EP2310353A1 - Verfahren zur herstellung von aminobiphenylen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von aminobiphenylen

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EP2310353A1
EP2310353A1 EP09772556A EP09772556A EP2310353A1 EP 2310353 A1 EP2310353 A1 EP 2310353A1 EP 09772556 A EP09772556 A EP 09772556A EP 09772556 A EP09772556 A EP 09772556A EP 2310353 A1 EP2310353 A1 EP 2310353A1
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EP
European Patent Office
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formula
alkyl
aryl
group
hydrogen
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09772556A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Markus Heinrich
Alexander Wetzel
Michael Keil
Michael Rack
Thomas Zierke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Technische Universitaet Muenchen
Original Assignee
BASF SE
Technische Universitaet Muenchen
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Publication date
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Definitions

  • A is hydrogen, NR 5 R 6 , (NR 7 R 8 R 9 ) + V-, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, -C 4 alkylcarbonyl, Ci-C4-haloalkylcarbonyl, nitro, hydroxy, SO 3 R 3, COOR 2, CONR 10 R 11, COR 4, aryl or aryloxy, where the
  • E is hydrogen, halogen, CrC 4 -AI kyl, -C 4 haloalkyl, CrC 4 hydroxyalkyl, C 3 - C ⁇ cycloalkyl, aryl or 5- or 6-membered hetaryl having 1, 2 or 3 heteroatoms which are selected from N, O and S as ring members, where the aryl and the hetaryl may have 1, 2, 3, 4 or 5 carry substituents which are selected from halogen, CrC 4 -AI kyl, -C 4 haloalkyl, CrC 4 - Alkoxy and CrC 4 haloalkoxy; wherein
  • R 7 , R 8 and R 9 independently of one another are C 1 -C 10 -alkyl
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 10 -haloalkyl,
  • a ' has one of the meanings given for A, with the proviso that
  • a 'does not stand for hydrogen
  • X denotes a monovalent anion or the monovalent anion equivalent part of a polyvalent anion
  • step (ii) optionally converting the aminobiphenyl of the formula (I 1 ) obtained in step (i) into an aminobiphenyl of the formula (I) in which A is hydrogen.
  • halogen refers to each of fluorine, bromine, chlorine or iodine, especially fluorine, chlorine or bromine.
  • C3-C4 alkynyl refers to a linear or branched aliphatic radical having a triple bond and 3 or 4 carbon atoms. Examples of these are propyn-1-yl, propargyl and butynyl.
  • C 1 -C 4 -alkoxy denotes straight-chain or branched saturated alkyl groups comprising 1 to 4 carbon atoms which are bonded via an oxygen atom.
  • Examples of C 1 -C 4 -alkoxy are methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1-methylethoxy (isopropoxy), n-butoxy, 1-methylpropoxy (sec-butoxy), 2-methylpropoxy (isobutoxy) and 1, 1-dimethylethoxy (tert butoxy).
  • Trichloromethoxy fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorofluoromethoxy, dichlorofluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-chloroethoxy, 1-bromoethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2-chloro-2- fluoroethoxy, 2-chloro-2,2-difluoroethoxy, 2,2-dichloro-2-fluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 1-chloro-1, 2,2- trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy, 3,3,3-
  • C 1 -C 4 -haloalkylsulfonyl denotes haloalkyl radicals having from 1 to 4 carbon atoms bound via a sulfonyl group (SO 2).
  • SO 2 sulfonyl group
  • m is preferably 1, 2 or 3.
  • R 1 is preferably in para or meta position to the diazonium substituent.
  • the position information refers to it to the 1-position, via which the aryl radical derived from the compound of the formula (II) is bonded to the aniline ring (ie to the radical which derives from the compound of the formula (III)) or to the 1 Position of the diazonium radical in the diazonium salt II.
  • X- is preferably a halide such as chloride or bromide, BF4 " , PF ⁇ “ , SbF ⁇ “ , V * SO4 2" acetate, trifluoroacetate, trichloroacetate, the anion of an aromatic 1,2-dicarboxylic acid imide or the anion of an aromatic 1,2-disulfonimide.
  • the anion is formed in the latter two cases by abstraction of the proton at the imide nitrogen atom.
  • the reaction in step (i) can be carried out both in a solvent and in substance.
  • the aniline III itself acts as a solvent or dispersant or, if its melting point is above room temperature (25 ° C), introduced as a melt and then treated with the diazonium salt II under suitable reaction conditions.
  • room temperature 25 ° C
  • step (i) is carried out in at least one solvent which effects the radical decomposition of the diazonium salt of formula II into nitrogen and an aryl radical and / or favors the conversion to compound I 'in another manner (see below).
  • the concentration of the acid is preferably chosen so that in at least 10 mol%, more preferably in at least 20 mol%, more preferably at least 50 mol% and in particular at least 70 mol% of the aniline compound III used, the amino group NH 2 is present in the reaction mixture in non-protonated form.
  • water or aqueous mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, has a generally stabilizing effect on the resulting aryl radicals, since they undergo virtually no side reactions with water.
  • Water and aqueous mineral acids are therefore as solvents without abstractable hydrogen atoms preferred.
  • the solvent can be treated with ultrasound.
  • the latter approach is particularly suitable for water or aqueous solvents, since the expansion of water during freezing can lead to equipment problems. It is believed that the use of at least partially degassed solvents prevents multiple arylation of the aniline compound III by II.
  • the successive addition in many cases suppresses the formation of homocoupling products, ie products which are formed by reaction of two or more diazonium molecules (II) with each other, because a low concentration of the diazonium salt (II) in the reaction mixture ensures that its reaction with the aniline ( III) outweighs the implementation with itself.
  • the rate of addition is determined by several factors, such as batch size, temperature, reactivity of the reactants and the nature of the selected reaction condition, which causes decomposition of the diazonium salt of formula II in nitrogen and an aryl radical, and can by a person skilled in the individual case, for example by suitable Preliminary tests, to be determined.
  • low reactivity of the educts requires a slower addition rate, but can be at least partially compensated, for example, by a higher temperature and / or by the choice of reaction conditions which accelerate decomposition of the diazonium salt.
  • R 6 is a protective group and preferably C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -haloalkylcarbonyl, C 3 -C 4 -alkenylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -haloalkoxycarbonyl, C 3 -C 4 -alkenyloxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, Di- (C 1 -C 4 alkyl) aminocarbonyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 haloalkylsulfonyl; or
  • step (i) is carried out in the presence of a reducing agent, it is preferably carried out such that the aniline compound (III) or (III 1 ) and the reducing agent, preferably dissolved / dispersed in a solvent, initially charged and with the diazonium salt (II ) be successively offset.
  • a reducing agent preferably carried out such that the aniline compound (III) or (III 1 ) and the reducing agent, preferably dissolved / dispersed in a solvent, initially charged and with the diazonium salt (II ) be successively offset.
  • reaction temperature and solvent reference is made to the above statements.
  • the reducing anions are preferably selected from those whose reduction potential is still sufficient under these conditions to effect the decomposition of the diazonium salt.
  • the reducing anions are used in an amount of preferably 0.005 to 8 moles, more preferably 0.01 to 6 moles, and especially 1 to 6 moles, based on 1 mole of the diazonium salt (II).
  • reducing metal salts are preferably used as reducing agent in step (i).
  • suitable and preferred metal salts reference is made to the above statements.
  • step (i) carrying out step (i) under irradiation with electromagnetic radiation in the visible and / or ultraviolet range
  • an addition of water or aqueous mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, generally has a stabilizing effect on the resulting aryl radicals, since they undergo practically no side reactions with water.
  • Water and aqueous mineral acids are therefore preferred as solvents without abstractable hydrogen atoms.
  • excessive protonation of the aniline compound III (especially when A 'is NR 5 R 6 or (NR 7 R 8 R 9 ) + ⁇ ⁇ ) can lead to multiple arylation by Il, resulting in undesirable by-products.
  • the second phase is preferably selected from carboxylic acid esters, e.g. Ethyl acetate, propyl acetate or ethyl propionate, open-chain ethers, such as diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, methyl isobutyl ether and methyl tert-butyl ether, aliphatic hydrocarbons, such as pentane, hexane, heptane and octane, and petroleum ethers, halogenated aliphatic hydrocarbons, such as methylene chloride , Trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethane and trichloroethane, cycloaliphatic hydrocarbons, such as cyclopentane and cyclohexane, and aromatic hydrocarbons, such as toluene, xylenes, chlorobenzene or dichlorobenzene.
  • the diazotization takes place by customary processes, for example by reacting the compound (I 1 ) or (I 1 B) or (Xl) with nitrite, for example sodium nitrite, in the presence of an acid, such as, for example, half-concentrated hydrochloric acid, half-concentrated hydrobromic acid or half-concentrated sulfuric acid.
  • nitrite for example sodium nitrite
  • the reduction is usually in situ.
  • Suitable solvents are, in particular, cyclic ethers, such as tetrahydrofuran and dioxane, and dimethylformamide.
  • step (i) or (ii), (ia) or (i.b3) and the isolation of the compound of formula (I 1 ) or (I) or (X) is carried out in the usual manner, for example, by an extractive workup, by removal of the solvent, for. B. under reduced pressure, or by a combination of these measures. Further purification can be carried out, for example, by crystallization, distillation or by chromatography.
  • R 1 , m, E and A have the meanings given above, and
  • Y is aryl or 5- or 6-membered hetaryl having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms which are selected from among N, O and S as ring members, where aryl and hetaryl optionally carry 1, 2, 3 or 4 substituents, which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -haloalkoxy,
  • step (ii) optionally converting the aminobiphenyl of the formula (I 1 ) obtained in step (i) into an aminobiphenyl of the formula (I) in which A is hydrogen.
  • a ' has one of the meanings given for A, with the proviso that
  • X denotes a monovalent anion or the monovalent anion equivalent part of a polyvalent anion
  • step (N) optionally converting the aminobiphenyl of the formula (I 1 A) obtained in step (i) or (ia) into an aminobiphenyl of the formula (IA) in which A is hydrogen; or
  • R 5 is H
  • R 6 is a protective group and preferably C 1 -C 4 -alkylcarbonyl, CTC 4 -haloalkylcarbonyl, C 3 -C 4 -alkenylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 -haloalkoxycarbonyl, C 3 -C 4 -alkenyloxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl Di (C 1 -C 4 alkyl) aminocarbonyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 haloalkylsulfonyl; or
  • a particularly preferred embodiment (embodiment B-1.1) of the second variant of the process B-1 relates to a process for the preparation of N-acyl-2-aminobiphenyls of the general formula (XIII)
  • R 1 , E and m have the meanings given above;
  • Y is aryl or 5- or 6-membered hetaryl having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms which are selected from among N, O and S as ring members, where aryl and hetaryl optionally carry 1, 2, 3 or 4 substituents, which are selected from halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 1 -C 4 -haloalkoxy,
  • step (iv) optionally converting the compound of formula (IV) obtained in step (iii) into a compound of formula (IV) wherein A is hydrogen.
  • Y preferably represents 5- or 6-membered hetaryl having 1, 2 or 3 nitrogen atoms as ring members, where the hetaryl radical is optionally 1, 2 or 3 substituents, which are preferably selected from halogen, Ci-C 4 -AlkVl and Ci-C4-haloalkyl.
  • the 5- or 6-membered hetaryl Y carries 1 or 2 substituents, which are preferably selected from halogen, CrC 4 -AlkVl and Ci-C 4 haloalkyl.
  • the 5- or 6-membered hetaryl radical having 1, 2 or 3 nitrogen atoms is preferably ring members for pyrazolyl, such as 1-, 3-, 4- or 5- (1H) -pyrazolyl, or pyridyl, such as 2-, 3- or 4-pyridyl, and especially for pyrazol-4-yl or pyridin-3-yl.
  • Y represents 2-chloropyrid-3-yl, 1-methyl-3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl, 1-methyl-3- (difluoromethyl) pyrazol-4-yl or 1,3-dimethyl 5-fluoropyrazole-4-yl.
  • Suitable esters Y-COOR 7 are preferably derived from C 1 -C 4 -alkanols R 7 OH, where R 7 is C 1 -C 4 -alkyl, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-
  • the acylation can also be carried out in the absence of a base.
  • the acylation is carried out in a two-phase system.
  • One of the phases is aqueous and the second phase is based on at least one water-immiscible organic solvent.
  • Suitable aqueous solvents and suitable water-immiscible organic solvents are described above and also in WO 03/37868. In this reference, in which also other suitable reaction conditions for acylation are generally described in the absence of bases, is hereby incorporated by reference.
  • Compound (I) or (T) can be converted by reaction with acetyl chloride into a compound (I) or (I 1 ) in which A or A 'is NHR 6 , in which R 6 is acetyl.
  • (I I ) in which A or A 'is NHR 6 , in which R 6 is C 1 -C 4 -alkylsulfonyl or arylsulfonyl and in particular methylsulfonyl.
  • the compound (I) or (I 1 ) can be converted into a compound (I) or (I 1 ) by reaction with an alkylating agent, such as dimethyl sulfate, methyl iodide, methyl bromide, trimethyloxonium tetrafluoroborate or triethyloxonium tetrafluoroborate, in which A or A respectively 'stands for (NR 7 R 8 R 9 ) + V, wherein R 7 , R 8 and R 9 are C 1 -C 4 -alkyl, in particular methyl or ethyl and V "is a halide anion, sulfate or tetrafluoroborate.
  • an alkylating agent such as dimethyl s
  • the introduction of the protective group may not be selective at the stage of the compound (I) or (I 1 ), it is more favorable in these cases to introduce the protective group before step (i) and thus to use a compound (III), in which A 'represents a protected amino group, the protective group may then, if desired, after completed step (iii) or (iv) be cleaved off by known methods, for example by hydrolysis or allyl protecting groups by reaction with a Ba in the presence of palladium and a nucleophile such as malonic acid.
  • R 1 and m have the same meaning as in the diazonium salt (II) used in step (i), A has the same meaning As used in the aniline (III), A has the same meaning as A in the aniline (III) used or, when step (ii) was carried out for hydrogen, and Y has the same meaning as in the acylating agent (V) used.
  • Amino group provided with protecting group such as tert-butoxycarbonylamino (NHBoc), acetylamino, dimethylformamidino, diallylamino, C 1 -C 4 -alkylimino, aryl-C 1 -C 4 -alkylimino, for example benzylimino, C 1 -C 4 -alkylsulfonylamino or arylsulfonylamino or A 'for (NR 7 R 8 R S ) + V- stands.
  • protecting group such as tert-butoxycarbonylamino (NHBoc), acetylamino, dimethylformamidino, diallylamino, C 1 -C 4 -alkylimino, aryl-C 1 -C 4 -alkylimino, for example benzylimino, C 1 -C 4 -alkylsulfonylamino or arylsulfonylamin
  • substituent A is halogen, in particular bromine, it may be prepared by means of reductive dehalogenation, eg. B. by triphenyltin hydride (J. Org. Chem. 1963, 28, 2332), lithium aluminum hydride (J. Chem. Res. 1990, 190) or catalytic hydrogenation are replaced by a hydrogen atom.
  • reductive dehalogenation eg. B. by triphenyltin hydride (J. Org. Chem. 1963, 28, 2332), lithium aluminum hydride (J. Chem. Res. 1990, 190) or catalytic hydrogenation are replaced by a hydrogen atom.
  • An amino group as substituent A 'in a compound (IV) can be removed by diazotization and subsequent reduction, which is preferably carried out in situ. If the substituent A 'is a protected amino group, conventional deprotection reactions may first be carried out before the diazotization, for example deprotection with hydrochloric acid or hydrogen chloride in ethereal or alcoholic solution (for Boc), hydrolysis in a neutral, acidic or basic aqueous solution ( Acetyl, dimethylformamidino, imine) or by reaction with a base in the presence of palladium and a C nucleophile such as malonic acid (AIIyI).
  • the deamination can also be carried out without prior deprotection, for example according to the method of Wang et al., J. Org. Chem. 2001, 8293 (use of chloroamine).
  • Trialkylammonium substituents [(NR 7 R 8 R 9 ) + V] can be prepared analogously to the by MacMillan et al., J. Am. Chem. Oc. 2002, 7894 under mild reductive conditions (sodium) are replaced by hydrogen.
  • A is Br, R 1a is H, R 1b is Cl and R 1c is Cl;
  • A is Br, R 1a is F, R 1b is F and R 1c is F;

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminobiphenylen, insbesondere 2-Aminobiphenylen sowie ein Verfahren zur Herstellung von (Het)Arylsäureamiden solcher Aminobiphenyle, insbesondere 2-Aminobiphenyle.

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminobiphenylen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminobiphenylen, insbesondere von 2-Aminobiphenylen sowie ein Verfahren zur Herstellung von (Het)Arylsäureamiden solcher Aminobiphenyl, insbesondere 2- Aminobiphenyle.
Funktionalisierte Biphenyl-Verbindungen sind insbesondere als Pharmazeutika und Pestizide sowie als Vorstufen solcher Wirkstoffe von großem Interesse. Für ihre Synthese steht eine Reihe von organometallischen Methoden zur Verfügung, die einen effizienten Zugang zu einer Vielzahl von Biphenyl-Derivaten bieten. Allerdings sind organometallische Methoden auch mit einigen Nachteilen behaftet. So wird ihre Attrak- tivität durch hohe Kosten, insbesondere bei Palladium-katalysieren Umsetzungen, mangelnde Umweltverträglichkeit, wie im Falle des Nickels, und geringe Ausgereiftheit, insbesondere bei der Katalyse mit Cobalt- und Eisenverbindungen, gemindert. Im Vergleich zu organometallischen Methoden haben Verfahren, die auf der Addition von A- rylradikalen an Arylverbindungen beruhen, gerade in jüngerer Vergangenheit wenig Beachtung gefunden.
Kernsubstituierte 2-Aminobiphenyle sind wichtige Vorstufen für Aryl- und Hetarylca- bonsäureamide, welche als Fungizide Verwendung finden und für die Boscalid ein prominenter Vertreter ist.
Additionsreaktionen von Arylradikalen an Anilinderivate sind seit langem bekannt. So beschreiben Allan und Muzik (Chem. Abstr. 1953, 8705) Umsetzungen des Diazoni- umsalzes von para-Nitrophenylamin mit Benzidin sowie Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-Tetramethylbenzidin. Während das Tetramethylderivat die radikalische Biarylkupplung eingeht, reagiert das unsubstituierte Benzidin allerdings nach einem nicht-radikalischen Mechanismus zum entsprechenden Triazen. Nachteil der bekannten radikalischen Biarylkupplungen ist, dass sie meist wenig selektiv verlaufen. Allan und Muzik beschreiben außerdem in Chemicke listy 47, 1801 (1953) die Kupplung von elektronenziehend-substituierten Benzol-Diazoniumsalzen an p-Phenylendiamin. Dabei entstehen ausschließlich polya- rylierte Phenylendiamine; eine selektive Monoarylierung wird nicht erzielt.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, einfach durchzuführende Verfahren zur Herstellung von kernsubstituierten Aminobiphenylen, insbesondere 2- Aminobiphenylen, sowie zur Herstellung von davon abgeleiteten (Het)Arylcarbonsäureamiden bereitzustellen. Diese Verfahren sollten zudem kostengünstig durchführbar sein und auf selektiven Umsetzungen beruhen. Die Aufgabe wird durch die im Folgenden näher beschriebenen Verfahren gelöst.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amino- biphenylen der allgemeinen Formel (I),
worin
m für O, 1 , 2 oder 3 steht;
jedes R1 jeweils unabhängig für Halogen, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4-
Hydroxyalkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, d- C4-Haloalkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Haloalkylthio, Nitro, Cyano, SO3R3, SO2R3, SO2NR10R11, COOR2, COR4, OCOR4, CONR10R11, NR10COR4, NR10SO2R3, Cr
C4-Alkylimino,Aryl> Aryloxy, Arylcarbonyl, Aryl-Ci-C4-alkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht, wobei die Arylgruppe und die Hetarylgruppe in den 7 zuletzt genannten Resten gegebenenfalls 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci -C4-Al kyl, Cr
C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy;
A für Wasserstoff, NR5R6, (NR7R8R9)+V-, Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Cr C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, CrC4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, Nitro, Hydroxy, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, Aryl oder Aryloxy, steht, wobei die
Arylgruppe in den beiden zuletzt genannten Resten gegebenenfalls 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, CrC4-AI kyl, CrC4- Haloalkyl, CrC4-Alkoxy und CrC4-Haloalkoxy; und
E für Wasserstoff, Halogen, CrC4-AI kyl, CrC4-Haloalkyl, CrC4-Hydroxyalkyl, C3- Cβ-Cycloalkyl, Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht, wobei die Aryl- und die Hetarylgruppe gegebenenfalls 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, CrC4-AI kyl, CrC4-Haloalkyl, CrC4-Alkoxy und CrC4-Haloalkoxy; worin
jedes R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4- Hydroxyalkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, 5- oder
6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder oder ein Kationenäquivalent steht;
R3 für Wasserstoff, Ci -C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, C 1 -C4- Hydroxyalkyl, C2-C4- Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht;
R4 für Wasserstoff, Ci-C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, C 1 -C4- Hydroxyalkyl, C2-C4- Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht;
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, Cs-Cio-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4-
Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4- Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)- aminocarbonyl, Ci -C4-Al kylsu If onyl, Ci-C4-Halolkylsulfonyl, Aryl, Aryl-Ci-C4- alkyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Arylmethoxycarbonyl stehen, wo- bei die Arylgruppen der fünf letztgenannten Substituenten gegebenenfalls jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Ci-C4-Alkyl Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und C1-C4- Haloalkoxy; oder
R5 und R6 gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C1-C4-
Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe bilden;
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für Ci-Cio-Alkyl stehen;
R10 und R11 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, Ci-Cio-Haloalkyl,
Ci-Cio-Hydroxyalkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Al kinyl, C3-Cio-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, d- C4-Al kylsu If onyl, Ci-C4-Halolkylsulfonyl, Aryl, Aryl-Ci-C4-alkyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit
1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder stehen, wobei die Aryl- und Hetarylgruppen der 6 letztgenannten Substituenten gegebenenfalls jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, d- C4-AIkOXy und Ci-C4-Haloalkoxy;
R12, R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl oder Aryl stehen; und
V" ein einwertiges Anion oder den einem einwertigen Anion äquivalenten Teil eines mehrwertigen Anions bezeichnet;
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der Formel (II) mit einem Anilinderivat der
Formel (III),
worin
A' eine der für A angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, dass
A' nicht für Wasserstoff steht;
X- ein einwertiges Anion oder den einem einwertigen Anion äquivalenten Teil eines mehrwertigen Anions bezeichnet; und
m, E und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (I'),
und
(ii) gegebenenfalls Überführen des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls der Formel (I1) in ein Aminobiphenyl der Formel (I), worin A für Wasserstoff steht.
Nachfolgend wird dieses Verfahren als Verfahren A bezeichnet.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die generisch verwendeten Begriffe die folgenden Bedeutungen:
Das Präfix Cx-Cy bezeichnet im jeweiligen Fall die Anzahl möglicher Kohlenstoffatome.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet jeweils Fluor, Brom, Chlor oder lod, speziell Fluor, Chlor oder Brom.
Der Begriff "Ci-C4-AIkVl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl (Isopropyl), Butyl, 1-Methylpropyl (sec-Butyl), 2-Methylpropyl (Isobutyl) oder 1 ,1-Dimethylethyl (tert- Butyl).
Der Begriff "Ci-Cio-Alkyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten Alkylrest umfassend 1 bis 10 Kohlenstoffatome. Beispiele sind neben den für CrC4-AIkVl genannten Resten Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Ethylhexyl, Nonyl, Decyl, 2-Propylheptyl und Stellungsisomere davon.
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkyl", wie hierin und in den Haloalkyleinheiten von CrC4- Haloalkoxy verwendet, beschreibt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Wasserstoffatome dieser Gruppen teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind. Beispiele hierfür sind Chlormethyl, Bromme- thyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, ChIo- rofluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2- Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2 Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentafluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-1-yl, 1 ,1 ,1-Trifluorprop-2-yl, 3,3,3-Trichlorprop-1-yl, Heptafluorisopro- pyl, 1-Chlorbutyl, 2-Chlorbutyl, 3-Chlorbutyl, 4-Chlorbutyl, 1-Fluorbutyl, 2-Fluorbutyl, 3- Fluorbutyl, 4-Fluorbutyl und dergleichen.
Der Begriff "Ci-C4-Hydroxyalkyl beschreibt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei ein Wasserstoffatom dieser Gruppen durch eine OH-Gruppe ersetzt ist. Beispiele sind Hydroxymethyl, 1- und 2-Hydroxyethyl, 1-, 2- und 3-Hydroxypropyl, 1-, 2- und 3-Hydroxyprop-2-yl, 1-, 2-, 3- und 4-Hydroxybutyl und Stellungsisomere davon. Der Begriff "C3-C4-Alkenyl" bezeichnet einen einfach ungesättigten, linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Propen-1-yl, Propen-2-yl (AIIyI), But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-1-en-3-yl, But-1-en-4- yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, But-2-en-4-yl, 2-Methylprop-1-en-1-yl, 2-Methylprop-2- en-1-yl und dergleichen.
Der Begriff "C3-C4-Alkinyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit einer Dreifachbindung und 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Propin-1-yl, Propargyl und Butinyl.
Der Begriff "C2-C4-Alkinyl" bezeichnet einen linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit einer Dreifachbindung und 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Ethinyl, Propin-1-yl, Propargyl und Butinyl.
Der Begriff "Cs-Cβ-Cycloalkyl" bezeichnet einen gesättigten alicyclischen Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen als Ringglieder. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopen- tyl und Cyclohexyl. Die Cycloalkylreste können 1 , 2 oder 3 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Ci-C4-Alkyl und Halogen.
Der Begriff "C3-Cio-Cycloalkyl" bezeichnet einen gesättigten alicyclischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Ringglieder. Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyc- lopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl. Die Cycloalkylreste können 1 , 2 oder 3 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter C1-C4- Alkyl und Halogen.
Der Begriff "Ci-C4-Alkoxy" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Al- kylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele für Ci-C4-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1 -Methylethoxy (Isopropoxy), n-Butoxy, 1-Methylpropoxy (sec-Butoxy), 2- Methylpropoxy (Isobutoxy) und 1 ,1-Dimethylethoxy (tert-Butoxy).
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkoxy" beschreibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Ha- loalkylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom ge- bunden sind. Beispiele hierfür sind Chlormethoxy, Brommethoxy, Dichlormethoxy,
Trichlormethoxy, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlorofluormethoxy, Dichlorfluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Chlorethoxy, 1-Bromethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2- fluorethoxy, 2-Chlor-2,2-difluorethoxy, 2,2-Dichlor-2-fluorethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethoxy, 1-Chlor-1 ,2,2-trifluorethoxy, Pentafluorethoxy, 3,3,3-
Trifluorprop-1-oxy, 1 ,1 ,1-Trifluorprop-2-oxy, 3,3,3-Trichlorprop-1-oxy, 1-Chlorbutoxy, 2- Chlorbutoxy, 3-Chlorbutoxy, 4-Chlorbutoxy, 1-Fluorbutoxy, 2-Fluorbutoxy, 3- Fluorbutoxy, 4-Fluorbutoxy und dergleichen.
Der Begriff "Ci-C4-Alkylthio" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Al- kylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Schwefelatom gebun- den sind. Beispiele für Ci-C4-Alkylthio sind Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio,
1-Methylethylthio (Isopropylthio), n-Butylthio, 1-Methylpropylthio (sec-Butylthio), 2- Methylpropylthio (Isobutylthio) und 1 ,1-Dimethylethylthio (tert-Butylthio).
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkylthio" beschreibt geradkettige oder verzweigte gesättigte Haloalkylgruppen, umfassend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die über ein Schwefelatom gebunden sind. Beispiele hierfür sind Chlormethylthio, Brommethylthio, Dichlor- methylthio, Trichlormethylthio, Fluormethylthio, Difluormethylthio, Trifluormethylthio, Chlorofluormethylthio, Dichlorfluormethylthio, Chlordifluormethylthio, 1-Chlorethylthio, 1-Bromethylthio, 1-Fluorethylthio, 2-Fluorethylthio, 2,2-Difluorethylthio, 2,2,2- Trifluorethylthio, 2-Chlor-2-fluorethylthio, 2-Chlor-2,2-difluorethylthio, 2,2-Dichlor-2- fluorethylthio, 2,2,2-Trichlorethylthio, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethylthio, 1-Chlor-1 ,2,2- trifluorethylthio, Pentafluorethylthio, 3,3,3-Trifluorprop-1-ylthio, 1 ,1 ,1-Trifluorprop-2- ylthio, 3,3,3-Trichlorprop-1-ylthio, 1-Chlorbutylthio, 2-Chlorbutylthio, 3-Chlorbutylthio, 4- Chlorbutylthio, 1-Fluorbutylthio, 2-Fluorbutylthio, 3-Fluorbutylthio, 4-Fluorbutylthio und dergleichen.
Der Begriff "Ci-C4-Alkylcarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebundene Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Methylcarbonyl (Acetyl), Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl und tert-Butylcarbonyl.
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkylcarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebundene Haloalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Fluormethylcar- bonyl, Difluormethylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, 1-Fluorethylcarbonyl, 2- Fluorethylcarbonyl, 1 ,1-Difluorethylcarbonyl, 2,2-Difluorethylcarbonyl, 2,2,2- Trifluorethylcarbonyl, Pentafluorethylcarbonyl und dergleichen.
Der Begriff "C3-C4-Alkenylcarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebundene Alkenylreste mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Propen-1- ylcarbonyl, Propen-2-ylcarbonyl (Allylcarbonyl), But-1-en-1-ylcarbonyl, But-1-en-2- ylcarbonyl, But-1-en-3-ylcarbonyl, But-1-en-4-ylcarbonyl, But-2-en-1 -ylcarbonyl, But-2- en-2 -ylcarbonyl, But-2-en-4-ylcarbonyl, 2-Methylprop-1-en-1 -ylcarbonyl, 2-Methylprop- 2-en-1 -ylcarbonyl und dergleichen.
Der Begriff "Ci-C4-Alkoxycarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebundene Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, sec- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl" bezeichnet über eine Carbonylgruppe gebun- dene Haloalkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Fluor- methoxycarbonyl, Difluormethoxycarbonyl, Trifluormethoxycarbonyl, 1-Fluorethoxy- carbonyl, 2-Fluorethoxycarbonyl, 1 ,1-Difluorethoxycarbonyl, 2,2-Difluorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trifluorethoxycarbonyl, Pentafluorethoxycarbonyl und dergleichen.
Der Begriff "C3-C4-Alkenyloxycarbonyl" bezeichnet Alkenyloxyreste mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgrupe gebunden sind. Beispiele hierfür sind AIIy- loxycarbonyl und Methallyloxycarbonyl.
Der Begriff "Ci-C4-Alkylsulfonyl" bezeichnet über eine Sulfonylgruppe (SO2) gebundene Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Methylsulfonyl, Ethylsul- fonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, sec-Butylsulfonyl, Isobutylsul- fonyl und tert-Butylsulfonyl.
Der Begriff "Ci-C4-Haloalkylsulfonyl" bezeichnet über eine Sulfonylgruppe (SO2) ge- bundene Haloalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Fluor- methylsulfonyl, Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, 1-Fluorethylsulfonyl, 2- Fluorethylsulfonyl, 1 ,1-Difluorethylsulfonyl, 2,2-Difluorethylsulfonyl, 2,2,2- Trifluorethylsulfonyl, Pentafluorethylsulfonyl und dergleichen.
Der Begriff "Aryl" bezeichnet carbocyclische aromatische Reste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür umfassen Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, Azulenyl, Anthra- cenyl und Phenanthrenyl. Bevorzugt steht Aryl für Phenyl oder Naphthyl und insbesondere Phenyl.
Der Begriff "Hetaryl" bezeichnet aromatische Reste mit 1 bis 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter O, N und S. Beispiele hierfür sind 5- und 6-gliedrige Hetarylreste mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen ausgewählt unter O, S und N als Ringglieder, wie Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Tri- azolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl und Triazinyl.
Der Begriff "Arylcarbonyl" bezeichnet Arylreste, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Beispiele hierfür sind Phenylcarbonyl und Naphthylcarbonyl.
Der Begriff "Aryl-Ci-C4-alkyl" bezeichnet Arylreste, die über eine Ci-C4-Alkylgruppe gebunden sind. Beispiele hierfür sind Benzyl, 2-Phenylethyl (Phenethyl) und dergleichen. Der Begriff "Arylmethoxycarbonyl" bezeichnet Arylmethoxyreste, die über eine Carbo- nylgruppe gebunden sind. Beispiele hierfür sind Benzyloxycarbonyl und Fluorenyl- methoxycarbonyl.
Der Begriff "Ci-C4-Alkylimino" bezeichnet einen Rest der Formel -N=R, worin R für d- C4-Alkylen steht, wie CH2, CHCH3, CHCH2CH3, C(CH3)2, CHCH2CH2CH3, C(CH3)CH2CH3 oder CHCH(CH3)2.
Der Begriff "Aryl-Ci-C4-alkylimino" bezeichnet einen Rest der Formel -N=R, worin R für Aryl-Ci-C4-alkylen, wie Benzyliden (R = CH-Phenyl) steht
Die nachfolgend gemachten Ausführungen zu bevorzugten Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Verfahren, insbesondere zu bevorzugten Ausgestaltungen der Reste der verschiedenen Edukte und Produkte und der Reaktionsbedingungen der erfin- dungsgemäßen Verfahren, gelten sowohl allein für sich genommen als auch insbesondere in jeder denkbaren Kombination miteinander.
Die hierin beschriebenen Umsetzungen werden in für derartige Reaktionen üblichen Reaktionsgefäßen durchgeführt, wobei die Reaktionsführung sowohl kontinuierlich, semi-kontinuierlich als auch diskontinuierlich ausgestaltet werden kann. In der Regel wird man die jeweiligen Reaktionen unter Atmosphärendruck durchführen. Die Reaktionen können jedoch auch unter vermindertem (z.B. 0,1 bis 1 bar) oder erhöhtem Druck (z.B. 1 ,1 bis 10 bar) durchgeführt werden.
In den Verbindungen der Formeln (I) und (II) steht m bevorzugt für 1 , 2 oder 3. Wenn m für 1 steht, befindet sich R1 vorzugsweise in para- oder meta-Position zum Diazonium- substituenten.
In den Verbindungen der Formeln (I) und (II) steht R1 bevorzugt für Halogen, CrC4- Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, Nitro, Cyano oder gegebenenfalls mit Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy substituiertes Aryloxy. Besonders bevorzugt steht R1 für Halogen, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy oder gegebenenfalls mit Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy substituiertes Aryloxy, stärker bevorzugt für Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, Cyano oder gegebenenfalls mit Halogen, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy substituiertes Aryloxy und noch stärker bevorzugt für Chlor, Brom, Fluor, Ci-C2-Alkoxy oder Phenoxy. Insbesondere steht R1 für 2-F, 3-F, 4-F, 2-CI, 3-CI, 4-CI, 2-Br, 3-Br, 4-Br, 2-Methyl, 3-Methyl, 4- Methyl, 2-Trifluormethyl, 3-Trifluormethyl, 4-Trifluormethyl, 2-Methoxy, 3-Methoxy, 4- Methoxy, 2-Trifluormethoxy, 3-Trifluormethoxy, 4-Trifluormethoxy, 2-Phenoxy, 3- Phenoxy, 4-Phenoxy, 3,4-F2, 3,4-Cl2, 2,3,4-F3, 3,4,5-F3 oder 3,4,5-Cl3 und speziell für 2-F, 4-F, 2-CI, 4-CI, 2-Br, 4-Br, 2-Methoxy, 4-Methoxy, 2-Phenoxy, 4-Phenoxy, 3,4-F2, 3,4-Cl2, 2,3,4-F3, 3,4,5-F3 oder 3,4,5-Cl3. Die Positionsangaben beziehen sich dabei auf die 1-Position, über die der sich von der Verbindung der Formel (II) ableitende Aryl- rest an den Anilinring (d.h. an den Rest, der sich von der Verbindung der Formel (III) ableitet) gebunden ist bzw. auf die 1 -Position des Diazoniumrestes im Diazoniumsalz II.
In der Definition von A und A' steht V- bevorzugt für ein Halogenid, wie Chlorid, Bromid oder lodid, BF4 ", PFβ", V* SO4 2" oder Acetat. Besonders bevorzugt steht V- für ein Halogenid, wie Chlorid, Bromid oder lodid, BF4 " oder ΛA SO4 2".
In der Definition von A, A' und R1 steht R2 vorzugsweise für Wasserstoff oder CTC4- Alkyl.
In der Definition von A, A' und R1 steht R3 vorzugsweise für Wasserstoff oder Ci-C4- Alkyl.
In der Definition von A, A' und R1 steht R4 vorzugsweise für Wasserstoff oder Ci-C4- Alkyl und insbesondere für Ci-C4-Alkyl.
In der Definition von A und A' stehen R5 und R6 unabhängig voneinander vorzugsweise für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, Ci-do-Alkylcarbonyl, CrC4-
Alkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-Cio-Alkylsulfonyl, Aryl, Aryl-Ci-C2-alkyl, Aryloxycarbonyl oder Arylalkoxycarbonyl, wobei die Arylgruppe in der vier vorgenannten Resten auch 1 , 2 oder 3 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy, oder sie bilden gemeinsam eine Gruppe =CR12- NR13R14, worin R12 vorzugsweise für H steht und R13 und R14 vorzugsweise für Methyl stehen, oder sie bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Benzyliminogruppe. Besonders bevorzugt stehen R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl (insbesondere AIIyI), Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Benzyl, Methylbenzyl, z.B. 2- Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl oder 4-Methylbenzyl, Methoxybenzyl, z.B. 2-
Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl oder 4-Methoxybenzyl, Benzyloxycarbonyl oder Fluo- renylmethoxycarbonyl, stärker bevorzugt für Wasserstoff, Cs-C4-Al keny I, vor allem AIIyI, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, vor allem tert-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Benzyl, Methylbenzyl, z.B. 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl oder 4-Methylbenzyl, Methoxybenzyl, z.B. 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl oder 4-Methoxybenzyl, Benzyloxycarbonyl oder Fluorenylmethoxycarbonyl und insbesondere für Wasserstoff oder Ci-C4- Alkoxycarbonyl, vor allem tert-Butoxycarbonyl. Bevorzugt steht dabei einer der Reste R5 und R6 für Wasserstoff und der andere hat eine der oben angegebenen Bedeutungen. Der tert-Butoxycarbonylrest wird auch als Boc bezeichnet. Alternativ stehen R5 und R6 vorzugsweise beide für AIIyI. Alternativ bilden R5 und R6 vorzugsweise gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14, worin R12 vorzugsweise für H steht und R13 und R14 vorzugsweise für Methyl stehen, oder sie bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Benzyliminogruppe. Spezielle Bedeutungen für bestimmte Verfahrensvarianten sind jeweils an entsprechender Stelle definiert.
In der Verbindung der Formel (I) steht A bevorzugt für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, Ci-C4-AIkOXy, Nitro, Ci-C4-Alkylcarbonyl, d-C4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6. Besonders bevorzugt steht A für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, CrC4-AIkOXy, Nitro, CrC4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6. Insbesondere steht A für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, CrC4-AIkOXy, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6. Speziell steht A für Wasserstoff, d-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4- Alkoxycarbonyl oder NR5R6.
R5 steht dabei vorzugsweise für Wasserstoff und R6 ist vorzugsweise ausgewählt unter Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl, CrCio-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C4- Alkenyloxycarbonyl, CrCio-Alkylsulfonyl, Aryl-CrC2-alkyl, Aryloxycarbonyl und Arylal- koxycarbonyl, wobei die Arylgruppe in der drei vorgenannten Resten auch 1 , 2 oder 3 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, CrC4-Alkyl und CrC4- Alkoxy; besonders bevorzugt unter Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl (insbesondere AIIyI), Cr C4-Alkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Benzyl, Methylbenzyl, z.B. 2- Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl oder 4-Methylbenzyl, Methoxybenzyl, z.B. 2-
Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl oder 4-Methoxybenzyl, Benzyloxycarbonyl und Fluo- renylmethoxycarbonyl und insbesondere unter Wasserstoff, Cs-C4-Al kenyl, vor allem AIIyI, CrC4-Alkoxycarbonyl, vor allem tert-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl und Methoxybenzyl. Speziell steht R6 für Wasserstoff oder CrC4-Alkoxycarbonyl und spezieller für Wasserstoff oder tert- Butoxycarbonyl. Alternativ stehen R5 und R6 vorzugsweise beide für AIIyI. Alternativ bilden R5 und R6 vorzugsweise gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14, worin R12 vorzugsweise für H steht und R13 und R14 vorzugsweise für Methyl stehen, oder sie bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine CrC4- Alkyliminogruppe oder eine Benzyliminogruppe.
In der Verbindung der Formel (III) steht A' bevorzugt für Brom, Chlor, Fluor, CrC4- Alkoxy, Nitro, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6. Besonders bevorzugt steht A für Brom, Chlor, Fluor, CrC4-Alkoxy, Nitro, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4- Alkoxycarbonyl oder NR5R6. Insbesondere steht A für Brom, Chlor, Fluor, CrC4-
Alkoxy, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6. Speziell steht A' für Cr C4-Alkoxy, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6.
R5 steht dabei vorzugsweise für Wasserstoff und R6 ist vorzugsweise ausgewählt unter Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl, CrCio-Alkylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, C3-C4-
Alkenyloxycarbonyl, CrCio-Alkylsulfonyl, Aryl-CrC2-alkyl, Aryloxycarbonyl und Arylal- koxycarbonyl, wobei die Arylgruppe in der drei vorgenannten Resten auch 1 , 2 oder 3 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-Alkyl und C1-C4- Alkoxy; besonders bevorzugt unter Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl (insbesondere AIIyI), d- C4-Alkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Benzyl, Methylbenzyl, z.B. 2- Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl oder 4-Methylbenzyl, Methoxybenzyl, z.B. 2- Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl oder 4-Methoxybenzyl, Benzyloxycarbonyl und Fluo- renylmethoxycarbonyl und insbesondere unter Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl, vor allem AIIyI, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, vor allem tert-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl und Methoxybenzyl. Speziell steht R6 für Wasserstoff oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl und spezieller für Wasserstoff oder tert- Butoxycarbonyl. Alternativ stehen R5 und R6 vorzugsweise beide für AIIyI. Alternativ bilden R5 und R6 vorzugsweise gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14, worin R12 vorzugsweise für H steht und R13 und R14 vorzugsweise für Methyl stehen, oder sie bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C1-C4- Alkyliminogruppe oder eine Benzyliminogruppe.
E steht vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, C1-C4- Hydroxyalkyl oder Cs-Cβ-Cycloalkyl. Stärker bevorzugt steht R3 für Wasserstoff, Halogen oder Ci-C4-Alkyl und insbesondere für Wasserstoff.
In der Verbindung der Formel (II) steht X- bevorzugt für ein Halogenid, wie Chlorid oder Bromid, BF4", PFβ", SbFβ", V* SO42" Acetat, Trifluoracetat, Trichloracetat, das Anion eines aromatischen 1 ,2-Dicarbonsäureimids oder das Anion eines aromatischen 1 ,2- Disulfonimids. Das Anion entsteht in den beiden zuletzt genannten Fällen durch Abstraktion des Protons am Imid-Stickstoffatom. Beispiele für Anionen von aromatischen 1 ,2-Dicarbonsäureimiden sind das Anion von Phthalsäureimid, wobei der Phenylring des Phthalsäureimids 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, OH, Ci -C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy, und das Anion von Naphthalin-1 ,2-dicarbonsäureimid oder von Naphthalin-2,3- dicarbonsäureimid, wobei der Naphthylring des Naphthalindicarbonsäureimids 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, OH, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy. Beispiele für Anionen von aromatischen 1 ,2-Disulfonimiden sind das Anion von ortho-Benzoldisulfonimid, wobei der Phenylring des Benzoldisulfonimid 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, OH, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und C1-C4- Haloalkoxy, und das Anion von Naphthalin-1 ,2-disulfonimid oder von Naphthalin-2,3- disulfonimid, wobei der Naphthylring des Naphthalindisulfonimids 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Halogen, OH, Ci-C4-Alkyl, C1-C4- Haloalkyl, d-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy. Besonders bevorzugt steht X" für ein Halogenid, wie Chlorid oder Bromid, BF4-, PFβ", V2 SO42" Acetat oder das Anion eines aromatischen 1 ,2-Sulfondiimids, wie insbesondere ortho-Benzoldisulfonimid. Insbesondere steht X" für BF4- oder Chlorid. Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt, indem man die Ausgangsverbindungen, d.h. ein Diazoniumsalz der Formel (II) und ein Anilinderivat der Formel (III), vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, miteinander unter Reaktionsbedingungen in Kontakt bringt, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken.
Die Reaktanden können prinzipiell in unterschiedlicher Reihenfolge miteinander in Kontakt gebracht werden. So kann beispielsweise das Anilin der Formel III, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel(gemisch) gelöst oder dispergiert, vorgelegt und mit dem Diazo- niumsalz Il versetzt werden oder umgekehrt das Diazoniumsalz, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel(gemisch) gelöst oder dispergiert, vorgelegt und mit dem Anilin der Formel III versetzt werden. Es hat sich jedoch allgemein als vorteilhaft erwiesen, das Anilin der Formel III, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel(gemisch), vorzulegen und das Diazoniumsalz Il hinzuzugeben.
Die Umsetzung in Schritt (i) kann sowohl in einem Lösungsmittel als auch in Substanz durchgeführt werden. In letzterem Fall fungiert beispielsweise das Anilin III selbst als Lösungs- oder Dispergiermittel oder wird, falls sein Schmelzpunkt oberhalb Raumtemperatur (25°C) liegt, als Schmelze vorgelegt und dann mit dem Diazoniumsalz Il unter geeigneten Reaktionsbedingungen versetzt. Bevorzugt ist jedoch die Durchführung in einem Lösungsmittel.
Geeignete Lösungsmittel hängen im Einzelnen von der Wahl der jeweiligen Reaktionsbedingungen für die Zersetzung des Diazoniumsalzes II, wie beispielsweise den Reak- tionspartnern, ab. Es hat sich jedoch allgemein als günstig erwiesen, als Lösungsmittel für die Umsetzung der Verbindungen (II) und (III) ein wässriges Lösungsmittel zu verwenden.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Verfahren wird unter wässrigen Lösungsmitteln Wasser oder Mischungen aus Wasser mit wassermischbaren organischen Lösungsmitteln verstanden. Als organische Lösungsmittel kommen hier beispielsweise kurzkettige Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, Amide, wie Dimethylformamid, kurzkettige ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Ethylengly- kol oder Trifluorethanol, kurzkettige Carbonsäuren, wie Eisessig/Essigsäure, und kurz- kettige Ketone, wie Aceton, oder Mischungen dieser organischen Lösungsmittel untereinander in Frage.
Wässrige Lösungsmittel sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung weiterhin wässri- ge Säurelösungen, insbesondere wässrige Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwas- serstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Bevorzugt sind hierunter nichtoxidierende Säuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Säurelösungen dabei in verdünn- ter Form eingesetzt. "Verdünnt" bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die Konzentration der Säure 0,1 bis 20 Gew.-%, insbesondere 3 bis 15 Gew.-% und speziell 2 bis 8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Lösungsmittels beträgt. Die wäss- rigen Säurelösungen können auch im Gemisch mit den vorstehend genannten, was- sermischbaren organischen Lösungsmitteln eingesetzt werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Konzentration der Säure in dem wässrigen Lösungsmittel so gewählt, dass der pH-Wert des Reaktionsgemischs (umfassend Lösungsmittel und Anilin III) höchstens 7, z.B. 0 bis 7 oder 1 bis 7 oder 2 bis 7, bevorzugt < 7, z.B. 0 bis < 7 oder 1 bis < 7 oder 2 bis < 7, besonders bevorzugt höchstens 6, z.B. 0 bis 6 oder 1 bis 6 oder 2 bis 6, und stärker bevorzugt höchstens 5, z.B. 0 bis 5 oder 1 bis 5 oder 2 bis 5 oder 2 bis 4 beträgt; dies gilt für alle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens [abgesehen von den weiter unten beschriebenen Fällen], aber insbesondere für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoni- umsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal durch die Gegenwart wenigstens Reduktionsmittels, vor allem wenigstens eines reduzierenden Metallsalzes und speziell wenigstens eines Titan(lll)-Salzes bewirkt wird (siehe unten). Diese pH-Werte werden unabhängig von der Art, wie das Diazoniumsalz zersetzt wird, vorzugsweise außerdem auch dann angewandt, wenn A' für NR5R6 steht und R5 für H steht und R6 für eine (elektronenziehende) Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci -C4-Al koxycarbonyl, CrC4- Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4- Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder Ci-C4-Halolkylsulfonyl steht; oder R5 und R6 gemeinsam eine (elektronenziehende) Schutzgruppe bilden und vorzugsweise gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4- alkyliminogruppe bilden (vergleiche auch Ausführungsform A-1 , 2. Variante und Ausführungsform A-1.1 ).
In einer alternativ besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemischs (umfassend Lösungsmittel und Anilin III) im wässrigen Lösungsmittel vorzugsweise 5 bis 9, besonders bevorzugt 5 bis 8, stärker bevorzugt 5,5 bis 7 und speziell etwa 6; dies gilt für alle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens (abgesehen vom oben beschriebenen Fall), aber insbesondere für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal dadurch bewirkt wird, dass Schritt (i) in wenigstens einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt (siehe unten), und auch für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal durch die Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, das von Ti(lll)-Salzen verschieden ist, und bei dem es sich insbesondere um Cu(I)- oder Fe(ll)-Salze handelt, bewirkt wird (siehe unten).
Steht A' in den Anilinverbindungen III für NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig vonein- ander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-Ci- C4-alkyl, stehen, wobei die Arylgruppen der 2 letztgenannten Substituenten gegebenenfalls jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy, oder für (NR7R8R9)+V", so wird die Konzentration der Säure vorzugsweise so gewählt, dass höchstens das Monosäureadditionssalz von III gebildet werden kann und vorzugsweise die Nhb-Gruppe unprotoniert bleibt; dies gilt für alle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens, aber insbesondere für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal dadurch bewirkt wird, dass Schritt (i) in wenigstens einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das die radikali- sehe Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt (siehe unten), und auch für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal durch die Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, das von Ti(lll)-Salzen verschieden ist, und bei dem es sich ins- besondere um Cu(I)- oder Fe(ll)-Salze handelt, bewirkt wird (siehe unten). Mit anderen Worten wird die Konzentration der Säure vorzugsweise so gewählt, dass wenigstens eine Aminogruppe (Nhb und/oder NR5R6, wobei R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, vorzugsweise Nhb) in der Anilinverbindung III frei (d.h. nicht proto- niert) vorliegt.
Für den Fall, dass A' in den Anilinverbindungen III für NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-Ci-C4-alkyl, stehen, wobei die Arylgruppen der 2 letztgenannten Substituenten gegebenenfalls jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und CrC4-
Haloalkoxy, oder (NR7R8R9)+V- steht, wird in einer besonderen Ausführungsform die Konzentration der Säure vorzugsweise so gewählt, dass in wenigstens 10 Mol-%, besonders bevorzugt in wenigstens 20 Mol-%, stärker bevorzugt in wenigstens 50 Mol-% und insbesondere in wenigstens 70 Mol-% der eingesetzten Anilinverbindung III die Aminogruppe NH2 im Reaktionsgemisch in nicht protonierter Form vorliegt. Dies gilt für alle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens (abgesehen vom Fall der Verwendung von Ti(lll)-Salzen; siehe oben und auch nachfolgende Ausführungen), aber insbesondere für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal dadurch bewirkt wird, dass Schritt (i) in wenigstens einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt (siehe unten), und auch für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal durch die Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, das von Ti(lll)-Salzen verschieden ist, und bei dem es sich insbesondere um Cu(I)- oder Fe(II)- Salze handelt, bewirkt wird (siehe unten). Auch für den Fall, dass A' für Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, d- C4-Haloalkoxy, d-CU-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, Nitro, Hydroxy, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryloxy steht, wird die Konzentration der Säure vorzugsweise so gewählt, dass in wenigstens 10 Mol-%, besonders bevorzugt in wenigstens 20 Mol-%, stärker bevorzugt in wenigstens 50 Mol-% und insbesondere in wenigstens 70 Mol-% der eingesetzten Anilinverbindung III die Aminogruppe NH2 im Reaktionsgemisch in nicht protonierter Form vorliegt. Dies gilt für alle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens (abgesehen vom Fall der Verwendung von Ti(lll)-Salzen; siehe oben und auch nachfolgende Ausführungen), aber insbesondere für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal dadurch bewirkt wird, dass Schritt (i) in wenigstens einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt (siehe unten), und auch für den Fall, dass die Zersetzung des Diazo- niumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal durch die Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, das von Ti(lll)-Salzen verschieden ist, und bei dem es sich insbesondere um Cu(I)- oder Fe(ll)-Salze handelt, bewirkt wird (siehe unten).
Geeignet sind auch nichtwässrige Lösungsmittel, beispielsweise die oben genannten wassermischbaren organischen Lösungsmittel und Gemische dieser Lösungsmittel.
Wenn Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen eingesetzt werden, wie primäre Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol n-Propanol oder n-Butanol), Diole, Ether (insbesondere die cyclischen Ether, wie Tetra hydrofu ran und Dioxan) oder Dimethyl- formamid, so werden sie vorzugsweise im Gemisch mit einem Lösungsmittel, das keine leicht abstrahierbaren Wasserstoffatome besitzt, verwendet, da sie ein gebildetes Arylradikal vor unerwünschten Nebenreaktionen bestmöglich schützen können. Beispiele für Lösungsmittel, die keine leicht abstrahierbaren Wasserstoffatome besitzen, sind Wasser und wässrigen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, sowie vergleichsweise inerte organische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Aceton, Trifluorethanol, Dimethylsulfoxid oder Gemische davon, aber auch Alkohole ohne Wasserstoffatome in der α-Position, wie tert-Butanol. Insbesondere ein Zusatz von Wasser oder wässrigen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpe- tersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, wirkt allgemein stabilisierend auf die entstehenden Arylradikale, da diese mit Wasser praktisch keine Nebenreaktionen eingehen. Wasser und wässrige Mineralsäuren sind daher als Lösungsmittel ohne abstrahierbare Wasserstoffatome bevorzugt. Vorzugsweise sind die Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen, die dadurch dem Arylradikal gegenüber nicht inert sind und daher zu unerwünschten Produkten führen können, dabei in einer Menge von höchstens 50 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 20 Gew.- % und insbesondere von höchstens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Ge- mischs aus Lösungsmitteln mit und Lösungsmitteln ohne leicht abstrahierbare Wasserstoffatome, enthalten. Da als Lösungsmittel ohne leicht abstrahierbare Wasserstoffatome insbesondere Wasser oder wässrige Mineralsäuren eingesetzt werden, sind die in den Gemischen eingesetzten Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoff- atomen vorzugsweise solche, die mit Wasser mischbar sind (das sind die zuvor genannten Alkohole, Diole und cyclischen Ether). Alternativ können in den Gemischen Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen eingesetzt werden, die mit Wasser nicht oder nicht gut mischbar sind, wenn gleichzeitig ein Lösungsvermittler eingesetzt wird. Der Begriff "Lösungsvermittler" bezeichnet (grenzflächenaktive) Stoffe, die durch ihre Gegenwart andere, in einem Lösungsmittel praktisch unlösliche Verbindungen in diesem Lösungsmittel löslich oder emulgierbar machen. Die Wirkung beruht in der Regel darauf, dass die Lösungsvermittler mit der schwer löslichen Substanz eine Molekülverbindung eingehen oder Micellen bilden. Die erste Variante ist jedoch bevorzugt.
Ein weiteres geeignetes Lösungsmittelsystem ist ein Zweiphasensystem, welches zwei miteinander im Wesentlichen nicht mischbare Lösungsmittelsysteme umfasst. "Im Wesentlichen nicht mischbar" bedeutet, dass sich ein erstes Lösungsmittel, das in geringerer oder gleicher Menge wie ein zweites Lösungsmittel eingesetzt wird, im zweiten Lösungsmittel zu höchstens 20 Gew.-%, vorzugsweise zu höchstens 10 Gew.-% und insbesondere zu höchstens 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des ersten Lösungsmittels, löst. Beispiele sind Systeme, die neben einem wie oben definierten wässrigen Lösungsmittel ein oder mehrere mit Wasser im Wesentlichen nicht mischbare Lösungsmittel enthalten, wie Carbonsäureester, z.B. Ethylacetat, Propylacetat oder Ethylpropionat, offenkettige Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Dibutylether, Methy- lisobutylether und Methyl-tert-butylether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan und Octan sowie Petrolether, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Dichlorethan und Trichlorethan, cycloa- liphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclopentan und Cyclohexan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, die XyIoIe, Chlorbenzol, Dichlorbenzole und Mesitylen. Ein solches Zweiphasen-Lösungsmittelsystem kann geeigneterweise außerdem wenigstens einen Phasentransferkatalysator enthalten. Geeignete Phasentransferkataly- satoren sind dem Fachmann hinreichend bekannt und umfassen beispielsweise geladene Systeme, wie organische Ammoniumsalze, beispielsweise Tetra-(Ci-Ci8-alkyl)- ammoniumchloride oder -bromide, wie Tetramethylammoniumchlorid oder -bromid,
Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid, Hexadecyltrimethylammoniumchlorid oder - bromid, Octadecyltrimethylammoniumchlorid oder -bromid, Methyltrihexylammoni- umchlorid oder -bromid, Methyltrioctylammoniumchlorid oder -bromid oder Benzyltri- methylammoniumhydroxid (Triton B), ferner Tetra-(Ci-Ci8-alkyl)-phosphoniumchloride oder -bromide, wie Tetraphenylphosphoniumchlorid oder -bromid, [(Phenyl)m-(Ci-Ci8- alkyl)n]-phosphoniumchloride oder -bromide, worin m = 1 bis 3 und n = 3 bis 1 und die Summe m + n = 4 ist, und außerdem Pyridiniumsalze, wie Methylpyridiniumchlorid oder -bromid, und ungeladene Systeme, wie Kronenether oder Azakronenether, z.B. 12- Krone-4, 15-Krone-5, 18-Krone-6, Dibenzo-18-Krone-6 oder [2,2,2]-Kryptand (222- Kryptofix), Cyclodextrine, Calixarene, wie [14]-Metacyclophan, Calix[4]aren und p-tert- Butyl-Calix[4]aren, und Cyclophane.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem wässrigem Lösungsmittel um verdünnte Mineralsäure, d.h. in dem wässrigem Lösungsmittel liegt eine Mineralsäure in einer Konzentration von in der Regel 0,1 bis 20 Gew.-%, insbesondere von 3 bis 15 Gew.-% und speziell von 2 bis 8 Gew.-% vor. Als Mineralsäure wird hier vor- zugsweise Salzsäure verwendet.
Die Konzentration der Säure in dem wässrigen Lösungsmittel wird vorzugsweise so gewählt, dass im Reaktionsgemisch ein pH-Wert von höchstens 7, z.B. von 0 bis 7 oder 1 bis 7 oder 2 bis 7, und insbesondere von höchstens 5, z.B. von 0 bis 5 oder 1 bis 5 oder 2 bis 5 oder 3 bis 4, vorliegt.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem wässrigem Lösungsmittel um Wasser oder Mischungen aus Wasser mit wassermischbaren organischen Lösungsmitteln (und ohne Zusatz von Säuren oder höchstens in einer solchen Menge, dass der pH-Wert des Reaktionsmedium mindestens 5 beträgt); dies gilt für alle Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens (abgesehen von der Verwendung von Ti(lll)-Salzen; siehe oben und auch untenstehende Ausführungen), aber insbesondere für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal dadurch bewirkt wird, dass Schritt (i) in wenigstens einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt (siehe unten), und auch für den Fall, dass die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal durch die Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels, das von Ti(III)- Salzen verschieden ist, und bei dem es sich insbesondere um Cu(I)- oder Fe(ll)-Salze handelt, bewirkt wird (siehe unten); dies gilt außerdem insbesondere auch für den Fall, dass A' für NR5R6 steht, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, d- Cio-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-Ci-C4-alkyl, stehen, wobei die Arylgruppen der 2 letztgenannten Substituenten gegebenenfalls jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Ci-C4-AIkVl, CTC4- Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy, oder für (NR7R8R9)+V- steht. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Lösungsmittel in entgaster (d.h. speziell in von Sauerstoff angereicherter (d.h. in von Sauerstoff teilweise befreiter Form) oder sogar in im Wesentlichen befreiter) Form eingesetzt. Vorzugsweise werden die Lösungsmittel in solcher Form eingesetzt, dass sie höchstens 70 %, besonders bevorzugt höchstens 50 %, stärker bevorzugt höchstens 30 % und insbesondere höchstens 10 % des üblicherweise im jeweiligen Lösungsmittel enthaltenen Sauerstoff enthalten ("üblicherweise enthalten" bezieht sich dabei auf den Sauerstoffgehalt wie er in käuflich erhältlichen oder durch übliche Verfahren, wie Destillation, erhaltenen Lösungsmitteln vorliegt). Das Entgasen von Lösungsmitteln ist bekannt und kann bei- spielsweise durch ein- oder mehrfaches Einfrieren des Lösungsmittels, Auftauen unter Vakuum (zum Entziehen des im Lösungsmittel gelösten/dispergierten Gases) und Kompensieren mit einem Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, erfolgen. Alternativ oder zusätzlich kann das Lösungsmittel mit Ultraschall behandelt werden. Letztere Vorgehensweise bietet sich insbesondere bei Wasser bzw. wässrigen Lösungsmitteln an, da die Ausdehnung von Wasser beim Frieren zu apparativen Problemen führen kann. Es wird davon ausgegangen, dass die Verwendung wenigstens teilweise entgaster Lösungsmittel eine Mehrfacharylierung der Anilinverbindung III durch Il verhindert.
Vorzugsweise setzt man in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Aminobiphenylen der Formel (I) das Diazoniumsalz der Formel (II) in einer Menge von 0,001 bis 0,9 Mol, besonders bevorzugt von 0,01 bis 0,3 Mol und insbesondere von 0,02 bis 0,1 Mol, jeweils bezogen auf 1 Mol des Anilinderivats der Formel (III), ein. Es wird davon ausgegangen, dass die Verwendung des Diazoniumsalzes Il im Unter- schuss eine Mehrfacharylierung der Anilinverbindung III durch Il verhindert.
Vorzugsweise wird das Anilinderivat (III) direkt als freies Amin eingesetzt. Alternativ kann es auch, entweder vollständig oder teilweise, in Form eines seiner Säureaddukte oder einer Mischung solcher Addukte eingesetzt werden, wobei das Hydrochlorid der Verbindung (III) besonders bevorzugt ist. Das Säureaddukt kann auch in situ gebildet werden, nämlich dann, wenn die Anilinverbindung (III) in einer verdünnten wässrigen Säure als Lösungsmittel vorgelegt wird. Steht A in den Anilinverbindungen III für NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C3-C4- Alkenyl, Cs-do-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-Ci-C4-alkyl, stehen, oder für (NR7R8R9)+V-, so liegt in Verbindung III vorzugsweise wenigstens eine Aminogruppe (NH2 und/oder NR5R6, vorzugsweise NH2) frei vor, d.h. Verbindung III wird maximal als Monosäuread- dukt (z.B. Monohydrochlorid) eingesetzt (steht A' für (NR7R8R9)+V-, so ist die Aminogruppe NH2 in Verbindung III vorzugsweise nicht protoniert). Unabhängig von der Bedeutung von A' wird das Anilinderivat (III) besonders bevorzugt direkt als freies Amin eingesetzt.
Wie bereits gesagt, wird in einer bevorzugten Ausführungsform das Diazoniumsalz (II) zu der in der Vorlage befindlichen Anilinverbindung (III) gegeben. Das Diazoniumsalz kann sowohl in Substanz als auch in einem Lösungsmittel gelöst oder dispergiert zugegeben werden. Als Lösungsmittel können hier die oben genannten wässrigen Lösungsmittel oder polare organische Lösungsmittel eingesetzt werden, wobei die zuvor genannten, wassermischbaren organischen Lösungsmittel bevorzugt sind. Das Diazo- niumsalz (II) wird dabei vorzugsweise sukzessive (portionsweise oder kontinuierlich) zugegeben. Die sukzessive Zugabe unterdrückt in vielen Fällen die Bildung von Homokupplungsprodukten, d.h. von Produkten, die durch Reaktion von zwei oder mehreren Diazoniummolekülen (II) miteinander entstehen, denn eine geringen Konzentration des Diazoniumsalzes (II) im Reaktionsgemisch gewährleistet, dass seine Umsetzung mit dem Anilin (III) gegenüber der Umsetzung mit sich selbst überwiegt. Die Geschwindigkeit der Zugabe wird dabei von mehreren Faktoren bestimmt, wie Ansatzgröße, Temperatur, Reaktivität der Edukte und Art der gewählten Reaktionsbedingung, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt, und kann vom Fachmann im Einzelfall, beispielsweise durch geeignete Vorversuche, bestimmt werden. So verlangt eine geringe Reaktivität der Edukte eine langsamere Zugabegeschwindigkeit, die aber beispielsweise durch eine höhere Temperatur und/oder durch die Wahl von Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes beschleunigen, zumindest teilweise kompensiert werden kann.
Es wird vermutet, dass die beiden zuvor genannten bevorzugten Maßnahmen, der Einsatz der Diazoniumverbindung (II) im Unterschuss sowie deren schrittweise Zugabe, in der Regel einen vorteilhaften Reaktionsverlauf bewirken, da sie die Homokupplung der Verbindung (II) zurückdrängen.
Die Reaktionstemperatur des Schritts (i) wird von mehreren Faktoren bestimmt, wie beispielsweise der Reaktivität der eingesetzten Edukte und der Art der gewählten Reaktionsbedingung, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt, und kann vom Fachmann im Einzelfall ermittelt werden, beispielsweise durch einfache Vorversuche. Im Allgemeinen führt man die Umsetzung in Schritt (i) der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) bei einer Temperatur im Bereich von vorzugsweise -10 bis zum Siedepunkt des Reaktionsge- mischs, bevorzugt -10 bis 100 0C, besonders bevorzugt von 0 bis 80 0C und insbesondere von 0 bis 30 0C durch. Diese Temperaturen gelten für die Durchführung des Schritts (i) in Lösung; wird er hingegen in Substanz durchgeführt und liegt der Schmelzpunkt des Anilins III über Raumtemperatur, entspricht die Reaktionstemperatur selbstverständlich mindestens der Temperatur der Schmelze des Reaktionsgemischs.
Die oben beschriebenen Bedingungen, insbesondere pH-Werte, sollen dazu führen, dass das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt zu 2-Aminobiphenylen führt und die Bildung des konkurrierenden Stellungsisomers (3-Aminobiphenyle) unterdrückt wird. Eine bevorzugte Ausführungsform (Ausführungsform A-1 ) des Verfahrens A betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobiphenylen der Formel (IA),
worin R1, m, A und E die oben genannten Bedeutungen haben
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der Formel (II) mit einem Anilinderivat der Formel (III),
worin
A' eine der für A angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, dass
A' nicht für Wasserstoff steht; X" ein einwertiges Anion oder den einem einwertigen Anion äquivalenten Teil eines mehrwertigen Anions bezeichnet, und
m, E und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (I'),
(i-a) falls erforderlich Abtrennung des Isomers I1B vom Isomer I1A
und
(ii) gegebenenfalls Überführen des in Schritt (i) oder (i-a) erhaltenen Aminobiphenyls der Formel (I1A) in ein Aminobiphenyl der Formel (IA), worin A für Wasserstoff steht; oder
(i-b1 ) für den Fall, dass A' für NR5R6 steht, worin R5 für H steht; und R6 für eine Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-
Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4- Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder C1-C4- Halolkylsulfonyl steht; oder R5 und R6 gemeinsam eine Schutzgruppe bilden und vorzugsweise beide gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe bilden:
falls erforderlich Abtrennung des lsomers I1A vom Isomer I1B;
(i-b2) Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) oder (i-b1 ) erhaltenen Aminobiphenyls (I1B) unter Erhalt eines Biphenyls der Formel (XII)
und
(i-b3) Entfernen des Restes R6 und falls erforderlich R5 unter Erhalt einer Verbindung
(IA), worin A für H steht. Selbstverständlich können eventuell erforderliche und gewünschte Isomerentrennungen [Schritte (i-a) und (i-b1 )] auch zu einem anderen Zeitpunkt durchgeführt werden. So kann beispielsweise bei der ersten Variante zuerst in der Verbindung I1A der Substi- tuent A' in Wasserstoff überführt werden [Schritt (N)] und erst anschließend das Isome- rengemisch getrennt werden, und ebenso kann in der 2. Variante Schritt (i-b2) direkt nach Schritt (i) folgen und die Isomerentrennung, falls erforderlich und/oder gewünscht, erst nach Schritt (i-b2) oder sogar erst nach Schritt (i-b3) erfolgen.
Bei den Isomeren I1A und I1B kann es sich um Isomerengemische handeln, wenn E nicht für H steht. So kann die Arylgruppe sowohl auf der gleichen als auch auf der entgegengesetzten Seite von E (bezüglich einer Achse, die von der Nhb-Gruppe und A' gebildet wird) gebunden sein; vorzugsweise ist sie jedoch aus sterischen Gründen auf der entgegengesetzten Seite gebunden, so dass I1A und I1B im Wesentlichen keine Isomerengemische darstellen.
Es versteht sich von selbst, dass die in Schritt (i-b3) erhaltene Verbindung (IA) die Gruppe E in Bezug auf die Aminogruppe Nhb an einer anderen Position gebunden enthält als die Verbindung (IA), die über die erste Variante [Schritt (i-a) und gegebenenfalls (ii)] erhalten wird, da bei der 2. Variante [Schritte(i-bi), (i-b2), (i-b3)] die Ami- nogruppe aus der ursprünglichen Gruppe A stammt.
Die gewünschten Isomere [(I1A) bei der ersten Variante bzw. (I1B) bei der zweiten Variante] erhält man insbesondere dann in ausreichenden Überschuss (über das nicht gewünschte Isomer) oder sogar selektiv, wenn man die oben beschriebenen pH-Wert- Bereiche einhält. So erhält man Isomer I1A bevorzugt (d.h. im Überschuss über das nicht gewünschte Isomer I1B) oder sogar selektiv, wenn A1 eine der oben angegebenen allgemeinen Bedeutungen hat und vorzugsweise für NR5R6, (NR7R8R9)+V-, Halogen, CrC4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, d-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, Nitro, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4 oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, und Schritt (i) bei einem pH-Wert von 5 bis 9, vorzugsweise 5 bis 8, insbesondere 5,5 bis 7 und speziell etwa 6, durchgeführt wird. Isomer I1B erhält man hingegen bevorzugt oder sogar selektiv, wenn A für NR5R6 steht und R5 für H steht und R6 für eine (elektronenziehende) Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4- Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4- Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4- Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder Ci-C4-Halolkylsulfonyl steht; oder R5 und R6 gemeinsam eine (elektronenziehende) Schutzgruppe bilden und vorzugsweise beide gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 oder eine Gruppe =C-N(CH3)2 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine CrC4- Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe bilden, und Schritt (i) bei einem pH-Wert von höchstens 7, z.B. 0 bis 7 oder 1 bis 7 oder 2 bis 7, vorzugsweise < 7, z.B. 0 bis < 7 oder 1 bis < 7 oder 2 bis < 7, besonders bevorzugt höchstens 6, z.B. 0 bis 6 oder 1 bis 6 oder 2 bis 6, und insbesondere höchstens 5, z.B. 0 bis 5 oder 1 bis 5 oder 2 bis 5 oder 2 bis 4, durchführt.
Vorzugsweise wählt man die erste Variante der Ausführungsform A-1 , wenn A' für (NR7R8RS)+V-, Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Ha loa I kylcarbonyl, Nitro, Hydroxy, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy oder NR5R6 steht, worin R5 und R6 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C3-C4- Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-Ci-C4-alkyl stehen, und insbesondere, wenn A' für NH2 steht, und führt in diesem Fall Schritt (i) bei einem pH-Wert im Bereich von vorzugsweise 5 bis 9, besonders bevorzugt 5 bis 7, insbesondere 5,5 bis 7 und speziell etwa 6 durch. Diese Variante ist auch dann bevorzugt, wenn A' für NR5R6 steht, worin R5 für Wasserstoff steht und R6 für eine (elektronenziehende) Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4- Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di- (Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder Ci-C4-Halolkylsulfonyl steht; oder R5 und R6 gemeinsam eine (elektronenziehende) Schutzgruppe bilden und vorzugs- weise beide gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl- Ci-C4-alkyliminogruppe bilden (s.u.), und ein Produkt erhalten werden soll, welches 2 Aminogruppen (NH2 und NR5R6) enthalten soll (im Unterschied zur zweiten Variante, in der die NH2-Gruppe ja entfernt wird)
Die zweite Variante der Ausführungsform A-1 wählt man vorzugsweise, wenn A' für NR5R6 steht, worin R5 für Wasserstoff steht und R6 für eine (elektronenziehende) Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, C3- C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4- Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, CrC4- Alkylsulfonyl oder Ci-C4-Halolkylsulfonyl steht; oder R5 und R6 gemeinsam eine (elektronenziehende) Schutzgruppe bilden und vorzugsweise beide gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe bilden, und führt Schritt (i) bei einem pH-Wert von höchstens 7, z.B. 0 bis 7 oder 1 bis 7 oder 2 bis 7, vorzugsweise < 7, z.B. 0 bis < 7 oder 1 bis < 7 oder 2 bis < 7, besonders bevorzugt höchstens 6, z.B. 0 bis 6 oder 1 bis 6 oder 2 bis 6, und insbesondere höchstens 5, z.B. 0 bis 5 oder 1 bis 5 oder 2 bis 5 oder 2 bis 4, durch.
Eine besondere Ausführungsform der zweiten Variante (Ausführungsform A-1.1) betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobiphenylen der allgemeinen Formel (X),
worin
R1, E und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel (II) mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel
worin X", R1, E und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben;
R5 für H steht; und
R6 für eine Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4- Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4- Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder C1-C4- Halolkylsulfonyl steht; oder
R5 und R6 bilden gemeinsam eine Schutzgruppe und bilden vorzugsweise gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe;
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel (II) in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (Xl)
(i-b2) Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls unter Erhalt eines Biphenyls der Formel (XII)
und
(i-b3) Entfernen des Restes R6 und falls erforderlich R5 unter Erhalt der Verbindung (X).
In dieser Ausführungsform A-1.1 sowie in der 2. Variante der Ausführungsform A-1 sind die Schutzgruppen R6 bzw. die kombinierte Schutzgruppen R5 und R6 so gewählt, dass sie unter den gegebenen Reaktionsbedingungen im Wesentlichen stabil sind und nicht entfernt werden. Um andererseits eine hohe Regioselektivität des Angriffs des Arylradikals, das aus dem Diazoniumsalz (II) entsteht, zu gewährleisten, sind die Schutzgruppen geeigneterweise so gewählt, dass die Gruppe NR5R6 insgesamt ortho- dirigierend wirkt. "Im Wesentlichen stabil" bedeutet, dass in höchstens 10 Mol-%, bevorzugt in höchstens 5 Mol-% und insbesondere in höchstens 2 Mol-% der eingesetz- ten Anilinverbindungen (III) die Schutzgruppen R6 und, falls als Schutzgruppe vorhanden, R5 im Verlauf des Schritts (i) entfernt werden.
Wenn die Umsetzung in Schritt (i) im Sauren erfolgt, sind die Schutzgruppe vorzugsweise so gewählt, dass sie einerseits im Sauren, insbesondere bei einem pH-Wert von 0 bis 7, vorzugsweise von 0,5 bis 7, besonders bevorzugt 1 bis 7 und insbesondere 2 bis 7 im Wesentlichen hydrolysestabil sind und andererseits die Lewisbasizität des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, so weit senken, das dieses bei dem genannten pH-Wertbereich im Wesentlichen nicht protoniert wird. "Im Wesentlichen nicht protoniert" bedeutet, dass in höchstens 10 Mol-%, bevorzugt in höchstens 5 Mol-% und insbesondere in höchstens 2 Mol-% der eingesetzten Anilinverbindungen (III) bzw. (IN1) das Stickstoffatom, das die Reste R5 und R6 trägt, protoniert ist. "Im Wesentlichen hydrolysestabil" bedeutet, dass in höchstens 10 Mol-%, bevorzugt in höchstens 5 Mol-% und insbesondere in höchstens 2 Mol-% der eingesetzten Anilinverbindungen (III) bzw. (IM1) der Rest R6 und, falls als Schutzgruppe vorhanden, R5 im Verlauf des Schritts (i) hydrolysiert werden. Erfindungsgemäß werden die Verbindungen (II) und (III) bzw. (III1) in Schritt (i) unter Reaktionsbedingung umgesetzt, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken. Dabei werden bevorzugt Reaktionsbedin- gungen gewählt, unter denen auf das Diazoniumsalz ein einzelnes Elektron (SET; sin- gle electron transfer) übertragen wird.
Geeignete Bedingungen, unter denen eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal stattfindet, sind dem Fachmann allgemein be- kannt. So kann bereits die Zugabe der Diazoniumsalzes (II) zu dem Anilinderivat (III) bzw. (IN1) dessen Zersetzung in Stickstoff und einem Arylradikal bewirken, da zumindest ein Teil der Anilinverbindungen (III) (beispielsweise Phenylendiamin und andere gleich stark oder stärker reduktiv wirkende Aniline III) ein ausreichendes reduktives Potential besitzt. In diesem Fall müssen keine speziellen Verfahrensmaßnahmen er- griffen werden und die Reaktion kann unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Reicht das Reduktionspotential des Anilins (III) nicht aus, ist es erforderlich, weitere Verfahrensmaßnahmen zu ergreifen, um den Reduktionsschritt einzuleiten. Aber auch wenn das Reduktionspotential des eingesetzten Anilins ausreichen sollte, um die Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal einzuleiten, kann es von Vorteil sein, weitere Verfahrensmaßnahmen zu ergreifen, die einen Zerfall oder Abbau des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal gewährleisten/beschleunigen bzw. gegenüber anderen Reaktionsmöglichkeiten des Diazoniumsalzes (z.B. Azokupplung) bevorzugt ablaufen lassen.
Vorzugsweise sind solche Verfahrensmaßnahmen ausgewählt unter folgenden:
a.) Durchführung des Schritts (i) in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels; b.) Durchführung des Schritts (i) unter Bestrahlung mit elektromagnetischer Strahlung im sichtbaren und/oder ultravioletten Bereich; c.) Durchführung des Schritts (i) unter Anwendung von Ultraschall; d.) Durchführung des Schritts (i) unter den Bedingungen einer elektrochemischen Reduktion; e.) Durchführung des Schritts (i) in wenigstens einem Lösungsmittel, das die radikali- sehe Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt; f.) Durchführung des Schritts (i) unter Radiolysebedingungen; und g.) einer Kombination wenigstens zwei dieser Maßnahmen.
a) Durchführung des Schritts (i) in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels Der Begriff "Reduktionsmittel" bezeichnet diejenigen Elemente und Verbindungen, die als Elektronendonatoren (auch Elektronen-Donator-Komplexe) bestrebt sind, durch die Abgabe von Elektronen in einen energieärmeren Zustand überzugehen, v. a. unter Bildung stabiler Elektronenschalen. Ein Maß für die Stärke eines Reduktionsmittels ist das Redoxpotential.
Wenn Schritt (i) in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt wird, so erfolgt die Durchführung vorzugsweise so, dass die Anilinverbindung (III) bzw. (III1) und das Reduktionsmittel, vorzugsweise in einem Lösungsmittel gelöst/dispergiert, vorgelegt und mit dem Diazoniumsalz (II) sukzessive versetzt werden. Bezüglich Zugabegeschwindigkeit, Reaktionstemperatur und Lösungsmittel wird auf die obigen Ausführungen verwiesen.
Das wenigstens eine Reduktionsmittel ist vorzugsweise ausgewählt unter reduzieren- den Metallsalzen, reduzierenden Metallen und reduzierenden Anionen; geeignet sind jedoch auch andere Reduktionsmittel, deren Reduktionspotential ausreichend groß ist, um auf das jeweils eingesetzte Diazoniumsalz Il ein Elektron zu übertragen. Dazu gehören so unterschiedliche Verbindungen, wie Pyren, Ascorbinsäure und Hämoglobin. Bevorzugt ist jedoch die Verwendung von reduzierenden Metallsalzen und reduzieren- den Anionen.
Generell können beliebige reduzierende Metallsalze für die erfindungsgemäße Umsetzung der Verbindungen (II) und (III) bzw. (IM1) verwendet werden, so lange ihr Reduktionspotential ausreichend groß ist, um auf das jeweils eingesetzte Diazoniumsalz Il ein Elektron zu übertragen. Unter reduzierenden Metallsalzen versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche, in denen unter den Reaktionsbedingungen des Schrittes (i) die stabilste Oxidationszahl des Metalls höher ist als in der eingesetzten Form, so dass das Metallsalz als Reduktionsmittel wirkt.
Bevorzugte Metallsalze sind im Reaktionsmedium löslich. Da das Reaktionsmedium vorzugsweise wässrig ist, sind bevorzugte reduzierende Metallsalze dementsprechend wasserlöslich. Bevorzugte Gegenanionen der Metallsalze sind übliche wasserlösliche Anionen, wie die Halogenide, insbesondere Chlorid, Sulfat, Nitrat, Acetat und dergleichen. Geeignet sind aber auch Metallkomplexe, wie Hexacyanoferrat(ll) oder Ferrocen.
Besonders bevorzugte reduzierende Metallsalze sind ausgewählt unter Ti(lll)-Salzen, Cu(l)-Salzen, Fe(ll)-Salzen, Zinn(ll)-Salzen, Chrom (Il)-Salzen und Vanadium(ll)- Salzen und insbesondere unter Ti(lll)-Salzen, Cu(l)-Salzen und Fe(ll)-Salzen. Hierunter bevorzugt sind deren wasserlösliche Salze, wie die Chloride, Sulfate, Nitrate, Aceta- te und dergleichen. Insbesondere setzt man Ti(lll)-Salze ein und speziell TiCb.
Vorzugsweise setzt man das/die reduzierende(n) Metallsalz(e) in einer Gesamtmenge von 0,005 bis 8 Mol, besonders bevorzugt von 0,1 bis 6 Mol, stärker bevorzugt von 0,5 bis 6 Mol, noch stärker bevorzugt von 1 bis 6 Mol und insbesondere von 2 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol des Diazoniumsalzes (II), ein.
Wird der Reaktionsschritt (i) in entgasten (d.h. von Sauerstoff wenigstens teilweise befreiten) Lösungsmitteln (siehe oben) und unter einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt, so kann das reduzierende Metallsalz in geringeren Mengen eingesetzt werden, beispielsweise in einer Menge von 0,005 bis 4 Mol, bevorzugt von 0,01 bis 1 Mol, besonders bevorzugt von 0,05 bis 0,7 Mol, stärker bevorzugt 0,05 bis 0,5 Mol und insbesondere von 0,05 bis 0,4 Mol, bezogen auf 1 Mol des Diazoniumsalzes (II).)
Bevorzugte reduzierende Metalle sind ausgewählt unter Eisen, Kupfer, Cobalt, Nickel, Zink, Magnesium, Titan und Chrom und besonders bevorzugt unter Eisen und Kupfer.
Vorzugsweise setzt man das/die reduzierende(n) Metall(e) in einer Gesamtmenge von 0,005 bis 8 Mol, besonders bevorzugt von 0,1 bis 6 Mol, stärker bevorzugt von 0,5 bis 3 Mol, noch stärker bevorzugt von 0,1 bis 1 Mol und insbesondere von 0,25 bis 1 Mol, bezogen auf 1 Mol des Diazoniumsalzes (II), ein.
Geeignete reduzierende Anionen sind beispielsweise Bromid, lodid, Sulfit, Hydrogensulfit, Pyrosulfit, Dithionit, Thiosulfat, Nitrit, Phosphit, Hypophosphit, ArS", Xanthate (ROCS2 "; R = Ci-C4-Alkyl, Aryl), Ci-C4-Alkoxide, wie Methanolat, Ethanolat, Propanolat, Isopropanolat, Butanolat, Isobutanolat und tert-Butanolat, und Phenoxid. Wenn Schritt (i) unter sauren Bedingungen durchgeführt wird, sind die reduzierenden Anionen selbstverständlich vorzugsweise unter solchen ausgewählt, deren Reduktionspotential auch unter diesen Bedingungen noch ausreicht, um die Zersetzung des Diazoniumsalzes zu bewirken.
Die reduzierenden Anionen werden in einer Menge von vorzugsweise 0,005 bis 8 Mol besonders bevorzugt von 0,01 bis 6 Mol und insbesondere von 1 bis 6 Mol, bezogen auf 1 Mol des Diazoniumsalzes (II), eingesetzt.
Bevorzugt verwendet man in Schritt (i) jedoch die oben genannten reduzierenden Me- tallsalze als Reduktionsmittel. Bezüglich geeigneter und bevorzugter Metallsalze wird auf die obigen Ausführungen verwiesen.
b) Durchführung des Schritts (i) unter Bestrahlung mit elektromagnetischer Strahlung im sichtbaren und/oder ultravioletten Bereich
Alternativ oder zusätzlich erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Durchführung des Schritts (i) unter Bestrahlung mit elektromagnetischer Strahlung im sichtbaren und/oder ultravioletten Bereich. Bevorzugt wird elektromagnetische Strahlung mit einer Wellenlänge im Bereich von 100 bis 400 nm, besonders bevorzugt im Bereich von 200 bis 380 nm und insbesondere im Bereich von 250 bis 360 nm eingesetzt.
Die Durchführung des Schritts (i) unter Bestrahlung erfolgt bevorzugt in der Weise, dass die Anilinverbindung (III) bzw. (III1) in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt wird und während der sukzessiven Zugabe des Diazoniumsalzes (II) unter Kühlen bestrahlt wird. Insbesondere wenn UV-Strahlung verwendet wird, werden die Lösungsmit- tel vorzugsweise in entgaster Form eingesetzt, da ansonsten Sauerstoffradikale entstehen können, die zu unerwünschten Produkten führen können. Da sich Wasser oder wässrige Lösungen nicht trivial entgasen lassen, bieten sich in diesem Fall die oben genannten organischen Lösungsmittel an.
c) Durchführung des Schritts (i) unter Anwendung von Ultraschall
Alternativ oder zusätzlich erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Durchführung des Schritts (i) unter Anwendung von Ultraschall. Wie alle Schallwellen erzeugt auch Ultraschall eine periodische Kompres- sion und Dehnung des Mediums; die Moleküle werden zusammengedrückt und gedehnt. Es bilden sich kleine Bläschen, die anwachsen und sofort wieder implodieren. Dieses Phänomen wird Kavitation genannt. Jedes implodierende Bläschen sendet Schockwellen und winzige Flüssigkeitsstrahlen mit einer Geschwindigkeit von etwa 400km/h aus, die auf die nähere Umgebung einwirken. Kavitation kann beispielsweise ausgenutzt werden, um chemische Reaktionen zu beschleunigen und die Löslichkeit von Produkten in einem bestimmten Medium zu erhöhen.
Die Durchführung des Schritts (i) unter Anwendung von Ultraschall kann beispielsweise so erfolgen, dass sich das Reaktionsgefäß, in welchem die Anilinverbindung (III) bzw. (IN1) in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt ist, in einem Ultraschallbad befindet und das Reaktionsgemisch während der sukzessiven Zugabe des Diazoniumsalzes (II) Ultraschall ausgesetzt wird. Anstelle der Verwendung eines Ultraschallbads kann in das Reaktionsgefäß, in welchem die Anilinverbindung (III) bzw. (III1) in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt ist, eine Sonotrode (= Vorrichtung, welche die von einem Schallwandler erzeugten Ultraschallschwingungen an das zu beschallende Material weiterleitet) angebracht werden. Letztere Alternative bietet sich insbesondere für größere Ansätze an.
Bezüglich Zugabegeschwindigkeit, Reaktionstemperatur und Lösungsmittel wird auf die obigen Ausführungen verwiesen.
d) Durchführung des Schritts (i) unter den Bedingungen einer elektrochemischen Re- duktion
Alternativ oder zusätzlich erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Durchführung des Schritts (i) unter den Bedingungen einer elektrochemischen Reduktion. Bei dieser Vorgehensweise werden formal Stickstoffradikale aus dem Diazoniumsalz (II) kathodisch reduziert, was den Zerfall des Dia- zoniumsalzes in Arylradikal und Stickstoff beschleunigt.
Die Durchführung erfolgt beispielsweise so, dass in das Reaktionsgefäß, welches die in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegte Anilinverbindung (III) bzw. (III1) enthält, Kathode und Anode angeordnet werden und während der sukzessiven Zugabe des Diazoniumsalzes (II) Spannung angelegt wird. Die zu wählende Spannung und Stromdichte hängt von diversen Faktoren, wie Zugabegeschwindigkeit und Lösungsmittel, ab und muss im Einzelfall bestimmt werden, was beispielsweise mit Hilfe von Vorversu- chen gelingt. Die Lösungsmittel werden geeigneterweise so gewählt, dass sie unter den gegebenen Reaktionsbedingungen möglichst keine Konkurrenzreaktion an den Elektroden eingehen. Da die kathodische Reduktion von Protonen auch bei sehr geringen Stromdichten und Spannung nur schwer zu vermeiden ist, werden bevorzugt nichtprotische, polare Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Aceton, eingesetzt.
e) Durchführung des Schritts (i) in wenigstens einem Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelsystem, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel (II) in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung (I) in einer anderen Art und Weise begünstigt
Alternativ oder zusätzlich erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Durchführung des Schritts (i) in wenigstens einem Lösungsmittel, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt. "In einer anderen Art und Weise begünstigt" bedeutet beispielsweise, dass das Lösungsmittel das beim Zerfall entstehende Arylradikal stabilisiert, wodurch unerwünschte Nebenreaktionen verhindert oder zumindest verringert werden.
Lösungsmittel, die die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes Il in ein Arylradikal fördern, zeichnen sich durch ein gewisses reduktives Potential aus und können in Verbindung mit einem Diazoniumsalz als Reduktionsmittel wirken; d.h. die Lösungsmittel selbst sind oxidierbar. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. C1-C4- Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, sec-Butanol, Isobu- tanol und tert-Butanol, Diole, wie Ethylenglykol und Diethylenglykol, offenkettige Ether, wie Diethylether, Methylisobutylether und Methyl-tert-butylether, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, stickstoffhaltige Heterocyclen, wie Pyridin, und HMPT (Hexamethylphosphorsäuretriamid), aber auch basische wässrige Lösungen. Da allerdings basische Lösungen Nebenreaktionen, wie die Azokupplung des Diazoniumsal- zes, fördern oder zumindest nicht unterbinden, sollte der pH des Reaktionsgemischs einen Wert von 9 nicht überschreiten. Geeignete Basen sind anorganische Basen, wie Alkalihydroxide, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, z.B. Magnesium- oder Calciumhydroxid, Alkalicarbonate, z.B. Lithium-, Natrium- oder KaIi- umcarbonat, und Alkalihydrogencarbonate, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydro- gencarbonat, und organische Basen, wie Acetate, z.B. Natriumacetat, oder Alkoholate, z.B. Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-tert-Butanolat oder Kalium-tert- Butanolat. Unter den vorgenannten reduzierend wirkenden Lösungsmitteln sind insbesondere solche bevorzugt, die keine leicht abstrahierbaren Wasserstoffatome besitzen, beispielsweise Alkohole ohne Wasserstoffatome in der α-Position, wie tert-Butanol, da sie mit dem gebildeten Arylradikal im Wesentlichen keine unerwünschten Nebenreakti- onen eingehen.
Geeignet sind aber auch Lösungsmittel, die zwar unter den gegebenen Reaktionsbedingungen nicht reduktiv wirken, die aber keine leicht abstrahierbaren Wasserstoffatome besitzen, da sie ein gebildetes Arylradikal vor unerwünschten Nebenreaktionen bestmöglich schützen können. Gleichzeitig müssen die Lösungsmittel aber auch ein ausreichendes Lösungsvermögen für die Reaktanden besitzen. Beispiele hierfür sind Wasser und wässrigen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder vergleichsweise inerte organische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Aceton, Trifluorethanol, Dimethylsulfoxid oder Gemische davon, aber auch Alkohole ohne Wasserstoffatome in der α-Position, wie tert-Butanol. Insbesondere ein Zusatz von Wasser oder wässrigen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, wirkt allgemein stabilisierend auf die entstehenden Arylradikale, da diese mit Wasser praktisch keine Nebenreaktionen ein- gehen. Wasser und wässrige Mineralsäuren sind daher als Lösungsmittel ohne abstrahierbare Wasserstoffatome bevorzugt. Andererseits kann eine zu starke Protonierung der Anilinverbindung III (insbesondere wenn A' für NR5R6 oder (NR7R8R9)+\Λ steht) zu einer Mehrfacharylierung durch Il führen, was zu unerwünschten Nebenprodukten führt. Daher ist es für den Fall, dass A' für NR5R6 oder (NR7R8R9)+\Λ steht, bevorzugt, den pH-Wert des Reaktionsgemischs so zu wählen, dass wenigstens eine Aminogrup- pe (NH2 und/oder NR5R6) in der Anilinverbindung A' frei vorliegt (d.h. in nicht protonier- ter Form; als NH2 oder NR5R6). Unabhängig von der Bedeutung von A' ist es bevorzugt, dass der pH-Wert so gewählt wird, dass in wenigstens 10 Mol-%, besonders bevorzugt in wenigstens 20 Mol-%, stärker bevorzugt in wenigstens 50 Mol-% und insbe- sondere in wenigstens 70 Mol-% der eingesetzten Anilinverbindung III die Aminogrup- pe NH2 im Reaktionsgemisch in nicht protonierter Form vorliegt; dies gilt jedoch nicht für die 2. Variante der Ausführungsform A-1 und für Ausführungsform A-1.1. Vorzugsweise beträgt der pH-Wert des Reaktionsgemischs 5 bis 9, besonders bevorzugt 5 bis 8, stärker bevorzugt 5,5 bis 7 und speziell etwa 6. Insbesondere verwendet man Wasser (ohne Säurezusatz oder in einer solchen Menge, dass der pH-Wert min- destens 5 beträgt) als Lösungsmittel. Zur Einstellung des pH-Wertes oberhalb 7 verwendet man in der Regel übliche wasserlösliche anorganische Basen, wie Alkalime- tallhydroxide, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumoder Kaliumcarbonat, oder Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natrium- oder Kalium- hydrogencarbonat, oder wasserlösliche organische Basen, wie Diethylamin oder Triethylamin.
Wenn Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen, wie primäre Alkohole, eingesetzt werden, so werden sie vorzugsweise im Gemisch mit einem Lösungsmittel, das keine leicht abstrahierbaren Wasserstoffatome besitzt, verwendet. Vorzugsweise sind die Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen, die dadurch dem Arylradikal gegenüber nicht inert sind und daher zu unerwünschten Produkten führen können, dabei in einer Menge von höchstens 50 Gew.-%, besonders bevorzugt von höchstens 20 Gew.-% und insbesondere von höchstens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Gemischs aus Lösungsmitteln mit und Lösungsmitteln ohne leicht abstrahierbare Wasserstoffatome, enthalten. Da als Lösungsmittel ohne leicht abstrahierbare Wasserstoffatome insbesondere Wasser oder verdünnte wässrige Mineralsäuren eingesetzt werden, sind die in den Gemischen eingesetzten Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen vorzugsweise solche, die mit Wasser mischbar sind (das sind die zuvor genannten Alkohole, Diole und cyclischen Ether). Alternativ können in den Gemischen Lösungsmittel mit leicht abstrahierbaren Wasserstoffatomen eingesetzt werden, die mit Wasser nicht oder nicht gut mischbar sind, wenn gleichzeitig ein Lösungsvermittler eingesetzt wird. Der Begriff "Lösungsvermittler" bezeichnet (grenzflächenaktive) Stoffe, die durch ihre Gegenwart andere, in einem Lösungsmittel praktisch unlösliche Verbindungen in diesem Lösungsmittel löslich oder emulgierbar machen. Die Wirkung beruht in der Regel darauf, dass die Lösungsvermittler mit der schwer löslichen Substanz eine Molekülverbindung eingehen oder Micel- len bilden. Die erste Variante ist jedoch bevorzugt.
Insgesamt werden als Lösungsmittel, die die radikalische Zersetzung des Diazonium- salzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigen, vorzugsweise Wasser, die genannten verdünnten wässrigen Mineralsäuren oder Gemische der oben genannten organischen, mit Wasser mischbaren, ein gewisses Reduktionspotential aufweisenden Lösungsmittel (das sind die zuvor genannten Alkohole, Diole und cyclischen Ether) mit Wasser oder den genannten verdünnten wässrigen Säuren eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Wasser oder Gemische der oben genannten organischen, mit Wasser mischbaren, ein gewisses Reduktionspotential aufweisenden Lösungsmit- tel (das sind die zuvor genannten Alkohole, Diole und cyclischen Ether) mit Wasser eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Lösungsmittel in entgaster (d.h. speziell in von Sauerstoff wenigstens teilweise befreiter) Form (siehe oben) eingesetzt. Bezüglich des Entgasens wird auf die obigen Ausführungen Bezug genommen.
Geeignet ist auch die Durchführung in einem Zweiphasensystem, wobei eine der Phasen wenigstens eines der oben genannten Lösungsmittel umfasst und die zweite Pha- se mit der ersten Phase im Wesentlichen nicht mischbar ist. Bevorzugt umfasst die erste Phase wenigstens eines der o.g. protischen Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole oder Diole. Besonders bevorzugt ist die erste Phase ein wässriges System, d.h. als Lösungsmittel wird Wasser, eine wässrige Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder ein Gemisch aus Wasser oder einer wässrigen Säure mit wenigstens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Ci-C4-Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Trifluorethanol, Diole, wie Ethylenglykol, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Acetonitril, Amide, wie Dimethylformamid, Carbonsäuren, wie Eisessig/Essigsäure, und Ketone, wie Aceton, eingesetzt. Insbesondere umfasst die erste Phase Wasser oder eine wässrige Mineralsäure, wobei die Mineralsäure vorzugsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure ist.
Die zweite Phase ist vorzugsweise ausgewählt unter Carbonsäureestern, z.B. Ethyl- acetat, Propylacetat oder Ethylpropionat, offenkettigen Ethern, wie Diethylether, Dipro- pylether, Dibutylether, Methylisobutylether und Methyl-tert-butylether, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Heptan und Octan sowie Petrolether, halo- genierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethan und Trichlorethan, cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Cyclopentan und Cyclohexan, und aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, die XyIoIe, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol.
Ein solches Zweiphasen-Lösungsmittelsystem kann außerdem wenigstens einen Pha- sentransferkatalysator enthalten. Geeignete Phasentransferkatalysatoren sind dem Fachmann hinreichend bekannt und umfassen beispielsweise geladene Systeme, wie organische Ammoniumsalze, beispielsweise Tetra-(Ci-Ci8-alkyl)-ammoniumchloride oder -bromide, wie Tetramethylammoniumchlorid oder -bromid, Tetrabutylammoni- umchlorid oder -bromid, Hexadecyltrimethylammoniumchlorid oder -bromid, Octade- cyltrimethylammoniumchlorid oder -bromid, Methyltrihexylammoniumchlorid oder - bromid, Methyltrioctylammoniumchlorid oder -bromid oder Benzyltrimethylammonium- hydroxid (Triton B), ferner Tetra-(Ci-Ci8-alkyl)-phosphoniumchloride oder -bromide, wie Tetraphenylphosphoniumchlorid oder -bromid, [(Phenyl)m-(Ci-Ci8-alkyl)n]- phosphoniumchloride oder -bromide, worin m = 1 bis 3 und n = 3 bis 1 und die Summe m + n = 4 ist, und außerdem Pyridiniumsalze, wie Methylpyridiniumchlorid oder - bromid, und ungeladene Systeme, wie Kronenether oder Azakronenether, z.B. 12- Krone-4, 15-Krone-5, 18-Krone-6, Dibenzo-18-Krone-6 oder [2,2,2]-Kryptand (222- Kryptofix), Cyclodextrine, Calixarene, wie [14]-Metacyclophan, Calix[4]aren und p-tert- Butyl-Calix[4]aren, und Cyclophane.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Lösungsmittel in entgaster (d.h. speziell in von Sauerstoff wenigstens teilweise befreiter) Form eingesetzt. Bezüglich des Entgasens wird auf die obigen Ausführungen Bezug genommen.
Insgesamt werden als Lösungsmittel, die die radikalische Zersetzung des Diazonium- salzes der Formel (II) in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken und/oder die Umsetzung zur Verbindung (I) in einer anderen Art und Weise begünstigen, besonders bevorzugt Wasser, die genannten wässrigen Mineralsäuren oder Gemische der oben genannten organischen, mit Wasser mischbaren, ein gewisses Reduktionspotential aufweisenden Lösungsmittel (das sind die zuvor genannten Alkohole, Diole und cycli- schen Ether) mit Wasser oder den genannten wässrigen Säuren eingesetzt. Speziell wird Wasser oder eine wässrige Mineralsäure, z.B. verdünnte Salzsäure, als Lösungsmittel, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel (II) in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung (I) in einer anderen Art und Weise begünstigt, in Schritt (i) eingesetzt. Dieses werden in einer bevorzugten Ausführungsform in entgaster (d.h. speziell in von Sauerstoff befreiter) Form eingesetzt. Bezüglich des Entgasens wird auf die obigen Ausführungen Bezug genommen.
Die Durchführung erfolgt beispielsweise so, dass die Anilinverbindung (III) in einem solchen Lösungsmittel(system) vorgelegt und dann das Diazoniumsalz sukzessive zugegeben wird oder umgekehrt das Diazoniumsalz (II) in einem solchen Lösungsmit- tel(system) vorgelegt und dann die Anilinverbindung (III) bzw. (III1) zugegeben wird, wobei die erste Variante bevorzugt ist. Bezüglich Zugabegeschwindigkeit und Reaktionstemperatur wird auf die obigen Ausführungen verwiesen. Bei Durchführung in einem Zweiphasensystem kann alternativ die Anilinverbindung (III) im Lösungsmit- tel(gemisch) der einen Phase und das Diazoniumsalz im Lösungsmittel(gemisch) der zweiten Phase jeweils vorgelegt werden.
f) Durchführung des Schritts (i) unter Radiolysebedingungen
Alternativ oder zusätzlich erfolgt in einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die Durchführung des Schritts (i) unter Radiolysebedingun- gen. Hierbei werden solvatisierte Elektronen in wässriger Lösung durch Bestrahlung mit γ-Strahlung beispielsweise aus einer 60Co-Quelle erzeugt. Diese Verfahrensweise wird näher in J.E. Packer et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1975, 751 und im Aust. J. Chem. 1980, 33, 965 beschrieben, worauf hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Von den genannten Maßnahmen ist die Durchführung des Schritts (i) in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels und insbesondere wenigstens eines reduzierenden Metallsalzes bevorzugt [Maßnahme a)].
Alternativ bevorzugt ist die Durchführung des Schritts (i) in (alleiniger) Gegenwart wenigstens eines Lösungsmittels, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt, bevorzugt von Wasser, einer der oben genannten verdünnten wässrigen Mineralsäuren oder eines Gemischs der genannten reduktiv wirkenden, organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit Wasser oder einer der oben genannten verdünnten wässrigen Mineralsäuren und ins- besondere von Wasser oder eines Gemischs der genannten reduktiv wirkenden, organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit Wasser [Maßnahme e)]. Bevorzugt werden dabei die Lösungsmittel in entgaster Form eingesetzt. Diese Ausführungsform ist insbesondere dann geeignet, wenn ein Anilin mit einem relativ hohen Reduktionspotential, wie Phenylendiamin, eingesetzt wird, welches als Reduktionsmittel für das Dia- zoniumsalz wirkt.
Werden zwei oder mehrere der obigen Maßnahmen kombiniert, so ist vorzugsweise eine dieser Maßnahmen die Durchführung des Schritts (i) in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels und insbesondere wenigstens eines reduzierenden Metallsal- zes und/oder die Durchführung des Schritts (i) in Gegenwart wenigstens eines Lösungsmittels, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt. Geeignet ist insbesondere die Kombination dieser beiden Maßnahmen untereinander sowie mit der Durchführung des Schritts (i) unter Anwendung von Ultraschall.
Diazoniumsalze der Formel (II) sind allgemein bekannt und können gemäß gängigen Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in Organikum, Wiley VCH, 22. Auflage beschrieben sind. So sind sie durch Diazotierung des entsprechenden Anilin- derivates erhältlich, beispielsweise, indem man ein solches Anilinderivat mit Nitrit in Gegenwart einer Säure, wie etwa halbkonzentrierte Schwefelsäure, umsetzt. Sowohl entsprechende Anilinderivate zur Herstellung von Verbindungen (II) als auch Anilinderivate der Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise, indem man entsprechend substituierte Nitrobenzole in Ge- genwart eines geeigneten Katalysators hydriert oder homogen reduziert (etwa mit
Sn(ll)-Chlorid / HCl, vgl. Houben Weyl, "Methoden d. org. Chemie" 11/1 , 422). Auch die Herstellung aus Azobenzolen und die Substitution geeigneter Benzole mit Ammoniak sind gängige Methoden. Die Herstellung von Diazoniumsalzen, bei denen die Gegen- anionen unter den Anionen von aromatischen Dicarbonsäureimiden oder Disulfonimi- den ausgewählt sind, kann analog zu M. Barbero et al., Synthesis 1998, 1 171-1 175 erfolgen.
Durch die Umsetzung in Schritt (i) erhält man ein Produkt der Formel I'
bzw. in der Ausführungsform A-1.1 (zumindest überwiegend) ein Produkt der Formel Xl
worin R1, A', E, R5, R6 und m die zuvor genannten Bedeutungen haben. Selbstver- ständlich haben R1 und m dieselbe Bedeutung wie im eingesetzten Diazoniumsalz (II) und E und A' bzw. R5 und R6 haben dieselbe Bedeutung wie im eingesetzten Anilin (III) bzw. (III1) (wobei jedoch bei der 2. Variante der Ausführungsform A-1 und bei Ausführungsform A-1.1 die Gruppe A' in eine Aminogruppe NH2 überführt wird).
Die Verbindung (I1) ist identisch mit der Verbindung (I) mit der einzigen Ausnahme, dass in Verbindungen (I1) A' nicht für H steht. Somit erhält man in Schritt (i) Verbindungen (I), in denen A von H verschieden ist (= Verbindungen (I1)). Will man Verbindungen (I) herstellen, in denen A für H steht, muss in Anschluss an Schritt (i) noch eine Umsetzung nach Schritt (ii) erfolgen. In Schritt (ii) kann dabei jede dem Fachmann bekannte Reaktion zum Einsatz kommen, die geeignet ist, eine Gruppe A1 an einem Phenylring in ein Wasserstoffatom zu überführen. Dementsprechend geht die Herstellung von Verbindungen (I), in denen A für H steht, von geeigneten Verbindungen (I1) aus, in denen A für einen Rest steht, der in Wasserstoff überführbar ist.
Vorzugsweise wird dafür in Schritt (ii) eine Verbindung (I1) eingesetzt, in der A für Halogen, insbesondere Brom, steht. Handelt es sich bei dem Substituenten A' um Halogen, insbesondere Brom, so kann er mittels reduktiver Dehalogenierung, z. B. mittels Triphenylzinnhydrid (J. Org. Chem. 1963, 28, 2332), Lithiumaluminiumhydrid (J. Chem. Res. 1990, 190) oder katalytischer Hydrierung durch ein Wasserstoffatom ausgetauscht werden.
Die Isomerentrennung in den Schritten (i-a) bzw. (i-b1) in den Ausführungsformen A-1 bzw. a-1.1 des erfindungsgemäßen Verfahrens kann mittels üblicher Trennungsverfahren erfolgen, beispielsweise mittels extraktiver oder chromatographischer Verfahren, wie Säulenchromatographie, HPLC und dergleichen.
Das Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) bzw. (i-b1 ) erhaltenen Aminobiphe- nyls in Schritt (i-b2) erfolgt vorzugsweise durch Diazotierung der Aminogruppe (NH2- Gruppe) und anschließende reduktive Entfernung des Stickstoffs.
Die Diazotierung erfolgt nach gängigen Verfahren, z.B. durch Umsetzung der Verbindung (I1) bzw. (I1B) oder (Xl) mit Nitrit, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure, wie etwa halbkonzentrierte Salzsäure, halbkonzentrierte Bromwasserstoffsäure oder halbkonzentrierte Schwefelsäure. Die Reduktion (Meerwein-Reduktion) erfolgt in der Regel in situ. Voraussetzung ist die Wahl des richtigen Lösungsmittels. Geeignete Lösungs- mittel sind insbesondere cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, und Di- methylformamid. Verfahren zur Diazotierung und Reduktion der Diazoniumsalze sind beispielsweise in Organikum, 22. Auflage, Wiley-VCH sowie in der darin zitierten Literatur beschrieben.
Das Entfernen des Restes R6, bei dem es sich ja um eine Schutzgruppe handelt, bzw. falls erforderlich auch des Restes R5 (für den Fall, dass R5 und R6 gemeinsam eine Schutzgruppe bilden), erfolgt in Schritt (i-b3) in der Regel unter Bedingungen wie sie für die Entfernung von Aminschutzgruppen üblich sind. Die für das Entfernen der jeweiligen Schutzgruppe R6 und gegebenenfalls R5 günstigsten Bedingungen sind dem Fachmann hinreichend bekannt. So lässt sich Boc (tert-Butoxycarbonyl) in der Regel am leichtesten mit Salzsäure oder Chlorwasserstoff in etherischer oder alkoholischer Lösung entfernen, während bei Acetyl, Dimethylformamidino und den Iminen die Hydrolyse auch in basischer wässriger Lösung erfolgen kann.
Die Aufarbeitung der in Schritt (i) bzw. (ii), (i-a) oder (i.b3) erhaltenen Reaktionsgemische und die Isolierung der Verbindung der Formel (I1) bzw. (I) oder (X) erfolgt in üblicher weise, beispielsweise durch eine extraktive Aufarbeitung, durch Entfernen des Lösungsmittels, z. B. unter vermindertem Druck, oder durch eine Kombination dieser Maßnahmen. Eine weitere Reinigung kann beispielsweise durch Kristallisation, Destil- lation oder durch Chromatographie erfolgen.
Überschüssige bzw. nicht umgesetzte Edukte (hierbei handelt es sich vor allem um die Anilinverbindung (III) bzw. (III1), die ja in Bezug auf das Diazoniumsalz (II) bevorzugt im Überschuss eingesetzt wird) werden bei der Aufarbeitung vorzugsweise isoliert und erneut in Schritt (i) verwendet.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Reaktionsgemisch aus Schritt (i) und/oder (ii) und/oder (i-a) und/oder(i-b3) zur Aufarbeitung mit einem geeigneten, im Wesentlichen nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittel mehrmals extrahiert und die kombinierten organischen Phasen eingeengt. Beispiele für geeignete, im Wesentlichen nicht wassermischbare organische Lösungsmittel sind oben aufgeführt. Das so isolierte Produkt kann anschließend für Verwendungen bereitgehalten oder direkt einer Verwendung zugeführt werden, beispielsweise in einem weiteren Reaktionsschritt eingesetzt werden, oder zuvor weiter aufgereinigt werden.
Insbesondere wenn die Umsetzung oder die Schutzgruppenentfernung in Schritt (i-b3) in saurer Lösung erfolgt ist, wird vorzugsweise vor der Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel das Reaktionsgemisch zumindest teilweise neutralisiert, was in der Regel durch Zugabe einer Base erfolgt. Geeignete Basen sind beispielsweise anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalimetallhydroxide, z.B. Magnesium- oder Calciumhydroxid, oder Alka- Ii- und Erdalkalimetalloxide, z.B. Natrium-, Magnesium- oder Calciumoxid; organische Basen, wie Alkoholate, z.B. Natriummethanolat, Natruimethanolat, Kalium-tert- butanolat und dergleichen; und Amine, wie Diethylamin, Triethylamin oder Ethyldii- sopropylamin. Bevorzugt sind die genannten anorganischen Basen, die vorzugsweise als wässrige Lösung verwendet werden, und insbesondere die genannten Alkalimetall- hydroxide, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise in Form ihrer wässrigen Lösung.
Außerdem ist es bevorzugt, dem Reaktionsgemisch auf dieser Stufe ein Reduktionsmittel, beispielsweise eine wässrige Natriumsulfit-Lösung, zuzusetzen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV)
worin
R1, m, E und A die zuvor genannten Bedeutungen haben, und
Y für Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S als Ringgliedern steht, wobei Aryl und Hetaryl gegebenenfalls 1 , 2, 3, oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4-AIkOXy und Ci-C4-Haloalkoxy,
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel (II) mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel
worin X-, m, R1, E und A' die oben genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (I1),
worin R1, m, E und A die oben genannten Bedeutungen haben,
und
(ii) gegebenenfalls Überführen des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls der Formel (I1) in ein Aminobiphenyl der Formel (I), worin A für Wasserstoff steht.
Dieses Verfahren wird nachstehend als Verfahren B bezeichnet. Bezüglich geeigneter und bevorzugter Verbindungen (I), (I1), (II) und (III) sowie der Durchführung der Schritte (i) und (ii) wird vollständig auf das zu Verfahren A Gesagte Bezug genommen.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahren B (Ausführungsform B-1 ) betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IVA)
worin R1, m, Y, A und E die oben genannten Bedeutungen haben
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der Formel (II) mit einem Anilinderivat der Formel (III),
worin
A' eine der für A angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, dass
A' nicht für Wasserstoff steht;
X" ein einwertiges Anion oder den einem einwertigen Anion äquivalenten Teil eines mehrwertigen Anions bezeichnet, und
m, E und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (I1),
(i-a) falls erforderlich Abtrennung des lsomers I1B vom Isomer I1A
und
(N) gegebenenfalls Überführen des in Schritt (i) oder (i-a) erhaltenen Aminobiphenyls der Formel (I1A) in ein Aminobiphenyl der Formel (IA), worin A für Wasserstoff steht; oder
(i-b1 ) für den Fall, dass A' für NR5R6 steht, worin
R5 für H steht; und
R6 für eine Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, CTC4- Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4- Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder Ci-C4- Halolkylsulfonyl steht; oder
R5 und R6 gemeinsam eine Schutzgruppe bilden und vorzugsweise beide gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe bilden:
falls erforderlich Abtrennung des lsomers I1A vom Isomer I1B;
(i-b2) Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) oder (i-b1 ) erhaltenen Aminobiphenyls (I1B) unter Erhalt eines Biphenyls der Formel (XII) und
(i-b3) Entfernen des Restes R6 und falls erforderlich R5 unter Erhalt einer Verbindung (IA), worin A für H steht.
Bezüglich geeigneter und bevorzugter Verbindungen (I), (I1), (II) und (III) sowie der Durchführung der Schritte (i), (ii), (i-a), (i-b1), (i-b2) und (i-b3) wird vollständig auf das zu Verfahren A-1 Gesagte Bezug genommen.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform (Ausführungsform B-1.1 ) der 2. Variante des Verfahrens B-1 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-2- aminobiphenylen der allgemeinen Formel (XIII),
worin
R1, E und m die oben genannten Bedeutungen haben; und
Y für Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S als Ringgliedern steht, wobei Aryl und Hetaryl gegebenenfalls 1 , 2, 3, oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4-AIkOXy und Ci-C4-Haloalkoxy,
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel (II) mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel (III1),
worin X-, R1, E und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und R5 und R6 die bei Ausführungsform A-1.1 genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der
Formel (II) in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (Xl) gemäß obiger Definition;
(i-b2) Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls unter Erhalt eines Biphenyls der Formel (XII) gemäß obiger Definition;
und
(i-b3) Entfernen des Restes R6 und falls erforderlich R5 unter Erhalt der Verbindung (X) gemäß obiger Definition.
Bezüglich geeigneter und bevorzugter Verbindungen (XIII), (II) und (III1) sowie der Durchführung der Schritte (i), (i-b1), (i-b2) und (i-b3) wird vollständig auf das zu Verfah- ren A-1.1 Gesagte Bezug genommen.
Die Überführung der Verbindung I' bzw. I oder Xl in die Verbindung IV bzw. IV oder XIII erfolgt gemäß üblichen Verfahren des Standes der Technik zur Amidbildung.
So umfasst Verfahren B in einer bevorzugten Ausführungsform außerdem folgende Schritte: (iii) Λ/-Acylierung der in Schritt (i) oder Schritt (ii) oder Schritt (i-a) oder Schritt (i-b3) erhaltenen Verbindung der Formel (I1) bzw.(l) oder (X) durch Umsetzung mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel (V),
/O
Y^ (V)
W
worin Y die zuvor genannte Bedeutung hat, und W eine Austrittsgruppe bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV) oder der Formel (IV) oder (XIII), worin R1, m, E und A' die zuvor genannten
Bedeutungen haben, und
(iv) gegebenenfalls Überführen der in Schritt (iii) erhaltenen Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (IV), worin A für Wasserstoff steht.
Die zuvor für R1, m, E, A und A als bevorzugt genannten Bedeutungen sind auch für die Verbindungen der Formeln (IV) und (IV) bzw. (XIII) bevorzugt.
Auch hier gilt, dass die Verbindungen (I) und (I1) identisch sind, mit der einzigen Ausnahme, dass A in Verbindungen (I1) im Unterschied zu A in Verbindungen (I) nicht für Wasserstoff steht. Ebenso gilt, dass die Verbindungen (IV) und (IV) identisch sind, mit der einzigen Ausnahme, dass A' in Verbindungen (IV) im Unterschied zu A in Verbindungen (IV) nicht für Wasserstoff steht (wobei jedoch bei der 2. Variante der Ausfüh- rungsform B-1 und bei Ausführungsform B-1.1 die Gruppe A' in eine Aminogruppe NH2 überführt wird).
In den Verbindungen der Formeln (V), (IV), (IV) und (XIII) steht Y vorzugsweise für 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2, oder 3 Stickstoffatomen als Ringgliedern, wobei der Hetarylrest gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten trägt, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-AIkVl und Ci-C4-Haloalkyl. Vorzugsweise trägt der 5- oder 6-gliedrige Hetarylrest Y 1 oder 2 Substituenten, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Halogen, CrC4-AIkVl und Ci-C4-Haloalkyl.
Der 5- oder 6-gliedrige Hetarylrest mit 1 , 2, oder 3 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht beispielsweise für Pyrrolyl, wie 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, Pyrazolyl, wie 1-, 3-, 4- oder 5-(1 H)-Pyrazolyl, Imidazolyl, wie 1-, 3-, 4- oder 5-(1 H)-Imidazolyl, Triazolyl, wie 1-, 4- oder 5-[1 ,2,3]-(1 H)-Triazolyl, 2- oder 4-[1 ,2,3]-(2H)-Triazolyl, Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4- Pyridyl, Pyrazinyl, wie 2-Pyrazinyl, Pyrimidinyl, wie 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, Pyridazi- nyl, wie 3- oder 4-Pyridazinyl, oder Triazinyl, wie 2-[1 ,3,5]-Triazinyl. Bevorzugt steht der 5- oder 6-gliedrige Hetarylrest mit 1 , 2, oder 3 Stickstoffatomen als Ringgliedern für Pyrazolyl, wie 1 -, 3-, 4- oder 5-(1 H)-Pyrazolyl, oder für Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, und insbesondere für Pyrazol-4-yl oder Pyridin-3-yl. Speziell steht Y für 2-Chlorpyrid-3-yl, 1-Methyl-3-(trifluormethyl)-pyrazol-4-yl, 1-Methyl- 3-(difluormethyl)-pyrazol-4-yl oder 1 ,3-Dimethyl-5-fluorpyrazol-4-yl.
Zur erfindungsgemäßen Λ/-Acetylierung eines Aminobiphenyls der Formel (I) bzw. (X) in Schritt (iii) wird als Reagenz der Formel (V) in der Regel eine Carbonsäure oder zur Amidbildung befähigtes Derivat einer Carbonsäure, wie etwa ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder Ester, eingesetzt. Dementsprechend handelt es sich bei der Austrittsgruppe W üblicherweise um Hydroxy, Halogenid, insbesondere Chlorid oder Bromid, einen Rest -OR7 oder einen Rest -O-CO-R8.
Wird die Verbindung (V) als Carbonsäure (Y-COOH; W = OH) eingesetzt, so kann die Reaktion in Schritt (iii) in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes durchgeführt werden. Geeignete Kopplungsreagenzien (Aktivatoren) sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise ausgewählt unter Carbodiimiden, wie DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) und DCI (Diisopropylcarbodiimid), Benzotriazolderivaten, wie HBTU ((O-Benzotriazol- 1-yl)-N,N',N'-Tetramethyluroniumhexafluorophosphat) und HCTU (1 H-Benzotriazolium- 1 -[bis(dimethylamino)methylen]-5-chlor-tetrafluoroborat) und Phosphonium- Aktivatoren, wie BOP ((Benzotriazol-1-yloxy)-tris(dimethylamino)phosphonium- hexafluorophosphat), Py-BOP ((Benzotriazol-1 -yloxy)-tripyrrolidinphosphoniumhexa- fluorophosphat) und Py-BrOP (Bromtripyrrolidinphosphoniumhexafluorophosphat). Im Allgemeinen wird der Aktivator im Überschuss eingesetzt. Die Benzotriazol- und Phosphonium-Kopplungsreagenzien werden in der Regel in einem basischen Medium eingesetzt.
Geeignete Derivate der Carbonsäure Y-COOH sind alle Derivate, die mit dem Amino- biphenyl (I), (I1) oder (X) zu dem Amid (IV), (IV) oder (XIII) reagieren können, wie beispielsweise Ester Y-C(O)-OR7 (W = OR7), Säurehalogenide Y-C(O)X, worin X für ein Halogenatom steht (W = Halogen), oder Säureanhydride Y-CO-O-OC-R8 (W = -0-C0- R8)
Bei dem Säureanhydrid Y-CO-O-OC-R8 handelt es sich entweder um ein symmetrisches Anhydrid Y-CO-O-OC-Y (R8 = Y), oder um ein asymmetrisches Anhydrid, worin -O-OC-R8 für eine Gruppe steht, die durch das in die Reaktion eingesetzte Amino- biphenyl (I), (I1) oder (X) leicht verdrängt werden kann. Geeignete Säurederivate, mit der die Carbonsäure Y-COOH geeignete gemischte Anhydride bilden kann, sind beispielsweise die Ester von Chlorameisensäure, z. B. Isopropylchlorformiat und Isobu- tylchlorformiat, oder von Chloressigsäure.
Geeignete Ester Y-COOR7 leiten sich vorzugsweise von Ci-C4-Alkanolen R7OH ab, worin R7 für CrC4-AIkVl steht, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-
Butanol, Butan-2-ol, Isobutanol und tert-Butanol, wobei die Methyl- und Ethylester (R7 = Methyl oder Ethyl) bevorzugt sind. Geeignete Ester können sich auch von C2-C6- Polyolen, wie Glykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Erythritol, Pentaerythritol und Sorbi- tol, ableiten, wobei der Glycerinester bevorzugt ist. Wenn Polyol-Ester eingesetzt werden, so können gemischte Ester, d. h. Ester mit verschiedenen Resten R7, verwendet werden.
Alternativ handelt es sich bei dem Ester Y-COOR7 um einen sogenannten Aktivester, den man formal durch die Umsetzung der Säure Y-COOH mit einem Aktivesterbildenden Alkohol, wie p-Nitrophenol, N-Hydroxybenzotriazol (HOBt), N-Hydroxy- succinimid oder OPfp (Pentaflourphenol) erhält.
Alternativ kann das zur Λ/-Acylierung eingesetzte Reagenz (V) über eine andere gebräuchliche Austrittsgruppe W verfügen, beispielsweise Thiophenyl oder Imidazolyl.
Die erfindungsgemäßen Λ/-Acylierungen mit den zuvor beschriebenen Reagenzien der Formel (V) können analog bekannter Verfahren durchgeführt werden.
Vorzugsweise werden für die Λ/-Acylierung von Verbindungen (I) bzw. (I1) oder (X) Carbonsäurehalogenide (V) eingesetzt, insbesondere solche, bei denen die Austrittsgruppe W für Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt für Chlor steht. Dazu werden vor- zugsweise 0,5 bis 4 Mol und insbesondere 1 bis 2 Mol des Säurechlorids pro 1 Mol der Verbindung (I) bzw. (I1) oder (X) verwendet.
Üblicherweise wird die Λ/-Acylierung eines Aminobiphenyls (I) bzw. (I1) oder (X) mit einem Säurechlorid (V) in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin, durchgeführt, wobei in der Regel 0.5 bis 10 Mol, insbesondere 1 bis 4 Mol der Base pro 1 Mol des Säurechlorids eingesetzt werden.
Häufig wird man zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) bzw. (IV) oder (XIII) die entsprechende Verbindung (I) bzw. (I1) oder (X) zusammen mit der Base vorzugs- weise in einem Lösungsmittel vorlegen und bei einer Temperatur im Bereich von etwa - 300C bis 500C, insbesondere von 0°C bis 25°C, das Säurechlorid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelöst, schrittweise zugeben. Üblicherweise lässt man anschließend bei erhöhter Temperatur, etwa im Bereich von 00C bis 1500C, insbesondere von 15°C bis 800C, weiterreagieren.
Die Acylierung kann jedoch auch in Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Hierzu wird die Acylierung in einem Zweiphasensystem durchgeführt. Dabei ist eine der Phasen wässrig und die zweite Phase basiert auf wenigstens einem mit Wasser im Wesentlichen nicht mischbaren organischen Lösungsmittel. Geeignete wässrige Lö- sungsmittel und geeignete mit Wasser im Wesentlichen nicht mischbare organische Lösungsmittel sind oben und außerdem in der WO 03/37868 beschrieben. In dieser Literaturstelle, in der auch weitere geeignete Reaktionsbedingungen für Acylierungs- verfahren in Abwesenheit von Basen allgemein beschrieben sind, wird hiermit vollauf Bezug genommen.
Steht in Verbindungen (I) bzw. (I1) A bzw. A für eine Aminogruppe, so ist es für die se- lektive Herstellung von Verbindungen (IV) bzw. (IV) erforderlich, diese Aminogruppe vor der Umsetzung in Schritt (iii) zu schützen, um zu verhindern, dass die Acylierung am Stickstoffatom dieser Gruppe abläuft. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu ihrem Einführen sind dem Fachmann bekannt. So kann beispielsweise die Verbindung
(I) bzw. (I1) durch Umsetzung mit Boc-Anhydrid in eine Verbindung (I) bzw. (I1) überführt werden, in der A bzw. A' für NHR6 steht, worin R6 für tert-Butoxycarbonyl steht. Die
Verbindung (I) bzw. (T) kann durch Umsetzung mit Acetylchlorid in eine Verbindung (I) bzw. (I1) überführt werden, in der A bzw. A' für NHR6 steht, worin R6 für Acetyl steht. Die Verbindung (I) bzw. (I1) kann durch Umsetzung mit Dimethylformamid in Gegenwart von POCb oder Thionylchlorid in eine Verbindung (I) bzw. (I1) überführt werden, in der A bzw. A' für N=C-N(CH3^ steht. Die Verbindung (I) bzw. (I1) kann durch Umsetzung mit Allylchlorid in eine Verbindung (I) bzw. (I1) überführt werden, in der A bzw. A' für N(CH2-CH=CH2)2 steht. Die Verbindung (I) bzw. (I1) kann durch Umsetzung mit einem aliphatischen oder aromatischen Aldehyd in eine Verbindung (I) bzw. (I1) überführt werden, in der A bzw. A' für N=C-R steht, worin R für Ci-C3-Alkyl oder Aryl, wie Phenyl, steht. Die Verbindung (I) bzw. (I1) kann durch Umsetzung mit einem Ci-C4-AIkVl- oder Arylsulfonylchlorid, insbesondere mit Methylsulfonylchlorid, in eine Verbindung (I) bzw.
(II) überführt werden, in der A bzw. A' für NHR6 steht, worin R6 für Ci-C4-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl und insbesondere für Methylsulfonyl steht. Die Verbindung (I) bzw. (I1) kann durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, Methyliodid, Methylbromid, Trimethyloxoniumtetrafluoroborat oder Triethyloxoniumtetrafluoroborat, in eine Verbindung (I) bzw. (I1) überführt werden, in der A bzw. A' für (NR7R8R9)+V steht, worin R7, R8 und R9 für Ci -C4-Al kyl, insbesondere für Methyl oder Ethyl stehen und V" für ein Halogenidanion, Sulfat oder Tetrafluoroborat steht. Da die Einführung der Schutzgruppe auf der Stufe der Verbindung (I) bzw. (I1) unter Umständen nicht selektiv verläuft, ist es in diesen Fällen günstiger, die Schutzgruppe bereits vor Schritt (i) einzuführen und somit eine Verbindung (III) einzusetzen, in der A' für eine geschützte Aminogruppe steht. Die Schutzgruppe kann dann gewünschtenfalls nach vollendetem Schritt (iii) oder (iv) mittels bekannter Verfahren wieder abgespalten werden, beispielsweise durch Hydrolyse oder bei Allylschutzgruppen durch Umsetzung mit einer Base in Gegenwart von Palladium und einem Nucleophil wie Malonsäure.
Durch die Umsetzung in Schritt (iii) erhält man, je nachdem, ob Schritt (ii) durchgeführt wurde oder nicht, ein Produkt der Formel (IV), worin A für Wasserstoff steht oder eine davon verschiedene Bedeutung hat (= Verbindung (IV)).
Selbstverständlich haben in den Verbindungen (IV), (IV) und (XIII) R1 und m dieselbe Bedeutung wie im in Schritt (i) eingesetzten Diazoniumsalz (II), A hat dieselbe Bedeu- tung wie im eingesetzten Anilin (III), A hat dieselbe Bedeutung wie A im eingesetzten Anilin (III) oder steht, wenn Schritt (ii) durchgeführt wurde, für Wasserstoff, und Y hat dieselbe Bedeutung wie im eingesetzten Acylierungsmittel (V).
Will man Verbindungen (IV) herstellen, in denen A für Wasserstoff steht, muss entweder in Anschluss an Schritt (i) noch eine Umsetzung nach Schritt (ii) erfolgen oder alternativ im Anschluss nach Schritt (iii) eine Umsetzung nach Schritt (iv) durchgeführt werden. Alternativ geht man nach der 2. Variante der Ausführungsform B-1 bzw. nach Ausführungsform B-1.1 vor.
Bezüglich Schritts (ii) wird auf die Ausführungen zu Verfahren A Bezug genommen.
In Schritt (iv) kann, wie auch schon zu Schritt (ii) ausgeführt, jede dem Fachmann bekannte Reaktion zum Einsatz kommen, die geeignet ist, eine Gruppe A' an einem Phe- nylring in ein Wasserstoffatom zu überführen. Dementsprechend geht die Herstellung von Verbindungen (IV), in denen A für H steht, von geeigneten Verbindungen (IV) aus, in denen A' für einen Rest steht, der in Wasserstoff überführbar ist.
Vorzugsweise wird dafür in Schritt (iv) eine Verbindung (IV) eingesetzt, in der A' für Halogen, insbesondere Brom, oder NR5R6, insbesondere NH2 oder eine mit einer
Schutzgruppe versehene Aminogruppe, wie tert-Butoxycarbonylamino (NHBoc), Acety- lamino, Dimethylformamidino, Diallylamino, Ci-C4-Alkylimino, Aryl-Ci-C4-alkylimino, z.B. Benzylimino, Ci-C4-Alkylsulfonylamino oder Arylsulfonylamino oder A' für (NR7R8RS)+V- steht.
Handelt es sich bei dem Substituent A' um Halogen, insbesondere Brom, so kann er mittels reduktiver Dehalogenierung, z. B. mittels Triphenylzinnhydrid (J. Org. Chem. 1963, 28, 2332), Lithiumaluminiumhydrid (J. Chem. Res. 1990, 190) oder katalytischer Hydrierung durch ein Wasserstoffatom ausgetauscht werden.
Eine Aminogruppe als Substituent A' in einer Verbindung (IV) lässt sich durch Diazotie- rung und nachfolgende Reduktion, die vorzugsweise in situ durchgeführt wird, entfernen. Handelt es sich bei dem Substituenten A' um eine geschützte Aminogruppe, so können vor der Diazotierung zunächst übliche Entschützungsreaktionen durchgeführt werden, beispielsweise Entschützen mit Salzsäure oder Chlorwasserstoff in etherischer oder alkoholischer Lösung (für Boc), Hydrolyse in neutraler, saurer oder basischer wässriger Lösung (Acetyl, Dimethylformamidino, Imine) oder durch Umsetzung mit einer Base in Gegenwart von Palladium und einem C-Nucleophil, wie Malonsäure (AIIyI). Bei bestimmten Aminoschutzgruppen, z.B. bei Sulfonamiden, kann die Deami- nierung auch ohne vorhergehendes Entschützen, beispielsweise gemäß dem Verfahren von Wang et al., J. Org. Chem. 2001 , 8293 (Verwendung von Chloramin), durchgeführt werden. Trialkylammoniumsubstituenten [(NR7R8R9)+V] können analog zum Ver- fahren von MacMillan et al., J. Am. Chem. Oc. 2002, 7894 unter milden reduktiven Bedingungen (Natrium) gegen Wasserstoff ausgetauscht werden. Aufgrund der milden Deaminierungsbedingungen bei Sulfonamiden und Trialkylammoniumsubstituenten bietet es sich sogar an, anstelle der Diazotierung und nachfolgende Reduktion des Aminosubstituenten A' diesen in eine Ci-C4-Alkylsulfonamidgruppe oder eine Arylsulfo- namidgruppe, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Ci-C4-Alkylsulfonylchlorid oder einem Arylsulfonylchlorid, vorzugsweise mit Methylsulfonylchlorid, zu überführen und dann der oben beschriebenen Deaminierungsreaktion zu unterwerfen oder die Aminogruppe durch Alkylierung, beispielsweise mit einem der zuvor genannten Alkylie- rungsmittel, in einen Trialkylammoniumsubstituenten zu überführen und diesen dann der oben beschriebenen reduktiven Deaminierungsreaktion zu unterwerfen.
Die Aufarbeitung der in Schritt (iii) bzw. (iv) erhaltenen Reaktionsgemische und die Isolierung der Verbindung der Formel (IV) bzw. (IV) oder (XIII) erfolgt in üblicher Wei- se, beispielsweise durch eine wässrige, extraktive Aufarbeitung, durch Entfernen des Lösungsmittels, z. B. unter vermindertem Druck, oder durch eine Kombination dieser Maßnahmen. Eine weitere Reinigung kann beispielsweise durch Kristallisation, Destillation oder durch Chromatographie erfolgen.
Durch die erfindungsgemäßen Verfahren A und B lassen sich mit geringem Aufwand und in guten Ausbeuten und Selektivitäten Aminobiphenyle, bevorzugt 2- Aminobiphenyle (I) bzw. (X) herstellen, die geeignete Ausgangsverbindungen zur Herstellung der davon abgeleiteten Carbonsäureamide (IV) bzw. (IV) oder (XIII) sind.
Die Verbindungen (Xl) sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. In bevorzugten Verbindungen (Xl) steht m für 1 und R1 für 4-Fluor oder 4-Chlor. In bevorzugten Verbindungen steht außerdem R5 für Wasserstoff und R6 für Acetyl, Metho- xycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
Einige der Verbindungen I sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Konkret betrifft die Erfindung folgende Verbindungen der Formel Ia
worin
- A für Nitro, R1a für H, R1b für Cl und R1c für H steht;
- A für Cl, RMür H, R1b für CI und R1c für ■ H steht; - A für Br, R1a für H, R1b für Cl und R1c für H steht;
- A für NH2, R1a für H, R1b für Cl und R1c für Cl steht;
- A für Br, R1a für H, R1b für Cl und R1c für Cl steht;
- A für NH2, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht; - A für Nitro, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht;
- A für Cl, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht;
- A für Br, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht;
- A für F, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht.
Beispiele
I. Herstellung des Diazoniumsalzes
Die nachfolgenden Beispiele sollen exemplarisch zeigen, wie Diazoniumsalze hergestellt werden. Die in den nachfolgenden Beispielen Il eingesetzten Diazoniumsalze wurden analog unter Verwendung der entsprechend substituierten Anilinverbindungen hergestellt.
1.1 3,4,5-Trifluorphenyldiazoniumtetrafluoroborat
Zu einer eisgekühlten Lösung von 3,4,5-Trifluoranilin (2,00 g; 13,6 mmol) in 50%iger Tetrafluoroborsäure (5,0 ml) tropfte man unter Rühren eine Lösung von Natriumnitrit (1 ,04 g; 15,1 mmol) in Wasser (1 ,5 ml). Nach weiteren 15 Minuten bei 00C wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit kaltem Diethylether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 2,91 g (1 1 ,8 mmol; 87% der Theorie) der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.
1H-NMR (250 MHz, CD3CN): δ = 7,47 (m, 2H) 13C-NMR (62,9 MHz, CD3CN): δ = 120,4 (m, 2CH)
1.2 4-Chlorphenyldiazoniumchlorid
2,6g 98%iges fein gepulvertes 4-Chloranilin (20.0 mmol) wurden in 20 ml Wasser und 20 ml 10%iger Salzsäure (das Lösungsmittelgemisch wurde zuvor am Rotationsverdampfer dreimal evakuiert und mit Argon belüftet) gelöst. Zu der Lösung tropfte man bei 0 bis 5°C unter Argon eine Lösung von 1 ,4 g Natriumnitrit (20.0 mmol) in 10 ml Wasser (zuvor mit Argon entgast) über 10 Minuten zu. Die klare Diazoniumsalzlösung wurde weitere 15 Minuten bei 00C gerührt und unter Argon gehalten.
II. Herstellung von kernsubstituierten 2-Aminobiphenylen der Formel (I) Allgemeine Vorschrift
40 mmol eines Anilinderivats (III) wurden in einer Mischung aus 20 ml Wasser, 8 ml 10 Gew.-%ige wässrige Salzsäure und 8 ml einer 1 M Lösung von Titan(lll)chlorid in 16 ml 10 Gew.-%iger wässriger Salzsäure (48 mmol HCl) suspendiert bzw. gelöst. Zu dieser Suspension bzw. Lösung gab man bei Raumtemperatur 2 mmol des Tetrafluoroborat- salzes einer Diazoniumverbindung (II) in kleinen Portionen als Feststoff über einen Zeitraum von 10 Minuten zu. Nachdem die so entstandene Mischung weitere 15 Minuten gerührt wurde, gab man eine Lösung von 4.0 g Natriumhydroxid und 4.0 g Natri- umsulfit in 40 ml Wasser zu. Die Reaktionsmischung wurde dreimal mit Diethylether extrahiert und die kombinierten organischen Phasen anschließend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen des Rohprodukts unter verminderten Druck und säulenchromatographische Aufreinigung wurde das 2-Aminobiphenyl als hellbraunes Öl erhalten.
11.1 4'-Fluorbiphenyl-2,5-diamin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 60%
DC: Rf 0,5 (Essigsäureethylester)
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 3,36 (s, 4H), 6,52 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 6,58 (dd, J = 2,9
Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,1 1 (dd, J = 8,6 Hz, JHF = 8,6 Hz, 2H),
7,40 (dd, JHF = 5,4 Hz, J = 8,6 Hz, 2H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 1 15,5 (d, JCF = 21 ,3 Hz, 2*CH), 116,2 (CH), 1 17,2
(CH), 1 17,6 (CH), 127,8 (Cq), 130,6 (d, JCF = 7,9 Hz, 2*CH), 135,5 (d, JCF = 3,4 Hz,
Cq), 135,7 (Cq), 138,5 (Cq), 161 ,9 (d, JCF = 246,1 Hz, Cq).
EI-MS: m/z (%) = 203 (14), 202 (100) [M+], 201 (19), 200 (8), 185 (7), 184 (12), 174 (5),
108 (13), 101 (6), 100 (6), 91 (7), 86 (3), 84 (5), 80 (6). HR-EI-MS: m/z = 202,0908, berechnet: 202,0906 (C12H11FN2).
II.2A 4'-Chlorbiphenyl-2,5-diamin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 56%
DC: Rf 0,5 (Essigsäureethylester)
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 3,42 (s, 4H), 6,52 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 2,5
Hz, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,37-7,41 (m, 4H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 1 16,2 (CH), 117,1 (CH), 117,2 (CH), 127,2 (Cq),
128,5 (2χCH), 130,1 (2χCH), 132,5 (Cq), 135,4 (Cq), 137,9 (Cq), 138,5 (Cq). EI-MS: m/z (%) = 220 (34) [37CI-M+], 219 (16), 218 (100) [35CI-M+], 183 (14), 182 (25), 181 (8), 167 (7), 166 (8), 92 (12), 91 (22), 86 (10), 84 (13). HR-EI-MS: m/z = 218,0606, berechnet: 218,0611 (Ci2Hn35CIN2).
II.2B 4'-Chlorbiphenyl-2,5-diamin
(Umsatzgröße gegenüber I.2A um den Faktor 5 bezüglich eingesetzten Amins (III) erhöht und Menge an Ti(III) bezogen auf das Diazoniumsalz gesenkt)
Zu einer Lösung von 21 ,6 g (200 mmol) p-Phenylendiamin in 100 ml Wasser, 55 ml 10 Gew.-%ige Salzsäure und 25 ml einer 1.1 M Lösung von Titan(lll)chlorid in 10 Gew.- %iger Salzsäure wurde bei Raumtemperatur 2,24 g (10 mmol) Chlorphenyldiazonium- Tetrafluoroborat über 15 Minuten in kleinen Portionen zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wurde eine Lösung von 20 g Natriumhydroxid und 20 g Natriumsulfit in 200 ml Wasser zugetropft. Durch fünffache Extraktion der Reaktionsmischung mit einer Mischung aus 30 ml Diethylether und 150 ml Pentan wurde das Produkt isoliert. Die kombinierten organischen Phasen wurden anschließend mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen des Rohprodukts unter vermindertem Druck reinigte man säulenchromatographisch an Kieselgel (Essigsäureethylester) auf.
Ausbeute: 60%
II.2C 4'-Chlorbiphenyl-2,5-diamin
Synthese der Verbindung ohne zwischenzeitliche Isolierung des Diazoniumsalzes.
Zu einer Lösung von fein gepulvertem 4-Chloranilin (2.55 g, 20.0 mmol) in Wasser (20 ml) und 10%iger Salzsäure (20 ml, ca. 3M) (Lösungsmittelgemisch am Rotationsver- dampfer dreimal evakuiert und mit Argon belüftet) tropft man bei 00C unter Argon eine Lösung von Natriumnitrit (1.38 g, 20.0 mmol) in Wasser (10 ml) (zuvor mit Argon entgast) über 10 Minuten zu. Die klare Diazoniumsalzlösung wird weitere 15 Minuten bei 00C gerührt und unter Argon gehalten. Für den folgenden Versuch werden 5 ml Diazoniumsalzlösung entnommen (5 ml Salzlösung enthalten ca. 2 mmol Diazoniumsalz und 2 mmol Salzsäure).
Zu einer Lösung von Phenylendiamin (4.32 g, 40.0 mmol) in Wasser (25 ml), 10%iger Salzsäure (14 ml) (Wasser-HCI-Gemisch am Rotationsverdampfer entgast) und Ti- tan(lll)chlorid (1 ml, ca. 1 mmol) tropft man die Diazoniumsalzlösung mittels Spritzen- pumpe über einen Zeitraum von 6 Minuten zu. Nach beendeter Zugabe wird für weitere 10 Minuten gerührt und mit einer Lösung aus Natriumsulfit und Natriumhydroxid (je 4 g in insgesamt 40 ml Wasser) basisch gemacht. Nach dreimaliger Extraktion mit Diethyl- ether werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösungsmittel erhält man als Rohprodukt ein etwa 1 :1 -Gemisch aus Produkt und Phenylendiamin. Die weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel 100% Ethylace- tat).
Ausbeute: 70% (bezogen auf 4-Chloranilin)
II.3 2'-Chlorbiphenyl-2,5-diamin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 39%
DC: Rf 0,5 (Essigsäureethylester) 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 3,23 (s, 4H), 6,47 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,47-7,50 (m, 1 H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 1 16,8 (CH), 117,1 (CH), 117,6 (CH), 126,8 (Cq),
127.1 (CH), 128,9 (CH), 129,7 (CH), 131 ,7 (CH), 133,6 (Cq), 136,1 (Cq), 138,0 (Cq),
138.2 (Cq). EI-MS: m/z (%) = 220 (34) [37CI-M+], 219 (14), 218 (100) [35CI-M+], 184 (1 1), 183 (68),
182 (63), 181 (23), 167 (20), 166 (33), 154 (9), 139 (6), 127 (13), 109 (6), 108 (10), 92 (32), 91 (44), 86 (1 1 ), 84 (17), 80 (13), 77 (19).
HR-EI-MS: m/z = 218,0608, berechnet: 262,061 1 (Ci2Hn35CIN2).
II.4 2'-Brombiphenyl-2,5-diamin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 48% DC: Rf 0,5 (Essigsäureethylester)
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 3,23 (s, 4H), 6,45 (dd, J = 0,7 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 0,7 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (ddd, J = 2,0 Hz, J = 7,2 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (ddd, J = 1 ,2 Hz, J = 7,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 1 ,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 1 16,8 (CH), 117,1 (CH), 117,4 (CH), 123,9 (Cq), 127,7 (CH), 128,6 (Cq), 129,1 (CH), 131 ,6 (CH), 132,9 (CH), 135,9 (Cq), 138,2 (Cq), 140,1 (Cq). EI-MS: m/z (%) = 265 (12), 264 (95) [81Br-M+], 263 (16), 262 (100) [79Br-M+], 184 (12),
183 (92), 182 (53), 181 (24), 167 (27), 166 (49), 154 (13), 1 19 (12), 105 (9), 92 (32), 91 (57), 86 (46), 84 (71 ), 77 (17).
HR-EI-MS: m/z = 262,0100, berechnet: 262,0106 (Ci2Hn79BrN2). 11.5 4'-Methoxybiphenyl-2,5-diamin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 49%
DC: Rf 0,4 (Essigsäureethylester)
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 3,42 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,55-6,59 (m, 2H), 6,64 (d, J
= 8,1 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 55,3 (CH3), 114,1 (2χCH), 115,9 (CH), 117,0 (CH), 118,0 (CH), 128,7 (Cq), 130,1 (2χCH), 131,8 (Cq), 136,0 (Cq), 138,2 (Cq), 158,7 (Cq).
EI-MS: m/z (%) = 215 (15), 214 (100) [M+], 199 (21), 182 (4), 171 (4), 170 (4), 169 (4),
154 (6), 148 (5), 133 (6), 123 (7), 119 (17), 109 (10), 108 (23), 107 (10), 105 (14), 91
(15), 85(11), 80(8), 71 (16), 70(13).
HR-EI-MS: m/z = 214,1 102, berechnet: 214,1 106 (Ci3Hi4N2O).
11.6 4'-Phenoxybiphenyl-2,5-diamin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 15%
DC: Rf 0,5 (Essigsäureethylester)
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 3,45 (s, 4H), 6,58-6,62 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz,
1 H), 7,04-7,09 (m, 4H), 7,13 (tt, J = 1 ,1 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 7,5 Hz, J =
8,9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 1 16,3 (CH), 117,2 (CH), 118,0 (CH), 1 18,8 (2χCH),
1 19,1 (2χCH), 123,4 (CH), 128,4 (Cq), 129,8 (2(CH), 130,3 (2(CH), 134,4 (Cq), 136,0
(Cq), 138,1 (Cq), 156,5 (Cq), 157,0 (Cq).
EI-MS: m/z (%) = 277 (23), 276 (100) [M+], 183 (10), 182 (13), 167 (4), 154 (4), 138
(8). HR-EI-MS: m/z 276,1264, berechnet: 276,1263 (C18H16N2O).
11.7 4'-Chlor-5-methoxybiphenyl-2-amin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 15%
DC: 0,7 (Essigsäureethylester/Dichlormethan (1/20))
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 3,77 (s, 3H), 3,90 (br s, 2H), 6,70 (d, J = 2,7 Hz, 1 H),
6,76 (dd, J = 0,6 Hz, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 2,7 Hz, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,41 (s, 4H). 13C-NMR: (90,6 MHz, CDCI3): ( = 55,8 (CH3), 114,7 (CH), 115,7 (CH), 117,4 (CH), 127,9 (Cq), 128,9 (2(CH), 130,4 (2(CH), 133,3 (Cq), 136,3 (Cq), 137,7 (Cq), 153,1 (Cq). EI-MS: m/z (%) = 239 (8), 237 (11), 235 (29) [37CI-M+] 234 (14), 233 (93) [35CI-M+], 220 (33), 219 (16), 218 (100), 203 (1 1 ), 190 (14), 183 (10), 167 (9), 155 (9), 154 (1 1 ), 128 (1 1 ), 127 (19), 1 13 (7), 99 (7), 86 (44), 84 (62). HR-EI-MS: m/z = 233,0601 , berechnet 233,0608 (Ci3Hi2 35CINO).
11.8 θ-Amino^'-chlorbiphenyl-S-carbonsäuremethylester
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 38%
DC: 0,4 (Essigsäureethylester/Pentan (1/4))
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 3,86 (s, 3H), 4,20 (br s, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H),
7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J =
2,1 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 51 ,7 (CH3), 1 14,6 (CH), 120,1 (Cq), 125,3 (Cq), 129,2
(2χCH), 130,4 (2χCH), 130,8 (CH), 132,3 (CH), 133,6 (Cq), 136,8 (Cq), 147,7 (Cq),
167,0 (Cq).
EI-MS: m/z (%) = 263 (31 ) [37CI-M+], 262 (18), 261 (98) [35CI-M+], 232 (29), 231 (12),
230 (100), 168 (9), 167 (47), 166 (14), 162 (1 1 ), 161 (8), 139 (9), 1 15 (12), 97 (1 1 ), 84 (23).
HR-EI-MS: m/z = 261 ,0559, berechnet: 261 ,0557 (Ci4Hi2 35CINO2).
11.9 1 -(6-Amino-4'-chlorbiphen-3-yl)ethanon
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: 35%
DC: 0,4 (Essigsäureethylester/Pentan (1/4))
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 2,52 (s, 3H), 4,20 (br s, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J =
2,2 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H).
13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 26,1 (CH3), 1 14,5 (CH), 125,1 (Cq), 128,1 (Cq), 129,3
(2χCH), 130,0 (CH), 130,4 (2χCH), 131 ,4 (CH), 133,7 (Cq), 136,7 (Cq), 148,1 (Cq),
196,4 (Cq). EI-MS: m/z (%) = 245 (17) [37CI-M+], 246 (1 1 ), 245 (54) [35CI-M+], 232 (34), 231 (17),
230 (100), 205 (13), 203 (37), 168 (12), 167 (66), 166 (15), 139 (16), 1 15 (16), 84 (23).
HR-EI-MS: m/z = 245,0608, berechnet: 245,0608 (Ci4Hi2 35CINO).
11.10 fe/t-Butyl-(6-amino-4'-chlorbiphen-3-yl)-carbamat
Zu einer Lösung von 0,68 g (3,1 mmol) 4'-Chlorobiphenyl-2,5-diamin in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden unter Argon bei einer Temperatur von 00C 0,54g (2,5 mmol Di-fe/t-Butyldicarbonat zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung unter Rühren auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte dann weitere 12 Stunden. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Pentan, 1 :4 → 1 :1) gereinigt.
Ausbeute: 65%.
DC: Ri 0,6 (Essigsäureethylester/Pentan (1/2))
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 1 ,50 (s, 9H), 3,60 (br s, 2H), 6,32 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,08- 7,15 (m, 2H), 7,39 (s, 4H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 28,4 (3*CH3), 80,1 (Cq), 116,4 (CH), 120,5 (br CH), 121 ,7 (br CH), 126,9 (Cq), 128,9 (2*CH), 130,1 (Cq), 130,4 (2*CH), 133,2 (Cq), 137,4 (Cq), 139,0 (Cq), (ein Cq fehlt).
11.11 3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2-amin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift, jedoch ohne Zugabe von Natriumsulfit bei der Aufarbeitung.
Ausbeute: 32% DC: 0,6 (Essigsäureethylester/Pentan (1/4))
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 3,80 (br s, 2H), 6,72 (dd, JHF = 4,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,82 (dd, JHF = 9 Hz, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,90 (ddd, J = 3,0 Hz, JHF = 8,1 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1 H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 1 15,8 (d, JCF = 22,3 Hz, CH), 1 16,4 (d, JCF = 22,8 Hz, CH), 1 17,0 (d, JCF = 7,8 Hz, CH), 126,1 (d, JCF = 7,2 Hz, Cq), 128,3 (s, CH), 130,9 (s, 2xCH), 131 ,9 (s, Cq), 133,0 (s, Cq), 138,4 (d, JCF = 1 ,6 Hz, Cq), 139,1 (d, JCF = 2,2 Hz, Cq), 156,4 (d, JCF = 227,6 Hz, Cq). EI-MS: m/z (%) = 259 (11 ) [37CI2-M+], 258 (10), 257 (65) [35CI37CI-M+], 256 (17), 255 (100) [35CI2-M+], 221 (9), 220 (9), 219 (26), 186 (8), 185 (65), 184 (18), 157 (1 1.
11.12 3',4', 5'-Trifluorbiphenyl-2,5-diamin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift. Bei Zusatz von 20 ml Dichlor- methan zur Reaktionsmischung erhöht sich die Ausbeute auf 31 %.
Ausbeute: 24% bzw. 31 % DC: Rύ 0,6 (100% Ethylacetat)
1H-NMR: (360 MHz, CDCI3): δ = 3,35 (br s, 4H), 6,46 (dd, J = 0,5 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 0,5 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,07 (dd, JHF = 6,6 Hz, JHF = 8,7 Hz, 2H). 13C-NMR: (90,6 MHz, CDCI3): δ = 113,1 (dd, JCF = 6,3 Hz, JCF = 15,2 Hz, 2*CH), 1 17,0 (CH), 1 17,1 (CH), 117,6 (CH), 125,6 (m, Cq), 135,4 (Cq), 135,6 (dt, JCF = 4,9 Hz, JCF = 7,9 Hz, Cq), 138,7 (td, JCF = 15,3 Hz, JCF = 251 ,4 Hz, Cq) 138,8 (Cq), 151 ,1 (ddd, JCF = 4,3 Hz, JCF = 9,9 Hz, JCF = 250,3 Hz, 2*Cq). EI-MS: m/z (%): 239 (14), 238 (100) [M+], 220 (8), 218 (8), 217 (8), 210 (8).
11.13 5,4'-Dichlorbiphenyl-2-amin
Durchführung entsprechend der allgemeinen Vorschrift.
Ausbeute: Ausbeute: 19%
DC: Rύ 0.5 (Essigsäureethylester/Pentan 1 :4)
1H-NMR: (360 MHz, CDCI3): δ = 3.80 (br s, 2 H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.07 (d, J =
2.5 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
13C-NMR: (90.6 MHz, CDCI3): δ = 1 16.8 (CH), 123.3 (Cq), 127.6 (Cq), 128.5 (CH), 129.2
(2χCH), 129.8 (CH), 130.3 (2χCH), 133.7 (Cq), 136.7 (Cq), 142.0 (Cq).
EI-MS: m/z {%) = 241 (10) [37CI2-M+], 240 (10), 239 (68) [35CI37CI-M+], 238 (18), 237
[35CI2-M+], 204 (7), 203 (10), 202 (25), 201 (30), 168 (7), 167 (50), 166 (18), 161 (7), 139 (12), 102 (9), 100 (19), 83 (27).
HR-EI-MS: Ci2H9 35CI2N calcd.: 237.0112, found.: 237.0107.
11.14 5-Brom-4'-chlorbiphenyl-2-amin
Langsame Zugabe von 4-Chlorphenyldiazonium-tetrafluoroborat (0.23 g, 1.0 mmol) zu einer gerührten Lösung von 4-Bromanilin (0.86 g, 5.0 mmol) in Titan(lll)-chlorid (5 ml, 1 M Lösung in 3M HCl), Wasser (5 ml) und Acetonitril (5 ml). Nach beendeter Zugabe wird für 10 Minuten weiter gerührt und mit 3N Natronlauge (15 ml) basisch gemacht. Nach Extraktion mit Diethylether und Trocknen der organischen Phase über Natrium- sulfat wird im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Pentan 1 :4) gereinigt.
Ausbeute: 18%
DC: Rf: 0.6 (Essigsäureethylester/Pentan 1 :4) 1H-NMR: (500 MHz, CDCI3): δ = 3.71 (br s, 2 H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J =
2.4 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.42 (d, J
= 8.6 Hz, 2 H).
13C-NMR: (90.6 MHz, CDCI3): δ = 1 10.3 (Cq), 117.2 (CH), 128.0 (Cq), 129.2 (2χCH),
130.3 (2χCH), 131.4 (CH), 132.6 (CH), 133.7 (Cq), 136.5 (Cq), 142.6 (Cq). EI-MS: m/z {%) = 285 (26) [81Br37CI-M+], 284 (16), 283 (100), 282 (2), 281 (86)
[79Br35CI-M+]. 11.15 5-Chlor-3',4',5'-trifluorbiphenyl-2-amin
Langsame Zugabe von 3,4,5-Trifluorphenyldiazonium-tetrafluoroborat (0.25 g, 1.0 mmol) zu einer gerührten Lösung von 4-Chloranilin (0.86 g, 5.0 mmol) in Titan(lll)- chlorid (5 ml, 1 M Lösung in 3M HCl) und Wasser (5 ml). Nach beendeter Zugabe wird für 10 Minuten weiter gerührt und mit 3N Natronlauge (15 ml) basisch gemacht. Nach Extraktion mit Diethylether und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Pentan 1 :4) gereinigt.
Ausbeute: 17%
DC: Rύ 0.7 (Essigsäureethylester/Pentan 1 :4)
1H-NMR: (360 MHz, CDCI3): δ = 3.73 (br s, 2 H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J =
2.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 6.5 Hz, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1 H).
13C-NMR: (90.6 MHz, CDCI3): δ = 1 13.2 (dd, J = 6.1 Hz, J = 15.2 Hz, 2χCH), 1 17.1 (CH), 123.4 (Cq), 125.5 (m, Cq), 129.2 (CH), 129.6 (CH), 134.2 (dt, J = 5.0 Hz, J = 7.9 Hz, Cq), 139.2 (td, J = 15.3 Hz, J = 251.2 Hz, Cq), 141.9 (Cq), 151.4 (ddd, J = 4.3 Hz1 J = 10.1 Hz, 251.3 Hz, 2χCq). EI-MS: m/z (%) = 259 (32) [37CI-M+], 258 (15), 257 (100) [35CI-M+].
11.16 3',4'-Dichlorbiphenyl-2,5-diamin
Langsame Zugabe von 3,4-Dichlorphenyldiazonium-tetrafluoroborat (0.26 g, 1.0 mmol) zu einer gerührten Lösung von 1 ,4-Phenylendiamin (0.54 g, 5.0 mmol) in Titan(lll)- chlorid (2 ml, 1 M Lösung in 3M HCl) und Wasser (8 ml). Nach beendeter Zugabe wird für 10 Minuten weiter gerührt und mit 3N Natronlauge (10 ml) und Natriumsulfit basisch gemacht. Nach Extraktion mit Diethylether und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels Säulenchroma- tographie an Kieselgel (100% Essigsäureethylester) gereinigt.
Ausbeute: 46% de. 0.6 (100% Essigsäureethylester)
1H-NMR: (360 MHz, CDCI3): δ = 3.33 (br s, 4 H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.3 Hz, 1
H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).
13C-NMR: (90.6 MHz, CDCI3): δ = 1 16.9 (CH), 117.3 (CH), 117.5 (CH), 126.3 (Cq),
128.4 (CH), 130.6 (CH), 130.9 (CH), 131.1 (Cq), 132.7 (Cq), 135.6 (Cq), 138.8 (Cq),
139.7 (Cq). EI-MS: m/z{%) = 256 (11) , 255 (10), 254 (65), 253 (19), 252 (100).
11.17 4'-Trifluormethylbiphenyl-2,5-diamin Ausbeute: 21 %
DC: 0.5 (100% Essigsäureethylester)
1H-NMR: (360 MHz, CDCI3): δ = 3.41 (br s, 4H), 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
13C-NMR: (90.6 MHz, CDCI3): δ = 1 16.8 (CH), 117.4 (CH), 117.5 (CH), 124.1 (q, J = 271.7 Hz, Cq), 125.5 (q, J = 3.8 Hz, 2χCH), 127.3 (Cq), 129.1 (q, J = 32.4 Hz, Cq), 129.3 (2χCH), 135.6 (Cq), 138.7 (Cq), 143.4 (q, J = 1.4 Hz, Cq). EI-MS: m/z {%) = 253 (16) , 252 (100) [M+], 251 (12), 231 (8), 182 (9), 126 (5), 1 16 (5), 91 (7). HR-EI-MS: Ci3HnF3N2 calcd.: 252.0874, found.: 252.0864.
Biarylkupplung gemäß Ausführungsform A-1.1
11.18 N-(5-Amino-4'-chloro-biphenyl-2-yl)-acetamid
15,3g 98%iges N-(4-Amino-phenyl)-acetamid (100 mmol) wurden in 60 ml Wasser und 36,5 ml 10%iger Salzsäure (das Lösungsmittelgemisch wurde zuvor am Rotationsver- dampfer dreimal evakuiert und mit Argon belüftet) vorgelegt und auf 500C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurden 20 mmol einer wie unter 1.2 beschrieben hergestellten Aryl- diazoniumchloridlösung tropfenweise unter Argon über einen Zeitraum von 75 Minuten zugegeben. Während des Zulaufs setzte Stickstoffentwicklung ein. Es wurde noch 2 h bei 50-550C nachgerührt. Nach Abkühlung auf 25°C wurde einmal bei Eigen-pH (ca. 0,4) mit 50 ml Ether extrahiert. Anschließend wurde mit Natronlauge auf pH 5,5 eingestellt und 4 x mit 50 ml Ether extrahiert. Die bei pH 5,5 erhaltenen Ether-Extrakte wurden vereinigt, zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen am Rotationsverdampfer unter verringertem Druck verblieben 1 ,2 g eines dunklen Rückstands, der laut GC zu 52 Fl% N-(5-Amino-4'-chloro- biphenyl-2-yl)-acetamid und zu 9,7 Fl% N-(6-Amino-4'-chloro-biphenyl-3-yl)-acetamid enthielt.
Die Molmassen der Isomere [35CI-M+ = 260] wurden über GC/MS bestätigt. Die Zuordnung der Struktur N-(5-Amino-4'-chloro-biphenyl-2-yl)-acetamid als Hauptprodukt konn- te durch 1H-NMR in CDCI3 getroffen werden. Folgende Signale wurden dem Hauptprodukt zugeordnet:
1 H-NMR (360MHz, CDCI3): δ = 1 ,99 (s, 3H), 6,54 (d, 4J = 2,7 Hz, 1 H), 6,67 (dd, 3J = 8,6 Hz, 4J = 2,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, 3J = 8,6 Hz, 1 H)
11.19 N-(5-Amino-4'-chloro-biphenyl-2-yl)-acetamid (mit Titan(lll)chlorid als Reduktionsmittel) 15,3g 98%iges N-(4-Amino-phenyl)-acetamid (100 mmol) wurden in 60 ml Wasser und 36,5 ml 10%iger Salzsäure (das Lösungsmittelgemisch wurde zuvor am Rotationsverdampfer dreimal evakuiert und mit Argon belüftet) vorgelegt. Dann wurden 10 g einer 15%igen Lösung von Titan(lll)chlorid (10 mmol) in 10%iger Salzsäure zugegeben. Anschließend wurden bei 25°C 20 mmol einer wie unter 1.2 beschrieben hergestellten Aryldiazoniumchloridlösung tropfenweise unter Argon über einen Zeitraum von 70 Minuten zugegeben. Während des Zulaufs setzte Stickstoffentwicklung ein. Der Ansatz rührte 12 h nach. Es wurde einmal bei Eigen-pH (ca. 0,7) mit 50 ml Ether extrahiert. Anschließend wurde mit Natronlauge auf pH 5,5 eingestellt und 4 x mit 50 ml Ether extrahiert. Die bei pH 5,5 erhaltenen Ether-Extrakte wurden vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen am Rotationsverdampfer bei Normaldruck verblieben 1 ,2 g eines dunklen Rückstands, der laut GC zu 58,5 Fl% N-(5-Amino-4'-chloro-biphenyl-2-yl)-acetamid, zu 7,7 Fl% N-(6-Amino-4'- chloro-biphenyl-3-yl)-acetamid und zu 20,9% 4-Chloranilin enthielt.
III. Herstellung von N-acylierten 2-Aminobiphenylen der Formel (IV)
111.1 fe/t-Butyl-{4'-chlor-6-[(2-chlorpyridin-3-carbonyl)-amino]-biphen-3-yl}-carbamat
Zu einer Lösung von 0,43 g (1 ,4 mmol) fe/t-Butyl-(6-amino-4'-chlorbiphen-3-yl)- carbamat und 0,70 ml (0,51 g, 5,1 mmol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan wurde bei einer Temperatur von 00C eine Lösung von 0,37 g (2,1 mmol) 2- Chlornicotinsäurechlorid in 3 ml Dichlormethan (3 ml) langsam zugegeben und 30 Minuten bei 00C weitergerührt. Dann ließ man die Reaktionsmischung unter Rühren auf Raumtemperatur aufwärmen und erhitzte 1 Stunde unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wurde schließlich mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Pentan, 3:1 -» 1 :1 , dann Essigsäureethylester) gereinigt.
Ausbeute: 74%.
DC: Ri 0,5 (Essigsäureethylester/Pentan (1/1 )) 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 1 ,49 (s, 9H), 6,76 ( s, 1 H), 7,26 (dd, J = 2,6 Hz, J = 8,8
Hz, 1 H), 7,29- 7,32 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (s,
1 H), 8,06 (dd, J = 1 ,9 Hz, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,39
(dd, J = 1 ,9 Hz, J = 4,7 Hz, 1 H).
13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 28,3 (3*CH3), 80,7 (Cq), 1 18,6 (CH), 120,1 (CH), 122,8 (CH), 123,4 (CH), 129,1 (2*CH), 129,2 (Cq), 130,6 (2*CH), 131 ,1 (Cq), 133,6
(Cq), 134,3 (Cq), 135,8 (Cq), 136,1 (Cq), 139,9 (CH), 146,7 (Cq), 151 ,1 (CH), 152,7 (Cq),
162,5 (Cq). ESI-MS: m/z = 460 [37CI-M++ H], 458 [35CI-M+ + H], 404 [37CI-M+ - C4H7], 402 [35CI-M+ - C4H7].
111.2 2-Chlor-Λ/-(4'-chlorobiphen-2-yl)-nicotinamid (Boscalid)
0,20 g (0,44 mmol) fe/t-Butyl-{4'-chlor-6-[(2-chlorpyridin-3-carbonyl)-amino]-biphen-3- yl}-carbamat wurden in 4 ml 10%iger Salzsäure, 1 ml Isopropanol und 3 ml Methanol gelöst und 90 Minuten bei einer Temperatur von 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 00C gekühlt und mit 1 ml einer wässrigen Lösung von 0,079 g (1 ,1 mmol) Natriumnitrit tropfenweise versetzt. Man ließ noch 30 Minuten bei 00C and anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Nach Zugabe von 20 ml Isopropanol wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten auf 700C erhitzt. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde Essigsäureethylester zugesetzt und die wässrige Phase mit Natriumcarbonat basisch gestellt. Man extrahierte das Produkt mit Essigsäureethyles- ter (3x) und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethyles- ter/Pentan, 1 :1 ) gereinigt.
Ausbeute: 82%
DC: Rf 0,8 (Essigsäureethylester)
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 7,25-7,27 (m,2 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34-7,37
(m, 1 H), 7,41-7,46 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,13-8,15 (m, 1 H), 8,15 (dd, J =
1 ,8 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,45 (J = 1 ,8 Hz, J = 4,7 Hz, 1 H). 13C-NMR (90,6 MHz, CDCI3): δ = 122,2 (CH), 122,8 (CH), 125,3 (CH), 128,8 (CH),
129,2 (2*CH), 130,2 (CH), 130,7 (2*CH), 131 ,0 (Cq), 132,3 (Cq), 134,2 (Cq), 134,3
(Cq), 136,2 (Cq), 140,0 (CH), 146,6 (Cq), 151 ,2 (CH), 162,5 (Cq).
ESI-MS: m/z = 345 [37CI-M+ + H], 343 [35CI-M+ + H].

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Aminobiphenylen der Formel (I),
worin
m für 0, 1 , 2 oder 3 steht;
jedes R1 jeweils unabhängig für Halogen, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4- Hydroxyalkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, Ci-C4-Alkylthio, Ci-C4-Haloalkylthio, Nitro, Cyano, SO3R3, SO2R3, SO2NR10R11, COOR2, COR4, OCOR4, CONR10R11, NR10COR4, NR10SO2R3, Ci-C4-Alkylimino, Aryl, Aryloxy, Arylcarbonyl, Aryl-
Ci-C4-alkyl, Arylmethoxycarbonyl, Arylalkylimino oder 5- oder θ-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht, wobei die Arylgruppe und die Hetarylgruppe in den 7 zuletzt genannten Resten gegebenenfalls 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, Cr
C4-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy;
A für Wasserstoff, NR5R6, (NR7R8R9)+V-, Halogen, Ci-C4-Alkyl, CrC4-
Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CrC4- Haloalkylcarbonyl, Nitro, Hydroxy, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, Aryl oder Aryloxy, steht, wobei die Arylgruppe in den beiden zuletzt genannten Resten gegebenenfalls 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, CrC4-Alkyl, CrC4-Haloalkyl, CrC4-Alkoxy und CrC4- Haloalkoxy; und
E für Wasserstoff, Halogen, Ci -C4-Al kyl, CrC4-Haloalkyl, CrC4-Hydroxyalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl oder 5- oder θ-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht, wobei die Aryl- und die Hetarylgruppe gegebenenfalls 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, CrC4-Alkyl, Cr
C4-Haloalkyl, CrC4-Alkoxy und CrC4-Haloalkoxy; worin
jedes R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl,
Ci-C4-Hydroxyalkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder oder ein Kationenäquivalent steht;
R3 für Wasserstoff, Ci -C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Hydroxyalkyl, C2- C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, 5- oder 6-gliedriges
Hetaryl mit 1 , 2 oder Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht;
R4 für Wasserstoff, Ci-C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Hydroxyalkyl, C2- C4-Alkenyl, C2-C4-Al kinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, 5- oder 6-gliedriges
Hetaryl mit 1 , 2 oder Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder steht;
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C3-C4- Alkenyl, C3-Cio-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, CrC4-
Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Cr C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, CrC4- Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, CrC4- Alkylsulfonyl, Ci-C4-Halolkylsulfonyl, Aryl, Aryl-Ci-C4-alkyl, Arylcarbo- nyl, Aryloxycarbonyl oder Arylmethoxycarbonyl stehen, wobei die
Arylgruppen der fünf letztgenannten Substituenten gegebenenfalls jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Ci-C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy und CrC4- Haloalkoxy; oder R5 und R6 gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine CrC4- Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe bilden; R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für CrCio-Alkyl stehen; R10 und R11 jeweils unabhängig für Wasserstoff, CrCio-Alkyl, CrCi0- Haloalkyl, CrCio-Hydroxyalkyl, C2-C4-Al ke nyl, C2-C4-Al kinyl, C3-Ci0-
Cycloalkyl, CrC4-Alkylcarbonyl, CrC4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4- Alkenylcarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, CrC4-Alkylsulfonyl, CrC4-Halolkylsulfonyl, Aryl, Aryl-CrC4-alkyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Arylmethoxycar- bonyl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2 oder 3 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S, als Ringglieder stehen, wobei die Aryl- und Hetarylgruppen der 6 letztgenannten Substituenten ge- gebenenfalls jeweils 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Nitro, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, C1-C4- Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy;
R12, R13 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl oder Aryl stehen; und
V- ein einwertiges Anion oder den einem einwertigen Anion äquivalenten Teil eines mehrwertigen Anions bezeichnet;
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der Formel (II) mit einem Anilinderivat der Formel
wonn
A' eine der für A angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, dass A' nicht für Wasserstoff steht;
X- ein einwertiges Anion oder den einem einwertigen Anion äquivalenten Teil eines mehrwertigen Anions bezeichnet, und
m, E und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (I1),
und
(ii) gegebenenfalls Überführen des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls der
Formel (I1) in ein Aminobiphenyl der Formel (I), worin A für Wasserstoff steht.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Aminobiphenylen der Formel (IA),
worin R1, m, A und E die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der Formel (II) mit einem Anilinderivat der Formel
worin
A' eine der für A angegebenen Bedeutungen besitzt, mit der Maßgabe, dass A' nicht für Wasserstoff steht; X" ein einwertiges Anion oder den einem einwertigen Anion äquivalenten
Teil eines mehrwertigen Anions bezeichnet, und
m, E und R1 die oben genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (I1),
(i-a) falls erforderlich Abtrennung des lsomers I1B vom Isomer I1A
und
(N) gegebenenfalls Überführen des in Schritt (i) oder (i-a) erhaltenen Amino- biphenyls der Formel (I1A) in ein Aminobiphenyl der Formel (IA), worin A für Wasserstoff steht; oder
(i-b1 ) für den Fall, dass A' für NR5R6 steht, worin R5 für H steht; und
R6 für eine Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, CT C4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, C1-C4- Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4- Alkylsulfonyl oder Ci-C4-Halolkylsulfonyl steht; oder R5 und R6 gemeinsam eine Schutzgruppe bilden und vorzugsweise ge- meinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 oder eine Gruppe =C-N(CH3)2 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4- alkyliminogruppe bilden:
falls erforderlich Abtrennung des lsomers I1A vom Isomer I1B;
(i-b2) Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) oder (i-b1 ) erhaltenen Amino- biphenyls (I1B) unter Erhalt eines Biphenyls der Formel (XII) und
(i-b3) Entfernen des Restes R6 und falls erforderlich R5 unter Erhalt einer Verbindung (IA), worin A für H steht.
3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 2-Aminobiphenylen der allgemeinen Formel (X),
worin
R1, E und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel (II) mit einem
Anilinderivat der allgemeinen Formel (IM1),
worin X", R1, E und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben; R5 für H steht; und
R6 für eine Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci- C4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, C1-C4- Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, C1-C4- Alkylsulfonyl oder Ci-C4-Halolkylsulfonyl steht; oder R5 und R6 bilden gemeinsam eine Schutzgruppe und bilden vorzugsweise gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 oder eine Gruppe =C- N(CH3)2 oder bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine ArVl-Ci-C4- alkyliminogruppe;
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel (II) in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (Xl)
(i-b2) Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls unter Erhalt eines Biphenyls der Formel (XII)
und
(i-b3) Entfernen des Restes R6 und falls erforderlich R5 unter Erhalt der Verbindung (X).
4. Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-aminobiphenylen der allgemeinen Formel (IV),
(IV) worin
R1, m, E, und A die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, und
Y für Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S als Ringgliedern steht, wobei Aryl und Hetaryl gegebenenfalls 1 , 2, 3, oder 4 Substituenten tragen, die aus- gewählt sind unter Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4-AIkOXy und
Ci-C4-Haloalkoxy,
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel (II) mit einem
Anilinderivat der allgemeinen Formel
worin X-, m, R1, E und A' die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines 2-Aminobiphenyls der Formel (T),
worin R1, m, E und A die oben genannten Bedeutungen haben,
und (ii) gegebenenfalls Überführen des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls der Formel (I1) in ein Aminobiphenyl der Formel (I), worin A für Wasserstoff steht. erfahren zur Herstellung von N-Acyl-2-aminobiphenylen der allgemeinen Formel (XIII),
worin
R1, E und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben; und
Y für Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter N, O und S als Ringgliedern steht, wobei Aryl und Hetaryl gegebenenfalls 1 , 2, 3, oder 4 Substituenten tragen, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC4-AIkOXy und Ci-C4-Haloalkoxy,
umfassend folgende Schritte:
(i) Umsetzung eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel (II) mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel (III1),
worin X-, R1, E und m die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und R5 und R6 die in Anspruch 3 genannten Bedeutungen haben,
unter Reaktionsbedingungen, die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel (II) in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken können,
unter Erhalt eines Aminobiphenyls der Formel (Xl) gemäß der Definition in Anspruch 3; (i-b2) Entfernen der Aminogruppe des in Schritt (i) erhaltenen Aminobiphenyls unter Erhalt eines Biphenyls der Formel (XII) gemäß der Definition in Anspruch 3;
und
(i-b3) Entfernen des Restes R6 und falls erforderlich R5 unter Erhalt der Verbindung (X) gemäß der Definition in Anspruch 3.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Reaktionsbedingungen des Schritts (i), die eine Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirken, ausgewählt sind unter folgenden Maßnahmen: - Durchführung des Schritts (i) in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels;
- Durchführung des Schritts (i) unter Bestrahlung mit elektromagnetischer Strahlung im sichtbaren und/oder ultravioletten Bereich;
- Durchführung des Schritts (i) unter Anwendung von Ultraschall; - Durchführung des Schritts (i) unter den Bedingungen einer elektrochemischen
Reduktion;
- Durchführung des Schritts (i) in wenigstens einem Lösungsmittel, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt;
- Durchführung des Schritts (i) unter Radiolysebedingungen; und
- einer Kombination wenigstens zwei dieser Maßnahmen.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Maßnahmen ausgewählt sind unter: - Durchführung des Schritts (i) in Gegenwart wenigstens eines Reduktionsmittels;
- Durchführung des Schritts (i) in wenigstens einem Lösungsmittel, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' in einer anderen Art und Weise begünstigt;
- Durchführung des Schritts (i) unter Anwendung von Ultraschall; und
- einer Kombination von zwei oder drei dieser Maßnahmen.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei Schritt (i) in Gegenwart wenigstens eines Re- duktionsmittels durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, wobei das wenigstens eine Reduktionsmittel ausgewählt ist unter reduzierenden Metallsalzen und reduzierenden Anionen.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das wenigstens eine Reduktionsmittel ausgewählt ist unter reduzierenden Metallsalzen.
1 1. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die reduzierenden Metallsalze ausgewählt sind unter Ti(lll)-Salzen, Cu(l)-Salzen und Fe(ll)-Salzen.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , wobei es sich bei dem Metallsalz um TiCb handelt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei Schritt (i) bei einem pH-Wert von höchstens 5 durchgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 7, wobei Schritt (i) in wenigstens einem Lösungsmittel, das die radikalische Zersetzung des Diazoniumsalzes der Formel Il in Stickstoff und ein Arylradikal bewirkt und/oder die Umsetzung zur Verbindung I' oder Xl in einer anderen Art und Weise begünstigt.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Diazoniumsalz der Formel (II) in einer Menge von 0,001 bis 0,9 Mol, bevorzugt von 0,01 bis 0,3 Mol, jeweils bezogen auf 1 Mol des Anilinderivats der Formel (III) oder (III1), eingesetzt wird.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung des Diazoniumsalzes der Formel (II) mit dem Anilinderivat der Formel (III) oder (IM1) in einem Lösungsmittel erfolgt, das wenigstens teilweise von Sauerstoff befreit worden ist.
17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung in einem wässrigen Lösungsmittel erfolgt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei es sich bei dem wässrigen Lösungsmittel um Wasser oder verdünnte Salzsäure handelt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 und 14 bis 18, wobei für den Fall, dass A' für NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, CT Cio-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, Cs-do-Cycloalkyl, Aryl oder Aryl-Ci-C4-alkyl stehen, Ha- logen, Ci -C4-Al kyl, Ci-C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy, CrC4-
Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, Nitro, Hydroxy, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, gegebenenfalls wie in Anspruch 1 substituiertes Aryl oder gegebenenfalls wie in Anspruch 1 substituiertes Aryloxy und insbesondere für Nhb steht, Schritt (i) bei einem pH-Wert von 5 bis 9 durchgeführt wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei für den Fall, dass A für NR5R6 steht, worin R5 für H steht und R6 für eine Schutzgruppe und vorzugsweise für Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Haloalkylcarbonyl, C3-C4-Alkenylcarbonyl, d- C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Haloalkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, C1-C4- Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4-Alkyl)-aminocarbonyl, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder d- C4-Halolkylsulfonyl steht, oder R5 und R6 gemeinsam eine Schutzgruppe bilden und vorzugsweise gemeinsam eine Gruppe =CR12-NR13R14 oder eine Gruppe
=C-N(CH3)2 bilden oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ci-C4-Alkyliminogruppe oder eine Aryl-Ci-C4-alkyliminogruppe bilden, Schritt (i) bei einem pH-Wert von 0 bis 7, vorzugsweise 0 bis 5, durchgeführt wird.
21. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X" ausgewählt ist unter HaI", BF4", PFβ", SbFβ", V* SO42" , Acetat, Trifluoracetat, Trichloracetat, Anio- nen von aromatischen 1 ,2-Dicarbonsäureimiden und Anionen von aromatischen 1 ,2-Disulfonimiden.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 , 2, 4 und 6 bis 21 , wobei in Verbindungen I und in den zugrundeliegenden Verbindungen III R1 für Halogen, C1-C4- Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy oder Aryloxy steht, wobei die Arylgruppe in Aryloxy gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy, und m für 1 oder 2 steht.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 5 bis 20, wobei in Verbindungen X und in den zugrundeliegenden Verbindungen IN' R1 für Halogen, Ci-C4-Alkyl, d- C4-Haloalkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Haloalkoxy oder Aryloxy steht, wobei die Arylgruppe in Aryloxy gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Halogen, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Alkoxy, und m für 1 oder 2 steht.
24. Verfahren nach Anspruch 22, wobei R1 für 2-F, 4-F, 2-CI, 4-CI, 2-Br, 4-Br, 2- Methoxy, 4-Methoxy, 2-Phenoxy, 4-Phenoxy, 3,4-F2 oder 3,4-Cb steht.
25. Verfahren nach Anspruch 23, wobei R1 für 2-CH3, 3-CH3, 4-CH3, 2-F, 3-F, 4-F, 2- Cl, 3-CI, 4-CI, 2-Br, 3-Br, 4-Br, 2-Methoxy,3-Methoxy, 4-Methoxy, 2-CF3, 3-CF3, 4-CF3, 2-OCF3, 3-OCF3 oder 4-OCF3 steht.
26. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei A für Wasserstoff, Brom, Chlor, Fluor, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6 steht und A für Brom, Chlor, Fluor, Ci-C4-Alkylcarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder NR5R6 steht.
27. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R5 für Wasserstoff steht und R6 ausgewählt ist unter Wasserstoff, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, C3-C4-Alkenyloxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4- alkyl)-aminocarbonyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Benzyloxycarbonyl und Fluorenylmethoxycarbonyl.
28. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei E für Wasserstoff steht.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 28, zusätzlich umfassend folgende Schritte:
(iii) N-Acylierung der in Schritt (i), Schritt (ii) oder Schritt (i-b3) erhaltenen Verbindung der Formel (I1), (I) oder (X) durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V),
/O
Y^; (V)
W
worin Y die in Anspruch 4 oder 5 genannte Bedeutung hat; und
W eine Austrittsgruppe bedeutet,
unter Erhalt einer Verbindung der Formel (IV), (XIII) oder (IV),
worin R1, m, E und A die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
und (iv) gegebenenfalls Überführen der in Schritt (iii) erhaltenen Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (IV), worin A für Wasserstoff steht.
30. Verfahren nach Anspruch 29, wobei W für Halogen steht.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 30, wobei Y für 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit 1 , 2, oder 3 Stickstoffatomen als Ringgliedern steht, wobei das Heta- ryl gegebenenfalls 1 , 2 oder 3 Substituenten trägt, die ausgewählt sind unter Ha- logen, Ci-C4-Alkyl und Ci-C4-Haloalkyl.
32. Verfahren nach Anspruch 31 , wobei Y ausgewählt ist unter 2-Chlorpyrid-3-yl, 1- Methyl-3-(trifluormethyl)-pyrazol-4-yl, 1 -Methyl-3-(difluormethyl)-pyrazol-4-yl und 1 ,3-Dimethyl-5-fluorpyrazol-4-yl.
33. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Verbindungen I und IV A ausgewählt ist unter Wasserstoff, Brom und NR5R6, und in Verbindungen I' und III A' ausgewählt ist unter Brom und NR5R6.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 33, wobei in Verbindungen I und IV A für Wasserstoff steht, R1 für 4-Chlor steht und Y für 2-Chlorpyrid-3-yl steht.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 32, wobei in Verbindungen I und IV A für Fluor steht, R1 für Chlor, m für 2 und Y für 1-Methyl-3-(difluormethyl)-pyrazol- 4-yl steht.
36. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 32, wobei in Verbindungen I und IV A für Wasserstoff steht, R1 für Fluor, m für 3 und Y für 1-Methyl-3-(difluormethyl)- pyrazol-4-yl steht.
37. Verbindungen der Formeln (Xl) gemäß der Definition in einem der Ansprüche 3, 23, 25, 27 oder 28.
38. Verbindungen der Formeln(XI) nach Anspruch 37, worin m für 1 steht und R1 für 4-Fluor oder 4-Chlor steht.
39. Verbindungen der Formel (Xl) nach einem der Ansprüche 37 oder 38, worin R5 für Wasserstoff steht und R6 für Acetyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht.
40. Verbindungen der Formel Ia, worin
A für Nitro, R1a für H, R1b für Cl und R1c für H steht; A für Cl, R1a für H, R1b für Cl und R1c für H steht; A für Br, R1a für H, R1b für Cl und R1c für H steht; A für NH2, R1a für H, R1b für Cl und R1c für Cl steht; A für Br, R1a für H, R1b für Cl und R1c für Cl steht; A für NH2, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht; A für Nitro, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht; A für Cl, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht; A für Br, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht; A für F, R1a für F, R1b für F und R1c für F steht.
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