ES2173953T5 - Uso del il-12 y antagonistas del il-12 para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. - Google Patents
Uso del il-12 y antagonistas del il-12 para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Download PDFInfo
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Abstract
SE DESCRIBEN METODOS DE TRATAMIENTOS DE ESTADOS AUTOINMUNES QUE CONSISTEN EN LA ADMINISTRACION A UN MAMIFERO DE IL-12 O UN ANTAGONISTA DE IL-12. EN ALGUNAS DE LAS INCORPORACIONES PREFERENTES, LA CONDICION AUTOINMUNE SE POTENCIA POR UN AUMENTO DE LOS NIVELES DE IFN-{GA} O TNF-{AL}. LOS ESTADOS ADECUADOS PARA EL TRATAMIENTO INCLUYEN LA ESCLEROSIS MULTIPLE, EL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO, LA ARTRITIS REUMATOIDE, LA INFLAMACION PULMONAR AUTOINMUNE, EL SINDROME DE GUILLAIN-BARRE, LA TIROIDITIS AUTOINMUNE, LA DIABETES MELLITUS DEPENDIENTE DE INSULINA Y LA ENFERMEDAD OCULAR INFLAMATORIA AUTOINMUNE.
Description
Uso del IL-12 y antagonistas del
IL-12 para la fabricación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
El interferón gamma
(IFN-\gamma) y el factor de necrosis tumoral alfa
(TNF-\alpha) se han implicado en el desarrollo,
exacerbación y/o recurrencia de numerosas afecciones autoinmunes.
Por ejemplo, tanto el IFN-\gamma como el
TNF-\alpha se han asociado con el curso de la
esclerosis múltiple (Choflon y col., Eur. Cytokine Netw.
3(6), 1992, pp.523-531; Steinman, Scientific
American, Septiembre 1993, pp. 107-114; Hofman y
col., J. Exp. Med. 170, 1989, pp. 607-612; Panitch y
col., Neurology, 37, 1987, pp. 1097-1102) y la
diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino dependiente, DMID)
(Castano y col., Annu. Rev. Immunol. 8, 1990, pp.
647-679; Campbell y col., J. Clin. Invest. 87, 1991,
pp. 739-742). Mientras que el
TNF-\alpha promueve el desarrollo de la artritis
reumatoide (Feldmann y col., Progress in Growth Factor Research, 4,
1992, pp. 247-255), la administración de
IFN-\gamma se ha asociado con mejoras en sujetos
artríticos (Veys y col., J. Rheumatology, 15(4), 1988, pp.
570-574). Otros estudios han demostrado también que
el IFN-\gamma está involucrado en los procesos de
las enfermedades autoinmunes asociadas con el lupus
eritematoso sistémico (LES) (Funauchi y col., Tohoku J. Exp.
Med., 164, 1991, pp. 259-267; Bankhurst, J.
Rheumatology, 14 (supp. 13), 1987, pp. 63-67), la
tiroiditis autoinmune (Tang y col., Eur. J. Immunol., 23, 1993,
pp.275-278), y la enfermedad inflamatoria ocular
autoinmune (por ejemplo, la uveorretinitis autoinmune)
(Charteris y col., Immunology 75, 1992, pp.
463-467). El desarrollo de la inflamación pulmonar
autoinmune (Deguchi y col., Clin. Exp. Immunol. 85, 1991, pp.
392-395) y el síndrome de
Guillain-Barre (Baron y col., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 90, 1993, pp. 4414-4418) también se han
relacionado con la actividad del TNF-\alpha.
La interleucina-12
(IL-12) es una citocina heterodimérica que fue
originalmente identificada como un factor que induce al
IFN-\gamma de las células T y de las células
asesinas naturales, como se expone en el documento PCT/US91/06332,
publicado el 2 de abril de 1992. El documento PCT/US91/06332 se
refiere a la IL-12 como factor estimulante de las
células asesinas naturales o NKSF. El documento EP 433827, publicado
el 26 de junio de 1991 describe a la IL-12 como un
factor de maduración de linfocito citotóxico (CLMF). La
IL-12 también estimula las células asesinas
naturales in vitro aumentando su capacidad para lisar células
diana a un nivel comparable con el obtenido con el
IFN-\alpha y la IL-2, activadores
bien conocidos de la actividad citotóxica de las células asesinas
naturales. Se han identificado actividades in vitro
adicionales de la IL-12, entre ellas la inducción
del TNF-\alpha; la inducción de la proliferación
de las células T como coestimulante; la supresión de la
proliferación inducida por la IL-2 de los blastos de
las células asesinas naturales; la supresión de la proliferación
inducida por IL-2 de células positivas para el
receptor \gamma\delta de células T; la promoción de la
diferenciación de células T Th1 a partir de sus progenitores; la
potenciación de la proliferación de las células Th1, pero no de las
Th2; la potenciación de la actividad citolítica de las células T; la
potenciación de la generación del linfocito citotóxico; la
potenciación de la actividad citolítica de las células asesinas
naturales y de los blastos de las células asesinas naturales; la
potenciación ex vivo de la actividad asesinas naturales en
células mononucleares de sangre periférica de pacientes tratados con
IL-2; la inducción de la adhesión de moléculas sobre
las células asesinas naturales; la inducción ARNm de ejecución y de
granzima B en blastos de células asesinas naturales; la inducción de
las subunidades del receptor de IL-2 (p55, p75) en
células asesinas naturales; la supresión de la síntesis de IgE por
mecanismos dependientes e independientes de
IFN-\gamma; la modulación del desarrollo de las
células T en cultivos de órganos de timo fetal; y la sinergia con un
kit de ligando para promover el crecimiento de progenitores de
células B y mieloides. Entre las actividades in vivo
conocidas de la IL-12 se incluyen la inducción del
IFN-\gamma; la potenciación de la actividad de las
células asesinas naturales en el bazo, el hígado, los pulmones y la
cavidad peritoneal; la potenciación de la generación de linfocitos
citotóxicos aloespecíficos; la inducción de la hematopoyesis
extramedular en el bazo de ratón; la supresión reversible de la
hematopoyesis en la médula ósea; la inducción reversible de anemia,
linfopenia y neutropenia en ratones; la supresión de la expresión de
la IgE, la IgG1 y la IL-4 inducida por
anti-IgD; el incremento en la supervivencia de
ratones SCID tratados con Toxoplasma gondii; la curación de
la leishmaniosis en cepas susceptibles de ratones; la disminución de
la carga bacteriana biológica en el modelo de cryptococcosis; la
supresión del crecimiento del tumor; y la promoción de la inmunidad
a células tumorales. La IL-12 también es inducida
in vivo por el modelo de reacción de Shwartzman de choque
séptico.
La Patente Europea 0638644, publicada el 15 de
febrero de 1995, describe adicionalmente el uso de receptores de
IL-12 de baja afinidad e inmunoglobulinas capaces de
unirse de forma selectiva al receptor de IL-12 para
el tratamiento de disfunción autoinmune. El uso de una subunidad p40
de IL-12 para el tratamiento de enfermedades
autoinmunes se describe en la Patente Europea 0625354, publicada el
23 de noviembre de 1994. El uso de un homodímero p40 de
IL-12 en el tratamiento de trastornos autoinmunes se
describe en la Patente Europea 0640689, publicada el 1 de marzo de
1995. La exención en la reivindicación 1 se preparó para excluir el
contenido anteriormente mencionado de la Patente Europea 0638644, la
Patente Europea 0625354, y la Patente Europea 0640689.
Aunque la IL-12 puede inducir la
producción del IFN-\gamma y el
TNF-\alpha in vivo, no se ha establecido la
relación de los niveles de IL-12 in vivo con
las enfermedades autoinmunes que se ven afectadas por los niveles de
IFN-\gamma y TNF-\alpha. Lo que
es más, no se han examinado los efectos de la administración de la
IL-12 o antagonistas de la IL-12
endógena (tales como anticuerpos
anti-IL-12) en las enfermedades
autoinmunes asociadas a la inducción del
IFN-\gamma y el TNF-\alpha.
La presente invención proporciona el uso de un
antagonista de la IL-12 para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento (por ejemplo, curación,
mejora, retraso o prevención de la aparición de, o prevención de la
recurrencia o recidivas de) afecciones o enfermedades autoinmunes,
con la condición de que dicho antagonista no sea uno de los
siguientes: un receptor de IL-12 que se une a
IL-12 de manera específica y saturable con una
afinidad aparente de 5 ó 10 nM; una inmunoglobulina capaz de unirse
de forma selectiva al receptor de IL-12; un
homodímero p40 de IL-12; o una subunidad p40 de
IL-12. En formas de realización preferidas, la
afección es la que es promovida por un aumento en los niveles de una
citocina seleccionada del grupo en el que se incluyen el
TNF-\alpha y el IFN-\gamma.
Entre tales afecciones se encuentran, sin limitación, aquellas
seleccionadas del grupo que consta de la esclerosis múltiple, el
lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la inflamación
pulmonar autoinmune, el Síndrome de Guillain-Barre,
la tiroiditis autoinmune y la enfermedad inflamatoria ocular
autoinmune. Para el tratamiento de acuerdo con la presente invención
como se describe en este documento, la afección particularmente
preferida es la esclerosis múltiple.
En ciertas formas de realización, el uso para el
tratamiento de la presente invención comprende la administración a
un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
antagonista de la IL-12, preferiblemente un
anticuerpo u otras especies que sean inmunorreactivas con la
IL-12. En determinadas formas de realización
preferidas, el antagonista de IL-12 se administra en
una dosis de aproximadamente 0,05 a 25 mg/kg, preferiblemente de
aproximadamente 0,2 a 2 mg/kg. Los antagonistas pueden también
administrarse en combinación con un portador farmacéuticamente
aceptable.
La Figura 1 representa los gráficos de los datos
relativos a la transferencia adoptiva de la encefalomielitis
alérgica experimental (EAE) usando células de ganglio linfático y
bazo estimuladas in vitro con PLP y rmIL-12.
Los bazos y los ganglios linfáticos de ratones se cultivaron 10 días
tras la inmunización con PLP y se estimularon in vitro con el
antígeno solo (símbolos abiertos) o el antígeno y 20 ng/ml de
rmIL-12 (símbolos sólidos) como se describe en
materiales y métodos. Se transfirió la enfermedad usando 30x10^{6}
células. Los resultados representan el valor medio para (a) ganglios
linfáticos (n = 7) y (b) células del bazo (n= 5). Los datos
representan al menos dos experimentos individuales. Véase el ejemplo
1.
La Figura 2 representa los gráficos de los datos
relativos a la producción de IFN-\gamma y
TNF-\alpha en LNC estimuladas in vitro con
PLP e IL-12. LNC (2,5x10^{6}/ml) de ratón
inmunizado con PLP se cultivaron con PLP solo, PLP y
rmIL-12 (20 ng/ml) o PLP, rmIL-12 y
anti- IFN-\gamma (5 \mug/ml) durante 96 horas
antes de la transferencia celular con 30x10^{6} células. (a)
IFN-\gamma y TNF-\alpha medidos
por ELISA en los sobrenadantes de los cultivos mezclados. (b) Valor
medio de enfermedad tras la transferencia de células de ganglio
linfático estimuladas. N = 3 para PLP solo y PLP +
IL-12 y n = 4 para PLP + IL-12 +
anti- IFN-\gamma. Véase el ejemplo 1.
La Figura 3 representa los gráficos de los datos
relativos a los efectos de la administración in vivo de
IL-12 en la transferencia adoptiva de la EAE usando
LNC estimuladas con PLP. Se cultivaron in vitro LNC de ratón
inmunizado con PLP con un antígeno como se describe en materiales y
métodos y se transfirieron a ratones no sujetos a experimentación
previa. Se administró rmIL-12 (0,3 \mug/ratón) en
los días 0, 1 y 2 tras la transferencia de células (círculos
sólidos) y se monitorizó a los ratones para determinar signos de
enfermedad. Los ratones de referencia recibieron un volumen igual de
suero salino (círculos abiertos). (a) Valor clínico medio que sigue
a la transferencia de 30x10^{6} células LNC (n = 5). (b) Valor
clínico medio que sigue a la transferencia de 10x10^{6} LNC (n=4).
La figura 3a representa 3 experimentos individuales. Véase el
ejemplo 1.
La Figura 4 muestra el gráfico de los datos
relativos a los efectos de la administración in vivo de
anticuerpo anti-IL-12 en la
transferencia adoptiva de la EAE usando LNC estimuladas con PLP. Se
cultivaron LNC procedentes de ratón inmunizado con PLP in
vitro con antígeno como se describe en materiales y métodos y se
transfirieron 30x10^{6} células a ratones no sujetos a
experimentación previa. El anticuerpo
anti-IL-12 (anticuerpo policlonal
anti- ratón de oveja, 200 \mug/ratón) se administró por inyección
intraperitoneal comenzando el día de la transferencia de células
(círculos sólidos). Los ratones de referencia recibieron una
cantidad equivalente de IgG de oveja (círculos abiertos). (a). Valor
clínico medio tras la administración del anticuerpo
\alphaIL-12 en días alternos desde el día 0 al día
6. (b) Valor clínico medio tras la administración del anticuerpo
\alphaIL-12 en días alternos desde el día 0 al día
12. (n = 5- 7). Véase el ejemplo 1.
La presente invención provee del uso de un
antagonista de IL-12 para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de afecciones
autoinmunes, con la condición de que dicho antagonista no sea uno de
los siguientes: un receptor de IL-12 que se une a
IL-12 de manera específica y saturable con una
afinidad aparente de 5 ó 10 nM; una inmunoglobulina capaz de unirse
de forma selectiva al receptor de IL-12; un
homodímero p40 de IL-12; o una subunidad p40 de
IL-12. "Afecciones autoinmunes" son aquellas en
las que el propio sistema inmune del sujeto reacciona contra las
células o tejidos del sujeto, produciendo un daño en aquellas
células o tejidos. Una afección autoinmune en concreto es
"promovida por un incremento en los niveles de una citocina"
cuando un aumento en los niveles de dicha citocina en suero o en
tejido puede causar o contribuir al desarrollo o recurrencia de, o a
la aceleración del inicio de, tal afección autoinmune. Entre las
afecciones autoinmunes que son promovidas por un aumento en los
niveles del IFN-\gamma y/o el
TNF-\alpha se incluyen, sin que sea limitante, la
esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, la artritis
reumatoide, la inflamación pulmonar autoinmune, el Síndrome de
Guillain-Barre, la tiroiditis autoinmune y la
enfermedad inflamatoria ocular autoinmune.
Entre los "antagonistas de
IL-12" se incluyen (1) las especies que se unan a
la IL-12 o sus fragmentos biológicamente activos, y
(2) las especies que interfieran en la unión de la
IL-12 al receptor u otras proteínas de unión. Entre
los antagonistas que se unen a la IL-12 se incluyen,
sin que sea limitante, los anticuerpos (mono o policlonales) y sus
fragmentos (incluyendo fragmentos F_{ab}), los anticuerpos
quiméricos o sus fragmentos, las lectinas, los receptores de
IL-12 o sus fragmentos, los péptidos reactivos o sus
fragmentos, y moléculas orgánicas pequeñas diseñadas para mimetizar
la bioactividad de los receptores de IL-12. Entre
los antagonistas que interfieren en la unión de la
IL-12 se incluyen, sin que sea limitante, péptidos
de IL-12 modificados química o genéticamente,
subunidades de IL-12 y sus fragmentos, homopolímeros
de las subunidades de IL-12 y sus fragmentos, y
moléculas orgánicas pequeñas diseñadas para mimetizar la
bioactividad de la IL-12. Preferiblemente, los
antagonistas que interfieren con la unión de la
IL-12 interfieren en su unión a receptores que
inducen al IFN-\gamma o al
TNF-\alpha, sin inducir el mismo nivel de tales
factores como lo haría la unión de la IL-12 al
receptor.
Los antagonistas de IL-12 pueden
producirse siguiendo procedimientos bien conocidos por los expertos
en la técnica. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales
IL-12 pueden producirse por generación de hibridomas
productores de anticuerpos de acuerdo con procedimientos conocidos
(véase por ejemplo, Goding. 1983. Monoclonal antibodies: principles
and practice. Academic Press Inc., New York; Yokoyama. 1992.
"Production of monoclonal antibodies" en Current Protocols in
Immunology. Unit 2.5. Greene Publishing Assoc. and John Wiley &
Sons). Se pueden producir los sueros policlonales y anticuerpos para
IL-12 por inoculación de un mamífero con
IL-12 o sus fragmentos de acuerdo con procedimientos
conocidos. Chizzonite y col., J. Immunol. 148, 1992, p. 3117,
describe la identificación y aislamiento de un receptor de
IL-12. Se pueden producir fragmentos de anticuerpos,
receptores u otros péptidos reactivos a partir de los
correspondientes anticuerpos por ruptura y recogida de los
fragmentos deseados de acuerdo con procedimientos conocidos (véase,
por ejemplo, Goding, antes citado; Andrew y col., 1992.
"Fragmentation of Immunoglobulins" en Current Protocols in
Immunology. Unit 2.8. Greene Publishing Assoc. and John Wiley &
Sons). También se pueden producir anticuerpos quiméricos de acuerdo
con procedimientos conocidos.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
antagonista de la IL-12 útil en los usos de la
presente invención pueden contener también portadores
farmacéuticamente aceptables, diluyentes, cargas, sales, tampones,
estabilizantes y/u otros materiales bien conocidos en la técnica. El
término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material
que no interfiera con la efectividad de la actividad biológica del
principio(s) activo(s) y que no sea tóxico para el
hospedador al que se administra. Las características del portador u
otro material dependerán de la vía de administración.
Actualmente se contempla que las distintas
composiciones farmacéuticas deben contener aproximadamente de 0,1
microgramos a aproximadamente 1 miligramo por mililitro del
antagonista de IL-12.
La administración puede llevarse a cabo por una
serie de vías convencionales. La inyección intraperitoneal es el
procedimiento de administración preferido para el antagonista de
IL-12. También pueden emplearse las inyecciones
intravenosas, cutáneas o subcutáneas. Para inyección, el antagonista
de IL-12 se administrará preferiblemente en forma de
soluciones acuosas aceptables para la vía parenteral que carezcan de
pirógenos. La preparación de tales soluciones de proteína
aceptables para la administración parenteral, teniendo en cuenta el
pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, es competencia del
experto en la técnica.
La cantidad de antagonista de
IL-12 usada para el tratamiento dependerá de la
gravedad de la afección, la vía de administración, la reactividad
del antagonista de IL-12 con la
IL-12, y finalmente se decidirá por quien
proporciona el tratamiento. En la práctica de los procedimientos de
tratamiento de esta invención, se administra una cantidad
terapéuticamente efectiva del antagonista de IL-12.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la
cantidad total de cada principio activo del procedimiento o
composición que es suficiente para que se dé un beneficio
significativo en el paciente (por ejemplo, curación, mejora, retraso
o prevención del inicio de, prevención de la recurrencia o recidivas
de). Una técnica habitual para determinar la cantidad
terapéuticamente efectiva para un paciente dado es administrar dosis
crecientes periódicamente hasta que la persona que proporcione el
tratamiento observe un beneficio significativo en el paciente.
Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado
solo, el término se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se
aplica a una combinación, el término se refiere a las cantidades
combinadas de los principios activos que resulta en un efecto
terapéutico, al administrase en combinación, en serie o
simultáneamente. Se contempla que una dosis terapéuticamente
efectiva de un antagonista de IL-12 de esta
invención está en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/kg a
aproximadamente 25 mg/kg. Se contempla que una dosis
terapéuticamente efectiva de la IL-12 de esta
invención está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 1000 \mug/kg. El número de administraciones
variará, dependiendo del paciente individual y de la gravedad de la
afección autoinmune.
El antagonista de IL-12 usado en
la práctica de la presente invención pueden administrarse solos o
combinados con otras terapias para afecciones autoinmunes, tales
como terapias con esteroides o antiinflamatorias y la administración
de otras citocinas.
Los usos de la presente invención se describen
adicionalmente en el siguiente ejemplo, que pretende ilustrar la
invención.
La encefalomielitis alérgica experimental (EAE)
es una enfermedad autoinmune mediada por las células T del sistema
nervioso central (SNC). La enfermedad puede inducirse en cepas
susceptibles de ratones por inmunización con antígenos de mielina
del SNC o, de forma alternativa, se puede transferir pasivamente a
ratones susceptibles usando células T CD4^{+} estimuladas por
antígeno (Pettinelli, J. Immunol. 127, 1981, p. 1420). La EAE se
reconoce ampliamente como un modelo animal aceptable para la
esclerosis múltiple en primates (Alvord y col., (eds) 1984.
Experimental allergic encephalomyelitis- A useful model for multiple
sclerosis. Alan R. Uss, New York). Se analizaron los efectos de la
administración del antagonista de la IL-12 en la
inducción de la EAE tras la transferencia adoptiva de linfocitos de
ratones inmunizados reestimulados in vitro con un péptido
sintético de la proteína proteolipídica (PLP) de mielina.
Se adquirieron ratones SJL/J hembra (7- 10
semanas) de The Jackson Laboratory, se colocaron 5 en una jaula y se
alimentaron con dieta alimenticia para roedores habitual con agua a
voluntad. Los ratones fueron inmunizados en dos sitios del costado
con 150 \mug de péptido PLP de ratón que comprendía los residuos
139- 151 (proporcionado por G. Brown, Genetics Institute). El PLP se
administró en 200 \mul de adyuvante completo de Freund que
contenía 2 mg/ml de Mycobacteria tuberculosis H37RA (Difco).
El día de la inmunización los ratones fueron inyectados por vía
intravenosa con 0,75 x 10^{10} bacilos de Bordetella
pertussis (Massachussets Public Health Laboratories, Boston,
MA). Diez días tras la inmunización, los bazos y los ganglios
linfáticos (poplíteos, axilares y braquiales) se cultivaron y las
células se resuspendieron en RPMI-1640 que contenía
FBS (Hyclone) 10%, 2-mercaptoetanol 5x10^{-5} M,
estreptomicina 100 \mug/ml y penicilina 100 U/ml. Se añadió PLP a
los cultivos a 2 \mug/ml. Tras 96 horas, las células se
cultivaron, se lavaron dos veces y se inyectaron por vía
intraperitoneal 30x10^{6} células (o LNC o bazo) en ratones SJUJ
no sujetos a experimentación previa.
Se observó a los ratones en busca de síntomas
clínicos de la EAE y se evaluaron en una escala de 0 a 3 como
sigue:
0,5 - Laxitud distal de la cola
1,0 - Laxitud de la cola completa
1,5 - Laxitud de la cola y debilidad de las
extremidades posteriores (inestabilidad de la marcha)
2,0 - parálisis parcial de las extremidades
posteriores
3,0 - parálisis completa bilateral de las
extremidades posteriores
Se añadió IL-12 murina
recombinante (20 ng/ml, rmIL-12, Genetics Institute)
a los cultivos in vitro de células de ganglio linfático o
bazo con antígeno antes de la transferencia de células. Tras 96
horas las células se lavaron dos veces y se transfirieron
30x10^{6} células a ratones SJL/J no sujetos a experimentación
previa para determinar los efectos de la IL-12 en el
curso posterior de la enfermedad.
En experimentos individuales, las LNC fueron
cultivadas con antígeno solo, o antígeno más IL-12
(20 ng/ml) o antígeno más IL-12 más un anticuerpo
neutralizante para IFN-\gamma y
TNF-\alpha (5 \mug/ml de Endogen). Al final del
periodo de cultivo se recogieron los sobrenadantes (de tres frascos)
y se midieron el IFN-\gamma y el
TNF-\alpha por ELISA (de Genzyme). 30x10^{6}
células de cada grupo se transfirieron a ratones no sujetos a
experimentación previa que se monitorizaron para determinar signos
de enfermedad.
Se administró rmIL-12 (0,3
\mug/ratón, 200 \mul ip) a ratones tras la transferencia de
30x10^{6} ó 10x10^{6} LNC estimuladas con PLP. La
IL-12 se administró en los días 0, 1 y 2 tras la
transferencia celular. Los ratones de referencia recibieron un
volumen igual de vehículo solo. Para determinar si la
IL-12 está involucrada en la inducción de la
enfermedad tras la transferencia de LNC estimuladas con PLP, los
ratones se trataron con 200 \mug de un anticuerpo policlonal de
oveja contra la IL-12 murina (200 \mul ip) en días
alternos durante 6 ó 12 días en total tras la transferencia de
células, y los ratones fueron monitorizados para determinar signos
de enfermedad. Los ratones de referencia recibieron un volumen igual
de IgG de oveja. Los ratones fueron monitorizados.
Se estimularon in vitro LNC de ratones
inmunizados con PLP como se describe en los procedimientos con
antígeno en ausencia y presencia de rmIL-12 (20
ng/ml) durante 96 horas, tiempo tras el que se ensayaron para
determinar su capacidad de transferir la enfermedad a ratones SJUJ
no sujetos a experimentación previa. Los ratones que recibieron LNC
estimuladas in vitro con PLP sólo desarrollaron signos
clínicos de enfermedad entre 6 y 8 días. Todos los ratones de
referencia alcanzaron valores de 2 ó mayores (7/7) con 4 de los 7
ratones progresando hasta parálisis de las extremidades posteriores
que duró 1 y 4 días (Fig. 1a). Todos los ratones de referencia se
recuperaron en el día 19 aproximadamente. Por el contrario, los
ratones que recibieron células cultivadas in vivo con PLP e
IL-12 desarrollaron una EAE severa con un rápido
desarrollo de los signos clínicos (Fig. 1a). Aproximadamente en el
día 6, 4 de los 6 ratones tenían unos valores clínicos de 2 ó
mayores y todos los ratones continuaron desarrollando una parálisis
total de las extremidades posteriores en el día 8 aproximadamente.
En este experimento concreto, 5 de los 7 ratones no se recuperaron
de la parálisis.
También se examinaron células de bazo de ratones
inmunizadas con PLP in vitro con antígeno durante 96 horas en
ausencia y presencia de rmIL-12 (20 ng/ml) para
determinar si podían transferir la enfermedad a ratones SJUJ no
sujetos a experimentación previa. La gravedad de la enfermedad tras
la transferencia adoptiva de 30x10^{6} células de bazo estimuladas
con PLP fue leve, comparada con la inducida por un número
equivalente de LNC estimuladas con PLP, con solo 2 de los 5 ratones
desarrollando parálisis completa de las extremidades posteriores y
los otros 3 mostrando solo signos leves de la enfermedad (Fig. 1b).
De forma similar a los resultados observados con las LNC, la adición
de rmIL-12 (20 ng/ml) al cultivo in vitro de
las células de bazo antes de la transferencia exacerbó la
consiguiente enfermedad (Fig. 1b). Los ratones que recibieron
células de bazo estimuladas con PLP y rmIL-12
desarrollaron signos clínicos de enfermedad en el día 6
aproximadamente y todos progresaron hasta la parálisis total de las
extremidades posteriores en el día 12. La duración media de la
parálisis en estos ratones fue de 5,4 días (intervalo de
2-8 días).
Para determinar los efectos de la
IL-12 en la producción de citocinas durante la
estimulación in vitro con antígeno, se cultivaron LNC de
ratones previamente en contacto con PLP con PLP solo, PLP e
IL-12 820 ng/ml) o PLP, IL-12 y un
anticuerpo anti-IFN-\gamma
neutralizante. Al final del cultivo in vitro, se midieron el
IFN-\gamma y el TNF-\alpha en el
sobrenadante por ELISA y las células se ensayaron para determinar su
capacidad para transferir la enfermedad a ratones no sujetos a
experimentación previa. La adición de IL-12 durante
la estimulación in vitro de LNC con PLP resultó en un
incremento mayor de diez veces en el IFN-\gamma
(5,2 ng/ml en el control y 64 ng/ml con IL-12) y un
incremento de dos veces en el TNF-\alpha en los
sobrenadantes que permanecieron aproximadamente dos veces mayores
que las referencias (1 00 pg/ml en los controles comparados con 180
pg/ml con anticuerpo \alphaIFN-\gamma). Lo que
es más, la transferencia de células estimuladas in vitro con
PLP e IL-12 en presencia de un anticuerpo
neutralizante para IFN-\gamma era capaz de inducir
la enfermedad severa con la misma cinética y duración que las vistas
para la transferencia de células estimuladas con PLP e
IL-12 sola (Fig.2b).
Tras la transferencia de 30x10^{6} LNC
estimuladas con PLP se administró a los ratones
rmIL-12 (0,3 \mug/ratón) o suero salino durante 3
días y se monitorizaron los efectos del consiguiente curso de la
enfermedad. El inicio y progresión de la enfermedad en los controles
fueron similares a los descritos anteriormente, con signos clínicos
evidentes tras 6-8 días de la transferencia de las
LNC con el 80% de los ratones progresando a parálisis bilateral
total de las extremidades posteriores. El máximo de la enfermedad en
los ratones de referencia duró aproximadamente 3 días, tras los que
los ratones se recuperaron espontáneamente (Fig. 3a). La
administración de rmIL-12 (0,3 \mug/ratón) durante
3 días tras la transferencia de un número equivalente de las LNC
previa de los mismos cultivos in vitro alteró dramáticamente
el curso de la enfermedad. Aunque el tiempo de inicio de los
síntomas fue solo ligeramente menor en los ratones tratados con
IL-12 (día 5), la subsecuente progresión al máximo
de la enfermedad se aceleró, de manera que todos los ratones
mostraron parálisis total de las extremidades posteriores en el día
8. La duración de la parálisis se prolongó significativamente
durando hasta 14 días (intervalo 11- 14). Varios ratones tratados
con rmIL-12 que desarrollaron una parálisis
prolongada que persistió tras los controles se recuperaron
completamente tras ser sacrificados.
En un experimento individual, se examinaron los
efectos de la administración in vivo de
rmIL-12 en la gravedad de la enfermedad tras la
transferencia de un número subóptimo de LNC (10x10^{6} células).
Los ratones de referencia que recibieron este número menor de LNC
desarrollaron una enfermedad leve (Fig. 3b) con 1 de 4 animales
progresando hasta parálisis total de las extremidades posteriores y
solo enfermedad mínima en los restantes 3 controles. Por el
contrario, los ratones tratados con rmIL-12 in
vivo tras la transferencia de 10x10^{6} células LNC
desarrollaron todos los síntomas clínicos de la enfermedad con todos
los ratones alcanzando valores de 2 ó mayores y 3 de los 4 ratones
progresando a parálisis total de las extremidades posteriores. Los
efectos de la rmIL-12 también fueron evidentes tras
la transferencia de solamente 5x10^{6} células LNC con 3 de los 5
ratones alcanzando un valor de 1. Con este número de células los
controles no mostraron síntomas de enfermedad (datos no
mostrados).
Para determinar si la IL-12
endógena tiene un papel fundamental en la transferencia de la
enfermedad, los ratones se trataron con 200 \mug de un anticuerpo
policlonal de oveja para la IL-12 murina en días
alternos durante 6 ó 12 días tras la transferencia de 30x10^{6}
células LNC estimuladas con PLP. Los controles recibieron una
cantidad igual de IgG de oveja. El inicio de los signos clínicos de
los controles tratados con IgG de oveja fue similar a los vistos en
ratones no tratados que recibieron LNC estimuladas con PLP (día
6-7, Fig. 4a). Todos los ratones de control
desarrollaron síntomas de enfermedad de valor 2 ó mayor (el 70%
desarrolló la parálisis total). La administración del anticuerpo
anti-IL-12 durante los primeros 6
días tras la transferencia no redujo la gravedad de la enfermedad,
sin embargo, el inicio de los signos clínicos se retrasó 7 días
aproximadamente. Estos ratones continuaron desarrollando la
enfermedad, y todos ellos alcanzaron unos valores de 2 ó mayores (el
80% desarrolló la parálisis completa) con una evolución de
recuperación similar a los animales de referencia. Para determinar
si este retraso en la transferencia de la enfermedad podría
mantenerse por una administración prolongada del anticuerpo
anti-IL-12, tratamos previamente con
PLP ratones durante 12 días tras la transferencia adoptiva de LNC.
Los ratones tratados con anticuerpo
anti-IL-12 en días alternos durante
12 días tras la transferencia de LNC estimuladas con PLP no solo
mostraron un retraso sostenido en la cinética del inicio de la
enfermedad, sino que además experimentaron una reducción drástica en
la enfermedad clínica con solo 2 de los 5 ratones desarrollando
signos leves de la enfermedad (Fig. 4b).
Claims (11)
1. Uso de un antagonista de la
IL-12 para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de una afección autoinmune en un
mamífero, con la condición de que dicho antagonista no sea ninguno
de los siguientes:
a) un receptor de IL-12 que se
une a IL-12 de manera específica y saturable con una
afinidad aparente de 5-10 nM;
b) una inmunoglobulina capaz de unirse de forma
selectiva a un receptor de IL-12;
c) un homodímero p40 de IL-12;
o
d) una subunidad p40 de
IL-12.
2. El uso de la reivindicación 1, en
donde dicho antagonista de IL-12 es un anticuerpo o
un fragmento suyo inmunorreactivo con la IL-12.
3. El uso de la reivindicación 2, en
donde dicho anticuerpo en un anticuerpo quimérico o un fragmento
suyo.
4. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho antagonista se administra en
una dosis de 0,05 a 25 mg/kg.
5. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho antagonista se administra en
una dosis de 0,2 a 2 mg/kg.
6. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha afección autoinmune es
promovida por un aumento en los niveles de una citocina seleccionada
de entre el TNF-\alpha o el
IFN-\gamma.
7. El uso de la reivindicación 6, en
donde dicha afección autoinmune se selecciona de entre la esclerosis
múltiple, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la
inflamación pulmonar autoinmune, el Síndrome de
Guillain-Barre, la tiroiditis autoinmune y la
enfermedad inflamatoria ocular autoinmune.
8. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde dicha afección autoinmune es la
esclerosis múltiple.
9. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde dicha afección autoinmune es la
artritis reumatoide.
10. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde dicha composición farmacéutica
incluye un portador farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en donde dicha composición farmacéutica
contiene de 0,1 microgramo a 1 miligramo por mililitro del
antagonista de la IL-12.
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