EP2994224A1 - Wässrige formulierungen von in wasser schwerlöslichen wirkstoffen enthaltend als solubilisator eine mischung aus poloxameren mit unterschiedlicher hydrophobizität - Google Patents

Wässrige formulierungen von in wasser schwerlöslichen wirkstoffen enthaltend als solubilisator eine mischung aus poloxameren mit unterschiedlicher hydrophobizität

Info

Publication number
EP2994224A1
EP2994224A1 EP14719746.1A EP14719746A EP2994224A1 EP 2994224 A1 EP2994224 A1 EP 2994224A1 EP 14719746 A EP14719746 A EP 14719746A EP 2994224 A1 EP2994224 A1 EP 2994224A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
component
polyether
aqueous formulation
units
formulation according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP14719746.1A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Viet Nguyen-Kim
Ann-Kathrin MARGUERRE
Murat Mertoglu
Eve Leonie LEINENBACH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to EP14719746.1A priority Critical patent/EP2994224A1/de
Publication of EP2994224A1 publication Critical patent/EP2994224A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/30—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests characterised by the surfactants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/90—Block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K23/00—Use of substances as emulsifying, wetting, dispersing, or foam-producing agents
    • C09K23/42—Ethers, e.g. polyglycol ethers of alcohols or phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/10—General cosmetic use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/49—Solubiliser, Solubilising system

Abstract

Verwendung einer Mischung a) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A) (EO)x1'–(PO)y1 –(EO)x1'', wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x1'+x1'') 30 –60 beträgt und (x1' + x1'') / y1 kleiner 1 ist (Komponente A), und b) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (EO)x2'–(PO)y2 –(EO)x2'', wobei y2 15 bis 55 und ( x2' + x2'') 2 –50 beträgt und (x2' + x2'') / y2 kleiner 1 ist (Komponente B), wobei (x1' + x1'') / y1 > (x2' + x2'') / y2 ist,zur Solubilisierung von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen, welche bei 25 °C und 0.1013 MPa eine Wasserlöslichkeit von nicht mehr als 5 g/l aufweisen, in wässrigen Formulierungen.

Description

Wässrige Formulierungen von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen enthaltend als
Solubilisator eine Mischung aus Poloxameren mit unterschiedlicher Hydrophobizität
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Mischung aus
a) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A)
(EO)xi - (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x-ι'+χ ) 30 - 60 beträgt und (x1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist (Komponente A),
b) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (ΕΟ)χ2'- (PO)y2 - (EO)x2", wobei y2 15 bis 55 und ( x2' + x2") 2 - 50 beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist (Komponente B),
und
wobei (x1 ' + x1 ") / y1 > (χ2' + x2") / y2 ist, zur Solubilisierung von in Wasser schwerlösliche Wirkstoffen in wässrigen Formulierungen. Weiterhin betrifft die Erfindung entsprechende wässrige Wirkstoffformulierungen.
Viele Wirkstoffe, insbesondere biologisch aktive Wirkstoffe, sollen ihre Wirkung in wässrigem Milieu entfalten. Andererseits sind viele dieser Wirkstoffe hydrophob, sodass sie im wässrigen Milieu nur ungenügende Löslichkeit und damit ungenügende Bioverfügbarkeit entfalten können.
Um diesen Nachteil zu überwinden, kommen die Wirkstoffe daher häufig als micelläre Systeme zur Anwendung, in denen der Wirkstofff mittels oberflächenaktiver Substanzen solubilisiert vor- liegt.
Vor allem bei agrochemischen oder pharmazeutischen Formulierungen kommen häufig amphi- phile Polymere als Solubilisatoren zum Einsatz. Häufig angewandte Polymere sind dabei die Poloxamere. Poloxamer ist der Freiname für Triblock-polyethercopolymere aus Ethylenoxid- und Propylenoxid-Einheiten.
Poloxamere sind Triblock-Polymere, die eine A-B-A-Blockstruktur aufweisen.
(A=Polyethylenoxid; B= Polypropylenoxid)
Aus der US 5,672,564 ist die Verwendung von Poloxameren in Kombination mit weiteren Ten- siden bekannt. Aus der US 20060013871 ist die Loslichkeitsverbesserung von Ibuprofen durch überziehen des Ibuprofens mit einem Poloxamer bekannt.
Ebenso beschreiben beispielsweise die US-A 201 10008266 oder die US 20070141 143 die Verwendung von Poloxameren in Pharmaformulierungen.
Aus der WO 2006002984 sind flüssige Pesticid-Formulierungen, die nichtionische Polyether- Blockcopolymere als Löslichkeitsvermittler enthalten, bekannt.
Aus der US-A 20070015834 sind Mischungen von Poloxameren und Polyethylenglykol zur Formulierung von Fenofibrat bekannt.
Aus der WO 03/017976 ist die Verwendung von synergistischen Mischungen von Poloxameren als Solubilisatoren für pharmazeutische Wirkstoffe bekannt. Konkret beschrieben werden Mischungen aus Poloxamer 407 mit der Blockstruktur (EO)ioi-(PO)s6-(EO)ioi und Poloxamer 188 mit der Blockstruktur (EO)8o-(PO)27-(EO)8o. Die darin verwendeten Poloxamere weisen höhere Ethylenoxidanteile auf.
Nachteilig daran ist, dass die solubilisierende Wirkung bekannter Mischungen oft nicht zufriedenstellend ausgeprägt ist.
PO-reiche Tenside haben zwar alleine oft eine solubilisierende Wirkung, führen aber in größeren Konzentrationen zu einer starken Viskositätserhöhung der Lösung, sodass sie für wässrige Formulierungen verarbeitungstechnisch ungeeignet sind. In kleineren Konzentrationen ist allerdings der solubilisierende Effekt oft nicht ausgeprägt genug, um von praktischem Nutzen zu sein.
Mischungen mit EO-reicheren Poloxameren neigen teilweise zum Gelieren, was für die Verabreichung in Form wässriger Formulierungen ebenfalls nicht wünschenswert ist. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Solubilisatoren zur Verfügung zu stellen, die die Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden helfen.
Demgemäß wurde Verwendung einer Mischung
a) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A)
(EO)x1 '- (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x1 '+x1 ") 30 - 60 beträgt und (x1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist (Komponente A), und b) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (ΕΟ)χ2'- (PO)y2 - (EO)x2", wobei y2 15 bis 55 und ( x2' + x2") 2 - 50 beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist (Komponente B), wobei (x1 ' + x1 ") / y1 > (χ2' + x2") / y2 ist,
zur Solubilisierung von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen in wässrigen Formulierungen gefunden. Vorzugsweise beträgt y2 15 bis 35.
Weiterhin wurden wässrige Wirkstoff-Formulierungen enthaltend einen in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff und a) 2 bis 20 Gew.-% eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A) (EO)xl '- (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x1 "+x1 ") 30 - 60 beträgt und (x1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist (Komponente A), und
b) 1 bis 40 Gew.-% eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (ΕΟ)χ2'- (PO)y2 - (EO)x2", wobei y2 15 bis 55 und ( x2" + x2") 2 - 50 beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist (Komponente B), wobei (x1 ' + x1 ") / y1 > (χ2' + x2") / y2 ist, und wobei sich die Gewichtsanteile auf das Gesamtgewicht der wässrigen Formulierung beziehen. Vorzugsweise beträgt y2 15 bis 35, gefunden. Weiterhin gilt für die Komponenten A und B, dass der Quotient (x1 ' + x1 ") / y1 größer als (χ2' + x2") / y2 ist. Das Verhältnis EO:PO der Komponente A soll damit größer sein als das Verhältnis EO:PO der Komponente B.
Der Begriff„in Wasser schwerlöslicher Wirkstoff" bedeutet erfindungsgemäß, dass bei 25 °C und 0.1013 MPa die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs nicht mehr als 5 g/l, insbesondere nicht mehr als 1 g/l, ganz besonders nicht mehr als 0.1 g /I, beträgt.
HLB-Wert bedeutet Hydrophilic-Lipophilic-Balance. Der HLB-Wert kann bei nichtionischen Ten- siden nach folgender Formel berechnet werden:
HLB = 20 x (1 - Mi/M), wobei Mi der Molekulargewichtsanteil des lipophilen Molekülteils dar- stellt und M das Gesamtmolekulargewicht. Im vorliegenden Fall ist Mi der Polypropylenoxid- Anteil (PO).
Als Poloxamere werden hydroxy-terminierte Triblockcopolymere der Blockstruktur A-B-A bezeichnet, wobei A für Ethylenoxid-Einheiten (EO) und b für Propylenoxid-Einheiten PO steht. Als Komponente A werden als Triblock-Copolymere Polyether der Blockstruktur (A) (EO)x1 '- (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70, vorzugsweise 45 bis 60, beträgt und (x1 '+x1 ") 30 - 60, vorzugsweise 30 bis 50, beträgt und (χ1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist, zum Einsatz. Besonders bevorzugt ist x1 '=x1 ". In den entsprechenden Polyethern beträgt das Verhältnis des Gesamtge- halts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .05 bis 1 :2, bevorzugt 1 :1 .05 bis 1 :1 .
Die Polyether sind hydroxyterminiert und haben die allgemeine Formel HO(CH2-CH20)xi - (CH(CH3)-CH20)yi-(CH2-CH20)xi" -H. Der HLB-Wert kann 6 bis 8 betragen.
Geeignete Polyether-Triblockcopolymere sind beispielsweise
HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)25 -H,
HO(CH2-CH20)i6-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)i6 -H
HO(CH2-CH20)2i-(CH(CH3)-CH20)47-(CH2-CH20)2i -H.
Es können auch Mischungen von Komponenten A eingesetzt werden.
Entsprechende Poloxamere sind kommerziell erhältlich, beispielsweise unter dem Handelsnamen Pluronic® PE. Besonders bevorzugtes Poloxamer A ist die kommerziell als Pluronic®- PE Type 10400 erhältliche Verbindung der Formel HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2- CH20)25-H. Als Komponente B werden Polyether der Blockstruktur (B) (EO)x2 - (PO)y2 - (EO)x2" eingesetzt, wobei y2 15 bis 55, bevorzugt 15 bis 35, und ( x2' + x2") 2 - 50, bevorzugt 10 bis 50, beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist . Besonders bevorzugt ist x2'=x2". Das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten (EO:PO) beträgt 1 :1.1 bis 1 :14, bevorzugt 1 :1.5 bis 1 :8, besonders bevorzugt 1 :1.5 bis 1 :3. Der HLB-Wert beträgt 0 bis 6, bevorzugt 2 bis 6.
Die Polyether sind hydroxyterminiert und haben die allgemeine Formel HO(CH2-CH20)X2-
(CH(CH3)-CH20)y2-(CH2-CH20)y2"-H.
Geeignete Komponenten B sind beispielsweise
HO(CH2-CH20)8-(CH(CH3)-CH20)47-(CH2-CH20)8-H
HO(CH2-CH20) i-(CH(CH3)-CH20)i6 -(CH2-CH20)i-H
HO(CH2-CH20) 2-(CH(CH3)-CH20)i6 -(CH2-CH20)2-H
HO(CH2-CH20) 2-(CH(CH3)-CH20)3o -(CH2-CH20)2-H
HO(CH2-CH20)4-(CH(CH3)-CH20)56 -(CH2-CH20)4-H
HO(CH2-CH20)5-(CH(CH3)-CH20)i9-(CH2-CH20)5-H
HO(CH2-CH20) 5-(CH(CH3)-CH20)3o -(CH2-CH20)5-H Es können auch Mischungen von Komponenten B eingesetzt werden.
Auch die Komponenten B sind kommerziell erhältlich, beispielsweise unter dem Handelsnamen Pluronic® PE. Besonders bevorzugte Poloxamere A sind die kommerziell als Pluronic®- PE Typen 4300 und 6200 erhältlichen Verbindungen der Formeln HO(CH2-CH20)5-(CH(CH3)- CH20)i9-(CH2-CH20)5-H und
HO(CH2-CH20) 5-(CH(CH3)-CH20)3o -(CH2-CH20)5-H. Das Mengenverhältnis von Komponente A zu Komponente B kann 1 :1 bis 1 :10, bevorzugt 1 :2 bis 1 :8 betragen.
Bezogen auf die Gesamtmenge an wässriger Formulierung kann die Komponente A in Mengen von 2.5 bis 15 Gew.-% eingesetzt werden, bevorzugt sind 5 bis 10 Gew.-%.
Erfindungsgemäß wird die Mischung der Komponenten A und B zur Solubilisierung von in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffen in wässrigen Formulierungen eingesetzt.
Schwerlösliche Wirkstoffe können pharmazeutische, agrochemische oder kosmetische Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel oder Tierfutterzusatzstoffe sein. Pharmazeutische Wirkstoffe können aus allen indikationsgebieten stammen. Agrochemische Wirkstoffe können beispielsweise Pesticide wie Insecticide, Fungicide oder Herbicide oder Saatgutbehandlungsmittel sein. Kosmetische Wirkstoffe können beispielsweise Lichtschutzmittel, kosmetische Öle oder Pigmente sein. Nahrungsergänzungsmitttel können fettlösliche Vitamine, Carotinoide, Ubichinon oder ölige Substanzen sein.
Zur Anwendung der wässrigen Formulierungen können weiterhin die üblichen für die jeweilige Anwendung akzeptablen Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Als zusätzliche Hilfsmittel kommen in Betracht: Verdicker, weitere Tenside, Stabilisatoren, Antioxidantien, Biocide, Entschäumungsmittel oder Farbstoffe. Weiterhin können zusätzlich auch organische Lösungsmittel enthalten sein.
Vorteilhaft ist auch, dass erfindungsgemäß nicht nur eine gute Solubilisierung des Wirkstoffs erzielt werden kann, sondern auch die Viskosität der wässrigen Lösungen niedrig gehalten und ein Gelieren der wässrigen Formulierungen verhindert werden kann. Beispiele
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der wässrigen Formulierungen:
Die Angaben in Gew.-% in den nachstehenden Tabellen beziehen sich auf die Gesamtmenge der wässrigen Formulierung.
Die Komponenten A und B in den jeweils unten angegebenen Mengen sowie 2 Gew.-% Wirk- stoff wurden in Wasser gelöst (bei 20 °C und Umgebungsdruck).
Die Probe wurde bei 20°C für 24h gerührt (Magnetrührer 500 U/min) und anschließend durch einen Spritzenfilter filtriert (PVDF-Filtermembran, 0,45 μηη Porengröße).
Die Wirkstoffquantifizierung erfolgt über UV/Vis -Spektroskopie. Die Proben wurden dazu mit einem organischen Lösungsmittel, in dem sich der Wirkstoff zu mindestens 10.000 ppm (1 Gew.-%) löst (Ethanol), verdünnt.
Als Poloxamere wurden folgende Verbindungen eingesetzt.
Komponente A:
Pluronic® PE 10400: HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)25 -H Komponenten B:
Pluronic® PE 4300: HO(CH2-CH20)5-(CH(CH3)-CH20)i9-(CH2-CH20)5-H
Pluronic® PE 6200: HO(CH2-CH2O) 5-(CH(CH3)-CH2O)30 -(CH2-CH20)5-H.
Zum Vergleich:
Die Löslichkeit von Fenofibrat in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 10400 (Komponente A) beträgt 1089 ppm.
Die Löslichkeit von Fenofibrat in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 4300 (Komponente B) beträgt 3 ppm.
Die Löslichkeit von Fenofibrat in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 6200 (Komponente B) beträgt 4 ppm.
Die Löslichkeit von Fenofibrat in reinem Wasser beträgt ebenfalls nur 3 ppm.
Da die Komponenten B alleine im Vergleich zu PE 10400 keinen solubilisierenden Effekt zeigen, wurde ihr Solubilisierungseffekt für eine 5 gew.-%ige Lösung auf Null normiert. Dagegen wurde die solubilisierende Wirkung einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE10400 als Einzelkomponente als Standard mit dem Wert 1 festgelegt und die solubilisierende Wirkung der Mischungen gegenüber diesem Standard bestimmt. Tabelle I:
Tabelle II:
Zum Vergleich:
Die Löslichkeit von Fluxapyroxad in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 10400 (Komponente A) beträgt 710 ppm.
Die Löslichkeit von Fluxapyroxad in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 4300 (Komponente B) beträgt 28 ppm. Die Löslichkeit von Fluxapyroxad in einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 6200 (Komponente B) beträgt 31 ppm.
Die Löslichkeit von Fluxapyroxad in reinem Wasser beträgt nur 5 ppm.
Die solubilisierende Wirkung einer 5 gew.-%igen wässrigen Lösung von PE 10400 wurde wiederum als Standard 1 gewählt.
Tabelle III:
Tabelle IV:
Um zu zeigen, dass die Viskosität der Mischung gegenüber der Viskosität der reinen Lösung von Komponente A in Wasser vorteilhaft ist, wurden die Viskositäten der wässrigen Lösungen bestimmt. Die Messung der Viskositäten erfolgte mit einem Rheometer von Anton Paar (Modell: Physica MCR-301 ). Die Messtemperatur betrug 20°C. Die Messung erfolgte bei Umgebungs- druck. Tabelle V: % = Gew.-%
Pluronic® PE Viskosität von PE 10400 10400-Lösung
5 % 1 ,85
10 % 3,22
20 % 14,35
löst sich nicht voll¬
30 %
ständig; gelartig
Pluronic®- Mischung aus Viskosität der PE 10400 (5 %) mit Pluronic®- % PE 6200 Mischung
5 %
2,69
10 %
4,37
9,38
20 %

Claims

Patentansprüche
1 . Verwendung einer Mischung
a) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A)
(EO)x1 '- (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x1 '+x1 ") 30 - 60 beträgt und (x1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist (Komponente A), und
b) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (ΕΟ)χ2'- (PO)y2 - (EO)x2", wobei y2 15 bis 55 und ( x2' + x2") 2 - 50 beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist (Komponente B), wobei (x1 ' + x1 ") / y1 > (χ2' + x2") / y2 ist, zur Solubilisierung von in Wasser schwerlösli- chen Wirkstoffen, welche bei 25 °C und 0.1013 MPa eine Wasserlöslichkeit von nicht mehr als 5 g/l aufweisen, in wässrigen Formulierungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei als Komponente A ein Polyether der Blockstruktur (A) (EO)x1 '- (PO)y1 - (EO)x1 " mit y = 45 bis 60 eingesetzt wird.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei als Komponente A ein Polyether der Blockstruktur (A) (EO)x1 '- (PO)y1 - (EO)x1 " mit (x1 '+x1 ") = 30 bis 50 eingesetzt wird.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei als Komponente A ein Polyether mit x1 '= x1 " eingesetzt wird.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei als Komponenten A Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .05 bis 1 :2 beträgt.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei als Komponenten A Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .05 bis 1 :1 beträgt.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei als Komponente A ein Polyether ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)25 -H,
HO(CH2-CH20)i6-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)i6 -H, und
HO(CH2-CH20)2i-(CH(CH3)-CH20)47-(CH2-CH20)2i -H, eingesetzt wird.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei als Komponente A der Polyether der Formel HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)25-H eingesetzt wird.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei als Komponente B ein Polyether der Blockstruktur (B) (EO)x2 - (PO)y2 - (EO)x2" mit ( x2' + x2") = 10 - 50 eingesetzt wird.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei als Komponente B ein Polyether der Blockstruktur der Blockstruktur (B) (EO)x2 - (PO)y2 - (EO)x2" mit x2 - x2" eingesetzt wird
1 1. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei eine Komponente B mit einem HLB-Wert von 2 bis 6 eingesetzt wird.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , wobei als Komponenten B Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .1 bis 1 :14 beträgt.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei als Komponenten B Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .5 bis 1 :8 beträgt.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei als Komponente B ein Polyether ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
HO(CH2-CH20)8-(CH(CH3)-CH20)47-(CH2-CH20)8-H,
HO(CH2-CH20) i-(CH(CH3)-CH20)i6 -(CH2-CH20)i-H,
HO(CH2-CH20) 2-(CH(CH3)-CH20)i6 -(CH2-CH20)2-H,
HO(CH2-CH20) 2-(CH(CH3)-CH20)3o -(CH2-CH20)2-H,
HO(CH2-CH20)4-(CH(CH3)-CH20)56 -(CH2-CH20)4-H,
HO(CH2-CH20)5-(CH(CH3)-CH20)i9-(CH2-CH20)5-H, und
HO(CH2-CH2O) 5-(CH(CH3)-CH2O)30 -(CH2-CH20)5-H, eingesetzt wird.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei als Komponente B HO(CH2- CH20)5-(CH(CH3)-CH20)i9-(CH2-CH20)5-H oder
HO(CH2-CH2O) 5-(CH(CH3)-CH2O)30 -(CH2-CH20)5-H oder eine Mischung daraus eingesetzt wird.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Mengenverhältnis von Komponente A zu Komponente B 1 :1 bis 1 :10 beträgt.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Mengenverhältnis von Kompo- nente A zu Komponente B 1 :2 bis 1 :8 beträgt.
18. Wässrige Wirkstoff-Formulierungen enthaltend einen in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff, welcher bei 25 °C und 0.1013 MPa eine Wasserlöslichkeit von nicht mehr als 5 g/l aufweist, und als Solubilisator für den in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff eine Mischung
a) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (A)
(EO)x1 '- (PO)y1 - (EO)x1 ", wobei y1 40 bis 70 beträgt und (x1 "+x1 ") 30 - 60 beträgt und (x1 ' + x1 ") / y1 kleiner 1 ist (Komponente A), und
b) eines hydroxyterminierten Polyethers der Blockstruktur (B) (ΕΟ)χ2'- (PO)y2 - (EO)x2", wobei y2 15 bis 55 und ( x2' + x2") 2 - 50 beträgt und (χ2' + x2") / y2 kleiner 1 ist (Komponente B), und wobei (x1 ' + x1 ") / y1 > (χ2' + x2") / y2 ist.
19. Wässrige Formulierung nach Anspruch 18, wobei als Komponente A ein Polyether der Blockstruktur (A) (EO)x1 - (PO)y1 - (ΕΟ)χΓ mit y = 45 bis 60 eingesetzt wird.
20. Wässrige Formulierung nach Anspruch 18 oder 19, wobei als Komponente A ein Polyether der Blockstruktur (A) (EO)x1 - (PO)y1 - (ΕΟ)χΓ mit (x1 '+x1 ") = 30 bis 50 eingesetzt wird.
21. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, wobei als Komponente A ein Polyether mit x1 '= x1 " eingesetzt wird.
22. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 21 , wobei als Komponenten A Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1.05 bis 1 :2 beträgt.,
23. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 22, wobei als Komponenten A Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .05 bis 1 :1 beträgt.
24. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 23, wobei als Komponente A ein Polyether ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)25 -H, HO(CH2-CH20)i6-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)i6 -H, und
HO(CH2-CH20)2i-(CH(CH3)-CH20)47-(CH2-CH20)2i -H, eingesetzt wird.
25. Wassrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 24, wobei als Komponente A der Polyether der Formel HO(CH2-CH20)25-(CH(CH3)-CH20)56-(CH2-CH20)25 -H eingesetzt wird.
26. Wassrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 25, wobei als Komponente B ein Polyether der Blockstruktur (B) (EO)x2 - (PO)y2 - (EO)x2" mit ( x2' + x2") = 10 - 50 eingesetzt wird.
27. Wassrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 26, wobei als Komponente B ein Polyether der Blockstruktur (B) (EO)x2 - (PO)y2 - (EO)x2" mit x2 - x2" eingesetzt wird
28. Wassrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 27, wobei eine Komponente B mit einem HLB-Wert von 2 bis 6 eingesetzt wird.
29. Wassrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 28, wobei als Komponenten B Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1.1 bis 1 :14 beträgt.
30. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 29, wobei als Komponenten B Polyether eingesetzt werden, in denen das Verhältnis des Gesamtgehalts an EO-Einheiten zu PO-Einheiten 1 :1 .5 bis 1 :8 beträgt.
31. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 30, wobei als Komponente B ein
Polyether ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
HO(CH2-CH20)8-(CH(CH3)-CH20)47-(CH2-CH20)8-H,
HO(CH2-CH20) i-(CH(CH3)-CH20)i6 -(CH2-CH20)i-H,
HO(CH2-CH20) 2-(CH(CH3)-CH20)i6 -(CH2-CH20)2-H,
HO(CH2-CH20) 2-(CH(CH3)-CH20)3o -(CH2-CH20)2-H,
HO(CH2-CH20)4-(CH(CH3)-CH20)56 -(CH2-CH20)4-H,
HO(CH2-CH20)5-(CH(CH3)-CH20)i9-(CH2-CH20)5-H, und
HO(CH2-CH2O) 5-(CH(CH3)-CH2O)30 -(CH2-CH20)5-H, eingesetzt wird.
32. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 31 , wobei als Komponente B HO(CH2-CH20)5-(CH(CH3)-CH20)i9-(CH2-CH20)5-H oder HO(CH2-CH2O) 5-(CH(CH3)-CH2O)30 -(CH2-CH20)5-H oder eine Mischung daraus eingesetzt wird.
33. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 32, wobei das Mengenverhältnis von Komponente A zu Komponente B 1 :1 bis 1 :10 beträgt.
34. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 33, wobei das Mengenverhältnis von Komponente A zu Komponente B 1 :2 bis 1 :8 beträgt.
35. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 34, enthaltend als in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff einen pharmazeutischen Wirkstoff.
36. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 34, enthaltend als in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff einen agrochemischen Wirkstoff.
37. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 34, enthaltend als in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff einen kosmetischen Wirkstoff.
38. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 34, enthaltend als in Wasser schwerlöslichen Wirkstoff ein Nahrungsergänzungsmittel.
39. Wässrige Formulierung nach einem der Ansprüche 18 bis 38, enthaltend zusätzlich Verdicker, organische Lösungsmittel, weitere Tenside, Stabilisatoren, Antioxidantien, Biocide, Ent- schäumungsmittel oder Farbstoffe.
EP14719746.1A 2013-05-06 2014-04-25 Wässrige formulierungen von in wasser schwerlöslichen wirkstoffen enthaltend als solubilisator eine mischung aus poloxameren mit unterschiedlicher hydrophobizität Withdrawn EP2994224A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14719746.1A EP2994224A1 (de) 2013-05-06 2014-04-25 Wässrige formulierungen von in wasser schwerlöslichen wirkstoffen enthaltend als solubilisator eine mischung aus poloxameren mit unterschiedlicher hydrophobizität

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13166662 2013-05-06
EP14719746.1A EP2994224A1 (de) 2013-05-06 2014-04-25 Wässrige formulierungen von in wasser schwerlöslichen wirkstoffen enthaltend als solubilisator eine mischung aus poloxameren mit unterschiedlicher hydrophobizität
PCT/EP2014/058435 WO2014180677A1 (de) 2013-05-06 2014-04-25 Wässrige formulierungen von in wasser schwerlöslichen wirkstoffen enthaltend als solubilisator eine mischung aus poloxameren mit unterschiedlicher hydrophobizität

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2994224A1 true EP2994224A1 (de) 2016-03-16

Family

ID=48227059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP14719746.1A Withdrawn EP2994224A1 (de) 2013-05-06 2014-04-25 Wässrige formulierungen von in wasser schwerlöslichen wirkstoffen enthaltend als solubilisator eine mischung aus poloxameren mit unterschiedlicher hydrophobizität

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20160074517A1 (de)
EP (1) EP2994224A1 (de)
JP (1) JP2016520422A (de)
CN (1) CN105188901A (de)
BR (1) BR112015027112A2 (de)
WO (1) WO2014180677A1 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA118214C2 (uk) 2014-02-14 2018-12-10 Басф Агро Б.В. Здатний до емульгування концентрат, що включає пестицид, жирний амід і лактамід
WO2017133874A1 (en) * 2016-02-01 2017-08-10 Unilever N.V. A hair conditioning composition comprising poloxamer and zinc anti-dandruff agent
CN108210360B (zh) * 2018-02-06 2021-02-12 德之馨（上海）有限公司 一种水溶性美白配方及其制备方法和用途
AU2018452571A1 (en) * 2018-12-14 2021-07-29 Ecolab Usa Inc. Stable iodine-containing antimicrobial teat dip compositions
CN114080237A (zh) * 2019-06-20 2022-02-22 3M创新有限公司 抗微生物溶液
WO2023217394A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Syngenta Crop Protection Ag Formulation comprising fludioxonil

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9305535A (es) * 1992-09-18 1994-03-31 West Agro Inc Composiciones y concentrados germicidas a base de yodo-detergente, acuosos y estables.
GB0120701D0 (en) * 2001-08-24 2001-10-17 Maelor Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical formulations
KR20070099038A (ko) * 2005-01-28 2007-10-08 바스프 악티엔게젤샤프트 화장품 제제를 위한 증점제 형태의 수-중-수 에멀젼중합체의 용도
BRPI0708773B1 (pt) * 2006-03-10 2021-10-19 Laboswiss Ag Método para solubilização, dispersão e estabilização de substâncias, produtos manufaturados de acordo com o método, bem como uso dos mesmos
AU2010272571B2 (en) * 2009-07-14 2015-05-28 Basf Se A process for preparing an aqueous suspension of an organic pesticide compound
CN103189409B (zh) * 2010-09-01 2015-11-25 巴斯夫欧洲公司 用于增溶微溶性活性成分的两亲物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2014180677A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016520422A (ja) 2016-07-14
WO2014180677A1 (de) 2014-11-13
BR112015027112A2 (pt) 2017-07-25
CN105188901A (zh) 2015-12-23
US20160074517A1 (en) 2016-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2994224A1 (de) Wässrige formulierungen von in wasser schwerlöslichen wirkstoffen enthaltend als solubilisator eine mischung aus poloxameren mit unterschiedlicher hydrophobizität
EP0100448B1 (de) Flüssige Wirkstofformulierungen und ihre Verwendung zum Herstellen von Mikroemulsionen
DE3324336C2 (de) Stabilisierte Pflanzenschutzmittel-Suspensionen und Verfahren zu deren Herstellung
DE112007001810T5 (de) Ein hydrophobes Material enthaltende wässrige Zusammensetzungen
EP2153889A2 (de) Nanoemulsionen und Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Formulierungen von Pflanzenschutz- und/oder Schädlingsbekämpfungsmitteln und/oder kosmetischen Zubereitungen
DE2452513B2 (de) Verfahren zur herstellung von emulsionen von fluorierten verbindungen
DE69333347T2 (de) Zusammensetzungen aus unlöslichen filmbildenden polymeren und ihre verwendung
DE2355882A1 (de) Fliessbare, wasserunloesliche pestizidmittel
EP1682101A2 (de) Feste wirkstoff-formulierung
EP3203838B1 (de) Verwendung von hydrophoben, selbstemulgierenden polyglycerinestern als adjuvantien und anti-spray-drift mittel
CH715855B1 (de) Zubereitung bestehend aus mindestens zwei Nanoemulsionen.
WO2008151725A1 (de) Eine neue adjuvans-zusammensetzung auf ölbasis
EP2464233B1 (de) Aluminiumsilikat-freie, hochkonzentrierte suspensionskonzentrate von metribuzin
DE60038106T3 (de) Anthelmintische zusammensetzungen
Shakeel et al. Antioxidant and cytotoxic effects of vanillin via eucalyptus oil containing self-nanoemulsifying drug delivery system
EP2066310B1 (de) Emulsionen enthaltend gummi arabicum
CN107846873A (zh) 肥料组合物中农药的相容性助剂
DE69914327T2 (de) Biologisch aktive mikrodispersionszusammensetzung
JP2001278721A (ja) アザジラクチン含有貯蔵安定性殺虫剤配合物
DE2527795C3 (de) Jodophor-Lösung (A)
EP1095659B1 (de) Celluloseether stabilisierte Öl-in-Wasser Emulsionen als Träger für homöopathische und pflanzliche Wirkstoffe
US20060105007A1 (en) Stable matrix emulsion concentrates and stable aqueous and/or organic solvent compositions containing biocides
EP2142015A2 (de) Emulsionsvorkonzentrate sowie micellare formulierungen enthaltend wurzelharz
CN104996452A (zh) 一种含杀螺胺和噻虫啉的农药组合物
EP3157332A1 (de) Verwendung von entschäumern als anti-drift-additive

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20151207

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20171103