza a fulereno de C_{60} a través de una reacción de enlace adecuada, como por ejemplo una ciclopropanación, reacción de Diels-Alder, [3 + 2]-cicloadición , etc. Para la síntesis del dendrímero de fulereno de la primera generación (ver el Ejemplo de preparación 8) según el Esquema 2 se condensa el ácido \gamma-hidroxibutírico 2 protegido con O- bencilo con el ácido \gamma-aminotriscarboxílico [Behera-amina, di-t-butiléster del ácido 4- amino-4-(2-t-butiloxicarboniletil)-heptánico 3 (/14/, /15/, /18/)] a través de reacción con agentes de condensación y activadores como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida [DCD], 1- hidroxibenzotriazol [1-OH-BT], pero también con otras carbodiimidas, compuestos N-hidroxi y otros. La amida de ácido que resulta de ello di-t-butiléster del ácido [4-(4-benciloxi-butirilamino)-4-(4-t-butiloxicarboniletil)-heptánico 4] se puede proteger a través de hidrogenólisis o hidrólisis cuidadora específica para obtener la amida de hidroxiácido libre di-t-butiléster del ácido [4-(4-hidroxi-butirilamino)-4-(2-t- butiloxicarboniletil)-heptánico 5], sin que en este caso sean afectados los grupos protectores de las funciones carboxilo. La reacción siguiente de 5 con dicloruro de ácido malónico y piridina u otras bases de nitrógeno conduce a la dendrona 6 de la primera generación [momenclatura para el polímero de cascada: 6-Cascada : metano[2]:(2-aza-7-oxa-3,8- dioxooctilidinas): tert-butiléster del ácido propánico], que representa un dialquiléster del ácido malónico con enlace dendrónico del tipo amida y con una cadena espaciadora de longitud C_{4} entre la unidad de ramificación y el resto malonato. A través de la selección de otros ácidos \omega-hidroxicarboxílicos 2 protegidos con bencilo, como por ejemplo ácido 3-hidroxipropiónico, ácido 5-hidroxivaleriánico o ácido 6-hidroxihexánico se puede acortar o prolongar opcionalmente también la cadena espaciadora. De acuerdo con un procedimiento descrito por nosotros /16/ se puede ciclopropanar C_{60} en presencia de CBr4 y DBU/cloruro de metileno con sintona 6. Los grupos protectores tert-butilo del fulereno dendrímero resultante

Esquema 2

2

3

4

5

6

Pyridin = piridina Toluol = tolueno

[6-Cascada : metano-C_{60}-fulereno [2] : (2-aza-7-oxa-3,8-dioxooctilidinas): tert-butiléster del ácido propánico 7], se pueden disociar fácilmente a través de hidrólisis, con preferencia con ácido fórmico, de manera que se obtiene el fulereno dendrímero 8 soluble en agua y funcionalizado con policarboxi que se puede utilizar como neuroprotector. [6-Cascada : metano-C_{60}-fulereno [2] : (2-aza-7-oxa-3,8- dioxooctilidinas): ácido propánico.

De una manera similar a la síntesis mostrada del derivado de la primera generación 8 en el Esquema 2, se obtiene el fulereno dendrímero 1 de la segunda generación [18-Cascada : metano-C_{60}-fulereno [2] : (2-aza-7-oxa-3,8-dioxo octilidinas): (2-aza-3-oxopentilidinas): ácido propánico] (ver el Ejemplo de preparación 1) (Esquema 3). Como en el primer caso, se hace reaccionar el ácido \gamma-amino-triscarboxílico 3 protegido con tert-butilo con el ácido nitrotriscarboxílico 9 correspondiente, cuyo tert-butiléter representa la etapa previa de síntesis de 3 (15, 16), con DCC en presencia de 1 HO-BT y reducción siguiente con hidrógeno para obtener la dendrona 10 de segunda generación [9- Cascada : aminometan [3] : 2-aza-3-oxopentilidinas): tert-butiléster del ácido propánico]. Las reacciones análogas a la obtención de 8 conducen al enlace con al espaciador 2, la aparición del diéster del ácido malónico correspondiente y la ciclopropanación conducen a un derivado de fulereno dendrímero protegido con carboxilo. La disociación similar de los grupos protectores conduce al fulereno dendrímero 1 de la segunda generación. Este último es ya muy bien soluble en agua (pH > 7), MeOH y otros disolventes polares. En agua se ha medido para el compuesto mencionado a 25ºC y pH 7 una solubilidad de aproximadamente 34 mg/ml. A pH 10, la solubilidad era aproximadamente 250 mg/ml.

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Esquema 3

7

8

Raney-Nickel = níqul Raney Pyridin = piridina Toluol = tolueno

Una tercera reacción de condensación entre el derivado amino 10 y el ácido nitrotriscarboxílico 9 conduce a una dendrona 11 de la tercera generación [27- Cascada : aminometan [3] : 2-aza-3-oxopentilidinas)^{2}: tert-butiléster del ácido propánico], que se puede hacer reaccionar de nuevo a través de la prolongación de los espaciadores en el reactivo de ciclopropanación 12 de la tercera generación. La adición de fulereno C_{60} proporciona, en las condiciones ya descritas, un dendrímero 13 de la tercera generación con un C_{60} como unidad de núcleo. La desprotección de los grupos tert-butilo proporciona de nuevo un fulereno dendrímero soluble en agua [54-Cascada : metanofulereno [2]: (2-aza-7-oxa-3,8-dioxooctilidinas): (2-aza-3-oxopentilidinas)^{2} : ácido propánico 14] de la tercera generación, que debería caracterizarse por propiedades de intercepción de radicales y debería poseer propiedades protectoras de la membrana y neuroprotectoras.

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Esquema 4

9

Ejemplos de preparación

La numeración de las substancias se deduce de Esquema 2, donde el índice a designa el enlace correspondiente de la segunda generación.

9-Cascada : [N-(4-benziloxibutiril)-aminometan][3] : 2-aza-3-oxopentilidinas): tert-butiléster del ácido propánico 4a

Se disolvieron 4,58 g de éster del ácido aminocarboxílico 10 [9-Cascada : aminometan][3]:2-aza-3-oxopentilidinas): tert-butiléster del ácido propánico 10], 618 mg de ácido 4-benciloxibutírico 2, 656 mg de diciclohexilcarbodiimida [DCC] y 430 mg de 1-hidroxibenzotriazol [1-HO-BT] en 50 ml de DMF y se hizo agitar la solución en el transcurso de 24 horas a temperatura ambiente. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el residuo fue absorbido en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico frío al 10%, agua, solución de NaHCO_{3} al 10% y solución de NaCl concentrado. Después de secar sobre MgSO_{4}, se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de columna (SiO_{2}, hexano / acetato de etilo 1 : 1). Se obtuvieron 3,07 g de un polvo blanco (60%) 4a.

9-Cascada:[N-(4-hidroxibutiril)-aminometan][3]:2-aza-3-oxopentilidinas): tert- butil-éster del ácido propánico 5a

Si disolvieron 2,97 g de 4a en 100 ml de etanol y se mezcló la solución con 100 mg de paladio / carbono (10%). Se hidrogenó a temperatura ambiente y presión normal, después de la filtración del catalizador se concentró la mezcla de reacción a vacío y se obtuvieron 2,66 g (95%) de polvo blanco 5a.

18-Cascada:Metan[2]:(2-aza-7-oxa-3,8-dioxooctilidinas) : (2-aza-3- oxopentilidinas) tert-butiléster del ácido propánico 6a

Bajo nitrógeno como gas protector, se disolvieron 1,6 g de 5a y 83 mg de piridina libre de agua en 50 ml de cloruro de metileno, se agitaron y se refrigeraron a 0ºC. Se añadieron lentamente 73 mg de dicloruro del ácido malónico, se agitaron en el transcurso de otras 2 horas a 0ºC y durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación, se mezclaron con 50 ml de cloruro de metileno y se lavaron con agua. Después de secar sobre MgSO_{4} y después de la purificación por medio de cromatografía de columna (SiO_{2}, ciclohexano / acetato de etilo) se obtuvieron 425 mg (25%) de producto 6a.

18-Cascada : metano-C_{60}-fulereno[2] : (2-aza-7-oxa-3,8-dioxooctilidinas): (2-aza-3-oxopentilidinas):tert-butiléster del ácido propánico 7a

En una atmósfera de nitrógeno se disolvieron 425 mg de 6 a, 98 mg de C_{60}, 45 mg de CBr4 y 23 mg de DBU en 100 ml de tolueno absoluto. Se hicieron agitar en el transcurso de 22 horas a temperatura ambiente, a continuación se separó el disolvente a vacío y se purificó el residuo por medio de cromatografía de columna. A tal fin se eluyó en primer lugar C_{60} no reaccionado con tolueno y a continuación una mezcla de producto con tolueno / acetato de etilo (1 : 1). Éste fue purificado adicionalmente con HPLC. Se obtuvieron 110 mg (21%) de polvo marrón 7a.

18-Cascada:metano-C_{60}-fulereno[2]:(2-aza-7-oxa-3,8-dioxooctilidinas):(2- aza-3-oxopentilidinas):ácido propánico 1

Se disolvieron 100 mg de 7 en 15 ml de ácido fórmico y se agitaron a temperatura ambiente. La reacción se terminó al cabo de 20 horas. Después de la eliminación del ácido fórmico en el vacío de la bomba de aceite, se obtuvieron 70 mg (95%) de un polvo marrón rojizo 1.

Datos espectroscópicos de 1

1:^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O + K_{2}CO_{3}, 25ºC) \delta (ppm) 1.91 (m, 48 H), 2.13 (m, 52 H), 2.47 (t, 4 H), 4.78 (t,4 H); ^{13}C-RMN (100 MHz, D_{2}O + K_{2}CO_{3}, 25ºC \delta (ppm) 23.96, 30.95, 31.18, 31.64, 31.87, 32.06, 52.76, 58.21, 58.40, 67.62, 71.53, 138.56, 141.54, 141.79, 142.37, 143.26, 143.52, 143.58, 144.11, 144.47, 145.07, 145.17, 145.22, 145.26, 145.35, 145.60, 145.71, 165.79, 171.45, 174.51, 175.41, 182.78; FT-IR (KBr) v/cm^{-1} 3344, 3074, 2925, 2854, 2625 (ancho), 1712, 1654, 1542, 1458, 1414, 1268, 1231, 1206, 1103, 908, 814, 669, 527; UV-Vis (H_{2}O) \lambda_{max} (\varepsilon) 257 (102615), 325 (30477), 425 (2077);

Citas de la literatura

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Claims

1. Derivados de fulerenos dendrímeros, en los que el fulereno está combinado con al menos una dendrona, caracterizado porque la o cada dendrona presenta al menos un grupo prótico, que transmite solubilidad en agua.

2. Derivados de fulerenos según la reivindicación 1, caracterizados porque el número de los grupos próticos, que transmiten solubilidad al agua, es mayor que 4, con preferencia 20, de manera especialmente preferida 30 y muy especialmente preferido 40.

3. Derivados de fulerenos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el o cada grupo prótico, igual o diferente, está seleccionado de un grupo que consta de -OH, -COOH, -NH_{2}, -SO_{3}H, -PO_{3}H, NR_{4}^{+}, -NHOH, - SO_{2}NH_{2}, donde los cuatro restos R, que pueden ser dependientemente los unos de los otros, respectivamente, idénticos o diferentes, son H, alquilo o arilo.

4. Derivados de fulerenos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque los elementos de ramificación de la o de cada dendrona, iguales o diferentes, están seleccionados a partir de un grupo que consta de ácidos \gamma-amino-triscarboxílicos, ácidos \alpha-aminodicarboxílicos, ácidos \alpha-\varpi-diamino carboxílicos, ácidos hidroxicarboxíllicos, derivados del ácido tartárico, polifenoles, componentes de hidratos de carbono del tipo pentosa o hexosa, derivados de glicerina.

5. Derivados de fulerenos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque su solubilidad en agua a 25ºC y pH 7 es mayor que 1 mg/ml.

6. Procedimiento para la producción de compuestos según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en una primera etapa se producen las dendronas y en una segunda etapa se unen al fulereno por productos de adición.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque se producen dendronas en una síntesis convergente.

8. Agente que contiene compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5 para fines terapéuticos.

9. Agente que contiene compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5 como neuroprotector.

10. Utilización de derivados de fulerenos según una de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de medicamentos para combatir enfermedades, en las que radicales libres actúan perjudicialmente sobre el organismo a tratar.