EP2908829A1 - Anthocyanidin-komplex zur behandlung von multiplem myelom - Google Patents

Anthocyanidin-komplex zur behandlung von multiplem myelom

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EP2908829A1
EP2908829A1 EP13779804.7A EP13779804A EP2908829A1 EP 2908829 A1 EP2908829 A1 EP 2908829A1 EP 13779804 A EP13779804 A EP 13779804A EP 2908829 A1 EP2908829 A1 EP 2908829A1
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EP
European Patent Office
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complex
multiple myeloma
use according
delphinidin
myeloma
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP13779804.7A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Norbert Roewer
Jens Broscheit
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Sapiotec GmbH
Original Assignee
Sapiotec GmbH
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Publication date
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • Anthocyanidin complex for the treatment of multiple myeloma is anthocyanidin complex for the treatment of multiple myeloma
  • the invention relates to a complex of an anthocyanidin and a sulfoalkyl ether-.beta.-cyclodextrin and compositions comprising anthocyanidin or its salts as a medicament for the treatment of cancer.
  • Anthocyanidins are zymochrome dyes antioxidati ⁇ ven properties that are found in most higher terrestrial plants.
  • Anthocyanidins are sugar-free (aglycones) and are closely related to the sugary anthocyanins (glycosides), both of which fall under the generic term anthocyanins
  • Plasma cells are cells of the immune system that produce antibodies for the fight against diseases and infections. These cells are transported through the bloodstream among other things in the bone marrow, accumulate there and cause permanent damage in healthy tissue, which manifests itself symptomatically by broken bones, increased calcium levels (hypercalcaemia) or even kidney failure.
  • the cause of bone disease is the rapid proliferation of myeloma cells and release of Osteoklastenmodators IL-6, which activates the responsible for bone ⁇ substanzresorption osteoclasts, which leads result in damage to the bone and bone fractures.
  • the object of the present invention is to provide an effective drug for the treatment of multiple myeloma.
  • the complex of the invention or the inventive composition to ⁇ be used to treat an object or individual, which suffers from multiple myeloma.
  • object includes live animals and humans.
  • composition comprising at least one Anthocya ⁇ nidin includes anthocyanidin as such without further components.
  • the purpose of this treatment is to at least partially kill or neutralize the myeloma cell. len.
  • Negtralization and “killing” in the sense of the present invention means the at least partial destruction or dissolution or inactivation or prevention of the multiplication of myeloma cells.
  • myeloma caused impairment of organs or tissues include hypercalcemia, stunning ⁇ tr campuste kidney function, anemia and bone injuries a.
  • the asymptomatic myeloma closes the smoldering multiple myeloma (smoldering multiple myeloma, SMM) and Sta ⁇ dium I multiple myeloma.
  • SMM is characterized by monoclonal protein and a slight increase in plasma cells in bone marrow.
  • Indolent multiple myeloma (IMM) is characterized by low levels of monoclonal protein and an increased number of plasma cells in the bone marrow. Patients with multiple myeloma are also affected by their disease status. characterized.
  • Responsive disease refers to myeloma, which responds to therapy in a manner that decreases M-protein levels by at least 50%;
  • Stable disease refers to myeloma, which does not respond to treatment (ie does not reach 50% reduction in M protein levels), but does not progress, ie does not exacerbate;
  • Progressive disease refers to active myeloma that looks worse, ie an increase of M protein levels and stronger influencer ⁇ tr founded
  • Relapse disease refers to myeloma that initially responds to a Thera ⁇ pie but then again falls back into the progression state.
  • Refractory disease refers to both myeloma, which is not responsive to first-line treatment, and relapsing myeloma, which is no longer responsive to subsequent treatments. In the latter case, one can also speak of a relapse disease.
  • the complex or composition of the invention can be administered alone or in combination with at least one other therapeutic agent for reducing one or more symptoms of multiple myeloma.
  • He invention ⁇ complex according to the present invention or together ⁇ reduction can simultaneously with the other therapeutic agent, which may be part of the same composition, or be provided in a different composition, may be administered.
  • the erfindungsge ⁇ Permitted complex or composition of the invention before or after administration of another therapeutic agent can be administered.
  • the complex of the invention or the composition according to the invention can be administered via the same or a different administration route as the walls ⁇ re therapeutic agents.
  • the therapeutically ⁇ tables agents may be there ⁇ of chemotherapeutic agents, therapeutic ⁇ under supporting means, or a combination.
  • “Chemotherapeutic agent” is an agent that is toxic to cancer cells.
  • chemotherapeutic thera ⁇ apeutic agents which may find use in the present invention include bortezomib (Velca- DE®, Millennium), Melphatan, prednisone, vincristine, Car- mustin, cyclophosphamide, dexamethasone, thalidomide, Doxoru- bicine, cisplatin, etoposide, and cytarabine.
  • the complex of the invention or the inventive together ⁇ men suffi in combination with bortezomib is (Velcade®) is used.
  • antibiotics include sulfur-containing drugs, Penicillins (eg benzylpenicillin, P-hydroxybenzylpenicillin, 2-pentenylpenicillin, N-heptylpenicillin, phenoxymethylpenicillin, phenethicillin, methicillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucoxacillino, nafcillin, ampicillin, amoxicillin, cyclacillin, carbenicillin, ticarcillin, piperacillin, azlocillin, mecz - locillin, mecillinam, amdinocillin), cephalosporin and their derivatives (eg cephalothin, cephapirin, cephacetrile,
  • Alendronate (Fosamax), risedronate (Actonel), zoledronate (Zo ⁇ meta), ibandronate and (Boniva).
  • diuretics include thiazide derivatives such as amiloride, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, methylchlorothiazide and chlorothalidone.
  • growth factors include granulocyte colony-stimulating factors (G-CSF), granulocytes.
  • Macrophage colony stimulating factor GM-CSF
  • macrophage colony stimulating factor M-CSF
  • multicolor stimulating factors erythropoietin, thrombopoietin, oncostatin M and interleukins
  • analgesics include opiates (e.g., morphine), COX-2 inhibitors (e.g., rofecoxib, valdecoxib, and celecoxib), salicylates (e.g., ASPIRIN, choline magnesium trisalicylate, salsalate, dirunisal, and sodium salicylate), propionic acid derivatives (e.g., fenoprofen calcium, ibuprofen,
  • COX-2 inhibitors e.g., rofecoxib, valdecoxib, and celecoxib
  • salicylates e.g., ASPIRIN, choline magnesium trisalicylate, salsalate, dirunisal, and sodium salicy
  • Ketoprofen, naproxen and naproxen sodium indoleakenoic acid derivatives (e.g., indomethacin, sulfindac, etodalac and tolmentin), fenamates (e.g., mefenamic acid and meclofenamate), benzothiazine derivatives or oxicams (e.g., Mobic or Piroxicam) or pyrromolactic acid (e.g., ketorolac).
  • indoleakenoic acid derivatives e.g., indomethacin, sulfindac, etodalac and tolmentin
  • fenamates e.g., mefenamic acid and meclofenamate
  • benzothiazine derivatives or oxicams e.g., Mobic or Piroxicam
  • pyrromolactic acid e.g., ketorolac
  • treatment in the context of the present invention is that all or part of reaching the nachfol ⁇ quietly mentioned results: the whole or partial reduction of the disease, improvement of at least one of the clinical symptoms or associated with the disease indicators, delay, suppression or protection against
  • the object to be treated is a human or animal, preferably a mammal
  • the veterinary treatment includes, in addition to the treatment of beneficial or wild animals (eg Sheep, cats, horses, cows, Pigs), laboratory animals (eg rats, mice, guinea pig ⁇ ne, monkeys).
  • the object which is treated with the complex of the invention or the composition according to the invention and optionally further therapeuti ⁇ rule means is subjected to radiation under ⁇ and / or prepared for stem cell therapy.
  • the complex according to the invention or the composition according to the invention can preferably be used in combination with optional further therapeutic agents in the context of an induction therapy in order to reduce the tumor burden prior to stem cell transplantation, but also in the context of stem cell transplantation and / or after stem cell transplantation.
  • the complex of the invention or the invention to ⁇ composition are preferably provided as a pharmaceutical composition and administered to ⁇ .
  • pharmaceutical composition encompasses one or more active ingredients and one or more inert ingredients which act as carriers for the active ingredient (s)
  • the pharmaceutical compositions allow the complex or composition of the invention to be administered orally, parenterally, including
  • a parenteral delivery form may be a solution, suspension or dispersion
  • an ophthalmic, pulmonary or nasal delivery form may be, for example, an aerosol, solution, suspension or dispersion for the formulation and administration are known from the prior art, see, for example, "Remington's Pharmaceuti- cal Sciences "(Mack Publishing Co, Easton Pa.).
  • compositions of the invention and complexes may be a subject (physiological salt solution, for example) can be administered intravenously using a pharmaceutically ⁇ table acceptable carrier.
  • a formulation provides in aqueous Solution, preferably in physiologically acceptable buffers (eg, Hanks's solution, Ringer's solution, or physiologically buffered saline).
  • physiologically acceptable buffers eg, Hanks's solution, Ringer's solution, or physiologically buffered saline.
  • physiologically acceptable buffers eg, Hanks's solution, Ringer's solution, or physiologically buffered saline
  • parenteral administration including intravenous, subcutaneous, intramuscular, and intraperitoneal administration, an aqueous or oily solution or solid formulation is also included consideration.
  • the proportion of the active ingredient in the pharmaceutical composition may vary and is typically between 2 and 60 wt .-% of the dosage unit. the proportion of active compound is selected accordingly, so that an effective dose is he ⁇ ranges
  • Salt or “pharmaceutically acceptable salt” means any pharmaceutically acceptable salt of a compound of the present invention which can release the pharmaceutically active agent or its active metabolite after administration. Salts of the compositions and complexes of the present invention may be derived from inorganic or organic acids and bases.
  • the anthocyanidin can be used in “pure” or “purified”, which means that unwanted components have been removed.
  • the substituents m of this formula are selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy group and methoxy group.
  • Cyclodextrins that may be complexed with the anthocyanidin according to the invention are cyclic oligosaccharides from -1, 4-glycosidically linked glucose molecules, ß-cyclodextrin has seven glucose units. At a
  • Sulfoalkyether phenomenon are cyclodextrins in the art for increasing the hydrophilicity or
  • Sulfoalkylether phenomenon contribute in particular to increase the stability of the complex of anthocyanidins and correspondingly substituted ß-cyclodextrin, so that so that the storage stability and formulability of particularly sensitive to oxidation
  • Anthocyanidins is significantly improved.
  • the Invent ⁇ modern complex can be formulated as a storage-stable aqueous solution or solid, will be shown in more detail below.
  • Complexation with a sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin (SEB- ⁇ -CD) is particularly preferred according to the invention.
  • SEB- ⁇ -CD sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin
  • the degree of substitution of the cyclodextrin with sulfoalkyl ether groups is preferably 3 to 8, more preferably 4 to 8, more preferably 5 to 8, further preferably 6 to 7.
  • Suitable sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrins with a mean degree of substitution of 6 to 7 are, for example, in said WO 2009/134347 A2 and commercially available under the trade name Captisol®.
  • anthocyanidins used according to the invention in pure, salted or complexed form are preferably selected from the group consisting of aurantinidine, cyanidin,
  • the invention further provides an aqueous solution of the inventive composition or of the complex according to the invention for use as a medicament, in particular for the treatment of multiple myeloma.
  • the preparation of the complex of the invention as well as a corresponding aqueous solution comprises the following Schrit ⁇ te:
  • an aqueous solution is preferred
  • Herge ⁇ represents containing 5 to 10 wt .-% of the cyclodextrin used. It is particularly preferred in the context of OF INVENTION ⁇ dung if the pH of the aqueous solution during or after, but preferably before the addition of anthocyanidins, preferably delphinidin, to a pH value of 7 or Weni ⁇ ger, preferably 6 or less , more preferably 5 or less, more preferably 4 to 5, is set. It has been shown that at this pH value ne higher concentration of the complex can be adjusted in aqueous solution.
  • the concentration of the anthocyanidins calculated as chloride preferably at least 0.5 mg / ml, more preference ⁇ example at least 1.0 mg / ml, more preferably at least 1.5 mg / ml, more preferably 2.0 mg / ml.
  • the particularly be ⁇ ferred concentration range of at least 2.0 mg / ml can be adjusted in particular in an aqueous solution having a pH between 4 and 5 a preferred embodiment.
  • the mixing of the constituents of the aqueous solution can be effected by stirring, preferred mixing times are 2 to 20 h. Before ⁇ given to work in the dark, to avoid a Lichtinduz (7).
  • Another object of the invention is a solid for use as a medicament, in particular for the treatment of multiple myeloma, which is obtainable according to the invention by removing the solvent from an aqueous solution according to the invention described above.
  • the removal can preferably be carried out by freeze-drying (lyophilization).
  • Both the aqueous drug solution of the invention and the drug solids have a high gerstabiltician La ⁇ .
  • the column used was a Waters X Bridge TM C18.35 ⁇ , 150 mm x 4.6 mm.
  • the mobile phases were as follows:
  • UV-Vis detector 530 pm for the assay, 275 pm for the detection of contaminants
  • Calibration solution A reference solution of delphinidin was prepared by weighing 10 mg delphinidin chloride into a 10 ml flask and dissolving in dilution solution 1. After dissolution, it was diluted approximately 10-fold with dilution solution 2 to make an approximate concentration of 0.1 mg / ml.
  • the control calibration solution was prepared in the same manner. The calibration solutions were analyzed immediately by HPLC, since delphinidin chloride is unstable in solution.
  • Neutral aqueous solutions containing 10% by weight of the respective cyclodextrin were prepared.
  • a concentration of only 2% by weight was selected due to the lack of solubility.
  • a complex of the invention is formulated as a solid.
  • a complex of the invention is formulated as a solid.
  • Example 3.1 Delphinidin / SBE- ⁇ -CD 5 g of SEB- ⁇ -CD were dissolved in 40 ml of distilled water to give a clear solution. The pH of the solution was adjusted to 4.8 by 1 M HCl. Subsequently, 0.11 g of delphinidin chloride was added and stirred for 2 h at 27 ° C in the dark. The homogeneous liquid was vacuum filtered through a 0.45 ⁇ m pore size cellulose nitrate membrane filter. The solution was frozen and then freeze-dried at -48 ° C and a pressure of about 10.3 Pa (77 mTorr). The lyophilizate was ground and sieved through a sieve of 0.3 mm mesh size.
  • Example 3.2 Delphinidin / HPBCD
  • Example 3.1 is according to the invention, examples 3.2 and 3.3 are comparison examples.
  • Example 4 Stability Tests The solids according to Examples 3.1 to 3.3 were stored under the following conditions:
  • Example 5 Stability Tests in Aqueous Solution To determine the level of delphinidin chloride in the delphinidin restroomn solutions a reverse phase HPLC method similar to the one already described above was used. The following reagents were used:
  • the column used was a Waters X Bridge TM C18, 35 ⁇ , 150 mm x 4.6 mm.
  • the mobile phases were as follows:
  • Channel A water 770 ml, methanol 230 ml, formic acid 10 ml
  • Channel B water 50 ml, methanol 950 ml, formic acid 10 ml
  • Dilution solution 1 Mixture of 100 ml of methanol and 2.6 ml of 1 M HCl dilution solution 2: Mixture of 100 ml of 50% strength
  • Calibration solution A reference solution of delphinidin was prepared by weighing 10 mg delphinidin chloride into a 10 ml flask and dissolving in dilution solution 1. After dissolution, it was diluted approximately 10-fold with dilution solution 2 to make an approximate concentration of 0.1 mg / ml.
  • the control calibration solution was prepared in the same manner. The calibration solutions were analyzed immediately by HPLC, since delphinidin chloride is unstable in solution. Preparation of the test solutions:
  • the delphinidine content was determined.
  • the following table indicates the determined content as a percentage of the above-mentioned starting concentration.
  • delphinidin + SBEBCD delphinidin
  • the results of the BLI measurement are shown in FIGS. 1 to 11 and indicate the number of cells surviving the treatment.

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Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Komplex aus Delphinidin und einem Sulfoalkylether—ß-Cyclodextrin zur Verwendung als Medikament, insbesondere bei der Behandlung von multiplem Myelom.

Description

Anthocyanidin-Komplex zur Behandlung von multiplem Myelom
Die Erfindung betrifft einen Komplex aus einem Anthocyanidin und einem Sulfoalkylether-ß-Cyclodextrin sowie Zusammensetzungen umfassend Anthocyanidin oder dessen Salze als Medikament zur Behandlung von Krebs .
Anthocyanidine sind zymochrome Farbstoffe mit antioxidati¬ ven Eigenschaften, die in den meisten höheren Landpflanzen vorkommen. Anthocyanidine sind zuckerfrei (Aglycone) und eng verwandt mit den zuckerhaltigen Anthocyanen (Glycosi- de) , die beide unter den Oberbegriff der Anthocyane fallen
Multiples Myelom ist eine Entartung von Plasmazellen. Plasmazellen sind Zellen des Immunsystems, die Antikörper für den Kampf mit Krankheiten und Infektionen produzieren. Diese Zellen werden durch den Blutkreislauf unter anderem in das Knochenmark transportiert, sammeln sich dort an und verursachen im gesunden Gewebe permanenten Schaden, der sich symptomatisch durch Knochenbrüche, erhöhten Kalziumspiegel (Hyperkalzämie) oder auch Nierenversagen bemerkbar macht. Die Ursache der Knochenschädigungen liegt in der schnellen Proliferation der Myelomzellen und Freisetzung des Osteoklastenaktivators IL-6, der die für die Knochen¬ substanzresorption verantwortlichen Osteoklasten aktiviert, was im Ergebnis zu einer Schädigung der Knochensubstanz und damit zu Knochenbrüchen führt. Da die Myelomzellen im Kno- chenmark die normalen Zellen verdrängen, wird ebenfalls die Produktion normaler Blutzellen, insbesondere auch der weißen und roten Blutkörperchen beeinträchtigt, was zum einem das Infektionsrisiko erhöht und zum anderen zu Anämie füh- ren kann. Auch die sinkende Zahl an Blutplättchen führt zu einer schlechteren Blutgerinnung. Die durchschnittliche Überlebenserwartung ist mit 6 Monaten bei betroffenen Patienten nach Feststellung der Krankheit schlecht, auch wenn sie mittels Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzel- lentransplantation um einige wenige Jahre verlängert werden kann. Es besteht somit akuter Bedarf an alternativen und wirksamen Mitteln und Behandlungsmethoden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein wirksames Medikament zur Behandlung von multiplem Myelom zur Verfügung zu stellen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch einen Komplex aus einem Anthocyanidin und einem Sulfoalkylether-ß-Cyclodextrin ge- mäß den Ansprüchen 1-2. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen offenbart.
Zunächst seien einige im Rahmen der Erfindung verwendete Begriffe erläutert.
Der erfindungsgemäße Komplex oder die erfindungsgemäße Zu¬ sammensetzung werden zur Behandlung eines Objekts oder Individuums eingesetzt, das am multiplen Myelom leidet. Der Begriff „Objekt" umfasst lebende Tiere und Menschen. Der Begriff „Zusammensetzung umfassend mindestens ein Anthocya¬ nidin" schließt ein Anthocyanidin als solches ohne weitere Komponenten ein. Der Zweck dieser Behandlung ist die zumindest teilweise Abtötung oder Neutralisierung der Myelomzel- len. „Neutralisation" und „Abtötung" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung die zumindest teilweise Zerstörung oder Auflösung oder Inaktivierung oder Verhinderung der Vermehrung von Myelomzellen . „Multiples Myelom" ist ein Krebs von Plasmazellen. Die Stadien des multiplen Myeloms können mittels des Internationalen Systems der Stadien (International Staging System, ISS) ermittelt werden. Dem ISS liegen die Beurteilung von Bluttestergebnissen in Bezug auf ß2-Mikroglubolin (ß2-M) und Albumin zugrunde, welche beide in Kombination miteinander die zuverlässigste Prognosesi¬ cherheit für das multiple Myelom im Vergleich zu anderen Testfaktoren gewähren. Die Kriterien für die Festlegung der verschiedenen Stadien entsprechend dem ISS für Myelom sind für das Stadium I: ß2-M < 3,5 mg/dL und Albumin > 3,5 g/dL, für das Stadium II: ß2-M < 3,5 mg/dL oder ß2-M 3,5-5,5 mg/dL und Albumin < 3,5 g/dL und für das Stadium III: ß2-M > 5,5 mg/dL. Die Stadien des multiplen Myeloms werden üblicherweise in eine der verschiedenen Myelomkategorien klassifiziert. Das multiple Myelom kann asymptomatisch oder symptomatisch sein. Bei asymptomatischen Myelompatienten sind keine Beeinträchtigungen oder Symptome der Organe und Gewebe erkennbar. Durch Myelom verursachte Beeinträchtigungen der Organe oder Gewebe schließen Hyperkalzämie, beein¬ trächtigte Nierenfunktion, Anämie und Knochenverletzungen ein. Das asymptomatische Myelom schließt das schwelende multiple Myelom (smoldering multiple myeloma, SMM) und Sta¬ dium I des multiplen Myeloms ein. SMM ist durch monoklonales Protein und eine leichte Erhöhung von Plasmazellen im Knochenmark charakterisiert. Das indolente multiple Myelom (indolent multiple myeloma, IMM) ist durch geringe Mengen an monoklonalem Protein und eine erhöhte Zahl an Plasmazellen im Knochenmark charakterisiert. Patienten mit multiplem Myelom werden ebenfalls durch Ihren Krankheitsstatus cha- rakterisiert . Der Krankheitsstatus wird basierend auf der Frage, ob der Patient bereits eine Therapie erhalten hat, und wenn ja, mit welchem Ergebnis, determiniert. Patienten mit erneuter oder wiederholter Diagnose der Krankheit sind Individuen im Sinne vorliegender Erfindung, die am Myelom leiden und bereits behandelt wurden. Patienten, die bereits eine Therapie erhalten haben, fallen in verschiedene nachfolgend genannte Klassen. Ansprechende Krankheit (responsi- ve disease) : bezieht sich auf Myelom, das auf die Therapie derart anspricht, dass der M-Proteinlevel um mindestens 50% absinkt; Stabile Krankheit (stable disease): bezieht sich auf Myelom, das auf die Behandlung nicht anspricht (d.h. es wird kein Absenkung des M-Proteinlevels um 50% erreicht), aber nicht weiter fortschreitet, d.h. keine Verschlimmerung eintritt; Fortschreitende Krankheit (progressive disease): bezieht sich auf aktives Myelom das sieht verschlimmert, d.h. ein Anstieg des M-Proteinlevels und stärkere Beein¬ trächtigungen der Organe und Gewebe. In den meisten Fällen können die nachfolgend genannte Rückfallkrankheit und/oder unempfängliche Krankheit ebenfalls als progressive Krank¬ heit eingeordnet werden. Rückfallkrankheit (relapsed disea¬ se) : bezieht sich auf Myelom, das zunächst auf eine Thera¬ pie anspricht aber danach erneut in das Progressionsstadium zurückfällt. Unempfängliche Krankheit (refractory disease): bezieht sich sowohl auf Myelom, das auf die Erstbehand- lungstherapie nicht anspricht als auch auf Rückfallmyelom, das nicht mehr auf nachfolgende Behandlungen anspricht. Bei letzterem kann man ebenfalls von einer Rückfallkrankheit sprechen .
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Behandlung eines an multiplem Myelom leidenden Objekts, wobei dem Objekt eine therapeutisch wirksame Menge des er- findungsgemäßen Komplexes oder der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verabreicht wird. Das multiple Myelom kann in allen der oben beschriebenen Stadien, Kategorien oder
Krankheitsstatus behandelt werden. Der erfindungsgemäße Komplex oder die erfindungsgemäße Zusammensetzung können allein oder in Kombination mit mindestens einem anderen therapeutischen Mittel zur Verringerung eines oder mehrerer Symptome des multiplen Myeloms verabreicht werden. Der er¬ findungsgemäße Komplex oder die erfindungsgemäße Zusammen¬ setzung können gleichzeitig mit dem anderen therapeutischen Mittel, welches Bestandteil derselben Zusammensetzung sein kann oder in einer anderen Zusammensetzung bereitgestellt wird, verabreicht werden. Alternativ kann der erfindungsge¬ mäße Komplex oder die erfindungsgemäße Zusammensetzung vor oder nach der Verabreichung des anderen therapeutischen Mittels verabreicht werden. Der erfindungsgemäße Komplex oder die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann über den gleichen oder einen anderen Verabreichungsweg wie das ande¬ re therapeutische Mittel verabreicht werden. Die therapeu¬ tischen Mittel können chemotherapeutische Mittel, unter¬ stützende therapeutische Mittel, oder eine Kombination da¬ von sein. „Chemotherapeutisches Mittel" ist ein Mittel, dass für Krebszellen toxisch ist. Beispiele für chemothera¬ peutische Mittel, welche im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verwendung finden können, schließen Bortezomib (Velca- de®, Millennium) , Melphatan, Prednison, Vincristin, Car- mustin, Cyclophosphamid, Dexamethason, Thalidomid, Doxoru- bicin, Cisplatin, Etoposid und Cytarabin ein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der erfindungsgemäße Komplex oder die erfindungsgemäße Zusam¬ mensetzung in Kombination mit Bortezomib (Velcade®) verwendet. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der erfindungsgemäße Komplex oder die erfin- dungsgemäße Zusammensetzung in Kombination mit Melphalan verwendet. Ein „unterstützendes therapeutisches Mittel" ist ein Mittel, das verwendet wird, um die Symptome und Kompli¬ kationen des multiplen Myeloms zu mindern. Beispiele für unterstützende therapeutische Mittel sind Bisphosphonate, Wachstumsfaktoren, Antibiotika, Diuretika und Analgetika. Beispiele für Antibiotika schließen schwefelhaltige Drogen, Penicilline (z.B. Benzylpenicillin, P- Hydroxybenzylpenicillin, 2-Pentenylpenicillin, N- Heptylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Phenethicillin, Methicillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Fluclo- xacillino, Nafcillin, Ampicillin, Amoxicillin, Cyclacillin, Carbenicillin, Ticarcillin, Piperacillin, Azlocillin, Mecz- locillin, Mecillinam, Amdinocillin) , Cephalosporin und de- ren Derivate (z.B. Cephalothin, Cephapirin, Cephacetrile,
Cephazolin, Caphalexin, Cephandine, Cefadroxil, Cefamandol, Cefuroxime, Ceforanide, Cefoxitin, Cefotetan, Cefaclor, Ce- fotaxime, Ceftizoxime, Ceftrioxone, Ceftazidime, Moxalac- tam, Cefoperazone, Cefixime, Ceftibuten und Cefprozil), Oxolinsäure, Amifloxacin, Temafloxacin, Nalidixsäure, Piro- midsäure, Ciprofloxacin, Cinoxacin, Norfloxacin, Perfloxa- cin, Rosaxacin, Ofloxacin, Enoxacin, Pipemidsäure, Sulbac- tam, Clavulinsäure, ß-Bromopenicillansäure, ß- Chloropenici11ansäure, 6-Acetylmethylen-Penici11ansäure, Cephoxazol, Sultampicillin, Formaldehydhudratester des Adi- nocillins und Sulbactams, Tazobactam, Aztreonam, Sulfa- zethin, Isosulfazethin, Norcardicins , m-Carboxyphenyl- phenylacetamidomethylphosphonat , Chlortetracyclin, Oxy- tetracylin, Tetracyclin, Demeclocyclin, Doxycyclin, Metha- cyclin and Minocyclin ein. Beispiele für Bisphosphonate schließen Etidronat (Didronel), Pamidronat (Aredia),
Alendronat (Fosamax), Risedronat (Actonel), Zoledronat (Zo¬ meta), Ibandronat und (Boniva) ein. Beispiele für Diuretika schließen Thiazidderivative wie Amilorid, Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Methylchlorothiazid und Chlorothalidon ein. Beispiele für Wachstumsfaktoren schließen Granolozy- tenkolonien-stimulierende Faktoren (granulocyte colony- stimulating factor, G-CSF) , Granolozythen-
Makrophagenkolonien-stimulierende Faktoren (granulocyte- macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) , Makrophagen- kolonien-stimulierende Faktoren (macrophage colony- stimulating factor, M-CSF) , Multikolonien-stimulierende Faktoren, Erythropoietin, Thrombopoietin, Oncostatin M und Interleukine ein. Beispiele für Analgetika schließen Opiate (z.B. Morphin), COX-2 Inhibitoren (z.B. Rofecoxib, Valdeco- xib und Celecoxib) , Salicylate (z.B. ASPIRIN, Cholinmagne- siumtrisalicylat , Salsalat, Dirunisal und Natriumalicylat ) , Propionsäurederivate (z.B. Fenoprofencalcium, Ibuprofen,
Ketoprofen, Naproxen und Naproxennatrium) , Indoleacensäure- derivate (z.B. Indomethacin, Sulfindac, Etodalac und Tolme- tin) , Fenamate (z.B. Mefenamsäure und Meclofenamat ) , Ben- zothiazinderivate oder Oxicame (z.B. Mobic oder Piroxicam) oder Pyrromilchsäure (z.B. Ketorolac) ein.
Der Begriff „Behandlung" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass ganze oder teilweise Erreichen der nachfol¬ gend genannten Ergebnisse: Ganze oder teilweise Reduktion des Krankheitsbildes; Verbesserung mindestens eines der klinischen Symptome oder mit der Krankheit assoziierten Indikatoren; Verzögerung, Unterdrückung oder Schutz vor dem Fortschreiten der Krankheit; oder ganze oder teilweise Verzögerung, Unterdrückung oder Schutz vor dem Ausbrechen oder Entstehung der Krankheit. Das zu behandelnde Objekt ist ein Mensch oder Tier, vorzugsweise ein Säugetier. Die veterinärmedizinische Behandlung umfasst neben der Behandlung von Nutz- oder Wildtieren (z.B. Schafe, Katzen, Pferde, Kühe, Schweine) auch Labortiere (z.B. Ratten, Mäuse, Meerschwei¬ ne, Affen) .
In einer Ausführungsform der Erfindung wird das Objekt, das mit dem erfindungsgemäßen Komplex oder der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und gegebenenfalls weiteren therapeuti¬ schen Mitteln behandelt wird, einer Strahlentherapie unter¬ zogen und/oder für eine Stammzellentherapie vorbereitet. Der erfindungsgemäße Komplex oder die erfindungsgemäße Zu- sammenset zung kann vorzugsweise in Kombination mit optionalen weiteren therapeutischen Mitteln im Rahmen einer Induktionstherapie verwendet werden, um die Tumorbelastung im Vorfeld der Stammzellentransplantation zu verringern, aber auch im Rahmen der Stammzellentransplantation und/oder nach einer Stammzellentransplantation.
Der erfindungsgemäße Komplex oder die erfindungsgemäße Zu¬ sammensetzung werden vorzugsweise als pharmazeutische Zu¬ sammensetzung bereitgestellt und verabreicht. Der Begriff „pharmazeutische Zusammensetzung" umfasst ein oder mehrere Wirkstoffe und ein oder mehrere inerte InhaltStoffe , die als Träger für den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe fungieren. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen erlauben es, den erfindungsgemäßen Komplex oder die erfindungsgemäße Zusammen- setzung oral, parenteral, einschließlich subkutan, intramuskulär und intravenös, ophthalmisch, pulmonal oder nasal zu verabreichen. Eine parenterale Verabreichungsform kann beispielsweise eine Lösung, Suspension oder Dispersion sein. Eine ophthalmische, pulmonale oder nasale Verabrei- chungsform kann beispielsweise ein Aerosol, Lösung, Suspension oder Dispersion sein. Entsprechende Techniken für die Formulierung und Verabreichung sind aus dem Stand der Technik bekannt, siehe beispielsweise „Remington's Pharmaceuti- cal Sciences" (Mack Publishing Co, Easton Pa.) . Zum Bei¬ spiel können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Komplexe einem Subjekt intravenös mittels eines pharmazeu¬ tisch akzeptablen Trägers (z.B. physiologische Salzlösung) verabreicht werden. Für die Injektion bietet sich eine Formulierung in wässriger Lösung, vorzugsweise in physiologisch akzeptablen Puffern an (z.B. Hanks-Lösung, Ringer- Lösung oder physiologisch gepufferte Salzlösung) . Für die parenterale Verabreichung, einschließlich der intravenösen, subkutanen, intramuskulären und intraperitonealen Verabreichung, kommt ebenfalls eine wässrige oder ölige Lösung oder eine FestStoffformulierung in Betracht. Der Anteil des aktiven Wirkstoffs in der pharmazeutischen Zusammensetzung kann variieren und liegt üblicherweise zwischen 2 und 60 Gew.-% der Verabreichungseinheit. Der Wirkstoffanteil ist entsprechend so ausgewählt, dass eine wirksame Dosis er¬ reicht wird.
„Salz" oder „pharmazeutisch akzeptables Salz" steht für jegliches unter pharmazeutischen Gesichtspunkten akzeptables Salz einer Verbindung vorliegender Erfindung, welches den pharmazeutisch wirksamen Wirkstoff oder dessen aktives Metabolit nach der Verabreichung freigeben kann. Salze der Zusammensetzungen und Komplexe der vorliegenden Erfindung können von anorganischen oder organischen Säuren und Basen abgeleitet sein.
Das Anthocyanidin, kann in „Reinform" oder „gereinigt" verwendet werden, was bedeutet, dass ungewünschte Komponenten entfernt wurden.
„Anthocyanidine" weisen die nachfolgend wiedergegebene Grundstruktur auf.
Die Substltuenten m dieser Formel sind ausgewählt aus de Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxygruppe und Metho xygruppe .
Cyclodextrine, die mit dem Anthocyanidin erfindungsgemäß komplexiert sein können, sind zyklische Oligosaccharide aus -1 , 4-glykosidisch verknüpften Glukosemolekülen, ß- Cyclodextrin besitzt sieben Glukoseeinheiten. Bei einem
Sulfoalkyether-ß-Cyclodextrin sind Hydroxygruppen der Glukoseeinheit in einem Sulfoalkylalkohol verethert . Erfin¬ dungsgemäß ist in der Regel lediglich ein Teil der 21 Hydroxygruppen eines ß-Cyclodextrins verethert. Die Her- Stellung von Sulfoalkyethercyclodextrinen ist dem Fachmann geläufig und beispielsweise in US 5,134,127 oder WO
2009/134347 A2 beschrieben.
Sulfoalkyethergruppen werden bei Cyclodextrinen im Stand der Technik zur Erhöhung der Hydrophilie beziehungsweise
Wasserlöslichkeit eingesetzt. Sulfoalkylethergruppen tragen in besonderem Maße zur Erhöhung der Stabilität des Komplexes aus Anthocyanidinen und dementsprechend substituierten ß-Cyclodextrin bei, so dass damit die Lagerstabilität und Formulierbarkeit der besonders oxidationsempfindlichen
Anthocyanidine wesentlich verbessert wird. Der erfindungs¬ gemäße Komplex kann als lagerstabile wässrige Lösung oder Feststoff formuliert werden, wie unten noch näher gezeigt werden wird. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist die Komplexierung mit einem Sulfobutylether-ß-Cyclodextrin (SEB-ß-CD) . Ein den Schutzbereich nicht beschränkender Erklärungsversuch hierfür ist, dass die negativ geladenen Sulfobutyleinheiten mit den positiv geladenen Anthocyanidinen elektrostatisch wechselwirken und unter den Alkylgruppen die Butylgruppe die optimale Länge besitzt, um sterisch eine entsprechende Wechselwirkung zu ermöglichen.
Bevorzugt beträgt der Substitutionsgrad des Cyclodextrins mit Sulfoalkylethergruppen 3 bis 8, weiter vorzugsweise 4 bis 8, weiter vorzugsweise 5 bis 8, weiter vorzugsweise 6 bis 7. Geeignete Sulfobutylether-ß-Cyclodextrine mit einem mittleren Substitutionsgrad von 6 bis 7 sind beispielsweise in der genannten WO 2009/134347 A2 beschrieben und unter dem Handelsnamen Captisol® kommerziell erhältlich. Ebenfalls verwendbar sind entsprechende Cyclodextrine mit einem Substitutionsgrad von 4 bis 5, beispielsweise 4,2.
Die erfindungsgemäß in reiner, Salz- oder komplexierter Form verwendeten Anthocyanidine sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aurantinidin, Cyanidin,
Delphinidin, Europinidin, Luteolinidin, Pelargonidin, Mal- vidin, Peonidin, Petunidin und Rosinidin. Die chemische Struktur entspricht der oben wiedergegebenen Formel I mit dem folgenden Substitutionsmuster
Luteolinidin -OH -OH -H -OH -OH -H -OH
Pelargonidin -H -OH -H -OH -OH -H -OH
Malvidin -OCH3 -OH -OCH3 -OH -OH -H -OH
Peonidin -OCH3 -OH -H -OH -OH -H -OH
Petunidin -OH -OH -OCH3 -OH -OH -H -OH
Rosinidin -OCH3 -OH -H -OH -OH -H -OCH3
Besonders bevorzugt ist im Rahmen der Erfindung Delphini- din . Gegenstand der Erfindung ist ferner eine wässrige Lösung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung oder des erfindungsgemäßen Komplexes zur Verwendung als Medikament, insbesondere zur Behandlung von multiplem Myelom. Die Herstellung des erfindungsgemäßen Komplexes sowie einer entsprechend wässrigen Lösung umfasst die folgenden Schrit¬ te :
a) Herstellen einer wässrigen Lösung des Sufoalkylether-ß- Cyclodextrins ,
b) Zugabe des Anthocyanidins und Vermischen zur Herstel¬ lung des Komplexes.
In Schritt a) wird bevorzugt eine wässrige Lösung herge¬ stellt, die 5 bis 10 Gew.-% des verwendeten Cyclodextrins enthält. Besonders bevorzugt ist es im Rahmen der Erfin¬ dung, wenn der pH-Wert der wässrigen Lösung während oder nach, bevorzugt jedoch vor der Zugabe des Anthocyanidins, bevorzugt Delphinidins , auf einen pH-Wert von 7 oder weni¬ ger, vorzugsweise 6 oder weniger, weiter vorzugsweise 5 oder weniger, weiter vorzugsweise 4 bis 5, eingestellt wird. Es hat sich gezeigt, dass bei diesem pH-Wert sich ei- ne höhere Konzentration des Komplexes in wässriger Lösung einstellen lässt.
Die Konzentration des Anthocyanidins berechnet als Chlorid, beträgt vorzugsweise wenigstens 0,5 mg/ml, weiter vorzugs¬ weise wenigstens 1,0 mg/ml, weiter vorzugsweise wenigstens 1,5 mg/ml, weiter vorzugsweise 2,0 mg/ml. Der besonders be¬ vorzugte Konzentrationsbereich von wenigstens 2,0 mg/ml lässt sich im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform ins- besondere einstellen in einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert zwischen 4 und 5.
Im Rahmen der Herstellung kann das Vermischen der Bestandteile der wässrigen Lösung durch Rühren geschehen, bevor- zugte Zeiträume für das Vermischen sind 2 bis 20 h. Bevor¬ zugt wird im Dunkeln gearbeitet, um eine lichtinduz ierte Oxidation zu vermeiden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Feststoff zur Verwendung als Medikament, insbesondere zur Behandlung von multiplem Myelom, der erfindungsgemäß erhältlich ist durch Entfernen des Lösungsmittels aus einer oben beschriebenen erfindungsgemäßen wässrigen Lösung. Das Entfernen kann bevorzugt durch Gefriertrocknung (Lyophilisation) erfolgen. Sowohl die erfindungsgemäße wässrige medikamentöse Lösung als auch der medikamentöse Feststoff besitzen eine hohe La¬ gerstabilität .
Die Erfindung soll nun im Folgenden weiter in den Beispie- len unter Bezug auf die beigefügten Figuren beschrieben werden, ohne auf diese beschränkt zu sein. I . Herstellung eines Komplexes aus dem Anthocyanidin
Delphinidin und Cyclodextrinen
1. Eingesetzte Materialien:
Die nachfolgenden Cyclodextrine werden verwendet:
Delphinidinchlorid wurde von der Firma Extrasynthese erwor- ben.
2. Bestimmung des Delphinidingehalts
Zur Bestimmung des Gehalts von Delphinidinchlorid in den delphinidinhalt igen Zusammensetzungen wurde ein Reversephase HPLC-Verfahren verwendet. Dabei wurden folgende Rea¬ genzien eingesetzt:
Gereinigtes Wasser
Methanol für die Chromatographie
Ameisensäure, p. a.
1 M Salzsäure als volumetrische Lösung.
Als Säule wurde eine Waters X Bridge™ C18,35 μΐ, 150 mm x 4,6 mm verwendet.
Die mobilen Phasen waren wie folgt:
Kanal A: Wasser 950 ml, Methanol 50 ml, Ameisensäure 10 ml Kanal B: Wasser 50 ml, Methanol 950 ml, Ameisensäure 10 ml Folgendes Gradientenprogramm wurde verwendet:
Stoppzeit: 35 min
Nachlaufzeit (posttime) : 8 min
Flussrate: 1 ml/min
In ektionsvolumen: 20 μΐ
Säulentemperatur: 30°C +/- 2°C
UV-Vis Detektor: 530 pm für den Assay, 275 pm zur Detektion von Verunreinigungen
Integrator: Fläche
Lösungen und Probenvorbereitung:
Verdünnungslösung 1: Mischung aus 100 ml Methanol und 2,6 ml M HCL
Verdünnungslösung 2: Mischung aus 100 ml 40 prozentiger
Methanol und 2,6 ml 1 M HCL
Kalibrierungslösung: Eine Referenzlösung von Delphinidin wurde durch Einwiegen von 10 mg Delphinidinchlorid in einen 10 ml Kolben und Lösen in Verdünnungslösung 1 hergestellt. Nach dem Lösen wurde ungefähr lOfach verdünnt mit Verdünnungslösung 2 zur Herstellung einer ungefähren Konzentration von 0,1 mg/ml. Die Kontrollkalibrierungslosung wurde auf die gleiche Art und Weise hergestellt. Die Kalibrierungslösungen wurden sofort mittels HPLC analysiert, da Delphinidinchlorid in Lö¬ sung instabil ist.
Herstellung der Prüflösungen :
Zur Bestimmung des Delphinidingehalts erfindungsgemäß her¬ gestellter Feststoffe (Herstellung siehe weiter unten) wur- de etwa 50 mg dieser Zusammensetzung in einem 10 ml Kolben eingewogen. Anschließend wurde in Verdünnungslösung 2 gelöst und mit der gleichen Verdünnungslösung 2 weiter verdünnt bis zur Einstellung einer ungefähren Delphinidinkon- zentration von 0,1 mg/ml.
Die Bestimmung des Delphinidingehalts in den Proben wurde berechnet unter Zuhilfenahme der Agilent ChemStation Soft¬ ware unter Verwendung der Kalibrierung mit dem beschriebenen externen Standard.
Beispiel 1: Komplexierung von Delphinidin mit SBE-ß-CD
In diesem Beispiel wird die Komplexierung von Delphinidin durch verschiedene Cyklodextrine und die Löslichkeit des Komplexes in wässriger Lösung untersucht.
Es wurden neutrale wässrige Lösungen hergestellt, die 10 Gew.-% des jeweiligen Cyclodextrines enthalten. Bei ß-CD wurde auf Grund der mangelnden Löslichkeit eine Konzentra- tion von lediglich 2 Gew.-% gewählt.
Je 5 ml der wässrigen Cyclodextrinlösungen und von reinem Wasser wurden in Glaskolben gefüllt. Anschließend wurde ein Überschuss Delphinidinchlorid zugegeben. Die erforderliche Überschussmenge war 10 mg für die Lösungen von CC-, ß- und γ-Cyclodextrin und 15 mg für die Lösungen von HPBCD (2- Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin) und SBE-ß-CD.
Die Suspensionen wurden für 20 h bei 30° C im Dunkeln gerührt. Anschließend wurde filtriert durch einen Membranfil¬ ter mit 0,22 pm Porengröße. Die erzielbaren Löslichkeiten sind in der nachfolgenden Tabelle 1 wiedergegeben.
Man erkennt, dass die Komplexierung und dadurch bewirkte Löslichkeitserhöhung für SBE-ß-CD weit besser ist als für die anderen Cyclodextrine .
Beispiel 2: Einfluss des pH-Wertes In diesem Beispiel wurde der Einfluss des pH-Wertes auf die Löslichkeit eines Delphinidin-SBE-ß-CD in wässriger Lösung untersucht. Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wurden wäss- rige Lösungen von SEB-ß-CD hergestellt, diese Lösungen jedoch mit 1 M HCL auf die in Tabelle 2 genannten sauren pH- Werte eingestellt. Anschließend wurde Delphinidinchlorid nach der Vorschrift des Beispiels 1 zugegeben und weiterge¬ arbeitet, als einzige Abweichung wurde die Rührzeit auf 2,5 h begrenzt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabel¬ le 2 wiedergegeben.
Man erkennt, dass bei pH-Werten zwischen 4 und 5 die Lös¬ lichkeit des komplexierten Delphinidinschlorids sich etwa um den Faktor 3 gegenüber einem neutralen pH-Wert erhöht.
Beispiel 3 Herstellung eines erfindungsgemäßen Feststoffs
In diesem Beispiel wird ein erfindungsgemäßer Komplex als Feststoff formuliert. Zu Vergleichszwecken werden ein
Delphinidin/HPBCD Komplex sowie eine Delphini- din/Stärkeformulierung als Festsoff zubereitet.
Beispiel 3.1: Delphinidin/SBE-ß-CD 5 g SEB-ß-CD wurden in 40 ml destilliertem Wasser zu einer klaren Lösung gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde mittels 1 M HCL auf 4,8 eingestellt. Anschließend wurden 0,11 g Delphinidinchlorid hinzugefügt und 2 h bei 27°C im Dunkeln gerührt. Die homogene Flüssigkeit wurde durch einen Cellu- losenitratmembranfilter mit einer Porengröße von 0,45 pm vakuumfiltriert. Die Lösung wurde gefroren und anschließend gefriergetrocknet bei -48°C und einem Druck von etwa 10,3 Pa (77 mTorr) . Das Lyophilisat wurde gemahlen und durch ein Sieb von 0,3 mm Maschenweite gesiebt. Beispiel 3.2: Delphinidin/HPBCD
Es wurde in gleicher Weise wie Beispiel 3.1 gearbeitet, je- doch wurde bei der Filtration eine signifikante Menge Mate¬ rial abfiltriert, was darauf hindeutet, dass die Solubili- sierung deutlich weniger effektiv war als bei Verwendung von SBE-ß-CD gemäß Beispiel 3.1. Beispiel 3.3 Delphinidin/Stärkeformulierung
5 g Stärke wurde in 40 ml destilliertem Wasser suspendiert. Man erhielt eine weiße Suspension. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 1 M HCL auf 4,6 eingestellt. Anschließend wurde 0,11 g Delphinidinchlorid zugegeben und für 2 h bei 27° C im Dunkeln gerührt. Die erhaltene homogene Flüssigkeit wur¬ de wie in Beipiel 3.1 gefriergetrocknet, gemahlen und ge¬ siebt . Beispiel 3.1 ist erfindungsgemäß, bei den Beispielen 3.2 und 3.3 handelt es sich um Vergleichsbeipiele .
Beispiel 4: Stabilitätsversuche Die Feststoffe gemäß den Beipielen 3.1 bis 3.3 wurden unter folgenden Bedingungen gelagert:
- 8 Tage bei Raumtemperatur in braunen, verschraubten Glasbehältern,
- anschließend 22 Tage bei Raumtemperatur in Glasbehäl¬ tern unter Sauerstoffatmosphäre im Dunkeln. Die letzen 22 Tage der oben beschriebenen Lagerung wurden in Glasviolen mit einem Volumen von 20 ml durchgeführt. Jeweils 250 mg der vorher bereits für 8 Tage gelagerten Pro¬ ben wurden dort eingefüllt, die Violen wurden mit einem Gummistopfen verschlossen und abgedichtet. Mittels zwei In¬ jektionsnadeln wurde der Kopfraum der Violen mit reinem Sauerstoff gespült. Die Proben wurden anschließend im Dun¬ keln gelagert. Der Delphinidingehalt der Feststoffe (berechnet als Delphi- nidinchlorid und angegeben in Gew.-%) wurde mittels der oben beschriebenen HPLC-Methode bestimmt. Die Ergebnisse finden sich in der nachfolgenden Tabelle 3.
Die Ergebnisse zeigen, dass sich erfindungsgemäß ein Delpi- nidinkomplex herstellen lässt, der selbst unter reiner Sau¬ erstoffatmosphäre eine hohe Stabilität und damit gute La¬ gerfähigkeit besitzt. Der Komplex besitzt ferner eine gute Löslichkeit in wässrigen, insbesondere leicht sauren Lösun¬ gen, sodass sich Delphinidin erfindungsgemäß auf vielfälti¬ ge Art und Weise formulieren lässt. Die Stabilität des er¬ findungsgemäßen Feststoffes ist ähnlich gut wie eine Formu¬ lierung mit Stärke (Beispiel 3.3), dieses Vergleichsbei- spiel lässt sich allerdings nicht in einer wässrigen Lösung formulieren .
Beispiel 5: Stabilitätsversuche in wässriger Lösung Zur Bestimmung des Gehalts von Delphinidinchlorid in den delphinidinhaltigen Lösungen wurde ein Reverse Phase HPLC- Verfahren ähnlich dem oben bereits beschriebenen verwendet. Dabei wurden folgende Reagenzien eingesetzt:
Gereinigtes Wasser
Methanol für die Chromatographie
Armeisensäure, p. a.
I M Salzsäure als volumetrische Lösung.
Als Säule wurde eine Waters X Bridge™ C18, 35 μΐ, 150 mm x 4,6 mm verwendet. Die mobilen Phasen waren wie folgt:
Kanal A: Wasser 770 ml, Methanol 230 ml, Armeisensäure 10 ml Kanal B: Wasser 50 ml, Methanol 950 ml, Armeisensäure 10 ml
Folgendes Gradientenprogramm wurde verwendet
Stoppzeit: 25 min
Nachlaufzeit (posttime) : 8 min Flussrate: 1 ml/min
In ektionsvolumen: 20 μΐ
Säulentemperatur: 30°C +/- 2°C UV-Vis Detektor: 530 pm für den Assay, 275 pm zur Detektion von Verunreinigungen
Integrator: Fläche Lösungen und Probenvorbereitung:
Verdünnungslösung 1: Mischung aus 100 ml Methanol und 2,6 ml 1 M HCL Verdünnungslösung 2: Mischung aus 100 ml 50 %igem
Methanol und 2,6 ml 1 M HCL
Kalibrierungslösung: Eine Referenzlösung von Delphinidin wurde durch Einwiegen von 10 mg Delphinidinchlorid in einen 10 ml Kolben und Lösen in Verdünnungslösung 1 hergestellt. Nach dem Lösen wurde ungefähr lOfach verdünnt mit Verdünnungslösung 2 zur Herstellung einer ungefähren Konzentration von 0,1 mg/ml. Die Kontrollkalibrierungslösung wurde auf die gleiche Art und Weise hergestellt. Die Kalibrierungslösungen wurden sofort mittels HPLC analysiert, da Delphinidinchlorid in Lö¬ sung instabil ist. Herstellung der Prüflösungen :
Zur Bestimmung des Delphinidingehalts einer erfindungsgemä¬ ßen wässrigen Lösung wurden Delphinidin/SBE-ß-CD des Beispiels 3.1 (erfindungsgemäß) und Delphinidin (Vergleichs- beispiel in 0,9 %iger NaCl-Lösung gelöst bis zur Einstel¬ lung einer Startkonzentration (bezogen auf das Delphinidin) von 1,584 mg/ml (erfindungsgemäßes Beispiel) bzw. 0,0216 mg/ml (Vergleichsbeispiel). Die Lösungen wurden bei Raum- temperatur hergestellt und anschließend bei 37°C im Dunkeln in verschlossenen Violen gelagert.
Nach 1, 2, 3 und 4 h wurde der Delphinidingehalt bestimmt. Die nachfolgende Tabelle gibt den ermittelten Gehalt als Prozentanteil der oben genannten Startkonzentration an.
Die Bestimmung des Delphinidingehalts in den Proben wurde berechnet unter Zuhilfenahme der Agilent ChemStation Soft wäre unter Verwendung der Kalibrierung mit den beschriebe nen externen Standard. II. Wirkung des Anthocyanidin Delphinidin und des Delphini- din-SBE-ß-CD Komplexes auf Myelomzellen in-vitro
1. Testlinie und Versuchsaufbau In den in-vitro Versuchen nachfolgend beschriebener
BLI (= iolumineszenz _imaging) -Messung und FACS (= fluorescence activated cell s_orting) -Analyse wurde die Wir¬ kung des Delphinidin+Sulfobutylether-_ß-Cyclodextrin Kom¬ plexes (nachfolgend Delphinidin+SBEBCD) und Delphinidin auf die Maus-Myelomzellinie MOPC-315 (ATTC Katalog-Nr.
TIB-23) untersucht. Die verwendeten Verfahren (BLI- Messung und FACS-Analyse ) sind dem Fachmann aus Patent- und Fachliteratur bekannt, beispielsweise aus dem FACS- Basispatent DE 1815352 Cl .
BLI-Messung
Die Ergebnisse der BLI-Messung sind in den Figuren 1 bis 11 dargestellt und geben Aufschluss über die Anzahl der die Behandlung überlebenden Zellen.
In einem ersten Versuch wurde die Wirkung von Delphini- din+SBEBCD und SBEBCD untersucht. Zuerst wurden sich in der exponentiellen Wachstumsphase befindliche Zellen in 100 μΐ RPMI-1640 Zellmedium in einer 24-Well-Polysterol- Zellkulturschale vorgelegt ( 4000 Zellen/Well). Als Kon¬ trolle diente steriles RPMI-1640. Anschließend wurde in 100 μΐ RPMI-1640 gelöstes Delphinidin+SBEBCD bzw. SBEBCD aus einer zuvor erstellten Verdünnungsreihe gemäß Figur 3 (jeder Messwert tripliziert) hinzugefügt und die Zell¬ kulturschale für 48 Stunden bei 37°C inkubiert, das Me¬ dium im Anschluss durch reines RPMI-1640 (d.h. frisches Medium ohne SBEBCD oder Delphinidin+SBEBCD) ausgetauscht und erneut für 48 Stunden bei 37°C inkubiert, dessen vi¬ suelles Ergebnis in den Figuren 1 (Delphindin+SBEBCD) , 2 (SBEBCD) und 5 (Kontrolle) dargestellt ist.
Die Anzahl der lebenden Zellen im Well korreliert mit der pro Well gemessenen Zahl emittierter Photonen bei der BLI-Messung, was sich in den BLI-Figuren 1, 2 und 5 durch entsprechende Farben (rot = viel Signal/wenig emittierte Photonen; blau = viel Signal/viel emittierte Photonen) ausdrückt. Figur 1 zeigt, dass mit zunehmender Dosisstärke von Delphinidin+SBEBCD die Toxizität zu¬ nimmt, bis hin zur vollständigen Tötung aller Zellen, während SBEBCD auch in hohen Dosen kaum toxisch ist, wie sich aus Figur 2 ergibt (Die mit „X" gekennzeichnete Well in letzter Reihe in Figur 2 ist mit Blick auf die benachbarten Wells mit gleichen Konzentrationen als of- fensichtlicher Fehlversuch ausgeschlossen worden) . Figur
6 fasst die in den Figuren 1 (Delphinidin+SBEBCD) und 2
(SBEBCD) visuell dargestellten Versuchsergebnisse noch einmal prozentual in Bezug gesetzt auf die Kontrolle
(Fig. 5: nur Medium) zusammen.
Mit gleichem Versuchsaufbau wurde die Wirkung von
Delphinidin als solches untersucht. Dafür wurden ebenfalls sich in der exponentiellen Wachstumsphase befind¬ liche Zellen in 100 μΐ RPMI-1640 Zellmedium in einer 24- Well-Polysterol-Zellkulturschale vorgelegt ( 4000 Zel¬ len/Well). Anschließend wurden 100 μΐ gelöstes Delphini- dinchlorid (gelöst in 10% DMSO und 90% H20) in Konzent¬ rationen gemäß Figur 9 (jeder Messwert tripliziert) hin¬ zugefügt und die Zellkulturschale für 48 Stunden bei 37°C inkubiert, das Medium im Anschluss durch reines
RPMI-1640 (d.h. frisches Medium ohne Delphinidin) ausge¬ tauscht und erneut für 48 Stunden bei 37°C inkubiert, dessen visuelles Ergebnis in den Figuren 8 (Delphini- dinchlorid) und 10 (Kontrolle: steriles RPMI-1640) dar- gestellt ist. Um die Wirkung von DMSO auf die Zellen kontrollieren zu können, wurden zwei ergänzende Kontrollen hinzugefügt und ebenfalls mitanalysiert [Figur 8 und 9 jeweils letzte Well-Reihe nach Zugabe von 100 μΐ „DMSO hoch" (100 pg/ml DMSO) und von 100 μΐ „DMSO gering" (50 pg/ml DMSO) ] . Figur 11 fasst die in Figur 8 (Delphini- dinchlorid) visuell dargestellten Versuchsergebnisse noch einmal prozentual in Bezug gesetzt auf die Kontrol¬ le (Fig. 10: nur Medium) zusammen. FACS-Analyse
Die Ergebnisse der FACS-Analyse sind in den Figuren 12 (Delphinidin+SBEBCD) , 13 ( SBEBCD ) , 14 ( Delphinidinchlo- rid) , 15 (Delphinidin+SBEBCD und SBEBCD in Bezug gesetzt zur Kontrolle) und 16 (Delphinidinchlorid, „DMSO hoch" und „DMSO gering" jeweils in Bezug gesetzt zur Kontrol¬ le) zusammenfassend dargestellt und geben Aufschluss über die Anzahl der toten Zellen, die für die FACS- Analyse zuvor mit Propidiumiodid angefärbt wurden.
Die Versuchsergebnisse aus der BLI-Messung und der FACS- Analyse lassen sich wie folgt zusammenfassen:
Delphinidin+SBEBCD und Delphinidin (Delphinidinchlorid) töten humane Myelomzellen in-vitro .
Diese Wirkung nimmt dosisabhängig zu, wobei in höheren Dosen nahezu alle Zellen getötet werden.

Claims

Patentansprüche
1. Komplex aus Delphinidin und einem Sulfoalkylether—ß- Cyclodextrin zur Verwendung als Medikament.
2. Komplex nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung von multiplem Myelom.
Komplex zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Sulfoalky lether-ß-Cyclodextrin ein Sulfobutylether-ß- Cyclodextrin ist.
Komplex zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Substitu¬ tionsgrad des Cyclodextrins mit Sulfoalkylethergruppen 3 bis 8, vorzugsweise 4 bis 8, weiter vorzugsweise 5 bis 8, weiter vorzugsweise 6 bis 7 beträgt.
Komplex zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass das mul¬ tiple Myelom ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus multiples Myelom Stadium I, multiples Myelom Sta¬ dium II, multiples Myelom Stadium III, asymptomati¬ sches multiples Myelom, symptomatisches Myelom, vor kurzem diagnostiziertes multiples Myelom, ansprechen¬ des multiples Myelom, stabiles multiples Myelom, fort schreitendes multiples Myelom, rezidives multiples My elom und refraktäres multiples Myelom.
Komplex zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche weiter umfassend eine effektive Menge min¬ destens eines Therapeutikums ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bortezomib, Melphalan, Prednison, Vinc- ristin, Carmustin, Cyclophosphamid, Dexamethason, Tha lidomid, Doxorubicin, Cisplatin, Etoposid und Cytara- bin .
Komplex zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Behandlung von multiplem Myelom in einem Objekt, das einer Strahlentherapie und/oder einer Stammzellentransplantation unter zogen oder darauf vorbereitet wird.
Komplex zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche weiter umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Komplex zur Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche in einer Formulierungsform zur Verabreichung in einer Form ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oral, parenteral, einschließlich subkutan, intramusku¬ lär und intravenös, ophthalmisch, pulmonal und nasal.
Komplex zur Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die orale Verabreichungsform eine Tablette oder Kapsel ist.
Komplex zur Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die parenterale Verabreichungsform eine Lösung, Suspension oder Dispersion ist.
Komplex zur Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die ophthalmische, pulmonale oder nasale Verabreichungsform ein Aerosol, Lösung, Suspen sion oder Dispersion ist.
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