EP4735063A1 - Kit zur verwendung in einer augenoperation und ophthalmische viskoelastische vorrichtung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Kit zur Verwendung bei einer Augenoperation, umfassend eine ophthalmische viskoelastische Vorrichtung, die wenigstens ein viskoelastisches Polymer umfasst, sowie wenigstens ein Spaltungsmittel, mittels welchem das viskoelastische Polymer in Polymerketten mit geringerem Molekulargewicht spaltbar ist, wobei das viskoelastische Polymer mittels des Spaltungsmittels in vivo in Polymerketten spaltbar ist, welche ein mittleres Molgewicht von höchstens 4 MDa besitzen. Das wenigstens eine viskoelastische Polymer der ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung umfasst Disulfidbrücken, während das Spaltungsmittel dazu ausgebildet ist, zumindest einen Teil dieser Disulfidbrücken zu spalten. Die Erfindung betrifft weiterhin eine ophthalmische viskoelastische Vorrichtung, die wenigstens ein viskoelastisches Polymer mit Disulfidbrücken umfasst, welches mittels eines Spaltungsmittels in Polymerketten mit geringerem Molekulargewicht spaltbar ist, wobei das viskoelastische Polymer mittels des Spaltungsmittels in vivo in Polymerketten spaltbar ist, welche ein mittleres Molgewicht von höchstens 4 MDa besitzen.

Description

Kit zur Verwendung in einer Augenoperation und ophthalmische viskoelastische Vorrichtung

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft ein Kit zur Verwendung in einer Augenoperation sowie eine abbaubare ophthalmische viskoelastische Vorrichtung.

Stand der Technik

Der Graue Star (Katarakt) ist eine häufige Erkrankung, insbesondere bei älteren Menschen, bei der die Augenlinse allmählich undurchsichtig wird. Diese Trübung der natürlichen Linse führt zu einem Verlust der Sehschärfe. Um das Sehvermögen wiederherzustellen, muss eine Kataraktoperation durchgeführt werden. Die Standardmethode zur Entfernung des trüben Linsenkerns, um einen Kapselsack für das Einsetzen einer künstlichen Intraokularlinse (IOL) zu schaffen, ist die sogenannte Phakoemulsifikation mit einem Gerät, das Ultraschallschwingungen erzeugt.

Unmittelbar vor der Phakoemulsifikation wird die Vorderkammer in der Regel mit einer so genannten ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung (ophthalmic viscoelastic device, OVD) gefüllt. Das viskoelastische OVD wird als chirurgisches Hilfsmittel zum Schutz des intraokularen Gewebes (beispielsweise des Hornhautendothels bei der Phakoemulsifikation), als Raumhalter (beispielsweise zur Aufrechterhaltung der vorderen Augenkammer) und zur Erleichterung von intraokularen Eingriffen, beispielsweise zur Durchführung einer kontrollierten Kapsulorhexis, verwendet. Aber auch bei anderen Augenoperationen, beispielsweise bei Hornhauttransplantationen oder Glaukomoperationen, werden derartige OVDs verwendet.

OVDs sind in der Regel Lösungen auf Wasserbasis, die viskoelastische Polymere wie Hyaluronsäure (HA), Chondroitinsulfat (CS), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder Mischungen davon enthalten. Die viskoelastische Zusammensetzung kann sich durch das Molekulargewicht des in der Lösung gelösten Polysaccharids, durch die Konzentration des Polysaccharids und durch die Viskosität der Lösung unterscheiden. Die rheologischen Eigenschaften sind stark von der Konzentration und der Molekularmasse der Polymere abhängig.

Im Allgemeinen werden zwei Arten von OVDs unterschieden. Hochviskose, kohäsive OVDs halten den Raum und bauen Druck auf. Sie werden beispielsweise zur Erweiterung der Pupille verwendet, bevor der vordere Kapselsack der Linse geöffnet wird (Kapsulorhexis). Kohäsive OVDs bestehen aus Polymeren mit hohem Molekulargewicht.

Im Gegensatz dazu umhüllen und schützen weniger viskose, dispersive OVDs das Gewebe. Eine der wichtigsten Anwendungen ist der Aufbau einer adhärenten Polymerbarriere mit einer Schichtdicke von etwa 100 pm bis etwa 1mm zwischen dem Hornhautendothel der vorderen Augenkammer. Disperse OVDs enthalten Polymerketten mit geringerem Molekulargewicht im Vergleich zu den kohäsiven OVDs.

Während sich ein längerkettiges, kohäsives OVD durch Spülen der Vorderkammer mit Spüllösung leicht auswaschen lässt, sind kürzerkettige, dispersive OVDs nach der Operation wesentlich schwieriger zu entfernen bzw. abzusaugen. Am Ende einer Kataraktoperation sieht sich der Chirurg häufig mit einer Schicht des OVDs konfrontiert, das die Hornhaut bedeckt und bis den Augenwinkel reicht. Eine zusätzliche Herausforderung besteht darin, dass sich das dispersive OVD-Material in der Regel direkt auf dem Endothel befindet, wo es generell schwierig abzusaugen ist, und im Augenwinkel, wo es zudem schwer erkennbar ist.

Reste von OVD, die nach der Operation im Auge Zurückbleiben, können sukzessive vom Kammerwasser ausgewaschen und über das Trabekelwerk abtransportiert werden. Allerdings können zu langen Polymerketten das Trabekelwerk teilweise verstopfen und den Abtransport verzögern oder vollständig verhindern. Dies kann dann zu einem erhöhten Augeninnendruck (intra ocular pressure, IOP) nach der Operation führen.

Benötigt wird daher eine biokompatible ophthalmische viskoelastische Vorrichtung, die nach dem chirurgischen Eingriff abgebaut werden kann, um so eine natürliche Entfernung durch den Wasserfluss und die Drainage über das Trabekelwerk zu ermöglichen. In der US 6 745 776 B2 wird ein Augenoperationsverfahren offenbart, bei welchem ein Kit aus einer OVD mit Hyaluronsäure als viskoelastischem Polymer und Hyaluronidase als Spaltungsmittel verwendet wird. Während des chirurgischen Eingriffs werden dem OVD gleichzeitig entsprechende Mengen an Hyaluronidase zugegeben, um die Hyaluronsäure mit der Zeit abzubauen und dadurch eine postoperative Erhöhung des Augeninnendrucks zu vermeiden.

Als nachteilig an diesem bekannten Kit ist der Umstand anzusehen, dass es unter Umständen zur unkontrollierten Auflösung körpereigener Hyaluronsäure kommen kann, was dementsprechende Probleme nach sich ziehen kann.

Darstellung der Erfindung

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Kit zur Verwendung im Rahmen einer Augenoperation bereitzustellen, welches das Risiko einer Erhöhung des Augeninnendrucks nach der Augenoperation verringert, ohne Probleme durch eine unkontrollierte Auflösung körpereigener Hyaluronsäure in Kauf nehmen zu müssen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine entsprechend vorteilhafte ophthalmische viskoelastische Vorrichtung zu schaffen.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Kit gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei einer Augenoperation sowie durch eine ophthalmische viskoelastische Vorrichtung gemäß Patentanspruch 4 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen mit zweckmäßigen Ausbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben, wobei vorteilhafte Ausgestaltungen jedes Erfindungsaspekts als vorteilhafte Ausgestaltungen des jeweils anderen Erfindungsaspekts anzusehen sind.

Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft ein Kit zur Verwendung bei einer Augenoperation, umfassend eine ophthalmische viskoelastische Vorrichtung, die wenigstens ein viskoelastisches Polymer umfasst, sowie wenigstens ein Spaltungsmittel, mittels welchem das viskoelastische Polymer in Polymerketten mit geringerem Molekulargewicht spaltbar ist. Erfindungsgemäß umfasst das wenigstens eine viskoelastische Polymer der ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung Disulfidbrücken, während das Spaltungsmittel dazu ausgebildet ist, zumindest einen Teil dieser Disulfidbrücken zu spalten, wobei das viskoelastische Polymer mittels des Spaltungsmittels in vivo in Polymerketten spaltbar ist, welche ein mittleres Molgewicht von höchstens 4 MDa besitzen. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß vorgesehen, dass das viskoelastische Polymer des OVDs kürzerkettige Polymer- bzw. Oligomerketten aufweist, die über Disulfidbrücken zu einem längerkettigen Polymer mit viskoelastischen Eigenschaften verknüpft sind. Disulfidbrücken wirken dabei als kovalente Bindungen einerseits wesentlich stärker als nicht-kovalente Bindungen wie etwa Wasserstoffbrückenbindungen, sind aber andererseits chemisch vergleichsweise leicht wieder spaltbar, so dass auf chemisch aggressive Spaltungsmittel verzichtet werden kann, die in vivo, das heißt im Bereich des menschlichen oder tierischen Auges, aufgrund der damit verbundenen Verletzungsgefahr per se nicht eingesetzt werden können. Mit Hilfe des Spaltungsmittels des erfindungsgemäßen Kits kann dann in vivo, also unmittelbar im Auge, zumindest ein Teil dieser Disulfidbrücken schonend und daher ohne Verletzungsgefahr für den Patienten gespalten werden, was zu kürzerkettigen Polymeroder Oligomerketten mit entsprechend geringerem Molekulargewicht und abweichenden rheologischen Eigenschaften führt. Es versteht sich, dass dieser Mechanismus grundsätzlich auch in vitro verwendet werden kann. In der Regel ist das Spaltungsmittel ein Reduktionsmittel. Diese kürzerkettigen Abbauprodukte können anschließend leicht über natürliche Abflusswege schnell aus der Vorderkammer ausgewaschen werden, ohne das Trabekelwerk oder die Schlemm’schen Kanäle zu verstopfen. Da körpereigene Hyaluronsäure keine Disulfidbrücken enthält, besteht mit Hilfe des erfindungsgemäßen Kits keine Gefahr, ungewollt körpereigene Hyaluronsäure abzubauen, wodurch potenziell damit verbundene Probleme von vornherein vermieden werden.

Das viskoelastische Polymer kann auch als Übergangsviskoelastikum bezeichnet werden, das vom Chirurgen in vergleichsweise erheblichen Menge im Auge belassen werden kann, wo es durch das Spaltungsmittel abgebaut und durch die natürlichen Prozesse des Körpers abtransportiert und eliminiert wird, ohne dass es zu einer gefährlichen Erhöhung des Augeninnendrucks kommt und ohne die Gefahr, körpereigene Hyaluronsäure abzubauen. Ein weiterer Vorteil liegt darin, dass der bisherig erforderliche, langwierige und komplizierte Arbeitsschritt des Absaugens des Viskoelastikums nach der Augenoperation vollständig entfallen kann. Das erfindungsgemäße Kit kann im Rahmen unterschiedlicher Augenoperationen verwendet werden, insbesondere bei Augenoperationen, bei denen die Gefahr eines postoperativ erhöhten Augeninnendrucks besteht. Dies betrifft beispielsweise Operationen am vorderen Augenabschnitt wie Kataraktoperationen, Hornhauttransplantationen sowie Glaukomoperationen. Generell sind „ein/eine“ im Rahmen dieser Offenbarung als unbestimmte Artikel zu lesen, also ohne ausdrücklich gegenteilige Angabe immer auch als „mindestens ein/mindestens eine“. Umgekehrt können „ein/eine“ auch als „nur ein/nur eine“ verstanden werden.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das viskoelastische Polymer und das Spaltungsmittel so aufeinander abgestimmt sind, dass das Spaltungsmittel in vivo mindestens 70 %, insbesondere mindestens 80 % aller Disulfidbrücken des viskoelastischen Polymers innerhalb von höchsten 9 h, insbesondere von höchsten 6 h, besonders bevorzugt von höchstens 4,5 h, spaltet. Hierdurch wird sichergestellt, dass ein ausreichend schneller Abbau des viskoelastischen Polymers zu ausreichend kleinen Polymerfragmenten erfolgt, um ein sukzessives Auswaschen der Polymerfragmente über das Kammerwasser und das Trabekelwerk sicherzustellen, ohne dass es zu erhöhtem Augeninnendruck kommt. Umgekehrt ist der Abbau des viskoelastischen Polymers aber auch nicht zu schnell, was die Verwendung des Kits im Rahmen von Augenoperationen durch die zu schnelle Zersetzung erschweren würde. Alternativ oder zusätzlich ist das viskoelastische Polymer mittels des Spaltungsmittels in vivo in Polymerketten spaltbar, welche ein mittleres Molgewicht zwischen 0,5 kDa und 3 MDa, besonders bevorzugt zwischen 0,1 kDa und 1 MDa besitzen. Alternativ oder zusätzlich ist das viskoelastische Polymer mittels des Spaltungsmittels in vivo in Partikel mit einer mittleren Partikelgröße von höchsten 600 nm, insbesondere eine mittlere Partikelgröße zwischen 200 nm und 500 nm, spaltbar. Auch hierdurch ist sukzessives Auswaschen der Polymerfragmente über das Kammerwasser und das Trabekelwerk vorteilhaft sichergestellt, ohne dass es zu erhöhtem Augeninnendruck kommt.

Weitere Vorteile ergeben sich dadurch, dass das Spaltungsmittel ein Reduktionsmittel umfasst, welches insbesondere eine oder mehrere Thiol-Gruppen umfasst, vorzugsweise N-Acetylcystein (L-a-Acetamido-ß-mercaptopropionsäure), Glutathion (insbesondere in seiner Thiol-Form y-L-Glutamyl-L-cysteinylglycin („reduziertes Glutathion“)) oder eine Mischung hieraus. Obwohl grundsätzlich auch andere geeignete Spaltungsmittel denkbar sind, bieten die genannten Verbindungen und beliebige Mischungen hieraus den Vorteil, dass sie in den benötigten Mengen problemlos im Auge verwendbar sind und in vivo eine ausreichend schnelle und zumindest weitgehend vollständige Spaltung der Disulfidbrücken des viskoelastischen Polymers bewirken. Über eine Mischung dieser Verbindungen und die Variierung der Mischungsverhältnisse der einzelnen Verbindungen kann das Spaltungsmittel zudem einfach an unterschiedliche OVDs und Operationsbedürfnisse angepasst werden.

Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft eine ophthalmische viskoelastische Vorrichtung (OVD), die wenigstens ein viskoelastisches Polymer umfasst, welches mittels eines Spaltungsmittels in vivo in Polymerketten mit geringerem Molekulargewicht spaltbar ist. Erfindungsgemäß umfasst das wenigstens eine viskoelastische Polymer Disulfidbrücken, wobei das viskoelastische Polymer mittels des Spaltungsmittels in vivo in Polymerketten spaltbar ist, welche ein mittleres Molgewicht von höchstens 4 MDa besitzen. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß vorgesehen, dass das viskoelastische Polymer des OVDs kürzerkettige Polymer- bzw. Oligomerketten mit einem mittleren Molgewicht von höchstens 4 MDa aufweist, die über Disulfidbrücken zu einem längerkettigen Polymer mit viskoelastischen Eigenschaften verknüpft sind. Disulfidbrücken wirken dabei als kovalente Bindungen einerseits wesentlich stärker als nicht-kovalente Bindungen wie etwa Wasserstoffbrückenbindungen, sind aber andererseits chemisch vergleichsweise leicht wieder spaltbar, so dass auf chemisch aggressive Spaltungsmittel verzichtet werden kann, die in vivo, das heißt im Bereich des menschlichen oder tierischen Auges per se nicht eingesetzt werden können. Die kürzerkettigen polymeren oder oligomeren Abbauprodukte können anschließend leicht über natürliche Prozesse aus der Vorderkammer ausgewaschen werden, ohne das Trabekelwerk zu verstopfen. Da körpereigene Hyaluronsäure keine Disulfidbrücken enthält, besteht mit Hilfe des erfindungsgemäßen OVDs keine Gefahr, ungewollt körpereigene Hyaluronsäure abzubauen, wodurch damit verbundene Probleme von vornherein vermieden werden. Das viskoelastische Polymer kann auch als Übergangsviskoelastikum bezeichnet werden, das vom Chirurgen in vergleichsweise erheblichen Menge im Auge belassen werden kann, wo es durch das Spaltungsmittel abgebaut und durch die natürlichen Prozesse des Körpers eliminiert wird, ohne dass es zu einer gefährlichen Erhöhung des Augeninnendrucks kommt und ohne die Gefahr, körpereigene Hyaluronsäure abzubauen. Ein weiterer Vorteil liegt darin, dass der bisherig erforderliche, langwierige und komplizierte Arbeitsschritt des Absaugens des Viskoelastikums nach der Augenoperation vollständig entfallen kann. Das erfindungsgemäße OVD kann im Rahmen unterschiedlicher Augenoperationen verwendet werden, insbesondere bei Augenoperationen, bei denen die Gefahr eines postoperativ erhöhten Augeninnendrucks besteht. Dies betrifft beispielsweise Operationen am vorderen Augenabschnitt wie Kataraktoperationen, Hornhauttransplantationen sowie Glaukomoperationen. Das erfindungsgemäße OVD kann in einem Kit gemäß dem ersten Erfindungsaspekt verwendet werden.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung ist vorgesehen, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer wenigstens einen Bildungsblock aus der Gruppe Hyaluronsäure, Alginat, Chitosan, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Chondroitinsulfat, Kollagen und Gelatine umfasst. Dabei sind entsprechende Derivate und Salze der genannten Bildungsblöcke wie beispielsweise Hyaluronate, Alginate, Chitosan-Salze etc. grundsätzlich mitumfasst. Unter einem Bildungsblock werden im Rahmen der vorliegenden Offenbarung monomere, Oligomere oder polymere Strukturelemente des viskoelastischen Polymers verstanden. Gegebenenfalls kann das viskoelastische Polymer mit Hilfe des Spaltungsmittels wieder in diese ursprünglichen Bildungsblöcke gespalten werden. Weiterhin kann vorgesehen sein, dass das viskoelastische Polymer ausschließlich aus einem der genannten Bildungsblöcke besteht, also beispielsweise nur aus Hyaluronsäure-Bildungsblöcken, die mittelbar, das heißt über Thiolgruppen- enthaltende Spacer oder anderweitige Derivatisierungen, oder unmittelbar über Thiolgruppen, die durch Derivatisierung funktioneller Gruppen der Hyaluronsäure eingeführt sind, zum viskoelastischen Polymer vernetzt sind.

Weitere Vorteile ergeben sich dadurch, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer Polymerketten umfasst, die über Disulfidbrücken Ende-zu-Ende miteinander verknüpft sind. Mit anderen Worten ist es vorgesehen, dass das viskoelastische Polymer aus zwei oder mehr kürzerkettigen Polymerketten gebildet ist, wobei die einzelnen Polymerketten über jeweils endständige Disulfidbrücken linear miteinander vernetzt sind. Hierdurch kann die Größe der Polymerketten nach der Spaltung der Disulfidbrücken besonders präzise vorbestimmt werden, wodurch ein besonders zuverlässiger Abtransport der Polymerfragmente über das Kammerwasser und das Trabekelwerk ermöglicht ist. Es kann grundsätzlich vorgesehen sein, dass die einzelnen Polymerketten alternativ oder zusätzlich über Kopf-Schwanz-Verbindungen bzw. über nicht-endständige Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Weiterhin kann es vorgesehen sein, dass die einzelnen Polymerketten zusätzlich über andere funktionelle Gruppen quervernetzt sind, solange die Abbaubarkeit und Abtransportierbarkeit über natürliche Abflusswege nach der Spaltung der Disulfidbrücken in ausreichendem Maß gewährleistet bleibt. Hierdurch können insbesondere die viskoelastischen Eigenschaften besonders präzise eingestellt werden.

In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer Polymerketten umfasst, welche mittels wenigstens eines Quervernetzers, insbesondere aus der Gruppe 1 -Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)-carbodiimid, Dithiodipropionsäuredihydrazid, Glutathion, insbesondere reduziertes Glutathion, und beliebigen Mischungen hieraus, quervernetzt sind und/oder dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer einen Quervernetzungsgrad zwischen 0,1 % und 100 % besitzt. Hierdurch können die viskoelastischen Eigenschaften sowie die Spaltungseigenschaften des OVDs optimal an den jeweiligen Einsatzzweck angepasst werden.

In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung ist die ophthalmische viskoelastische Vorrichtung als dispersive ophthalmische viskoelastische Vorrichtung ausgebildet. Hierdurch kann besonders zuverlässig eine adhärente Polymerbarriere während der Augenoperation erzeugt werden. Vorzugsweise besitzt das viskoelastische Polymer in diesem Fall ein Molekulargewicht von höchsten 2 MDa, insbesondere von etwa 1 MDa, was im Fall von Hyaluronsäure durchschnittlich etwa 1250 Monomeren entspricht. Weiterhin beträgt die Nullscherviskosität unter Standardbedingungen (25 °C, 1 bar) höchstens 100 Pas, insbesondere höchsten 50 Pas. Es versteht sich, dass durch die Definition der Standardbedingungen nicht ausgeschlossen ist, dass das OVD bzw. seine Inhaltsstoffe auch bei abweichenden Temperaturen und/oder Drücken die genannten Eigenschaften besitzen kann bzw. können.

Weitere Vorteile ergeben sich dadurch, dass eine Konzentration des wenigstens einen viskoelastischen Polymers bezogen auf das Gesamtvolumen der ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung zwischen 0,1 mg/ml und 50 mg/ml beträgt. Auch hierdurch können die Eigenschaften des OVDs optimal an den jeweiligen Einsatzzweck angepasst werden. Bei der Verwendung im Kit gemäß dem ersten Erfindungsaspekt sollte die Art und Menge des Spaltungsmittels entsprechend angepasst werden. In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung umfasst die ophthalmische viskoelastische Vorrichtung wenigstens ein Therapeutikum, insbesondere ein Analgetikum und/oder ein Antioxidationsmittel. Hierdurch ist eine vorzugsweise kontrollierte und gegebenenfalls durch die Abbaurate des viskoelastischen Polymers steuerbare Abgabe des Therapeutikums ermöglicht, wodurch die Augenoperation zusätzlich erleichtert werden kann. Das Therapeutikum ist vorzugsweise nicht kovalent an das wenigstens eine viskoelastische Polymer gebunden, sondern im Polymer eingebettet und/oder im OVD gelöst.

Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen und der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen. Die vorstehend in der Beschreibung genannten Merkmale und Merkmalskombinationen, sowie die nachfolgend genannten Merkmale und Merkmalskombinationen sind nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen. Es sind somit auch Ausführungen von der Erfindung als umfasst und offenbart anzusehen, die in den Ausführungsbeispielen nicht explizit erläutert sind, jedoch durch separierte Merkmalskombinationen aus den erläuterten Ausführungen hervorgehen und erzeugbar sind. Es sind auch Ausführungen und Merkmalskombinationen als offenbart anzusehen, die somit nicht alle Merkmale eines ursprünglich formulierten unabhängigen Anspruchs aufweisen. Es sind darüber hinaus Ausführungen und Merkmalskombinationen, insbesondere durch die oben dargelegten Ausführungen, als offenbart anzusehen, die über die in den Rückbezügen der Ansprüche dargelegten Merkmalskombinationen hinausgehen oder von diesen abweichen.

Bevorzugte Ausführung der Erfindung

Gemäß einem Ausführungsbeispiel wird ein erfindungsgemäßes Kit zur Verwendung bei einer Kataraktoperation bereitgestellt. Das Kit umfasst eine dispersive ophthalmische viskoelastische Vorrichtung, die ein viskoelastisches Polymer umfasst, welches vorliegend aus Hyaluronsäure-Bildungsblöcken besteht, die über Disulfidbrücken miteinander vernetzt sind. Das Kit umfasst außerdem ein Spaltungsmittel, mittels welchem zumindest ein Teil der Disulfidbrücken des viskoelastischen Polymers in vivo in kürzerkettige Polymer- oder Oligomerketten mit entsprechend geringerem Molekulargewicht spaltbar ist. Im Rahmen der Kataraktoperation wird das dispergierte OVD auf das Hornhautendothel eines Patienten aufgetragen, der sich der Kataraktoperation unterzieht. Das Spaltungsmittel kann wahlweise mit dem OVD vermischt und gemeinsam verwendet und/oder vor- und/oder nach dem OVD appliziert werden.

Als Spaltungsmittel wird im vorliegenden Ausführungsbeispiel das Thiolgruppen-haltige Reduktionsmittel N-Acetylcystein (NAC) oder reduziertes Glutathion (y-L-Glutamyl-L- cysteinyl-glycin, GSH) oder eine beliebige Mischung davon verwendet, um die Disulfidbindungen des viskoelastischen Polymers in vivo zu spalten, was zu Polymerketten bzw. Fragmenten mit geringerem Molekulargewicht führt. Diese kürzerkettigen Polymere oder Oligomere können über physiologische Mechanismen und Abflusswege schnell aus der Vorderkammer ausgewaschen werden, ohne das Trabekelwerk, die Schlemm’schen Kanäle etc. zu verstopfen.

Generell können Thiole unter oxidativen Bedingungen gemäß der allgemeinen Reaktionsgleichung (I) zu Disulfidbrücken dimerisiert werden:

Zur Einführung von Disulfidbrücken in Hyaluronsäure (HA) existieren verschiedene synthetische Routen. Thiolgruppen können beispielsweise über Hydrazidbindungen an der Glucuronsäureeinheit von HA eingeführt werden, um den in Formel (II) gezeigten Bildungsblock des viskoelastischen Polymers herzustellen:

Generell besitzt ein D-Glucuronsäure-N-Acetyl-D-Glucosamin-Disaccharid der Hyaluronsäure eine Größe von etwa 1 nm und umfasst verschiedene reaktive funktionelle Gruppen und damit potenzielle Reaktionszentren zur Derivatisierung der Hyaluronsäure (HA). Die funktionellen Gruppen umfassen eine Carboxylgruppe, eine primäre Hydroxylgruppe, die reduktive Endgruppe der HA, eine N-Acetylgruppe und sekundäre Hydroxylgruppen. Über diese funktionellen Gruppen können Thiolgruppen direkt oder indirekt in verschiedener Weise an das HA-Grundgerüst angebunden bzw. in das HA- Grundgerüst eingebracht werden.

Durch Thiolchemie modifizierte Hyaluronsäure-Hydrogele haben sich in Versuchen vorteilhafter Weise als biokompatibel erwiesen. Vorzugsweise werden zur Quervernetzung HA-Polymerketten als Bildungsblöcke verwendet, die für sich betrachtet kurz bzw. klein genug sind, um aus dem Auge ausgewaschen zu werden, ohne das Trabekelwerk zu verstopfen. Diese Bildungsblöcke werden über die freien Thiolgruppen zu Polymeren mit einer mittleren Molekularmasse von etwa 1 MDa bis 3 MDa quervernetzt. Eine dreidimensionale Vernetzung der Polymerketten sollte dabei zumindest weitgehend vermieden werden da dies in der Regel zu einem Hydrogel mit elastischen statt viskoelastischen Eigenschaften führen würde.

Alternativ können die HA-Ketten auch Ende-an-Ende miteinander verbunden werden, um ein Polymer mit höherem Molekulargewicht herzustellen. Dabei werden freie SH-Gruppen an den Enden von vorzugsweise oligomeren bzw. relativ kurzkettigen HA-Bildungsblöcken eingeführt und vernetzt. Generell können auf diese Weise nahezu beliebig lange Polymerketten erzeugt werden, so dass nicht nur dispersive, sondern auch mittelviskose und hochviskose kohäsive OVDs mit entsprechend höherem Molekulargewicht auf diese Weise hergestellt werden können.

Ebenso können anstelle von oder zusätzlich zu HA weitere Edukte wie Alginat, Chitosan, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Chondroitinsulfat, Kollagen und Gelatine bzw. entsprechende physiologisch kompatible Salze davon und andere geeignete Verbindungen gegebenenfalls derivatisiert werden, um die für die Quervernetzung benötigten Thiolgruppen bereitzustellen, und anschließend als Bildungsblock für das viskoelastische Polymer des erfindungsgemäßen OVDs verwendet werden. Grundsätzlich kann auch vorgesehen sein, dass Bildungsblöcke mittels Quervernetzern quervernetzt werden, welche ihrerseits bereits eine Disulfidbrücke enthalten und die Bildungsblöcke über andere funktionelle Gruppen miteinander vernetzen.

Der Abbau des erfindungsgemäßen OVDs kann grundsätzlich nicht nur durch Verabreichung des Spaltungsmittels für die Disulfidbrücken, sondern auch auf natürliche Weise, das heißt ohne Zusatz eines Spaltungsmittels erfolgen. Zur optimalen zeitlichen Kontrolle des Abbaus des OVDs ist aber eine Verabreichung des Spaltungsmittels in der jeweils geeigneten Menge bzw. Konzentration in die vordere Augenkammer sinnvoll.

Da die natürliche Füllungsdauer der Vorderkammer etwa 4,5 Stunden beträgt, ist der OVD-Abbau durch das Spaltungsmittel bei intraokularer Verabreichung vorzugsweise ebenfalls innerhalb dieser Zeit abgeschlossen. Der Abbau des Disulfid-vernetzten HA- Polymers mittels NAC als Spaltungsmittel ist nach etwa 5 bis 6 Stunden abgeschlossen. Es kann vorgesehen sein, dass das OVD zusätzlich ein oder mehrere Therapeutika, beispielsweise Analgetika wie Lidocain oder Antioxidantien wie Sorbitol, enthält. Diese Therapeutika werden vorzugsweise nicht kovalent an das viskoelastische Polymer gebunden, sondern im OVD gelöst und/oder in das das viskoelastische Polymer eingebunden. Hierdurch können die Therapeutika beim Abbau des viskoelastischen Polymers kontrolliert über einen vorgebbaren Zeitraum freigesetzt werden.

Die in den Unterlagen angegebenen Parameterwerte zur Definition von Prozess- und Messbedingungen für die Charakterisierung von spezifischen Eigenschaften des Erfindungsgegenstands sind auch im Rahmen von Abweichungen - beispielsweise aufgrund von Messfehlern, Systemfehlern, DIN-Toleranzen und dergleichen - als vom Rahmen der Erfindung mitumfasst anzusehen.

Claims

Patentansprüche

1. Kit zur Verwendung bei einer Augenoperation, umfassend eine ophthalmische viskoelastische Vorrichtung, die wenigstens ein viskoelastisches Polymer umfasst, sowie wenigstens ein Spaltungsmittel, mittels welchem das viskoelastische Polymer in Polymerketten mit geringerem Molekulargewicht spaltbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer der ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung Disulfidbrücken umfasst und dass das Spaltungsmittel dazu ausgebildet ist, zumindest einen Teil dieser Disulfidbrücken zu spalten, wobei das viskoelastische Polymer mittels des Spaltungsmittels in vivo in Polymerketten spaltbar ist, welche ein mittleres Molgewicht von höchstens 4 MDa besitzen.

2. Kit nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das viskoelastische Polymer und das Spaltungsmittel so aufeinander abgestimmt sind, dass das Spaltungsmittel in vivo mindestens 70 %, insbesondere mindestens 80 % aller Disulfidbrücken des viskoelastischen Polymers innerhalb von höchsten 9 h, insbesondere von höchsten 6 h, besonders bevorzugt von höchstens 4,5 h, spaltet, und/oder das viskoelastische Polymer mittels des Spaltungsmittels in vivo in Polymerketten spaltbar ist, welche ein mittleres Molgewicht zwischen 0,5 kDa und 3 MDa, besonders bevorzugt zwischen 0,1 kDa und 1 MDa besitzen, und/oder das viskoelastische Polymer mittels des Spaltungsmittels in vivo in Partikel mit einer mittleren Partikelgröße von höchsten 600 nm, insbesondere eine mittlere Partikelgröße zwischen 200 nm und 500 nm, spaltbar ist.

3. Kit nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Spaltungsmittel ein Reduktionsmittel umfasst, welches insbesondere eine oder mehrere Thiol-Gruppen umfasst, vorzugsweise N-Acetylcystein, Glutathion oder eine Mischung hieraus.

4. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung, die wenigstens ein viskoelastisches Polymer umfasst, welches mittels eines Spaltungsmittels in Polymerketten mit geringerem Molekulargewicht spaltbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer Disulfidbrücken umfasst, wobei das viskoelastische Polymer mittels des Spaltungsmittels in vivo in Polymerketten spaltbar ist, welche ein mittleres Molgewicht von höchstens 4 MDa besitzen.

5. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer wenigstens einen Bildungsblock aus der Gruppe Hyaluronsäure, Alginat, Chitosan, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Chondroitinsulfat, Kollagen und Gelatine umfasst.

6. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer Polymerketten umfasst, die über Disulfidbrücken Ende-zu-Ende miteinander verknüpft sind.

7. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer Polymerketten umfasst, welche mittels wenigstens eines Quervernetzers, insbesondere aus der Gruppe 1 -Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, Dithiodipropionsäuredihydrazid, Glutathion und beliebigen Mischungen hieraus, quervernetzt sind und/oder dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer einen Quervernetzungsgrad zwischen 0,1 % und 100 % besitzt.

8. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass diese als dispersive ophthalmische viskoelastische Vorrichtung ausgebildet ist.

9. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Konzentration des wenigstens einen viskoelastischen Polymers bezogen auf das Gesamtvolumen der ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung zwischen 0,1 mg/ml und 50 mg/ml beträgt.

10. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass diese wenigstens ein Therapeutikum umfasst, insbesondere ein Analgetikum und/oder ein Antioxidationsmittel, wobei das Therapeutikum vorzugsweise nicht kovalent an das wenigstens eine viskoelastische Polymer gebunden ist.