EP4388322A2 - Dispensiervorrichtung, zentrifuge mit einer solchen dispensiervorrichtung und verfahren zum reinigen von dispensierdüsen - Google Patents

Dispensiervorrichtung, zentrifuge mit einer solchen dispensiervorrichtung und verfahren zum reinigen von dispensierdüsen

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Publication number
EP4388322A2
EP4388322A2 EP22765090.0A EP22765090A EP4388322A2 EP 4388322 A2 EP4388322 A2 EP 4388322A2 EP 22765090 A EP22765090 A EP 22765090A EP 4388322 A2 EP4388322 A2 EP 4388322A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
dispensing
cleaning
nozzles
pump
reagent
Prior art date
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Pending
Application number
EP22765090.0A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Mann
Frank FEIST
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BlueCatBio GmbH
Original Assignee
BlueCatBio GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BlueCatBio GmbH filed Critical BlueCatBio GmbH
Publication of EP4388322A2 publication Critical patent/EP4388322A2/de
Pending legal-status Critical Current

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    • B05B15/50—Arrangements for cleaning; Arrangements for preventing deposits, drying-out or blockage; Arrangements for detecting improper discharge caused by the presence of foreign matter
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • G01N2035/00495—Centrifuges
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    • G01N35/1065—Multiple transfer devices
    • G01N2035/1076—Multiple transfer devices plurality or independently movable heads

Definitions

  • Dispensing device centrifuge with such a dispensing device and method for cleaning dispensing nozzles
  • the invention relates to a dispensing device, a centrifuge with such a dispensing device and a method for cleaning dispensing nozzles.
  • WO2018/234420 A1 discloses a centrifuge for cleaning reaction vessel units.
  • This centrifuge has a rotor and a rotor space in which the rotor is rotatably mounted.
  • a reaction vessel assembly is inserted into the centrifuge with its openings facing outwards so that as the rotor rotates, the reagents therein are expelled from the respective reaction vessels. As a result, the reaction vessels can be cleaned essentially without residue.
  • This known centrifuge is provided with a loading and unloading device which has a linear drive in order to move reaction vessel units to be centrifuged into the rotor space and remove them from the rotor after centrifuging.
  • this loading and unloading device the reaction vessel unit is pulled into the rotor and pushed out of the rotor by means of a displacement rod.
  • Such a loading and unloading device allows the centrifuge to be integrated into an automatic system in which the centrifuge represents one of several work stations and the reaction vessel units are automatically transferred from one work station to another without manual intervention having to be carried out.
  • the centrifuge also has a dispensing device which has a number of dispensing nozzles.
  • the dispensing nozzles are arranged above the path covered by a reaction vessel unit during loading or unloading by means of the loading and unloading device and their openings point downwards, so that the reaction vessels of the reaction vessel unit can be arranged below the dispensing nozzles by means of the loading and unloading device , so that liquid reagents can be introduced from the nozzles into the respective reaction vessels in a targeted manner.
  • WO2017/125598 A1 discloses another centrifuge which in turn has a loading and unloading device in which reaction vessel units are positioned by means of a rigid displacement rod.
  • a centrifuge with a dispensing device is known from US 2002/0090729 A1.
  • a computer control is also provided to deliver liquid solvents to multiple dispensing stations within a centrifuge chamber.
  • EP 2 269723 A2 discloses a device for chemical synthesis and in particular for synthesizing nucleic acids in a large number of reaction vessels.
  • the device has dispensing heads, each with a cluster of nozzles, which are connected to a large number of reagent sources. Different reagents can be dispensed with a single dispensing head.
  • DE 69433 635 T2 describes a device and a method for synthesizing polymers, in particular oligonucleotides, for use on arrays.
  • a dispensing device with a plurality of nozzles is used.
  • US 2020/0009623 A1 discloses a device for cleaning nozzles, in which case the nozzles can be immersed in a cleaning solution which is held in a cleaning tank. Furthermore, the nozzles are cleaned using ultrasonic waves.
  • DE 10 2012015 083 B3 specifies a dispensing head with a plurality of displaceable dispensers. Liquid samples are to be dispensed into a microtiter plate with this dispensing head, the dispensing head having a plurality of dispensers.
  • the individual dispensers which are also referred to as microdispensers, can be individually extended out of the dispensing head for a dispensing process.
  • the invention is based on the object of creating a dispensing device and a centrifuge with such a dispensing device with which small amounts of liquid reagent can be repeatedly, automatically and reliably supplied to reaction vessels, with the waste of reagent being to be kept low.
  • a further object of the present invention is to provide a method for cleaning dispensing nozzles, in which the cleaning of the dispensing nozzles can be carried out fully automatically and the dispensing nozzles can be used to dispense a reagent.
  • a dispensing device is provided with
  • a linear drive for relatively moving a reaction vessel unit along a dispensing unit with at least two dispensing heads, which each have at least one dispensing nozzle, so that a reaction vessel unit can be arranged under the dispensing nozzles of the dispensing unit in order to fill at least one reaction vessel of the reaction vessel unit, and
  • the dispensing device is characterized in that a pump valve with a first and a second input and an output is arranged in front of the two pumps, the output with the respective pump, the first input with a common supply of reagents and the second input each with an individual Reagent supply can be connected.
  • This dead volume can be kept small.
  • the losses of such an individual reagent are low if other reagents, in particular common reagents, are conveyed via the pump or the corresponding dispensing nozzles. Therefore, the individual supply of reagents can be used to hold very expensive reagents and to dispense them into the reaction vessels of the reaction vessel unit as required, since the losses are low if other reagents such as washing solutions, cleaning solutions, buffer solutions, etc. can be dispensed to the reaction vessels via the same dispensing head.
  • Another advantage of providing individual reagent supplies is that frequently required reagents are kept in the individual reagent supplies, which can be dispensed again and again without the need to replace the reagent in the respective dead volume.
  • Other reagents can be dispensed from the common reagent supply via one of the other dispensing heads. For example, a particular assay can be repeatedly dispensed using several different reagents without the need to swap out or flush the individual dead volumes of individual reagent supplies. On the one hand, this avoids losses of the individual reagents and, on the other hand, considerable time is saved since the dead volume of the individual reagent supplies does not have to be flushed. The dead volume of the individual reagent supplies only needs to be flushed if all liquid paths are flushed with cleaning solution and disinfected as part of an internal cleaning process.
  • both an individual reagent and one or more common reagents can be dispensed via a dispensing head
  • the dispensing head and the dispensing nozzles arranged thereon can be rinsed with a cleaning solution.
  • the rinsing with a cleaning solution can be carried out fully automatically, with the corresponding valves and the corresponding pump being controlled fully automatically by means of a central control device. This allows the dispensing device to be operated over a long period of time without manual intervention being necessary, since the dispensing nozzles can be kept clean even during long periods of operation.
  • the dispensing nozzles can be kept sterile and encrustation due to drying out of a saline buffer solution can be prevented.
  • a dispensing head usually consists of a one-piece body and has one or more dispensing nozzles.
  • the nozzles can also be variably or pivotally arranged with respect to the vertical.
  • such a dispensing head can also be designed in several parts, with a dispensing head being connected to a single pump for conveying the reagents to the dispensing head. If such a dispensing head is designed in several parts, then the fluid connection can be formed internally within the individual parts of the dispensing head or also through a branching of the liquid line from the pump to the respective parts of the dispensing head.
  • a distributor arrangement with an inlet and a plurality of outlets is preferably arranged between the common reagent supply and the pump valves, with every second inlet of the respective pump valve being connected to an outlet of the distributor arrangement.
  • the distributor arrangement is designed in such a way that the individual outputs of the distributor arrangement can be switched individually. With the distributor arrangement, the reagents can be supplied in a targeted manner to different pumps or in a targeted manner to the respective dispensing heads from a common supply of reagents.
  • the common supply of reagents can have a valve arrangement with several inputs and one output, the output of the valve arrangement being connected to one or more of the first inputs of the pump valves and a reagent supply container being able to be coupled to each of the inputs of the valve arrangement.
  • This valve arrangement makes it possible for several different reagent storage containers to be provided in the common reagent storage in order to hold available different reagents for delivery to the dispensing heads.
  • This valve arrangement can be connected directly to the first inputs of the pump valves or also indirectly to the first inputs of the pump valves via one or more of the distributor arrangements explained above.
  • the second inputs of the pump valves are preferably designed so that they can each be coupled directly to a reagent reservoir. This means that no additional elements, such as valves or the like, are provided between the second inlet of the pump valves and the outlet of the reagent reservoir.
  • the outlets of the reagent reservoirs and the second inlets of the pump valves are only connected to one another with a liquid line, such as a hose, and corresponding coupling elements.
  • a shut-off valve can be arranged between the pumps and the respective dispensing head. Such a shut-off valve is used to be able to stop the flow of liquid to the respective pump head abruptly. As a result, the amount of liquid reagent dispensed with the dispensing nozzles of the respective dispensing head can be precisely metered.
  • the liquid lines between the pumps and the respective dispensing heads preferably have a smaller cross section than liquid lines which lead from the pumps to the reagent reservoirs.
  • the dispensing heads can each have a plurality of nozzles.
  • the dispensing heads can be detachably coupled to one another.
  • the dispensing heads can be arranged interchangeably on the dispensing device.
  • the dispensing heads can be connected to the dispensing device or to one another by means of a magnetic coupling, by means of a screwable connection and/or by means of a detachable latching connection to the dispensing device or to one another.
  • the dispensing heads preferably have a detachable hose connection in order to be able to detachably couple them to a liquid line leading to the respective dispensing head.
  • the dispensing heads can each have a plurality of nozzles arranged in a row, with each dispensing head having one or more rows of nozzles and the row of nozzles each having the same number of nozzles or a different number of nozzles.
  • Each dispensing head can have a single row of dispensing nozzles or multiple rows of dispensing nozzles. The same number of nozzles per row can always be provided in the individual rows of dispensing nozzles. However, it is also possible that the number of nozzles per row differs.
  • Such rows with a different number of nozzles can be provided within a dispensing head, or several dispensing heads, each with a single row of nozzles, can also be connected to one another, with the individual dispensing heads being able to have rows with a different number of nozzles. If an arrangement with rows with a different number of nozzles is provided, then the arrangement can be designed in such a way that a regular grid of nozzles is formed and/or the rows alternately have a specific number of nozzles.
  • a regular grid of nozzles is, in particular, a rectangular, in particular square, grid, ie four adjacent nozzles are arranged at the corners of a square.
  • This arrangement of the nozzles corresponds to the positions of the reaction vessels on the respective reaction vessel unit, which is in particular a microtiter plate.
  • the rectangles or squares can with their edges parallel to the Edges of the respective reaction vessel unit, which is in particular a microtiter plate, can be arranged.
  • These rectangles or squares can also be arranged in a rhombic manner with respect to the reaction vessel unit, ie the edges of the rectangles or squares each enclose an angle of 45° to the outer edges of the reaction vessel unit.
  • the design of a dispensing device with a different number of nozzles per row represents an independent inventive concept that can also be used independently of the first aspect of the dispensing device explained above.
  • the dispensing heads can preferably be coupled to one another in a form-fitting manner. This ensures that the individual dispensing heads are positioned exactly to one another.
  • the dispensing device can also have a temperature control device for temperature control of a reagent to be supplied to the dispensing head.
  • This temperature control device can be formed along the liquid line between the pumps and the respective dispensing heads.
  • the temperature control device can be formed, for example, from a thermally highly conductive tube that is surrounded by a heating or cooling device, such as a Peltier element.
  • the tube can be made of copper, for example. It can be expedient here to coat the inner surface of the tube with an inert material or to additionally provide a thin-walled plastic tube inside the tube.
  • the pump valve and/or the respective pump itself can be temperature-controlled. Due to their comparatively large masses, these parts have a high thermal capacity, so that the temperature can be kept very stable and the flow of reagents does not lead to any significant temperature change.
  • the liquid line which leads from the pump valve of one of the individual reagent supplies to the respective dispensing head, is preferably no longer than 50 cm, in particular no longer than 40 cm and preferably no longer than 30 cm or no longer than 20 cm. This length has a significant impact on the dead volume of individual reagent supplies.
  • the dispensing device can have a collecting basin for collecting liquid reagents dispensed with the dispensing nozzles. This catch basin is used to allow controlled removal of reagents that are conveyed through the dispensing nozzle and are not intended to be fed to a reaction vessel. These are, for example, cleaning solutions that are used to wash the dispensing nozzles. These are also the dead volumes to be removed when changing reagents.
  • a centrifuge which has a rotor and a rotor space in which the rotor is arranged and rotatably mounted, the Rotor has a receiving area for receiving the reaction vessel unit, and the rotor space is limited by a housing.
  • This centrifuge is characterized by a dispensing device as explained above.
  • the axis of rotation of the rotor is preferably arranged parallel to a base of the dispensing device. As a result, the axis of rotation of the rotor is arranged horizontally during operation.
  • Such an arrangement of the axis of rotation permits simple loading of the centrifuge with a reaction vessel unit, since this can be introduced with the openings of the reaction vessels pointing upwards when being introduced into the rotor space.
  • reaction vessel units with large-volume reaction vessels e.g. microtiter plate with 96 reaction vessels
  • the liquid does not necessarily adhere completely due to capillary forces in reaction vessels.
  • reaction vessel units With a horizontal arrangement of the axis of rotation, such reaction vessel units can be turned once after insertion into the rotor space or into the rotor by rotating the rotor through 180°, so that their openings point downwards. Much of the liquid then flows out of the reaction vessel units and drips straight down. The remaining quantities of liquids in the reaction vessels adhering due to surface tension can then be spun out by centrifugation
  • a method for cleaning dispensing nozzles in which the dispensing nozzles are arranged on at least two different dispensing heads and each dispensing head is metered with reagents using a pump and using a pump valve arranged upstream of the pump with a first and a second input and an output, the output being connected to the pump, the first input to a common supply of cleaning solution and the second input each to an individual supply of reagents containing the respective reagent, so that the respective dispensing heads can be connected to the pump valves with the pump valves if required cleaning solution is supplied even for rinsing the dispensing nozzles.
  • a specific reagent is repeatedly conveyed through dispensing nozzles, there is a risk that the nozzles will become dirty.
  • the reagent contains salts, for example, the salts can remain at the nozzle openings when the liquids evaporate and clog them over time.
  • Other components of the reagents can also lead to contamination and clogging of the nozzles. This applies in particular if the reagent is repeatedly left in the lines and in the dispensing nozzles for a long time. To avoid such contamination, the dispensing heads and the corresponding dispensing nozzles can be rinsed with a cleaning solution from time to time.
  • a common stock of cleaning solution can be provided for several dispensing heads, with an individual stock of reagents for each dispensing head or each pump is provided.
  • the individual supply of reagents ie the supply of reagents predetermined for the respective pump or for the respective dispensing head, provides a reagent which can also be very expensive. Due to the individual allocation of the individual supply of reagents to the respective dispensing head, there is only a small dead volume, which is why the losses are low when the dispensing head is flushed with the cleaning solution.
  • the cleaning solution is usually cheap compared to the individual reagents.
  • the common supply of cleaning solution can therefore be fed to the different pumps via a branched line system. This makes it possible to clean the dispensing nozzles regularly and still keep losses of the individual reagents low.
  • a further aspect of the invention relates to a cleaning adapter for a dispensing head.
  • the dispensing head has one or more dispensing nozzles for dispensing a liquid reagent through the outer surface of the at least one nozzle.
  • the cleaning adapter has a trough-shaped adapter body with a bottom wall, two longitudinal side walls and two end walls, which delimit an opening pointing upwards.
  • the opening pointing upwards is adapted to the contour of the dispensing head in such a way that the cleaning adapter can be attached to the dispensing head in the area where the dispensing nozzles protrude in such a way that the cleaning adapter rests essentially fluid-tight on the dispensing head.
  • a continuous cleaning opening is formed for each dispensing nozzle of the dispensing head, so that when the cleaning adapter is attached to the dispensing head, one of the dispensing nozzles extends through one of the through-openings.
  • the dispensing nozzles are arranged in the cleaning openings with some play.
  • the cleaning adapter has at least one connection opening with a connection element for connecting a line for supplying or removing a cleaning fluid.
  • dispensing nozzles become soiled primarily in the area of their free tips and clog both the nozzle openings and the circumference of the tips of the dispensing nozzles.
  • drops can stick to the dispensing nozzles, which are only released during the next dispensing process and may lead to a shift in the desired concentration or even contaminate the sample. There is therefore a considerable need to continuously clean such dispensing nozzles.
  • a cleaning channel is formed between the respective dispensing nozzles and the inner surface of the cleaning openings of the cleaning adapter, through which on the one hand a cleaning agent for cleaning the dispensing nozzles can be conveyed along the dispensing nozzles to the free ends or tips of the dispensing nozzles in order to remove deposits on the outer circumference of the dispensing nozzles. It is also possible to suck up drops hanging on the tips of the dispensing nozzles through this cleaning channel and take them up in the cleaning adapter and forward them from there.
  • the cleaning adapter is preferably shaped in such a way that the dispensing nozzles protrude only a small distance from the cleaning adapter.
  • This projection is preferably no larger than 4 mm or no larger than 3 mm and in particular no larger than 2 mm. With such a low protrusion, drops at the pipette nozzles can be reliably sucked off and drawn in by the cleaning adapter.
  • the clear width of the cleaning openings is preferably at least 0.1 mm, in particular at least 0.2 mm, larger than the outside diameter of the dispensing nozzles.
  • the clear width should not be more than 1 mm larger than the outside diameter of the dispensing nozzle and is preferably not more than 0.5 mm larger than the outside diameter of the dispensing nozzle.
  • the cleaning adapter allows the long-term operation of a dispensing device without the dispensing nozzles getting dirty and/or without undesired drops getting caught on the free ends or free tips of the dispensing nozzles after the respective dispensing processes. This prevents contamination and changes in the composition of the samples. It is possible to continuously clean the dispensing nozzles without the operation of the dispensing device being stopped and without the dispensing nozzles having to be removed for this purpose. It is also not necessary to manually intervene in the process to clean the dispensing nozzles. The cleaning process can be carried out automatically and is therefore suitable for being integrated into a process of a fully automatic dispensing device.
  • the cleaning adapter can have at least two connection openings, which are preferably arranged diametrically opposite one another on the end walls.
  • a line for supplying cleaning fluid and a line for drawing off cleaning fluid or hanging drops of the liquids to be dispensed can be connected to each of the two connection openings.
  • the dispensing nozzles can be flushed with the line for supplying cleaning fluid. Droplets adhering to the dispensing nozzles can be sucked off with the line for drawing off cleaning fluid.
  • the cleaning adapter can also be operated in such a way that cleaning fluid is supplied and discharged at the same time in order to flush the cleaning adapter itself. It is therefore expedient if the connection openings on the cleaning adapter are arranged diametrically opposite one another, so that the entire cleaning adapter is flushed.
  • the cleaning adapter can be provided with an elastic sealing element on the upward-pointing opening for sealing the cleaning adapter with respect to the dispensing head.
  • the sealing element can also be attached to the dispensing head itself.
  • a contour of the cleaning adapter that is precisely adapted to the shape of the dispensing head without an additional sealing element is sufficient to produce a substantially fluid-tight connection between the cleaning adapter and the dispensing head, since the cleaning channels allow fluid contained in the cleaning adapter to escape through the cleaning openings, so that the pressure differences that arise between the interior of the cleaning adapter and the environment cannot become very large and thus the connection area between the cleaning adapter and the dispensing head is not subjected to great pressure.
  • the fluid-tightness therefore does not have to withstand high pressures.
  • the cleaning adapter is preferably provided with one or more fixing elements in order to fix the cleaning adapter on the dispensing head and/or on a dispensing device having the dispensing head.
  • a dispensing head with one or more dispensing nozzles is provided in order to dispense a liquid reagent via the one or more dispensing nozzles, the dispensing head having a cleaning adapter explained above.
  • the cleaning adapter can be arranged as an additional component on the dispensing head. However, the cleaning adapter can also be formed integrally on the dispensing head.
  • a dispensing device is provided with a dispensing head which has at least one dispensing nozzle in order to dispense a liquid reagent via the at least one dispensing nozzle, the dispensing device having a cleaning adapter explained above and/or a dispensing head with cleaning adapter explained above and having a pump is provided, which is connected to a fluid line with the cleaning port to supply or withdraw a cleaning fluid from the cleaning adapter.
  • a method for cleaning one or more dispensing nozzles of such a dispensing device in which a cleaning fluid is either supplied exclusively to the cleaning adapter, so that the dispensing nozzle(s) is/are flushed with the cleaning fluid, or is exclusively drawn off from the cleaning adapter , so that drops located on the dispensing nozzles are drawn into the cleaning adapter, or are simultaneously fed to the cleaning adapter via a connection opening and drawn off via another connection opening, so that the cleaning adapter is flushed.
  • a cleaning fluid is preferably used, which is formed from one or a mixture of the following fluids:
  • Alcohols such as ethanol, isopropanol, PEG, etc.
  • Aqueous solution especially with surfactants, soap-like reagents, or those that are particularly good at dissolving salts and other contaminants.
  • Acid such as citric acid, acetic acid.
  • Base such as sodium hydroxide (NaOH), potassium hydroxide (KOH), sodium hypochlorite.
  • Suitable mixtures include, for example, sodium hydroxide or potassium hydroxide with an alcohol such as ethanol or PEG.
  • an alcohol such as ethanol or PEG.
  • Such a mixture can also be based, for example, on an acid such as citric acid, to which an alcohol such as isopropanol or PEG has been added.
  • FIG. 1 A dispensing device with a plurality of dispensing heads schematically in a block diagram
  • FIG. 2 shows a fluidic unit for supplying a dispensing head from two different reservoirs of reagents in a schematic fluidic plan
  • FIG. 3 shows the fluidic unit from FIG. 2 in a perspective view
  • FIG. 4 shows a centrifuge with a dispensing device, schematically simplified in a partial section
  • Figure 5a, 5b each different dispensing heads in a perspective view
  • Figure 6a, 6b each a cleaning adapter in a perspective view and in a view from below,
  • FIG. 7 shows a perspective view of a dispensing head and a cleaning adapter arranged thereon
  • FIG. 8 shows the dispensing head and the cleaning adapter from FIG. 7 in a sectional view, the sectional plane being spanned by the dispensing nozzles located therein.
  • the invention is explained below using an exemplary embodiment of a centrifuge 1 (FIG. 4) with a dispensing device 2 (FIGS. 1-3).
  • the centrifuge 1 has a rotor 3 , a housing 4 , a drive device 5 for rotating the rotor 3 about an axis of rotation 6 .
  • the rotor 3 has at least one receiving area 7 for receiving a reaction vessel unit 8.
  • the reaction vessel unit 8 is usually a microtiter plate.
  • Such microtiter plates can be designed with a different number of reaction vessels.
  • the 6-4096 well microtiter plate is common, with 96, 384 or 1536 well microtiter plates being the most common versions.
  • the individual reaction wells are so thin that a liquid normally adheres therein due to capillary forces alone, so that even if such a microtiter plate is arranged with its openings down, the liquid does not flow out. This does not apply to microtiter plates with fewer reaction vessels, which are each larger.
  • Such a reaction vessel unit 8 can be inserted alone into a receiving area 7 of the rotor 3 or on a carrier unit.
  • a carrier unit is preferably used which has a coupling element which can be coupled to a loading and unloading device 9 .
  • a loading and unloading device 9 can be found, for example, in WO 2017/125598 A1, to which reference is made in its entirety.
  • This loading and unloading device 9 has a rigid displacement rod 10 which can be detachably coupled at its free end by means of a coupling element 11 to the reaction vessel unit 8 or a carrier unit on which the reaction vessel unit 8 is located.
  • the loading and unloading device 9 has a linear drive (not shown), with which the displacement rod 10 can be moved in its longitudinal direction in such a way that the reaction vessel unit 8 moves from a loading position to an unloading position 13, in which the reaction vessel unit 8 is located in the rotor 3. can be moved. With the loading and unloading device 9, the reaction vessel unit 8 can also be brought back from the unloading position 13 to the loading position 12.
  • the housing 4 delimits a rotor chamber 14.
  • the region of the housing 4 delimiting the rotor chamber 14 is formed from a lower shell 15, an upper shell 16, a front end wall 17 and a rear end wall 18. Further parts of the housing, which are not shown in the accompanying figures, are connected to the rear end wall.
  • a ball bearing 19 in which a continuous shaft 20 of the rotor 3 is rotatably mounted.
  • the center line of the shaft 20 forms the axis of rotation 6.
  • the axis of rotation 6 runs parallel to a base 22 of the centrifuge 1 or dispensing device.
  • the base 22 is formed by the underside of the lower shell 15 ( Figure 4).
  • the rear end of the shaft 20 is coupled to the driving device 5 .
  • the other part of the housing, which adjoins the rear end wall 18, contains the drive device 5, the loading and unloading device 9 and a central control device (not shown) with which all components of the centrifuge 1 and the dispensing device are controlled.
  • a balcony 23 which serves to accommodate a reaction vessel unit 8 , is attached to the outside of the front end wall 17 .
  • a loading and unloading opening 24 is formed in the front end wall 17 at the height of the balcony 23, through which a reaction vessel unit 8 can be introduced into the rotor chamber 14 and pushed out again.
  • the loading and unloading opening 24 is provided with a hinged door 25 so that the rotor space can be closed.
  • a pivotable door 25 a vertically or horizontally displaceable door can also be provided.
  • the displacement rod 10 can be coupled with the coupling element 11 on a reaction vessel unit 8 or on a carrier unit.
  • a carrier unit is preferably provided which has a corresponding counter-coupling element.
  • the coupling element 11 can be a magnetic coupling element, for example, or can be designed as a mechanical hook element.
  • the carrier unit or the reaction vessel unit 8 can be pushed out of the receiving area 7 of the rotor 3 through the loading and unloading opening 24 back onto the balcony 23 by means of the displacement rod 10 of the loading and unloading device 9 .
  • the reaction vessel unit 8 can be removed from the balcony 23 by means of a robot, for example.
  • reaction vessel unit 8 is on the balcony 23, it is arranged in the loading position 12, in which the centrifuge 1 can be provided with a reaction vessel unit 8 and loaded with it. If the reaction vessel unit 8 is in the receiving area 7 of the rotor 3 , the reaction vessel unit 8 is arranged in the unloading position 13 in which the reaction vessels of the reaction vessel unit 8 can be unloaded by turning the rotor 3 about the axis of rotation 6 .
  • the lower shell 15 has a channel 27 which runs approximately parallel to the axis of rotation 6 .
  • the channel 27 extends from the rear end wall 18 into the area of the front end wall 17, wherein it is designed to be inclined or sloping towards the front (FIG. 4).
  • An outlet opening 28 is formed on the front side of the lower shell 15, at which the channel 27 opens.
  • a connecting pin 29 is arranged at the outlet opening 28, to which a hose 30 can be connected.
  • the hose 30 usually opens into a receptacle (not shown) in which the liquids that are spun out of the reaction vessels of the reaction vessel unit 8 in the centrifuge 1 are received.
  • the container preferably has a ventilation opening, or the tube extends through the container with some play, so that liquid running out of the centrifuge through the tube 30 does not generate any back pressure in the container.
  • the housing 4 essentially corresponds to that from WO 2018/234420 A1, which is why reference is made to this document in its entirety in this respect.
  • a dispensing module 31 is arranged on the front end wall 17 in the area above the balcony 23 .
  • the dispensing module 31 has five dispensing heads 32 each with a row of dispensing nozzles 33 .
  • the dispensing heads 32 are magnetically coupled to the dispensing module 31 and to each other.
  • positive-locking elements are provided, so that the position of the dispensing heads 32 is precisely aligned with respect to the dispensing module 31 and with one another.
  • the positive-locking elements can be pins and corresponding, precisely fitting recesses, for example.
  • the positive-locking elements can also have other shapes, such as conical, in particular circular-conical, projections with corresponding recesses. Such conical projections and corresponding recesses which are self-centering.
  • the dispensing heads 32 are aligned with their dispensing nozzles 33 downwards, so that liquid reagents can be introduced from the dispensing nozzles 33 into reaction vessels of the reaction vessel unit 8, which are aligned with respect to the dispensing nozzles 33 or the dispensing heads 32 by means of the loading and unloading device 9.
  • the loading and unloading device 9 thus serves as a positioning device in order to position the reaction vessel unit 8 with respect to the dispensing nozzles 33 or the dispensing heads 32 .
  • the dispensing heads 32/1 to 32/5 are each coupled to a liquid line 34/1 to 34/5 in order to supply the dispensing heads 32 with a liquid reagent which is dispensed via the dispensing nozzles 33 (FIG. 1).
  • the dispensing heads 32/2 to 32/5 are each connected to a pump module 35 (FIG. 2) which can supply liquid reagents from a common reagent supply 36 and from an individual reagent supply 37 to the corresponding dispensing heads 32/2 to 32/5.
  • a pump module 35 FIG. 2 which can supply liquid reagents from a common reagent supply 36 and from an individual reagent supply 37 to the corresponding dispensing heads 32/2 to 32/5.
  • the pump module 35 has a pump 21 .
  • the pump 21 is designed as a diaphragm pump.
  • diaphragm pumps can be made very compact.
  • the pump can also be designed as a peristaltic pump.
  • Peristaltic pumps are generally larger than diaphragm pumps.
  • peristaltic pumps have the advantage that they can pump liquids in both directions in the lines connected to them. A peristaltic pump can therefore not only for dispensing reagents using the dispensing heads, but also for aspirating reagents.
  • the pump modules 35 have a first input 39 and a second input 40 and an output 41 .
  • the first input is connected to a 3/2-way valve 38 by means of a filter 42, which is also referred to as a pump valve.
  • the pump valve 38 is also connected to the second input 40 and the pump 21 . Either the first inlet 39 or the second inlet 40 can be connected to the outlet 41 with the pump valve.
  • a shut-off valve 43 is provided between the pump 21 and the outlet 41 .
  • the individual reagent supplies 37 are each connected to the first inputs 39 of the pump modules 35 .
  • Each individual reagent supply 37 has a single reagent supply container 44 .
  • the lines between these reagent reservoirs 44 and the first inputs 39 of the pump modules 35 only have connecting couplings for detachably connecting the reagent reservoirs 44, but have no other elements such as valves, branches or the like. These lines can be kept very short in order to keep the volume they limit small.
  • these lines 45 When replacing the reagent reservoirs 44 of the individual reagent supplies 37, these lines 45 have to be flushed, which means that the greater the volume of these lines 45, the greater the number of rejects.
  • the second inputs 40 of the pump modules 35 are each connected to an output of a distributor arrangement 46 .
  • the dispensing head 32/1 is also connected to an outlet of the distributor arrangement 46 via a liquid line, in which no pump module 35 but only a pump 21 and a shut-off valve 43 are arranged in the conveying direction to the dispensing head 32/1 one after the other.
  • the distributor arrangement has five distributor valves 47 .
  • the distribution valves 47 are 2/2-way valves, which can also be referred to as switching valves.
  • the distributor valves 47 are arranged parallel to one another and the output of each distributor valve 47 forms an output 48 of the distributor arrangement 46.
  • the inputs of the distributor valves 47 are connected to one another and lead to a common input 49 of the distributor arrangement 46.
  • each outlet 48 of the manifold assembly 46 is connected to a dispensing head 32 .
  • a liquid reagent which is supplied to the inlet 41 of the distributor arrangement 47, can be supplied in a targeted and individual manner to one or more of the dispensing heads 32 by the corresponding distributor valves 47 being activated become.
  • the distributor arrangement 46 thus serves to distribute a specific liquid reagent to one or more of the dispensing heads 32 .
  • the inlet 49 of the distributor arrangement 46 is connected to an outlet 51 of a valve arrangement 50 .
  • a filter 52 is connected between the valve assembly 50 and the manifold assembly 46 .
  • the valve arrangement has five valves 53 . These valves 53 are 2/2-way valves. They are arranged parallel to one another, with all the outlets of the valves 53 being connected to one another and forming the outlet 51 of the valve arrangement 50 .
  • the inputs of the valves 53 each form a separate input 54 of the valve arrangement 50.
  • These inputs 54 are each connected to a reagent reservoir 55 via a liquid line.
  • the reagent reservoirs 55 are connected to the individual lines with a detachable coupling (not shown) so that the reagent reservoirs can be exchanged.
  • the common reagent reservoir 36 thus includes the reagent reservoirs 55, the valve arrangement 50 and the distributor arrangement 46.
  • the reagents that are in the different reagent reservoirs 55 can be supplied individually to the respective dispensing heads 32 by means of the valve arrangement 50 and distributor arrangement 46.
  • the common reagent supply 36 comprises five reagent supply containers 55.
  • the number of reagent supply containers can vary. If more reagent reservoirs 55 are provided, then correspondingly more valves 53 are to be provided on the valve arrangement.
  • the distributor arrangement 46 has a separate distributor valve 47 for each dispensing head. If the number of dispensing heads 32 differs from five and, in particular, is greater, then a correspondingly different number of distributor valves 47 must be provided.
  • a specific reagent from the individual supply of reagents 37 can be supplied to each of the dispensing heads 32/2 to 32/5.
  • These individual reagents can be very expensive reagents, such as reagents with individually prepared biological substances, such as antibodies.
  • These reagents can be automatically metered into the reaction vessels in the reaction vessel unit 8 via the dispensing heads 32 and the corresponding dispensing nozzles 33 .
  • the reaction vessels are automatically and precisely arranged under the dispensing nozzles 33 by means of the loading and unloading device 9 .
  • the loading and unloading device 9 preferably has a displacement sensor that detects the displacement path of the displacement element, the displacement rod 10 and thus the position of the reaction vessel unit 8 is detected. This position can also be used to infer the position of the individual reaction vessels of the reaction vessel unit 8 .
  • a cleaning solution can be kept in one of the reagent storage containers 55 of the common reagent supply 36 .
  • Such a cleaning solution compares favorably to the specific reagents held in the individual reagent reservoirs 44 . Even if when changing the reagents in the common reagent reservoir 36, comparatively large amounts of reagent have to be flushed in order to safely exchange the reagents in the lines from the reagent reservoir 55 via the valve arrangement 50, via the distributor arrangement 46, the pump modules 44 and the dispensing heads 32 the economic losses small.
  • the common supply of reagents 36 allows several different reagents to be kept in large quantities, which can be fed to the individual dispensing heads as desired.
  • the pump modules 35 (FIGS. 1, 2) thus allow individual reagents to be supplied from the individual reagent supply 37 with very little wastage and other reagents to be supplied from the common reagent supply 36, with different reagents being able to be flexibly selected here.
  • the dispensing nozzles can be cleaned regularly with one or different cleaning solutions, so that continuous operation is possible without anyone having to intervene manually.
  • the dispensing heads can be used to supply further reagents from the common supply of reagents 36, such as buffer solutions or the like.
  • the reaction vessels can be centrifuged with the centrifuge.
  • the reaction vessel unit is arranged in the rotor 3 with the openings of the reaction vessels pointing outwards, so that the contents of the reaction vessels are spun out during centrifugation.
  • they can be supplied with cleaning solutions prior to centrifugation, which entrain contamination contained in the reaction vessels.
  • magnetic beats can also be cleaned with the aid of so-called magnet carriers by centrifuging and adding a washing solution, with the magnetic beats being retained in reaction vessels by the magnet carrier during centrifugation.
  • a washing solution is used to clean the reaction vessels and a cleaning solution is used to clean the dispensing nozzles.
  • the washing solution and the cleaning solution can differ. However, it is also possible that the washing solution for washing the reaction vessels can also be used as a cleaning solution for cleaning the nozzles.
  • the centrifuge according to FIG. 4 can also be modified in such a way that the reaction vessel units 8 can be arranged with the openings of the reaction vessels pointing in the direction of the axis of rotation 6 .
  • the balcony 23 and the loading and unloading device 9 are to be arranged below the axis of rotation 6 .
  • the reagents can be added to the individual reaction vessels of the reaction vessel unit 8 by means of the dispensing device according to FIG. 1 and then centrifuged by means of the centrifuge.
  • the exemplary embodiment explained above is a centrifuge. It is also possible within the scope of the invention to design the dispensing device without a centrifuge. It is only expedient to provide a positioning device in order to position the reaction vessel unit 8 relative to the dispensing heads 32 or the dispensing nozzles 33 . In this case, either the reaction vessel unit 8 and/or the dispensing heads 32 can be moved. A linear drive can be provided for this purpose, as is used in the loading and unloading device 9 explained above. However, the reaction vessel unit 8 can also be arranged on a conveyor device, such as a conveyor belt, for example, in order to bring about the relative movement between the reaction vessel unit 8 and the dispensing heads 32 or the dispensing nozzles 33 .
  • a conveyor device such as a conveyor belt
  • the dispensing heads 32 of the exemplary embodiment explained above each have a row of dispensing nozzles 33 .
  • the individual dispensing heads have the same number of dispensing nozzles.
  • microtiter plates are known which each have a different number of reaction vessels in the successive rows. There are, for example, microtiter plates which have 16 reaction vessels in one row and 15 reaction vessels in the adjacent row, this arrangement with 15 and 16 reaction vessels being repeated again and again.
  • dispensing heads For such special microtiter plates, it can be expedient to provide appropriate dispensing heads, with at least one dispensing head having 15 dispensing nozzles 33 and another dispensing head having 16 dispensing nozzles 33 .
  • the position of the individual dispensing nozzles 33 is arranged on the dispensing heads 32 in such a way that they are aligned with the corresponding positions of the reaction vessels in the reaction vessel unit 8 . It is therefore expedient for the dispensing heads 32 to be fixed in an exchangeable manner on the dispensing module 31 in order to adapt the pipetting device to different types of reaction vessel units 8 .
  • FIGS. 5a and 5b Two different dispensing heads, each with 8 or 16 dispensing nozzles 33, are shown in FIGS. 5a and 5b.
  • These dispensing heads 32 each have a side connector 56 for connecting a liquid line and on the contact surfaces to the dispensing module 31 or to other dispensing heads 32 projections and/or recesses 57 in order to be able to establish a positive connection to the dispensing module 31 or to other dispensing heads 32.
  • the connecting pieces 56 are inserted or screwed into corresponding bores in the dispensing heads 32 with a press fit. These bores open into an inner chamber 59 (FIG. 8) from which the dispensing nozzles 33 branch off.
  • a through-bore is formed on each of the two end faces of the dispensing heads 32, in which either one of the connecting pieces 56 or a corresponding sealing plug 58 is arranged.
  • a further aspect relates to a cleaning adapter 60 for a dispensing head 32 with at least one and preferably several dispensing nozzles 33.
  • the two longitudinal side walls 63 and the two end walls 64 delimit an opening 65 pointing upwards (FIG. 6a).
  • This opening 65 is adapted to the contour of the dispensing head 32 so that the cleaning adapter 60 can be attached to the dispensing head 32 from below and the opening 65 is flush with the dispensing head 32 .
  • the contact area between the dispensing head 32 and the cleaning adapter 60 is then sealed in a substantially fluid-tight manner.
  • Continuous cleaning openings 66 are formed in the bottom wall 62 .
  • Such a cleaning opening 66 is provided for each dispensing nozzle 33 and is arranged on the bottom wall 62 in such a way that one of the dispensing nozzles 33 extends through one of the cleaning openings 66 in each case.
  • the dispensing nozzles 33 are arranged in a cleaning opening 66 with little play, so that an annular cleaning channel 67 is formed between the cleaning nozzles 33 and the cleaning openings 66 .
  • the dispensing nozzles 33 protrude slightly from the underside of the bottom wall 62 (FIG. 8). In the present exemplary embodiment, they protrude about 1 to 2 mm downwards on the cleaning adapter 60 .
  • the outside diameter of the dispensing nozzles 33 is 1 mm and the diameter of the cleaning opening 66 is 1.5 to 3 mm.
  • At the two end walls 64 is a first and second port openings 68, 69 are formed.
  • a web 71 protruding upwards is formed, each of which has a through-opening in order to fasten the cleaning adapter 60 to a dispensing device by means of a screw bolt that extends through the through-opening that the lower area of the dispensing head 32, on which the dispensing nozzles 33 are arranged, is enclosed by the cleaning adapter 60 and only the dispensing nozzles 33 protrude a little downwards through the cleaning openings 66 on the cleaning adapter 60.
  • These webs 71 thus form fixing elements for attaching the cleaning adapter 60 to the dispensing device.
  • the fluid lines are usually flexible hoses, which are each connected to a pump for supplying or removing a cleaning fluid.
  • the first connection opening 68 is connected to a fluid line for supplying a cleaning solution, which can be ethanol or an aqueous solution containing surfactants, for example.
  • a cleaning solution which can be ethanol or an aqueous solution containing surfactants, for example.
  • the corresponding pump is connected to a reagent reservoir containing the cleaning solution.
  • the second connection opening 69 is connected to a fluid line for sucking air out of the cleaning chamber 72 .
  • a corresponding air flow is generated through the cleaning channels 67 , which entrains drops of liquid hanging on the free ends or tips 73 of the dispensing nozzles 33 , sucks them through the cleaning channel 67 and discharges them from the cleaning chamber 72 .
  • the liquid contained therein is fed to a waste container.
  • fluid in particular the liquid cleaning solution
  • the cleaning chamber 72 can also be flushed, for example by supplying cleaning solution to the cleaning chamber 72 via the first connection opening 68 and simultaneously drawing it off via the second connection opening 69 .
  • the dispensing nozzles 33 can be cleaned regularly during operation without an operator having to intervene manually.
  • the cleaning adapter 60 is a separate component with respect to the dispensing head 32. It is also possible within the scope of the invention for the cleaning adapter 60 to be an integral part of the dispensing head 32. This is particularly expedient if a plurality of dispensing heads 32 are arranged on a dispensing device, of which at least two or more and preferably all should be provided with a cleaning adapter 60 . An integral construction of the cleaning adapter 60 and the dispensing heads 32 can be made somewhat more compact than if the cleaning adapter 60 is provided as separate components.
  • the separate cleaning adapters 60 have the advantage that they can be retrofitted to existing dispensing heads 32 at a later date.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Dispensiervorrichtung mit einem Linearantrieb zum relativen Bewegen einer Reaktionsgefäßeinheit entlang einer Dispensiereinheit mit zumindest zwei Dispensierköpfen, die zumindest jeweils eine Dispensierdüse aufweisen, so dass eine Reaktionsgefäßeinheit unter den Dispensierdüsen der Dispensiereinheit angeordnet werden kann, um zumindest ein Reaktionsgefäß der Reaktionsgefäßeinheit zu befüllen, Pumpen, welche jeweils mit einer Flüssigkeitsleitung mit einem der Dispensierköpfe verbunden sind, um eine flüssigen Reagenz zu dem jeweiligen Dispensierkopf zu fördern. Die Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass vor den beiden Pumpen jeweils ein Pumpenventil mit einem ersten und einem zweiten Eingang und einem Ausgang angeordnet ist, wobei der Ausgang mit der jeweiligen Pumpe, der erste Eingang mit einem gemeinsamen Reagenzienvorrat und der zweite Eingang jeweils mit einem individuellen Reagenzienvorrat verbindbar sind.

Description

Dispensiervorrichtung, Zentrifuge mit einer solchen Dispensiervorrichtung und Verfahren zum Reinigen von Dispensierdüsen
Die Erfindung betrifft eine Dispensiervorrichtung, eine Zentrifuge mit einer solchen Dispensiervorrichtung und ein Verfahren zum Reinigen von Dispensierdüsen.
Aus der WO2018/234420 Al geht eine Zentrifuge zum Reinigen von Reaktionsgefäßeinheiten hervor. Diese Zentrifuge weist einen Rotor und einen Rotorraum auf, in welchem der Rotor drehbar gelagert ist. Eine Reaktionsgefäßeinheit wird in die Zentrifuge mit ihren Öffnungen nach außen weisend eingesetzt, so dass sich beim Drehen des Rotors die darin befindlichen Reagenzien aus den jeweiligen Reaktionsgefäßen getrieben werden. Hierdurch können die Reaktionsgefäße im Wesentlichen rückstandsfrei gereinigt werden.
Diese bekannte Zentrifuge ist mit einer Beladungs- und Entladungseinrichtung versehen, welche einen Linearantrieb aufweist, um zu zentrifugierende Reaktionsgefäßeinheiten in den Rotorraum zu bewegen und nach dem Zentrifugieren aus dem Rotor zu entfernen. Bei dieser Beladungs- und Entladungseinrichtung wird die Reaktionsgefäßeinheit mittels einer Verschiebestange in den Rotor gezogen bzw. aus dem Rotor geschoben. Eine solche Beladungs- und Entladungseinrichtung erlaubt die Integration der Zentrifuge in ein automatisches System, bei welcher die Zentrifuge eine von mehreren Arbeitsstationen darstellt und die Reaktionsgefäßeinheiten automatisch von einer zu einer weiteren Arbeitsstation übergeben werden, ohne dass manuell eingegriffen werden muss.
Die Zentrifuge weist weiterhin eine Dispensiervorrichtung auf, welche mehrere Dispensierdüsen besitzt. Die Dispensierdüsen sind oberhalb des Weges, welchen eine Reaktionsgefäßeinheit beim Beladen bzw. Entladen mittels der Beladungs- und Entladungseinrichtung zurücklegt, angeordnet und weisen mit ihren Öffnungen nach unten, so dass die Reaktionsgefäße der Reaktionsgefäßeinheit mittels der Beladungs- und Entladungseinrichtung unterhalb der Dispensierdüsen angeordnet werden können, so dass aus den Düsen flüssige Reagenzien gezielt in die jeweiligen Reaktionsgefäße eingebracht werden können.
Aus der WO2017/125598 Al geht eine weitere Zentrifuge hervor, welche wiederum eine Beladungsund Entladungseinrichtung aufweist, bei welcher Reaktionsgefäßeinheiten mittels einer starren Verschiebestange positioniert werden. Aus der US 2002/0090729 Al ist eine Zentrifuge mit einer Dispensiereinrichtung bekannt. Weiterhin ist eine Computersteuerung vorgesehen, um flüssige Lösungsmittel mehreren Dispensierstationen innerhalb einer Zentrifugenkammer zuzuführen.
Aus der EP 2 269723 A2 geht eine Vorrichtung für die chemische Synthese und insbesondere zum synthetisieren von Nukleinsäuren in einer Vielzahl Reaktionsgefäßen hervor. Die Vorrichtung weist Dispensierköpfe mit jeweils einem Cluster von Düsen auf, welche mit einer Vielzahl von Reagenzquellen verbunden sind. So können mit einem einzigen Dispensierkopf unterschiedliche Reagenzien dispensiert werden.
In der DE 69433 635 T2 ist eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Synthese von Polymeren, insbesondere Oligonucleotiden, zur Anwendung auf Arrays beschrieben. Auch hierbei wird eine Dispensiereinrichtung mit mehreren Düsen verwendet.
Aus der US 2020/0009623 Al geht eine Vorrichtung zum Reinigen von Düsen hervor, wobei die Düsen in eine Reinigungslösung eingetaucht werden können, welche in einem Reinigungstank vorgehalten wird. Weiterhin werden die Düsen mittels Ultraschallwellen gereinigt.
In der DE 10 2012015 083 B3 ist ein Dispensierkopf mit mehreren verschiebbaren Dispensern angegeben. Mit diesem Dispensierkopf sollen flüssige Proben in eine Mikrotiterplatte dispensiert werden, wobei der Dispensierkopf mehrere Dispenser aufweist. Die einzelnen Dispenser, welche auch als Mikrodispenser bezeichnet werden, sind einzeln aus dem Dispensierkopf für einen Dispensiervorgang ausfahrbar.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Dispensiervorrichtung und eine Zentrifuge mit einer solchen Dispensiervorrichtung zu schaffen, mit welchen wiederholt, automatisch und zuverlässig geringe Mengen an flüssiger Reagenz Reaktionsgefäßen zugeführt werden können, wobei der Ausschuss an Reagenz geringgehalten werden soll.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zum Reinigen von Dispensierdüsen, wobei das Reinigen der Dispensierdüsen vollautomatisch erfolgen kann und die Dispensierdüsen zum Dispensieren von einer Reagenz verwendet werden können.
Eine oder mehrere der Aufgaben werden durch jeweils einen der Gegenstände der unabhängigen Ansprüche gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den jeweiligen Unteransprüchen angegeben. Nach einem ersten Aspekt der Erfindung ist eine Dispensiervorrichtung vorgesehen, mit
- einem Linearantrieb zum relativen Bewegen einer Reaktionsgefäßeinheit entlang einer Dispensiereinheit mit zumindest zwei Dispensierköpfen, die zumindest jeweils eine Dispensierdüse aufweisen, so dass eine Reaktionsgefäßeinheit unter den Dispensierdüsen der Dispensiereinheit angeordnet werden kann, um zumindest ein Reaktionsgefäß der Reaktionsgefäßeinheit zu befüllen, und
- Pumpen, welche jeweils mit einer Flüssigkeitsleitung mit einem der Dispensierköpfe verbunden sind, um eine flüssigen Reagenz zu dem jeweiligen Dispensierkopf zu fördern.
Die Dispensiervorrichtung zeichnet sich dadurch aus, dass vor den beiden Pumpen ein Pumpenventil mit einem ersten und einem zweiten Eingang und einem Ausgang angeordnet ist, wobei der Ausgang mit der jeweiligen Pumpe, der erste Eingang mit einem gemeinsamen Reagenzienvorrat und der zweite Eingang jeweils mit einem individuellen Reagenzienvorrat verbindbar sind.
Durch das Vorsehen jeweils eines der Pumpenventile vor den Pumpen ist es möglich, an den beiden Eingängen der Pumpenventile einen individuellen Reagenzienvorrat anzuschließen, der eine Reagenz beinhaltet, welche nur dieser Pumpe und dem daran angeschlossenen Dispensierkopf zugeführt wird, und einen gemeinsamen Reagenzienvorrat anzuschließen, der mit mehreren, insbesondere allen Pumpenventilen verbunden ist, so dass die im gemeinsamen Reagenzienvorrat vorgehaltene Reagenz mehreren Pumpen, und damit mehreren Dispensierköpfen zugeführt werden kann. Das Verbinden des gemeinsamen Reagenzienvorrats mit mehreren Pumpenventilen verursacht relativ lange Förderwege, da sich die Leitungen zu den einzelnen Pumpen verzweigen müssen. Lange Förderwege bedeuten ein großes Totvolumen, insbesondere wenn die Reagenzien, die dem ersten Eingang der Pumpenventile zugeführt werden, ausgetauscht werden sollen. Daher ist der gemeinsame Reagenzienvorrat vor allem für günstige Reagenzien, die oft in großen Mengen gebraucht werden, wie zum Beispiel Waschlösungen, Reinigungslösungen, Pufferlösungen, etc. vorgesehen. Der individuelle Reagenzienvorrat ist nur mit einem einzigen Pumpenventil verbunden, so dass die darin befindliche Reagenz ausschließlich einer einzigen Pumpe und damit einem einzigen Dispensierkopf zugeführt wird. Dies hat den Vorteil, dass keine aufwändigen Ventilschaltungen zwischen den Reagenzienvorrat und dem Pumpenventil notwendig sind. Das Totvolumen der im individuellen Reagenzienvorrat enthaltenen individuellen Reagenz ist auf den Bereich des Pumpenventils bis zu den Dispensierdüsen des jeweiligen Dispensierkopfes begrenzt. Dieses Totvolumen kann klein gehalten werden. Hierdurch sind die Verluste an einer solchen individuellen Reagenz gering, wenn über die Pumpe bzw. den entsprechenden Dispensierdüsen andere Reagenzien, insbesondere gemeinsame Reagenzien, gefördert werden. Daher kann der individuelle Reagenzienvorrat dazu genutzt werden, sehr teure Reagenzien vorzuhalten und bei Bedarf in die Reaktionsgefäße der Reaktionsgefäßeinheit zu dispensieren, da die Verluste gering sind, wenn andere Reagenzien, wie zum Beispiel Waschlösungen, Reinigungslösungen, Pufferlösungen, etc. über den gleichen Dispensierkopf an die Reaktionsgefäße abgegeben werden.
Ein weiterer Vorteil in dem Vorsehen individueller Reagenzienvorräte liegt darin, dass in den individuellen Reagenzienvorräte häufige benötigte Reagenzien vorgehalten werden, die immer wieder dispensiert werden können, ohne dass ein Austausch der Reagenz in dem jeweiligen Totvolumen nötig ist. Andere Reagenzien können aus dem gemeinsamen Reagenzienvorrat über einen der anderen Dispensierköpfe zugeführt werden. Man kann z.B. wiederholt ein bestimmtes Assay mit mehreren unterschiedliche Reagenzien dispensieren, ohne dass es notwendig ist, die einzelnen Totvolumen der individuellen Reagenzienvorräte auszutauschen oder zu spülen. Hierdurch werden einerseits Verluste an den individuellen Reagenzien vermieden und andererseits wird erheblich Zeit eingespart, da die Totvolumen der individuellen Reagenzienvorräte nicht zu spülen sind. Das Totvolumen der der individuellen Reagenzienvorräte ist nur zu spülen, wenn um im Rahmen eines internen Reinigungsvorganges alle Flüssigkeitspfade mit Reinigungslösung gespült und desinfiziert werden.
Dadurch, dass über einen Dispensierkopf sowohl eine individuelle Reagenz als auch eine oder mehrere gemeinsame Reagenzien abgegeben werden können, kann der Dispensierkopf und die daran angeordneten Dispensierdüsen mit einer Reinigungslösung gespült werden. Das Spülen mit einer Reinigungslösung kann vollautomatisch durchgeführt werden, wobei die entsprechenden Ventile und die entsprechende Pumpe vollautomatisch mittels einer zentralen Steuereinrichtung angesteuert werden. Dies erlaubt einen lang andauernden Betrieb der Dispensiervorrichtung, ohne dass ein manuelles Eingreifen notwendig ist, da auch während eines langen Betriebs die Dispensierdüsen sauber gehalten werden können. Insbesondere können die Dispensierdüsen steril gehalten werden und eine Verkrustung durch Austrocknung einer salzhaltigen Pufferlösung kann verhindert werden. Bei herkömmlichen Dispensiervorrichtungen zum Dispensieren von Reagenzien ist es in der Regel notwendig, die Dispensierdüsen bzw. den Dispensierkopf manuell von Zeit zu Zeit zu reinigen. Dies ist aufwändig und beeinträchtigt erheblich den Durchsatz eines automatischen Systems zum Handhaben und Prozessieren von Reaktionsgefäßeinheiten. In integrierten Anlagen und Systemen sind die Dispensierdüsen oft schwer zugänglich. Ein automatisches Reinigen kann den Betrieb der Dispensiervorrichtung erheblich vereinfachen. Die vorliegende Dispensiervorrichtung kann in ein solches automatisches System einfach integriert werden, da die wesentlichen Funktionen für einen Dauerbetrieb von der Dispensiervorrichtung selbst ausgeführt werden. Es müssen lediglich von Zeit zu Zeit die Reagenzienvorräte nachgefüllt werden.
Ein Dispensierkopf besteht in der Regel aus einem einteiligen Körper und weist eine oder mehrere Dispensierdüsen auf. Die Düsen können senkrecht nach unten (Winkel=0° gegenüber der Vertikalen) oder einen Winkel von vorzugsweise 2°, 5°, 20° oder 30° gegenüber der Vertikalen aufweisen (nicht mehr als 90° ). Die Düsen können auch variabel bzw. schwenkbar angeordnet bezüglich der Vertikalen angeordnet sein. Im Rahmen der Erfindung kann ein solcher Dispensierkopf auch mehrteilig ausgebildet sein, wobei ein Dispensierkopf mit einer einzigen Pumpe zum Fördern der Reagenzien zum Dispensierkopf verbunden ist. Ist ein solcher Dispensierkopf mehrteilig ausgebildet, dann kann die Fluidverbindung innerhalb der einzelnen Teile des Dispensierkopfes intern oder auch durch eine Verzweigung der Flüssigkeitsleitung von der Pumpe zu den jeweiligen Teilen des Dispensierkopfes ausgebildet sein.
Vorzugsweise ist zwischen dem gemeinsamen Reagenzienvorrat und den Pumpenventilen eine Verteileranordnung mit einem Eingang und mehreren Ausgängen angeordnet, wobei ein jeder zweite Eingang des jeweiligen Pumpenventils mit einem Ausgang der Verteileranordnung verbunden ist. Die Verteileranordnung ist so ausgebildet, dass die einzelnen Ausgänge der Verteileranordnung individuell geschaltet werden können. Mit der Verteileranordnung kann aus einem gemeinsamen Reagenzienvorrat die Reagenz gezielt an unterschiedliche Pumpen bzw. gezielt den jeweiligen Dispensierköpfen zugeführt werden.
Weiterhin kann der gemeinsame Reagenzienvorrat eine Ventilanordnung mit mehreren Eingängen und einem Ausgang aufweisen, wobei der Ausgang der Ventilanordnung mit einem oder mehreren der ersten Eingänge der Pumpenventile verbunden ist und an jeden der Eingänge der Ventilanordnung jeweils ein Reagenzienvorratsbehälter ankoppelbar ist. Diese Ventilanordnung ermöglicht, dass mehrere unterschiedliche Reagenzienvorratsbehälter im gemeinsamen Reagenzienvorrat vorgesehen werden können, um unterschiedliche Reagenzien zum Fördern zu den Dispensierköpfen vorzuhalten. Diese Ventilanordung kann direkt mit den ersten Eingängen der Pumpenventile oder auch über eine oder mehrere der oben erläuterten Verteileranordnungen indirekt mit den ersten Eingängen der Pumpenventile verbunden sein.
Die zweiten Eingänge der Pumpenventile sind vorzugsweise jeweils direkt mit einem Reagenzienvorratsbehälter koppelbar ausgebildet. Dies bedeutet, dass zwischen den zweiten Eingängen der Pumpenventile und dem Ausgang der Reagenzienvorratsbehälter keine zusätzlichen Elemente, wie Ventile oder dergleichen, vorgesehen sind. Die Ausgänge der Reagenzienvorratsbehälter und die zweiten Eingänge der Pumpenventile sind lediglich mit einer Flüssigkeitsleitung, wie zum Beispiel einem Schlauch, und entsprechenden Koppelelementen miteinander verbunden.
Zwischen den Pumpen und dem jeweiligen Dispensierkopf kann jeweils ein Shut-Off-Ventil angeordnet sein. Ein solches Shut-Off-Ventil dient dazu, den Flüssigkeitsstrom Strom zum jeweiligen Pumpenkopf schlagartig anhalten zu können. Hierdurch kann die mit den Dispensierdüsen des jeweiligen Dispensierkopfes ausgegebene Menge an flüssiger Reagenz exakt dosiert werden. Vorzugsweise weisen die Flüssigkeitsleitungen zwischen den Pumpen und den jeweiligen Dispensierköpfen einen kleineren Querschnitt als Flüssigkeitsleitungen auf, die von den Pumpen zu den Reagenzienvorratsbehältern führen. Da durch die Flüssigkeitsleitungen zwischen den Pumpen und den jeweiligen Dispensierköpfen sowohl die individuelle Reagenz als auch die gemeinsamen Reagenzien zu fördern sind, stellen diese Flüssigkeitsleitungen beim Wechseln der Reagenzien ein Totvolumen dar, das beim Wechsel der Reagenzien zu leeren ist und entsprechende Verluste verursacht. Diese Verluste sollten so gering wie möglich gehalten werden, weshalb es zweckmäßig ist, den Querschnitt dieser Flüssigkeitsleitungen klein auszuführen.
Die Dispensierköpfe können jeweils mehrere Düsen aufweisen.
Die Dispensierköpfe können lösbar aneinander koppelbar sein.
Die Dispensierköpfe können austauschbar an der Dispensiervorrichtung angeordnet sein.
Die Dispensierköpfe können mittels einer Magnetkopplung an der Dispensiervorrichtung oder miteinander, mittels einer schraubbaren Verbindung und/oder mittels einer lösbaren Rastverbindung an der Dispensiervorrichtung oder miteinander verbunden sein. Die Dispensierköpfe weisen vorzugsweise eine lösbare Schlauchverbindung auf, um sie lösbar an eine zum jeweiligen Dispensierkopf führende Flüssigkeitsleitung koppeln zu können.
Die Dispensierköpfe können jeweils mehrere in Reihe angeordnete Düsen aufweisen, wobei ein jeder Dispensierkopf eine oder mehrere Reihen von Düsen aufweist und die Reihe von Düsen jeweils gleichviel Düsen oder eine unterschiedliche Anzahl von Düsen umfassen. Ein jeder Dispensierkopf kann eine einzige Reihe von Dispensierdüsen oder mehrere Reihen von Dispensierdüsen aufweisen. In den einzelnen Reihen von Dispensierdüsen können immer die gleiche Anzahl von Düsen pro Reihe vorgesehen sein. Es ist jedoch auch möglich, dass sich die Anzahl der Düsen pro Reihe unterscheiden. Solche Reihen mit einer unterschiedlichen Anzahl von Düsen können innerhalb eines Dispensierkopfes vorgesehen sein oder es können auch mehrere Dispensierköpfe mit jeweils einer einzigen Reihe Düsen miteinander verbunden sein, wobei die einzelnen Dispensierköpfe Reihen mit einer unterschiedlichen Anzahl von Düsen aufweisen können. Wenn eine Anordnung mit Reihen mit unterschiedlicher Anzahl von Düsen vorgesehen ist, dann kann die Anordnung so ausgebildet sein, dass ein regelmäßiges Raster von Düsen ausgebildet wird und/oder die Reihen abwechselnd eine bestimmte Anzahl von Düsen aufweisen. Ein solch regelmäßiges Raster von Düsen ist insbesondere ein rechteckiges insbesondere quadratisches Raster, d.h., dass jeweils vier benachbarte Düsen an den Ecken eines Quadrates angeordnet sind. Diese Anordnung der Düsen korrespondiert zu den Positionen der Reaktionsgefäße auf der der jeweiligen Reaktionsgefäßeinheit, welche insbesondere eine Mikrotiterplatte ist. Die Rechtecke bzw. Quadrate können mit ihren Kanten parallel zu den Kanten der jeweiligen Reaktionsgefäßeinheit, welche insbesondere eine Mikrotiterplatte ist, angeordnet sein. Diese Rechtecke bzw. Quadrate können auch rautenartig bzgl. der Reaktionsgefäßeinheit angeordnet sein, d.h., das die Kanten der Rechtecke bzw. Quadrate jeweils einen Winkel von 45° zu den äußeren Kanten der Reaktionsgefäßeinheit einschließen.
Die Ausbildung einer Dispensiervorrichtung mit einer unterschiedlichen Anzahl von Düsen pro Reihe stellt einen eigenständigen Erfindungsgedanken dar, der auch unabhängig von dem oben erläuterten ersten Aspekt der Dispensiervorrichtung verwendet werden kann.
Die Dispensierköpfe sind vorzugsweise formschlüssig miteinander koppelbar. Dadurch ist sichergestellt, dass die einzelnen Dispensierköpfe exakt zueinander positioniert sind.
Die Dispensiervorrichtung kann zudem eine Temperiereinrichtung zum Temperieren einer dem Dispensierkopf zuzuführenden Reagenz aufweisen. Diese Temperiereinrichtung kann entlang der Flüssigkeitsleitung zwischen den Pumpen und den jeweiligen Dispensierköpfen ausgebildet sein. Die Temperiereinrichtung kann beispielsweise aus einem thermisch gut leitenden Röhrchen ausgebildet sein, das von einer Heiz-/oder Kühleinrichtung, wie zum Beispiel einem Peltier-Element, umgeben ist. Das Röhrchen kann beispielsweise aus Kupfer ausgebildet sein. Hierbei kann es zweckmäßig sein, die Innenfläche des Röhrchens mit einem inerten Material zu beschichten oder zusätzlich einen dünnwandigen Kunststoffschlauch innerhalb des Röhrchens vorzusehen. Weiterhin kann das Pumpenventil und/oder die jeweilige Pumpe selbst temperiert sein. Diese Teile besitzen aufgrund ihrer vergleichsweisen großen Massen eine hohe Wärmekapazität, so dass die Temperatur sehr stabil gehalten werden kann und der Durchfluss von Reagenzien zu keiner nennenswerten Temperaturveränderung führt.
Vorzugsweise ist die Flüssigkeitsleitung, welche von dem Pumpenventil einer der individuellen Reagenzienvorräte zu dem jeweiligen Dispensierkopf führt, nicht länger als 50 cm, insbesondere nicht länger als 40 cm und vorzugsweise nicht länger als 30 cm bzw. nicht länger als 20 cm. Diese Länge hat einen erheblichen Einfluss auf das Totvolumen der individuellen Reagenzienvorräte. Die Dispensiervorrichtung kann im Bereich unterhalb der Dispensierköpfe ein Auffangbecken zum Auffangen von mit den Dispensierdüsen abgegebener flüssiger Reagenzien aufweisen. Dieses Auffangbecken wird verwendet, um Reagenzien, die durch die Dispensierdüsen gefördert werden und nicht einem Reaktionsgefäß zugeführt werden sollen, kontrolliert abgeführt werden können. Dies sind zum Beispiel Reinigungslösungen, welche zum Waschen der Dispensierdüsen dienen. Dies sind auch die beim Wechsel von Reagenzien abzufördernde Totvolumen.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung ist eine Zentrifuge vorgesehen, die einen Rotor und einen Rotorraum aufweist, in welchem der Rotor angeordnet und drehbar gelagert ist, wobei der Rotor einen Aufnahmebereich zum Aufnehmen der Reaktionsgefäßeinheit aufweist, und der Rotorraum von einem Gehäuse begrenzt ist. Diese Zentrifuge zeichnet sich durch eine Dispensiervorrichtung aus, wie sie oben erläutert ist.
Die Rotationsachse des Rotors ist vorzugsweise parallel zu einer Standfläche der Dispensiervorrichtung angeordnet. Hierdurch ist die Rotationsachse des Rotors im Betrieb horizontal angeordnet. Eine solche Anordnung der Rotationsachse erlaubt ein einfaches Beschicken der Zentrifuge mit einer Reaktionsgefäßeinheit, da diese beim Einführen in den Rotorraum mit den Öffnungen der Reaktionsgefäße nach oben weisend eingeführt werden kann. Bei Reaktionsgefäßeinheiten mit großvolumigen Reaktionsgefäßen (z.B. Mikrotiterplatte mit 96 Reaktionsgefäßen) haftet die Flüssigkeit nicht unbedingt vollständig aufgrund von Kapillarkräften in Reaktionsgefäßen. Bei einer horizontalen Anordnung der Rotationsachse können solche Reaktionsgefäßeinheiten nach dem Einführen in den Rotorraum bzw. in den Rotor durch Drehen des Rotors um 180° einmal gewendet werden, so dass deren Öffnungen nach unten weisen. Ein Großteil der Flüssigkeit fließt dann aus den Reaktionsgefäßeinheiten und tropft direkt nach unten. Die aufgrund von Oberflächenspannungen haftenden restlichen Mengen an Flüssigkeiten in den Reaktionsgefäßen können dann durch Zentrifugieren ausgeschleudert werden
Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Reinigen von Dispensierdüsen vorgesehen, bei dem die Dispensierdüsen zumindest an zwei unterschiedlichen Dispensierköpfen angeordnet sind und jedem Dispensierkopf mit jeweils einer Pumpe Reagenzien zudosiert werden und unter Verwendung eines der Pumpe vorgeordneten Pumpenventils mit einem ersten und einem zweiten Eingang und einem Ausgang, wobei der Ausgang mit der Pumpe, der erste Eingang mit einem gemeinsamen Vorrat an Reinigungslösung und der zweite Eingang jeweils mit einem, die jeweilige Reagenz enthaltenden individuellen Reagenzienvorrat verbunden sind, so dass mit den Pumpenventilen bei Bedarf den jeweiligen Dispensierköpfen die Reinigungslösung selbst zum Spülen der Dispensierdüsen zugeführt wird.
Wenn wiederholt eine bestimmte Reagenz durch Dispensierdüsen gefördert wird, dann besteht die Gefahr, dass die Düsen verschmutzen. Enthält die Reagenz beispielsweise Salze, dann können die Salze an den Düsenöffnungen beim Verdampfen der Flüssigkeiten an den Düsen Zurückbleiben und diese mit der Zeit verstopfen. Auch andere Bestandteile der Reagenzien können zu Verschmutzungen und Verstopfungen der Düsen führen. Dies gilt insbesondere, wenn die Reagenz wiederholt längere Zeit in den Leitungen und in den Dispensierdüsen steht. Um derartige Verschmutzungen zu vermeiden, können die Dispensierköpfe und die entsprechenden Dispensierdüsen von Zeit zu Zeit mit einer Reinigungslösung gespült werden. Es kann ein gemeinsamer Vorrat an Reinigungslösung für mehrere Dispensierköpfe vorgesehen werden, wobei für einen jeden Dispensierkopf bzw. einer jeden Pumpe ein individueller Reagenzienvorrat vorgesehen ist. Der individuelle Reagenzienvorrat, d.h. der für die jeweilige Pumpe bzw. für den jeweiligen Dispensierkopf vorbestimmte Reagenzienvorrat, stellt eine Reagenz bereit, die auch sehr teuer sein kann. Durch die individuelle Zuordnung des individuellen Reagenzienvorrats zu dem jeweiligen Dispensierkopf besteht nur ein geringes Totvolumen, weshalb die Verluste gering sind, wenn der Dispensierkopf mit der Reinigungslösung gespült wird. Die Reinigungslösung ist in der Regel im Vergleich zu den individuellen Reagenzien günstig. Der gemeinsame Vorrat an Reinigungslösung kann deshalb über ein verzweigtes Leitungssystem den unterschiedlichen Pumpen zugeführt werden. Hierdurch ist es möglich, die Dispensierdüsen regelmäßig zu reinigen und dennoch die Verluste an der individuellen Reagenz gering zu halten.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft einen Reinigungsadapter für einen Dispensierkopf. Der Dispensierkopf weist eine oder mehrere Dispensierdüsen auf, um eine flüssige Reagenz über die äußere Oberfläche der zumindest einen Düse abzugeben. Der Reinigungsadapter weist einen wannenförmigen Adapterkörper mit einer Bodenwandung, zwei Längsseitenwandungen und zwei Stirnwandungen auf, welche eine nach oben weisende Öffnung begrenzen. Die nach oben weisende Öffnung ist an die Kontur des Dispensierkopfes derart angepasst, dass der Reinigungsadapter an den Dispensierkopf an dem Bereich, an welchem die Dispensierdüsen vorstehen, derart angebracht werden kann, dass der Reinigungsadapter im Wesentlichen fluiddicht an dem Dispensierkopf anliegt. In der Bodenwandung des Adapterkörpers ist für eine jede Dispensierdüse des Dispensierkopfes jeweils eine durchgehende Reinigungsöffnung ausgebildet, so dass beim Anbringen des Reinigungsadapters an dem Dispensierkopf jeweils eine der Dispensierdüsen sich durch jeweils eine der Durchgangsöffnungen erstreckt. Die Dispensierdüsen sind in den Reinigungsöffnungen jeweils mit etwas Spiel angeordnet. Der Reinigungsadapter weist zumindest eine Anschlussöffnung mit einem Anschlusselement zum Anschließen einer Leitung zum Zu- oder Abführen eines Reinigungsfluides auf.
Es hat sich gezeigt, dass Dispensierdüsen vor allem im Bereich ihrer freien Spitzen verschmutzen und sowohl die Düsenöffnungen verstopfen als auch am Umfang der Spitzen der Dispensierdüsen haften bleiben. Zudem können an den Dispensierdüsen Tropfen haften bleiben, welche sich erst beim nächsten Dispensiervorgang lösen und eventuell zu einer Verschiebung der gewünschten Konzentration führen oder sogar die Probe kontaminieren können. Es besteht daher ein erheblicher Bedarf derartige Dispensierdüsen kontinuierlich zu reinigen.
Mit dem Reinigungsadapter ist es möglich, die Dispensierdüsen in Betrieb einer Dispensiervorrichtung zu reinigen. Dadurch, dass die Dispensierdüsen mit Spiel in den Reinigungsöffnungen des Reinigungsadapters angeordnet sind, ist ein Reinigungskanal zwischen den jeweiligen Dispensierdüsen und der Innenfläche der Reinigungsöffnungen des Reinigungsadapters ausgebildet, durch welchen einerseits ein Reinigungsmittel zum Reinigen der Dispensierdüsen entlang der Dispensierdüsen zu den freien Enden bzw. Spitzen der Dispensierdüsen gefördert werden kann, um Ablagerungen am Außenumfang der Dispensierdüsen zu entfernen. Es ist auch möglich, durch diesen Reinigungskanal an den Spitzen der Dispensierdüsen hängende Tropfen anzusaugen und in den Reinigungsadapter aufzunehmen und von dort weiterzuleiten.
Der Reinigungsadapter ist vorzugsweise derart geformt, dass die Dispensierdüsen nur ein kleines Stück am Reinigungsadapter vorstehen. Dieser Vorstand ist vorzugsweise nicht größer als 4 mm bzw. nicht größer als 3 mm und insbesondere nicht größer als 2 mm. Bei einem solch geringen Vorstand können Tropfen an den Pipettierdüsen zuverlässig abgesaugt und vom Reinigungsadapter eingezogen werden.
Die lichte Weite der Reinigungsöffnungen ist vorzugsweise zumindest 0,1 mm, insbesondere zumindest 0,2 mm größer als der Außendurchmesser der Dispensierdüsen. Je größer das Spiel zwischen der Dispensierdüse und der jeweiligen Reinigungsöffnung ist, desto leichter ist es, Reinigungsmittel durch diesen Reinigungskanal hindurchzuleiten. Daher ist es zweckmäßig, wenn die lichte Weite des Reinigungskanals größer als das 1,5-fache, insbesondere größer als das 2-fache und vorzugsweise nicht größer als das 2,5-fache des Außendurchmessers der entsprechenden Dispensierdüse ist.
Die lichte Weite sollte jedoch nicht mehr als 1 mm größer als der Außendurchmesser der Dispensierdüsen sein und ist vorzugsweise nicht mehr als 0,5 mm größer als der Außendurchmesser der Dispensierdüsen. Je geringer das Spiel der Dispensierdüsen in den Reinigungsöffnungen ist, desto größer ist die Strömungsgeschwindigkeit im Reinigungskanal. Ein kleines Spiel bedeutet daher eine hohe Strömungsgeschwindigkeit und damit eine starke Saugwirkung, um Tropfen von der Spitze der Pipettierdüsen abzusaugen. Daher ist es zweckmäßig, wenn die lichte Weite des Reinigungskanals nicht größer als das 2,5-fache, insbesondere nicht größer als das 2-fache und vorzugsweise nicht größer als das 1,5-fache des Außendurchmessers der entsprechenden Dispensierdüse beträgt.
Der Reinigungsadapter erlaubt den dauerhaften Betrieb einer Dispensiervorrichtung, ohne dass die Dispensierdüsen verschmutzen und/oder ohne dass unerwünschte Tropfen an den freien Enden bzw. freien Spitzen der Dispensierdüsen nach den jeweiligen Dispensiervorgängen hängen bleiben. Hierdurch werden Verunreinigungen und Veränderungen der Zusammensetzungen der Proben verhindert. Es ist ein kontinuierliches Reinigen der Dispensierdüsen möglich, ohne dass der Betrieb der Dispensiervorrichtung angehalten wird und ohne dass die Dispensierdüsen hierzu ausgebaut werden müssen. Zum Reinigen der Dispensierdüsen ist es auch nicht notwendig, manuell in den Prozess einzugreifen. Der Reinigungsvorgang kann automatisch ausgeführt werden und ist deshalb geeignet, in einen Prozess einer vollautomatischen Dispensiervorrichtung integriert zu werden. Der Reinigungsadapter kann zumindest zwei Anschlussöffnungen aufweisen, welche vorzugsweise diametral gegenüberliegend an den Stirnwandungen angeordnet sind. An den beiden Anschlussöffnungen kann jeweils eine Leitung zum Zuführen von Reinigungsfluid und eine Leitung zum Abziehen von Reinigungsfluid bzw. hängenden Tropfen der zu dispensierenden Flüssigkeiten angeschlossen werden. Mit der Leitung zum Zuführen von Reinigungsfluid können die Dispensierdüsen gespült werden. Mit der Leitung zum Abziehen von Reinigungsfluid können an den Dispensierdüsen haftende Tropfen abgesaugt werden. Der Reinigungsadapter kann jedoch auch so betrieben werden, dass gleichzeitig Reinigungsfluid zu- und abgeführt wird, um den Reinigungsadapter selbst zu spülen. Daher ist es zweckmäßig, wenn die Anschlussöffnungen am Reinigungsadapter diametral gegenüberliegend angeordnet sind, so dass der vollständige Reinigungsadapter gespült wird.
Der Reinigungsadapter kann an der nach oben weisenden Öffnung mit einem elastischen Dichtelement zum Abdichten des Reinigungsadapters gegenüber dem Dispensierkopf versehen sein. Das Dichtelement kann jedoch auch am Dispensierkopf selbst befestigt sein. Es genügt jedoch auch eine präzise an die Form des Dispensierkopfes angepasste Kontur des Reinigungsadapters ohne zusätzlichem Dichtelement, um eine im Wesentlichen fluiddichte Verbindung zwischen dem Reinigungsadapter und dem Dispensierkopf herzustellen, da aufgrund der Reinigungskanäle durch die Reinigungsöffnungen im Reinigungsadapter enthaltenes Fluid hieraus entweichen kann, so dass die sich einstellenden Druckunterschiede zwischen dem Innenraum des Reinigungsadapters und der Umgebung nicht sehr groß werden können und damit der Verbindungsbereich zwischen dem Reinigungsadapter und dem Dispensierkopf nicht mit einem großen Druck beaufschlagt wird. Die Fluiddichtigkeit muss deshalb nicht gegenüber hohen Drücken Bestand haben.
Vorzugsweise ist der Reinigungsadapter mit einem oder mehreren Fixierelementen versehen, um den Reinigungsadapter am Dispensierkopf und/oder an einer den Dispensierkopf aufweisenden Dispensiervorrichtung zu fixieren.
Nach einem weiteren Aspekt wird ein Dispensierkopf mit einer oder mehreren Dispensierdüsen vorgesehen, um eine flüssige Reagenz über die eine oder die mehreren Dispensierdüsen abzugeben, wobei der Dispensierkopf einen oben erläuterten Reinigungsadapter aufweist.
Der Reinigungsadapter kann als zusätzliches Bauteil am Dispensierkopf angeordnet sein. Der Reinigungsadapter kann jedoch auch integral am Dispensierkopf ausgebildet sein. Gemäß einem weiteren Aspekt wird eine Dispensiervorrichtung mit einem Dispensierkopf vorgesehen, der zumindest eine Dispensierdüse aufweist, um eine flüssige Reagenz über die zumindest eine Dispensierdüse abzugeben, wobei die Dispensiervorrichtung einen oben erläuterten Reinigungsadapter und/oder einen oben erläuterten Dispensierkopf mit Reinigungsadapter aufweist und mit einer Pumpe versehen ist, welche mit einer Fluidleitung mit dem Reinigungsanschluss verbunden ist, um ein Reinigungsfluid dem Reinigungsadapter zuzuführen oder abzuziehen.
Nach einem weiteren Aspekt wird ein Verfahren zum Reinigen einer oder mehrerer Dispensierdüsen einer solchen Dispensiervorrichtung vorgesehen, bei dem ein Reinigungsfluid entweder ausschließlich dem Reinigungsadapter zugeführt wird, so dass die Dispensierdüse(n) mit dem Reinigungsfluid umspült wird/werden, oder ausschließlich dem Reinigungsadapter abgezogen wird, so dass an den Dispensierdüsen befindliche Tropfen in den Reinigungsadapter gezogen werden, oder gleichzeitig dem Reinigungsadapter über eine Anschlussöffnung zugeführt und über eine andere Anschlussöffnung abgezogen wird, so dass der Reinigungsadapter gespült wird.
Bei dem Verfahren wird vorzugsweise ein Reinigungsfluid verwendet, das aus einer oder einer Mischung aus den folgenden Fluiden ausgebildet ist:
- Luft
Alkohole, wie z.B. Ethanol, Isopropanol, PEG, etc.
Wässrige Lösung, insbesondere mit Tensiden, seifenähnlichen Reagenzien oder solchen Reagenzien, die besonders gut geeignet sind, Salze und andere Kontaminanten aufzulösen. Das gleiche Reinigungsfluid wie zum Reinigen der Innenseiten verwendet wird.
Säure, wie z.B. Zitronensäure, Essigsäure.
Base, wie z.B. Natronlauge (NaOH), Kalilauge (KOH), Natriumhypochlorit.
Geeignete Mischungen umfassen z.B. Natronlauge oder Kalilauge mit einem Alkohol, wie z.B. Ethanol oder PEG. Eine solche Mischung kann z.B. auch auf einer Säure, wie z.B. der Zitronensäure beruhen, welcher ein Alkohol wie z.B. Isopropanol bzw. PEG zugesetzt ist.
Saure oder basische Lösungen lösen Zellmembranen auf (=lysieren) und stellen somit sicher, dass sich keine Biofilme bilden.
Die Anmelderin vertreibt derartige Reinigungslösungen unter den Handelsnamen BlueDaily® und Bluelntense®. Die Erfindung wird nachfolgend beispielhaft näher anhand der Zeichnungen erläutert. Die Zeichnungen zeigen in:
Figur 1 Eine Dispensiervorrichtung mit mehreren Dispensierköpfen schematisch in einem Blockschaltbild,
Figur 2 eine Fluidigeinheit zum Versorgen eines Dispensierkopfes aus zwei unterschiedlichen Reagenzienvorräten in einem schematischen Fluidigplan,
Figur 3 die Fluidigeinheit aus Figur 2 in einer perspektivischen Ansicht,
Figur 4 eine Zentrifuge mit einer Dispensiervorrichtung schematisch vereinfacht in einem Teilschnitt,
Figur 5a, 5b jeweils unterschiedliche Dispensierköpfe in perspektivischer Darstellung
Figur 6a, 6b jeweils einen Reinigungsadapter in einer perspektivischen Ansicht und in einer Ansicht von unten,
Figur 7 einen Dispensierkopf und einen daran angeordneten Reinigungsadapter in perspektivischer Ansicht, und
Figur 8 den Dispensierkopf und den Reinigungsadapter aus Figur 7 in einer Schnittdarstellung, wobei die Schnittebene von darin befindlichen Dispensierdüsen aufgespannt wird.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand eines Ausführungsbeispiels einer Zentrifuge 1 (Figur 4) mit einer Dispensiervorrichtung 2 (Figur 1 - 3) erläutert. Die Zentrifuge 1 weist einen Rotor 3, ein Gehäuse 4, eine Antriebseinrichtung 5 zum Drehen des Rotors 3 um eine Rotationsachse 6 auf.
Der Rotor 3 besitzt zumindest einen Aufnahmebereich 7 zum Aufnehmen einer Reaktionsgefäßeinheit 8. Die Reaktionsgefäßeinheit 8 ist üblicherweise eine Mikrotiterplatte. Derartige Mikrotiterplatten können mit einer unterschiedlichen Anzahl von Reaktionsgefäßen ausgebildet sein. Die Mikrotiterplatte mit 6 - 4096 Reaktionsgefäßen ist üblich, wobei Mikrotiterplatten mit 96, 384 oder 1536 Reaktionsgefäßen die üblichsten Versionen sind. Bei Mikrotiterplatten mit 384 oder 1536 Reaktionsgefäßen sind die einzelnen Reaktionsgefäße so dünn, dass eine Flüssigkeit normalerweise darin alleine aufgrund von Kapillarkräften haftet, so dass selbst beim Anordnen einer solchen Mikrotiterplatte mit ihren Öffnungen nach unten die Flüssigkeit nicht ausfließt. Für Mikrotiterplatten mit weniger Reaktionsgefäßen, die jeweils größer sind, gilt dies nicht. Eine solche Reaktionsgefäßeinheit 8 kann alleine in einen Aufnahmebereich 7 des Rotors 3 eingefügt werden oder auf einer Trägereinheit. Vorzugsweise wird eine Trägereinheit verwendet, welche ein Koppelelement aufweist, das mit einer Beladungs- und Entladungseinrichtung 9 gekoppelt werden kann. Eine solche Beladungs- und Entladungseinrichtung 9 geht beispielsweise aus der WO 2017/125598 Al hervor, auf welche vollinhaltlich Bezug genommen wird. Diese Beladungs- und Entladungseinrichtung 9 weist eine starre Verschiebestange 10 auf, welche mit ihrem freien Ende mittels eines Kopplungselementes 11 an die Reaktionsgefäßeinheit 8 bzw. eine Trägereinheit, auf welcher sich die Reaktionsgefäßeinheit 8 befindet, lösbar koppelbar ist. Die Beladungs- und Entladungseinrichtung 9 weist einen Linearantrieb (nicht dargestellt) auf, mit welchem die Verschiebestange 10 in ihrer Längsrichtung derart bewegbar ist, dass die Reaktionsgefäßeinheit 8 von einer Beladestellung in eine Entladestellung 13, bei der sich die Reaktionsgefäßeinheit 8 im Rotor 3 befindet, bewegt werden kann. Mit der Beladungs- und Entladungseinrichtung 9 kann die Reaktionsgefäßeinheit 8 auch wieder von der Entladestellung 13 in die Beladestellung 12 verbracht werden.
Das Gehäuse 4 begrenzt einen Rotorraum 14. Im vorliegenden Ausführungsbeispiel ist der den Rotorraum 14 begrenzende Bereich des Gehäuses 4 aus einer unteren Schale 15, einer oberen Schale 16, einer vorderseitigen Stirnwandung 17 und einer rückseitigen Stirnwandung 18 ausgebildet. An der rückseitigen Stirnwandung schließen sich weitere Teile des Gehäuses an, welche in den beigefügten Figuren nicht dargestellt sind.
In der vorderseitigen Stirnwandung 17 und rückseitigen Stirnwandung 18 befinden sich jeweils ein Kugellager 19, in welchem eine durchgehende Welle 20 des Rotors 3 drehbar gelagert ist. Die Mittellinie der Welle 20 bildet die Rotationsachse 6. Die Rotationsachse 6 verläuft parallel zu einer Standfläche 22 der Zentrifuge 1 bzw. Dispensiervorrichtung. Im vorliegenden Ausführungsbeispiel ist die Standfläche 22 durch die Unterseite der unteren Schale 15 ausgebildet (Figur 4).
Das rückseitige Ende der Welle 20 ist an die Antriebseinrichtung 5 gekoppelt. Der weitere Teil des Gehäuses, der sich an die rückseitige Stirnwandung 18 anschließt, enthält die Antriebseinrichtung 5, die Beladungs- und Entladungseinrichtung 9 sowie eine zentrale Steuereinrichtung (nicht dargestellt), mit der alle Komponenten der Zentrifuge 1 bzw. der Dispensiervorrichtung gesteuert werden.
An der vorderseitigen Stirnwandung 17 ist außenseitig ein Balkon 23 angebracht, der zur Aufnahme einer Reaktionsgefäßeinheit 8 dient. Auf Höhe des Balkons 23 ist in der vorderen Stirnwandung 17 eine Belade- und Entladeöffnung 24 ausgebildet, durch welche eine Reaktionsgefäßeinheit 8 in den Rotorraum 14 eingeführt und wieder herausgeschoben werden kann. Die Belade- und Entladeöffnung 24 ist mit einer schwenkbaren Tür 25 versehen, so dass der Rotorraum geschlossen werden kann. Anstelle einer verschwenkbaren Tür 25 kann auch eine vertikal oder horizontal verschiebbare Tür vorgesehen sein.
Die Beladungs- und Entladungseinrichtung 9 kann die Verschiebestange 10 durch eine
Durchgangsöffnung 26 an der rückseitigen Stirnwandung 18 mit ihrem freien Ende horizontal durch den Rotorraum 14 verfahren. Die Verschiebestange 10 kann mit dem Kopplungselement 11 an einer Reaktionsgefäßeinheit 8 oder an einer Trägereinheit gekoppelt werden. Vorzugsweise wird eine Trägereinheit vorgesehen, die ein entsprechendes Gegenkopplungselement aufweist. Hierdurch können beliebige Reaktionsgefäßeinheiten 8 automatisch vom Balkon 23 durch die Beladungs- und Entladeöffnung 24 in dem Rotorraum 14 bewegt werden, wobei der Rotor 3 hierbei mit einem Aufnahmebereich 7 benachbart zur Be- und Entladeöffnung 24 angeordnet ist, so dass die Trägereinheit bzw. die Reaktionsgefäßeinheit 8 in den Aufnahmebereich 7 des Rotors 3 verschoben wird. Die Kopplung zwischen der Verschiebestange 10 und der Trägereinheit bzw. der Reaktionsgefäßeinheit 8 kann gelöst werden, so dass sich die Trägereinheit bzw. die Reaktionsgefäßeinheit frei beweglich im Rotor 3 befindet und der Rotor mit dieser Einheit entsprechend gedreht werden kann.
Das Kopplungselement 11 kann beispielsweise ein Magnetkopplungselement sein oder als mechanisches Hakenelement ausgebildet sein.
Mittels der Verschiebestange 10 der Beladungs- und Entladungseinrichtung 9 kann die Trägereinheit bzw. die Reaktionsgefäßeinheit 8 aus dem Aufnahmebereich 7 des Rotors 3 durch die Be- und Entladeöffnung 24 wieder zurück auf den Balkon 23 geschoben werden. Am Balkon 23 kann die Reaktionsgefäßeinheit 8 beispielsweise mittels eines Roboters entnommen werden.
Befindet sich die Reaktionsgefäßeinheit 8 auf dem Balkon 23, so ist sie in der Beladestellung 12 angeordnet, in welcher die Zentrifuge 1 mit einer Reaktionsgefäßeinheit 8 versehen und damit beladen werden kann. Befindet sich die Reaktionsgefäßeinheit 8 im Aufnahmebereich 7 des Rotors 3, so ist die Reaktionsgefäßeinheit 8 in der Entladestellung 13 angeordnet, in der die Reaktionsgefäße der Reaktionsgefäßeinheit 8 durch Drehen des Rotors 3 um die Rotationsachse 6 entladen werden können.
Die untere Schale 15 weist eine Rinne 27 auf, welche etwa parallel zur Rotationsachse 6 verläuft. Die Rinne 27 erstreckt sich von der rückseitigen Stirnwandung 18 bis in den Bereich zur vorderseitigen Stirnwandung 17, wobei sie nach vorne hin geneigt bzw. abfallend ausgebildet ist (Figur 4). An der Vorderseite der unteren Schale 15 ist eine Auslassöffnung 28 ausgebildet, an welcher die Rinne 27 mündet. An der Auslassöffnung 28 ist ein Anschlusszapfen 29 angeordnet, an dem ein Schlauch 30 angeschlossen werden kann. Der Schlauch 30 mündet in der Regel in einen Aufnahmebehälter (nicht dargestellt), in dem die Flüssigkeiten aufgenommen werden, welche in der Zentrifuge 1 aus den Reaktionsgefäßen der Reaktionsgefäßeinheit 8 herausgeschleudert werden. Der Behälter weist vorzugsweise eine Belüftungsöffnung auf oder der Schlauch durchgreift mit etwas Spiel den Behälter, so dass aus der Zentrifuge durch den Schlauch 30 auslaufende Flüssigkeit keinen Gegendruck im Behälter erzeugt. Das Gehäuse 4 entspricht im Wesentlichen demjenigen aus der WO 2018/234420 Al, weshalb diesbezüglich vollinhaltlich auf dieses Dokument verwiesen wird.
An der vorderseitigen Stirnwandung 17 ist im Bereich oberhalb des Balkons 23 ein Dispensiermodul 31 angeordnet. Das Dispensiermodul 31 weist fünf Dispensierköpfe 32 mit jeweils einer Reihe von Dispensierdüsen 33 auf. Die Dispensierköpfe 32 sind magnetisch an das Dispensiermodul 31 und untereinander gekoppelt. Weiterhin sind Formschlusselemente vorgesehen, so dass die Position der Dispensierköpfe 32 bezüglich des Dispensiermoduls 31 und untereinander exakt ausgerichtet ist. Die Formschlusselemente können beispielsweise Stifte und korrespondierende, passgenaue Ausnehmungen sein. Die Formschlusselemente können jedoch auch andere Formen aufweisen, wie zum Beispiel kegelförmige, insbesondere kreiskegelförmige Vorsprünge mit korrespondierenden Ausnehmungen. Derartige kegelförmige Vorsprünge und entsprechende Ausnehmungen, die selbstzentrierend sind.
Die Dispensierköpfe 32 sind mit ihren Dispensierdüsen 33 nach unten ausgerichtet, so dass flüssige Reagenzien aus den Dispensierdüsen 33 in Reaktionsgefäße der Reaktionsgefäßeinheit 8 eingebracht werden können, welche mittels der Beladungs- und Entladungseinrichtung 9 bezüglich der Dispensierdüsen 33 bzw. der Dispensierköpfe 32 ausgerichtet werden. Die Beladungs- und Entladungseinrichtung 9 dient somit als Positioniereinrichtung, um die Reaktionsgefäßeinheit 8 bezüglich der Dispensierdüsen 33 bzw. der Dispensierköpfe 32 zu positionieren.
Die Dispensierköpfe 32/1 bis 32/5 sind jeweils an eine Flüssigkeitsleitung 34/1 bis 34/5 gekoppelt, um den Dispensierköpfen 32 eine flüssige Reagenz zuzuführen, welche über die Dispensierdüsen 33 abgegeben wird (Figur 1).
Die Dispensierköpfe 32/2 bis 32/5 sind jeweils mit einem Pumpenmodul 35 (Figur 2) verbunden, das flüssige Reagenzien aus einem gemeinsamen Reagenzienvorrat 36 und aus jeweils einem individuellen Reagenzienvorrat 37 den entsprechenden Dispensierköpfen 32/2 bis 32/5 zuführen kann.
Das Pumpenmodul 35 weist eine Pumpe 21 auf.
Im vorliegenden Ausführungsbeispiel ist die Pumpe 21 als Membranpumpe ausgebildet. Derartige Membranpumpen können sehr kompakt ausgebildet sein. Die Pumpe kann jedoch auch als Schlauchpumpe ausgebildet sein. Schlauchpumpen sind grundsätzlich größer als Membranpumpen. Schlauchpumpen haben jedoch den Vorteil, dass mit ihnen Flüssigkeiten in beiden Richtungen in den daran angeschlossenen Leitungen gepumpt werden kann. Eine Schlauchpumpe kann daher nicht nur zum Abgeben von Reagenzien mittels der Dispensierköpfe, sondern auch zum Ansaugen von Reagenzien verwendet werden.
Die Pumpenmodule 35 weisen einen ersten Eingang 39 und einen zweiten Eingang 40 und einen Ausgang 41 auf. Der erste Eingang ist mittels eines Filters 42 mit einem 3/2-Wege-Ventil 38 verbunden, das auch als Pumpenventil bezeichnet wird. Das Pumpenventil 38 ist auch mit dem zweiten Eingang 40 und der Pumpe 21 verbunden. Mit dem Pumpenventil kann entweder der erste Eingang 39 oder der zweite Eingang 40 mit dem Ausgang 41 verbunden werden.
Zwischen der Pumpe 21 und dem Ausgang 41 ist ein Shut-Off-Ventil 43 vorgesehen.
An den ersten Eingängen 39 der Pumpenmodule 35 sind jeweils die individuellen Reagenzienvorrate 37 angeschlossen. Jeder individuelle Reagenzienvorrat 37 weist einen einzigen Reagenzienvorratsbehälter 44 auf. Die Leitungen zwischen diesen Reagenzienvorratsbehältern 44 und den ersten Eingängen 39 der Pumpenmodule 35 weisen lediglich Verbindungskupplungen zum lösbaren Verbinden der Reagenzienvorratsbehälter 44 auf, besitzen jedoch keine weiteren Elemente, wie zum Beispiel Ventile, Verzweigungen oder dergleichen. Diese Leitungen können sehr kurz gehalten werden, um so das von ihnen begrenzte Volumen gering zu halten. Beim Austauschen der Reagenzienvorratsbehälter 44 der individuellen Reagenzienvorrate 37 müssen diese Leitungen 45 gespült werden, wodurch der Ausschuss umso größer ist, je größer das Volumen dieser Leitungen 45 ist.
Die zweiten Eingänge 40 der Pumpenmodule 35 sind jeweils mit einem Ausgang einer Verteileranordnung 46 verbunden.
Der Dispensierkopf 32/1 ist auch mit einem Ausgang der Verteileranordnung 46 über eine Flüssigkeitsleitung verbunden, in der kein Pumpenmodul 35, sondern lediglich eine Pumpe 21 und ein Shut-Off-Ventil 43 in Förderrichtung zum Dispensierkopf 32/1 aufeinanderfolgend angeordnet sind. Die Verteileranordnung weist fünf Verteilerventile 47 auf. Die Verteilerventile 47 sind 2/2- Wege-Ventile, welche auch als Schalt-Ventile bezeichnet werden können. Die Verteilerventile 47 sind zueinander parallel angeordnet und der Ausgang eines jeden Verteilerventils 47 bildet einen Ausgang 48 der Verteileranordnung 46. Die Eingänge der Verteilerventile 47 sind miteinander verbunden und zu einem gemeinsamen Eingang 49 der Verteileranordnung 46 geführt.
Somit ist jeder Ausgang 48 der Verteileranordnung 46 mit einem Dispensierkopf 32 verbunden. Mit der Verteileranordnung 46 kann eine flüssige Reagenz, welche an dem Eingang 41 der Verteileranordnung 47 zugeführt wird, gezielt und individuell einen oder mehreren der Dispensierköpfe 32 zugeführt werden, indem die entsprechenden Verteilerventile 47 freigeschaltet werden. Die Verteileranordnung 46 dient somit dazu, eine bestimmte flüssige Reagenz auf einen oder mehreren der Dispensierköpfe 32 zu verteilen.
Der Eingang 49 der Verteileranordnung 46 ist mit einem Ausgang 51 einer Ventilanordnung 50 verbunden. Zwischen der Ventilanordnung 50 und der Verteileranordnung 46 ist ein Filter 52 geschaltet.
Die Ventilanordnung weist fünf Ventile 53 auf. Diese Ventile 53 sind 2/2-Wege-Ventile. Sie sind parallel zueinander angeordnet, wobei alle Ausgänge der Ventile 53 miteinander verbunden sind und den Ausgang 51 der Ventilanordnung 50 bilden. Die Eingänge der Ventile 53 bilden jeweils einen separaten Eingang 54 der Ventilanordnung 50. Diese Eingänge 54 sind jeweils über eine Flüssigkeitsleitung mit einem Reagenzienvorratsbehälter 55 verbunden. Die Reagenzienvorratsbehälter 55 sind mit einer lösbaren Kupplung (nicht dargestellt) mit den einzelnen Leitungen verbunden, so dass die Reagenzienvorratsbehälter ausgetauscht werden können.
Der gemeinsame Reagenzienvorrat 36 umfasst somit die Reagenzienvorratsbehälter 55, die Ventilanordnung 50 und die Verteileranordnung 46. Die Reagenzien, die sich in den unterschiedlichen Reagenzienvorratsbehältern 55 befinden, können mittels der Ventilanordnung 50 und Verteileranordnung 46 individuell den jeweiligen Dispensierköpfen 32 zugeführt werden.
Im vorliegenden Ausführungsbeispiel umfasst der gemeinsame Reagenzienvorrat 36 fünf Reagenzienvorratsbehälter 55. Die Anzahl der Reagenzienvorratsbehälter kann variieren. Wenn mehr Reagenzienvorratsbehälter 55 vorgesehen sind, dann sind an der Ventilanordnung entsprechend mehr Ventile 53 vorzusehen.
Die Verteileranordnung 46 weist für einen jeden Dispensierkopf ein separates Verteilerventil 47 auf. Wenn die Anzahl der Dispensierköpfe 32 von fünf abweicht und insbesondere größer ist, dann ist eine entsprechend abweichende Anzahl von Verteilerventilen 47 vorzusehen.
Mit der in Figur 1 gezeigten Dispensiervorrichtung können einem jeden der Dispensierköpfe 32/2 bis 32/5 eine bestimmte Reagenz aus dem individuellen Reagenzienvorrat 37 zugeführt werden. Diese individuellen Reagenzien können sehr teure Reagenzien sein, wie zum Beispiel Reagenzien mit individuell hergestellten biologischen Substanzen, wie zum Beispiel Antikörper. Diese Reagenzien können über die Dispensierköpfe 32 und den entsprechenden Dispensierdüsen 33 automatisch den Reaktionsgefäßen in der Reaktionsgefäßeinheit 8 zudosiert werden. Die Reaktionsgefäße werden mittels der Beladungs- und Entladungseinrichtung 9 automatisch präzise unter den Dispensierdüsen 33 angeordnet. Hierzu weist die Beladungs- und Entladungseinrichtung 9 vorzugsweise einen Wegsensor auf, der den Verschiebeweg des Verschiebeelementes, der Verschiebestange 10, erfasst und somit die Position der Reaktionsgefäßeinheit 8 detektiert. Auch diese Position kann auf die Position der einzelnen Reaktionsgefäße der Reaktionsgefäßeinheit 8 geschlossen werden.
Um die Gefahr einer Verschmutzung der Dispensierdüsen 33 zu vermeiden, können diese regelmäßig mit einer Reinigungslösung gespült werden. Eine solche Reinigungslösung kann in einem der Reagenzienvorratsbehälter 55 des gemeinsamen Reagenzienvorrats 36 vorgehalten werden. Eine solche Reinigungslösung ist im Vergleich zu den speziellen Reagenzien, welche in den individuellen Reagenzienvorratsbehältern 44 vorgehalten werden, günstig. Auch wenn beim Wechsel der Reagenzien im gemeinsamen Reagenzienvorrat 36 vergleichsweise große Mengen an Reagenz gespült werden müssen, um die Reagenz sicher in den Leitungen von den Reagenzienvorratsbehälter 55 über die Ventilanordnung 50, über die Verteileranordnung 46, den Pumpenmodulen 44 und den Dispensierköpfen 32 auszutauschen, sind die wirtschaftlichen Verluste gering. Der gemeinsame Reagenzienvorrat 36 erlaubt das Vorhalten mehrerer unterschiedlicher Reagenzien in größeren Mengen, die nach Belieben den einzelnen Dispensierköpfen zugeführt werden können.
Die Pumpenmodule 35 (Figur 1, 2) erlauben somit das Zuführen individueller Reagenzien aus dem individuellen Reagenzienvorrat 37 mit sehr geringem Ausschuss und das Zuführen anderer Reagenzien aus dem gemeinsamen Reagenzienvorrat 36, wobei hier unterschiedliche Reagenzien flexibel ausgewählt werden können. Hierdurch können die Dispensierdüsen regelmäßig mit einer oder unterschiedlichen Reinigungslösungen gereinigt werden, so dass ein dauerhafter Betrieb möglich ist, ohne dass jemand manuell eingreifen muss. Weiterhin können die Dispensierköpfe zum Zuführen weiterer Reagenzien aus dem gemeinsamen Reagenzienvorrat 36, wie zum Beispiel Pufferlösungen oder dergleichen, verwendet werden.
Die Reaktionsgefäße können nach dem Dispensieren mit der Zentrifuge zentrifugiert werden. Bei dem Ausführungsbeispiel nach Figur 4 wird die Reaktionsgefäßeinheit mit den Öffnungen der Reaktionsgefäße nach außen weisend im Rotor 3 angeordnet, so dass beim Zentrifugieren der Inhalt der Reaktionsgefäße ausgeschleudert wird. Zum Reinigen der Reaktionsgefäße können diesen vor dem Zentrifugieren Reinigungslösungen zugeführt werden, die in den Reaktionsgefäßen enthaltene Kontaminationen mitreißen.
Mit dieser Zentrifuge können jedoch auch unter Zuhilfenahme sogenannte Magnetträger magnetische Beats durch Zentrifugieren und Zugeben einer Waschlösung gereinigt werden, wobei die magnetischen Beats während des Zentrifugierens durch den Magnetträger in Reaktionsgefäßen zurückgehalten werden.
Eine Waschlösung dient zum Reinigen der Reaktionsgefäße und eine Reinigungslösung dient zum Reinigen der Dispensierdüsen. Die Waschlösung und die Reinigungslösung kann sich unterscheiden. Es ist jedoch auch möglich, dass die Waschlösung zum Waschen der Reaktionsgefäße auch zum Reinigen der Düsen als Reinigungslösung verwendet werden kann.
Die Zentrifuge gemäß Figur 4 kann jedoch auch derart abgewandelt werden, dass die Reaktionsgefäßeinheiten 8 mit den Öffnungen der Reaktionsgefäße in Richtung zur Rotationsachse 6 weisend angeordnet werden können. Hierzu ist beispielsweise der Balkon 23 und die Beladungs- und Entladungseinrichtung 9 unterhalb der Rotationsachse 6 anzuordnen.
Bei einer solchen Ausführungsform können die Reagenzien mittels der Dispensiervorrichtung gemäß Figur 1 den einzelnen Reaktionsgefäßen der Reaktionsgefäßeinheit 8 zugegeben werden und dann mittels der Zentrifuge zentrifugiert werden.
Das oben erläuterte Ausführungsbeispiel ist eine Zentrifuge. Im Rahmen der Erfindung ist es auch möglich, die Dispensiervorrichtung ohne Zentrifuge auszubilden. Es ist lediglich zweckmäßig eine Positioniereinrichtung vorzusehen, um die Reaktionsgefäßeinheit 8 relativ zu den Dispensierköpfen 32 bzw. den Dispensierdüsen 33 zu positionieren. Hierbei kann entweder die Reaktionsgefäßeinheit 8 und/oder es können die Dispensierköpfe 32 bewegt werden. Hierzu kann ein Linearantrieb vorgesehen sein, wie er bei der oben erläuterten Beladungs- und Entladungseinrichtung 9 verwendet wird. Die Reaktionsgefäßeinheit 8 kann jedoch auch auf einer Fördereinrichtung, wie zum Beispiel einem Förderband, angeordnet sein, um die Relativbewegung zwischen der Reaktionsgefäßeinheit 8 und den Dispensierköpfen 32 bzw. den Dispensierdüsen 33 zu bewerkstelligen.
Die Dispensierköpfe 32 des oben erläuterten Ausführungsbeispiels weisen jeweils eine Reihe von Dispensierdüsen 33 auf. Im vorliegenden Ausführungsbeispiel weisen die einzelnen Dispensierköpfe die gleiche Anzahl von Dispensierdüsen auf. Es ist jedoch auch möglich, dass die einzelnen Dispensierköpfe eine unterschiedliche Anzahl von Dispensierdüsen aufweisen. So sind Mikrotiterplatten bekannt, die in den aufeinanderfolgenden Reihen jeweils eine unterschiedliche Anzahl von Reaktionsgefäßen besitzen. Es gibt zum Beispiel Mikrotiterplatten, die in einer Reihe 16 Reaktionsgefäße und in der dazu benachbarten Reihe 15 Reaktionsgefäße aufweisen, wobei sich diese Anordnung mit 15 und 16 Reaktionsgefäßen immer wieder wiederholt. Für derartige spezielle Mikrotiterplatten kann es zweckmäßig sein, entsprechende Dispensierköpfe vorzusehen, wobei zumindest ein Dispensierkopf 15 Dispensierdüsen 33 und ein anderer Dispensierkopf 16 Dispensierdüsen 33 aufweist. Die Position der einzelnen Dispensierdüsen 33 ist an den Dispensierköpfen 32 so angeordnet, dass sie mit den entsprechenden Positionen der Reaktionsgefäße in der Reaktionsgefäßeinheit 8 fluchten. Deshalb ist es zweckmäßig, dass die Dispensierköpfe 32 austauschbar am Dispensiermodul 31 fixiert sind, um die Pipettiervorrichtung auf unterschiedliche Typen von Reaktionsgefäßeinheiten 8 anzupassen.
In Figur 5a und 5b sind zwei unterschiedliche Dispensierköpfe mit jeweils 8 bzw. 16 Dispensierdüsen 33 gezeigt. Diese Dispensierköpfe 32 besitzen jeweils seitlich einen Anschlussstutzen 56 zum Anschließen einer Flüssigkeitsleitung und an den Kontaktflächen zum Dispensiermodul 31 bzw. zu weiteren Dispensierköpfen 32 Vorsprünge und/oder Ausnehmungen 57, um eine formschlüssige Verbindung zum Dispensiermodul 31 bzw. zu weiteren Dispensierköpfen 32 herstellen zu können. Die Anschlussstutzen 56 sind in entsprechende Bohrungen der Dispensierköpfe 32 mit Presspassung eingesteckt oder darin eingeschraubt. Diese Bohrungen münden in eine Innenkammer 59 (Fig. 8), von welcher die Dispensierdüsen 33 abzweigen. An beiden Stirnseiten der Dispensierköpfe 32 ist jeweils eine Durchgangsbohrung ausgebildet, in welcher entweder einer der Anschlussstutzen 56 oder ein entsprechender Verschlussstopfen 58 angeordnet sind.
Ein weiterer Aspekt betrifft einen Reinigungsadapter 60 für einen Dispensierkopf 32 mit zumindest einer und vorzugsweise mehreren Dispensierdüsen 33. Der Reinigungsadapter 60 weist einen mantelförmigen Adapterkörper 61 mit einer Bodenwandung 62, zwei Längsseitenwandungen 63 und zwei Stirnwandungen 64 auf. Die beiden Längsseitenwandungen 63 und die beiden Stirnwandungen 64 begrenzen eine nach oben weisende Öffnung 65 (Fig. 6a). Diese Öffnung 65 ist an die Kontur des Dispensierkopfes 32 angepasst, so dass der Reinigungsadapter 60 von unten an den Dispensierkopf 32 angesetzt werden kann und die Öffnung 65 bündig am Dispensierkopf 32 abschließt. Der Kontaktbereich zwischen dem Dispensierkopf 32 und dem Reinigungsadapter 60 ist dann im Wesentlichen fluiddicht abgedichtet.
In der Bodenwandung 62 sind durchgehende Reinigungsöffnungen 66 ausgebildet. Für eine jede Dispensierdüse 33 ist eine solche Reinigungsöffnung 66 vorgesehen und derart an der Bodenwandung 62 angeordnet, dass sich jeweils eine der Dispensierdüsen 33 durch jeweils eine der Reinigungsöffnungen 66 erstreckt.
Die Dispensierdüsen 33 sind mit geringem Spiel in einer Reinigungsöffnung 66 angeordnet, so dass sich zwischen den Reinigungsdüsen 33 und den Reinigungsöffnungen 66 ein ringförmiger Reinigungskanal 67 ausbildet.
Die Dispensierdüsen 33 stehen geringfügig an der Unterseite der Bodenwandung 62 vor (Fig. 8). Im vorliegenden Ausführungsbeispiel stehen sie etwa 1 bis 2 mm nach unten am Reinigungsadapter 60 vor. Der Außendurchmesser der Dispensierdüsen 33 beträgt 1 mm und der Durchmesser der Reinigungsöffnung 66 beträgt 1,5 bis 3 mm. An den beiden Stirnwandungen 64 ist jeweils eine erste und zweite Anschlussöffnung 68, 69 ausgebildet. An der Außenseite der Stirnwandung 64 sind jeweils Anschlussstutzen 70 angeordnet, an welchen jeweils eine Fluidleitung so angeschlossen werden kann, dass sie kommunizierend mit dem Innenraum des Reinigungsadapters 60 verbunden ist.
Am Eckbereich zwischen den beiden Stirnwandungen 64 und einer der beiden Längsseitenwandungen 63 sind jeweils ein nach oben vorstehender Steg 71 ausgebildet, welcher jeweils eine Durchgangsöffnung aufweist, um den Reinigungsadapter 60 mittels eines Schraubbolzens, der sich durch die Durchgangsöffnung erstreckt, so an einer Dispensiervorrichtung zu befestigen, dass der untere Bereich des Dispensierkopfes 32, an dem die Dispensierdüsen 33 angeordnet sind, vom Reinigungsadapter 60 umschlossen ist und lediglich die Dispensierdüsen 33 durch die Reinigungsöffnungen 66 am Reinigungsadapter 60 ein Stück nach unten vorstehen. Diese Stege 71 bilden somit Fixierelemente zum Befestigen des Reinigungsadapters 60 an der Dispensiervorrichtung.
Der so am Dispensierkopf 32 angeordnete Reinigungsadapter 60 begrenzt mit seinem Innenraum eine Reinigungskammer 72 (Figur 8), welche einen Abschnitt der Dispensierdüsen 33 umgibt und kommunizierend mit der ersten und zweiten Anschlussöffnung 68, 69 und den Reinigungsöffnungen 66 verbunden ist.
Die Fluidleitungen sind in der Regel biegsame Schläuche, welche jeweils mit einer Pumpe zum Zuführen bzw. Abziehen eines Reinigungsfluides verbunden sind.
Die erste Anschlussöffnung 68 ist mit einer Fluidleitung zum Zuführen einer Reinigungslösung verbunden, welche beispielsweise Ethanol oder eine wässrige, Tenside enthaltende Lösung sein kann. Die entsprechende Pumpe ist mit einem Reagenzienvorratsbehälter verbunden, in dem sich die Reinigungslösung befindet.
Die zweite Anschlussöffnung 69 ist mit einer Fluidleitung zum Absaugen von Luft aus der Reinigungskammer 72 verbunden. Durch das Absaugen der Luft wird eine entsprechende Luftströmung durch die Reinigungskanäle 67 erzeugt, welche an den freien Enden bzw. Spitzen 73 der Dispensierdüsen 33 hängende Flüssigkeitstropfen mitnimmt, durch den Reinigungskanal 67 hindurchsaugt und aus der Reinigungskammer 72 abführt. Die Darin enthaltene Flüssigkeit wird einem Abfallbehälter zugeführt.
Wird hingegen der Reinigungskammer 72 Fluid, insbesondere die flüssige Reinigungslösung zugeführt, dann strömt sie entlang der Dispensierdüsen 33 durch die Reinigungskanäle 67, um die äußere Mantelfläche der Dispensierdüsen 33 zu reinigen. Die Reinigungskammer 72 kann auch gespült werden, indem beispielsweise über die erste Anschlussöffnung 68 Reinigungslösung der Reinigungskammer 72 zugeführt und gleichzeitig über die zweite Anschlussöffnung 69 abgezogen wird.
Mit dem Reinigungsadapter 60 können die Dispensierdüsen 33 während des laufenden Betriebes regelmäßig gereinigt werden, ohne dass eine Bedienperson hier manuell eingreifen muss.
Bei dem oben erläuterten Ausführungsbeispiel ist der Reinigungsadapter 60 ein separates Bauteil bezüglich des Dispensierkopfes 32. Im Rahmen der Erfindung ist es auch möglich, dass der Reinigungsadapter 60 integraler Bestandteil des Dispensierkopfes 32 ist. Dies ist insbesondere zweckmäßig, wenn an einer Dispensiervorrichtung mehrere Dispensierköpfe 32 angeordnet sind, wovon zumindest zwei oder mehrere und vorzugsweise alle mit einem Reinigungsadapter 60 versehen sein sollen. Eine integrale Bauweise des Reinigungsadapters 60 und der Dispensierköpfe 32 kann etwas kompakter ausgebildet sein, als wenn die Reinigungsadapter 60 als separate Bauteile vorgesehen werden.
Die separaten Reinigungsadapter 60 haben jedoch den Vorteil, dass sie nachträglich auf bestehende Dispensierköpfe 32 nachgerüstet werden können.
Bezugszeichenliste
1 Zentrifuge 36 gemeinsamer Reagenzienvorrat37
2 Dispensiervorrichtung individueller Reagenzienvorrat
3 Rotor 38 Pumpenventil
4 Gehäuse 39 erster Eingang
5 Antriebseinrichtung 40 zweiter Eingang
6 Rotationsachse 41 Ausgang
7 Aufnahmebereich 42 Filter
8 Reaktionsgefäßeinheit 43 Shut-Off-Ventil
9 Beladungs- und Entladungseinrichtung bzw. 44 Reagenzienvorratsbehälter
Positioniereinrichtung 45 Leitung
10 Verschiebestange 46 Verteileranordnung
11 Kopplungselement 47 Verteilerventil
12 Beladestellung 48 Ausgang
13 Entladestellung 49 Eingang
14 Rotorraum 50 Ventilanordnung
15 untere Schale 51 Ausgang
16 obere Schale 52 Filter
17 vorderseitige Stirnwandung 53 Ventil
18 rückseitige Stirnwandung 54 Eingang
19 Kugellager 55 Reagenzienvorratsbehälter
20 Welle 56 Anschlussstutzen
21 Pumpe 57 Vorsprung/Ausnehmung
22 Standfläche 58 Verschlussstopfen
23 Balkon 59 Innenkammer
24 Be- und Entladeöffnung 60 Reinigungsadapter
25 Tür 61 Adapterkörper
26 Durchgangsöffnung 62 Bodenwandung
27 Rinne 63 Längsseitenwandung
28 Auslassöffnung 64 Stirnwandung
29 Anschlusszapfen 65 Öffnung
30 Schlauch 66 Reinigungsöffnung
31 Dispensiermodul 67 Reinigungskanal
32 Dispensierkopf 68 erste Anschlussöffnung
33 Dispensierdüse 69 zweite Anschlussöffnung
34 Flüssigkeitsleitung 70 Anschlussstutzen
35 Pumpenmodul 71 Steg
72 Reinigungskammer

Claims

Patentansprüche
1. Dispensiervorrichtung mit
- einem Linearantrieb zum relativen Bewegen einer Reaktionsgefäßeinheit entlang einer Dispensiereinheit mit zumindest zwei Dispensierköpfen, die zumindest jeweils eine Dispensierdüse aufweisen, so dass eine Reaktionsgefäßeinheit unter den Dispensierdüsen der Dispensiereinheit angeordnet werden kann, um zumindest ein Reaktionsgefäß der Reaktionsgefäßeinheit zu befüllen,
- Pumpen, welche jeweils mit einer Flüssigkeitsleitung mit einem der Dispensierköpfe verbunden sind, um eine flüssigen Reagenz zu dem jeweiligen Dispensierkopf zu fördern, dadurch gekennzeichnet, dass vor den beiden Pumpen jeweils ein Pumpenventil mit einem ersten und einem zweiten Eingang und einem Ausgang angeordnet ist, wobei der Ausgang mit der jeweiligen Pumpe, der erste Eingang mit einem gemeinsamen Reagenzienvorrat und der zweite Eingang jeweils mit einem individuellen Reagenzienvorrat verbindbar sind.
2. Dispensiervorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem gemeinsamen Reagenzienvorrat und den Pumpenventilen eine Verteileranordnung mit einem Eingang und mehreren Ausgängen angeordnet ist, wobei ein jeder zweiter Eingang des jeweiligen Pumpenventils mit einem Ausgang der Verteileranordnung verbunden ist.
3. Dispensiervorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, der gemeinsame Reagenzienvorrat eine Ventilanordnung mit mehreren Eingängen und einem Ausgang aufweist, wobei der Ausgang dieser Ventilanordnung mit einem oder mehreren der ersten Eingänge der Pumpventile verbunden ist und an die Eingänge der Ventilanordnung jeweils ein Reagenzienvorratsbehälter ankoppelbar ist.
4. Dispensiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die zweiten Eingänge der Pumpventile jeweils direkt mit einem Reagenzienvorratsbehälter koppelbar sind.
5. Dispensiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen den Pumpen und dem jeweiligen Dispensierkopf ein Shut-Off-Ventil angeordnet ist.
6. Dispensiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeitsleitungen zwischen den Pumpen und den jeweiligen Dispensierköpfen einen kleineren Querschnitt als Flüssigkeitsleitungen, die von den Pumpen zu den Reagenzienvorratsbehältern führen, aufweisen.
7. Dispensiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispensierköpfe jeweils mehrere Düsen aufweisen.
8. Dispensiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispensierköpfe lösbar aneinander koppelbar sind und/oder dass die Dispensierköpfe austauschbar angeordnet sind.
9. Dispensiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispensierköpfe jeweils mehrere in Reihe angeordnete Düsen aufweisen, wobei ein jeder Dispensierkopf eine oder mehrere Reihen von Düsen aufweist und die Reihen von Düsen jeweils gleich viel Düsen oder eine unterschiedliche Anzahl von Düsen umfassen.
10. Dispensiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispensierköpfe formschlüssig miteinander koppelbar sind.
11. Dispensiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass eine Temperiereinrichtung zum Temperieren einer dem Dispensierkopf zuzuführenden Reagenz vorgesehen ist.
12. Dispensiervorrichtungn nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperiereinrichtung zum Temperieren eines Abschnitts der Flüssigkeitsleitung und/oder zum Temperieren zumindest einer der Pumpen ausgebildet ist.
13. Dispensiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass eine Flüssigkeitsleitung, welche von einem der individuellen Reagenzienvorräte zu dem jeweiligen Dispensierkopf führt, nicht länger als 40 cm, insbesondere nicht länger als 30 cm und vorzugsweise nicht länger als 20 cm ist.
14. Dispensiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass im Bereich unterhalb der Dispensierköpfe ein Auffangbecken zum Auffangen von mit den Dispensierdüsen abgegebener flüssiger Reagenzien angeordnet ist.
15. Zentrifuge mit einem Rotor und einem Rotorraum, in welchem der Rotor angeordnet und drehbar gelagert ist, wobei der Rotor einen Aufnahmebereich zum Aufnehmen der Reaktionsgefäßeinheit aufweist, und der Rotorraum von einem Gehäuse begrenzt ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Zentrifuge eine Dispensiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 aufweist.
16. Verfahren zum Reinigen von Dispensierdüsen insbesondere von Dispensierdüsen einer Dispensiervorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder einer Zentrifuge nach Anspruch 15, wobei die Dispensierdüsen zumindest an zwei unterschiedlichen Dispensierköpfen angeordnet sind und jedem Dispensierkopf mit jeweils einer Pumpe Reagenzien zudosiert werden und unter Verwendung eines der Pumpe vorgeordneten Pumpenventils mit einem ersten und einem zweiten Eingang und einem Ausgang, wobei der Ausgang mit der Pumpe, der erste Eingang mit einem gemeinsamen Vorrat an Reinigungslösung und der zweite Eingang jeweils mit einem die jeweilige Reagenz enthaltenden individuellen Reagenzienvorrat verbunden sind, so dass mit den Pumpenventilen bei Bedarf den jeweiligen Dispensierköpfen die Waschlösung zum Spülen der Dispensierdüsen zugeführt wird.
17. Reinigungsadapter für einen Dispensierkopf, welcher eine oder mehrere Dispensierdüsen aufweist, um eine flüssige Reagenz über die zumindest eine Düse abzugeben, wobei der Reinigungsadapter einen wannenförmigen Adapterkörper mit einer Bodenwandung, zwei Längsseitenwandungen und zwei Stirnwandungen aufweist, welche eine nach oben weisende Öffnung begrenzen, wobei die nach oben weisende Öffnung an die Kontur des Dispensierkopfes derart angepasst ist, dass der Reinigungsadapter an den Dispensierkopf an dem Bereich, an welchen die Dispensierdüsen vorstehen, derart angebracht werden kann, dass der Reinigungsadapter im Wesentlichen fluiddicht an dem Dispensierkopf anliegt, in der Bodenwandung für eine jede Dispensierdüse des Dispensierkopfes jeweils eine durchgehende Reinigungsöffnung ausgebildet ist, so dass beim Anbringen des Reinigungsadapters an den Dispensierkopf jeweils eine der Dispensierdüsen sich durch jeweils eine der Durchgangsöffnungen erstreckt, wobei die Dispensierdüsen in den Reinigungsöffnungen jeweils mit etwas Spiel angeordnet sind, und der Reinigungsadapter zumindest eine Anschlussöffnung mit einem Anschlusselement zum Anschließen einer Leitung zum Zu- oder Abführen eines Reinigungsfluides aufweist.
18. Reinigungsadapter nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Reinigungsadapter zumindest zwei Anschlussöffnungen aufweist, welche vorzugsweise diametral gegenüberliegend an den Stirnwandungen angeordnet sind.
19. Reinigungsadapter nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass im Bereich der nach oben weisenden Öffnung ein elastisches Dichtelement zum Abdichten des Reinigungsadapters gegenüber dem Dispensierkopf vorgesehen ist.
20. Reinigungsadapter nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass er Fixierelement aufweist, um den Reinigungsadapter am Dispensierkopf und/oder an einer den Dispensierkopf aufweisenden Dispensiervorrichtung zu fixieren.
21. Dispensierkopf mit einer oder mehrerer Dispensierdüsen, um eine flüssige Reagenz über die zumindest eine Dispensierdüse abzugeben, dadurch gekennzeichnet, dass er einen Reinigungsadapter nach einem der Ansprüche 17 bis 20 aufweist.
22. Dispensierkopf nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass der Reinigungsadapter integral am Dispensierkopf ausgebildet ist.
23. Dispensiervorrichtung mit
- einem Dispensierkopf, der zumindest eine Dispensierdüse aufweist, um eine flüssige Reagenz über die zumindest eine Dispensierdüse abzugeben, wobei die Dispensiervorrichtung einen Reinigungsadapter nach einem der Ansprüche 17 bis 20 und/oder einen Dispensierkopf nach Anspruch 21 oder 22 aufweist und mit einer Pumpe versehen ist, welche mit einer Fluidleitung mit dem Reinigungsanschluss verbunden ist, um ein Reinigungsfluid dem Reinigungsadapter zuzuführen oder abzuziehen.
24. Verfahren zum Reinigen einer oder mehrerer Dispensierdüsen einer Dispensiervorrichtung nach
Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass ein Reinigungsfluid entweder
- ausschließlich dem Reinigungsadapter zugeführt wird, so dass die Dispensierdüse(n) mit dem Reinigungsfluid umspült wird/werden, oder
- ausschließlich dem Reinigungsadapter abgezogen wird, so dass an den Dispensierdüsen befindliche Tropfen in den Reinigungsadapter gezogen werden, oder
- gleichzeitig dem Reinigungsadapter über eine Anschlussöffnung zugeführt und über eine andere Anschlussöffnung abgezogen wird, so dass der Reinigungsadapter gespült wird.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Reinigungsfluid eines oder eine Mischung aus den folgenden Fluiden ist:
Luft
Alkohole
Wässrige Lösung, insbesondere mit Tensiden.
Säure, wie z.B. Zitronensäure, Essigsäure.
Base, wie z.B. Natronlauge (NaOH), Kalilauge (KOH), Natriumhypochlorit.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102023103678A1 (de) 2023-02-15 2024-08-22 Bluecatbio Gmbh Dispensiervorrichtung und Verfahren zum Befüllen einer Reaktionsgefäßeinheit
CN116553645B (zh) * 2023-05-22 2026-02-10 安徽瑞林精科股份有限公司 一种废屑废液分离系统
DE202023105800U1 (de) 2023-10-06 2025-01-28 Bluecatbio Gmbh Magnetträger für Reaktionsgefäßeinheiten
DE202023105801U1 (de) 2023-10-06 2025-01-28 Bluecatbio Gmbh Wuchtkörper
WO2025210025A1 (de) * 2024-04-02 2025-10-09 Larkwick Gmbh Zusatzeinheit für eine dispensiervorrichtung
LU506763B1 (de) * 2024-04-02 2025-10-03 Larkwick Gmbh Zusatzeinheit für eine Dispensiervorrichtung

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57188159U (de) * 1981-05-27 1982-11-29
JPS5887462A (ja) * 1981-11-20 1983-05-25 Hitachi Ltd 液体試料分析装置
JPS59182368A (ja) * 1983-03-31 1984-10-17 Hitachi Ltd 多項目自動分析装置の分注機構
US4991451A (en) * 1989-06-22 1991-02-12 Nova Biomedical Corporation Probe wiping
US5472672A (en) 1993-10-22 1995-12-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Apparatus and method for polymer synthesis using arrays
DE19635004C1 (de) * 1996-08-30 1997-11-20 Opaljena Ges Fuer Optische Ana Spülwannensystem für einen Multipipettor
US6824738B1 (en) 2000-04-14 2004-11-30 Discovery Partners International, Inc. System and method for treatment of samples on solid supports
US6696298B2 (en) 2001-12-07 2004-02-24 Biosearch Technologies, Inc. Multi-channel reagent dispensing apparatus
DE10255595A1 (de) * 2002-11-26 2004-06-03 Cybio Ag Mehrkanaldosiervorrichtung mit automatischer Kalibrierung
DE102012015083B3 (de) 2012-07-30 2013-08-08 Scienion Ag Dispenserkopf mit mehreren verschiebbaren Dispensern
JP6076075B2 (ja) * 2012-12-21 2017-02-08 日本光電工業株式会社 検体分析装置
DE102016101163A1 (de) 2016-01-22 2017-07-27 Bluecatbio Gmbh Zentrifuge
EP3564681B1 (de) 2016-12-27 2021-09-01 Hitachi High-Tech Corporation Düsenreiniger und automatische analysevorrichtung damit
DE102017113583A1 (de) 2017-06-20 2018-12-20 Bluecatbio Gmbh Zentrifuge
KR102079021B1 (ko) * 2018-11-29 2020-02-19 (주) 비앤비 방사성 특성평가를 위한 자동화된 방사성핵종 화학 분리방법

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