EP2214648A2 - Stabilisierte statine - Google Patents

Stabilisierte statine

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Publication number
EP2214648A2
EP2214648A2 EP08843504A EP08843504A EP2214648A2 EP 2214648 A2 EP2214648 A2 EP 2214648A2 EP 08843504 A EP08843504 A EP 08843504A EP 08843504 A EP08843504 A EP 08843504A EP 2214648 A2 EP2214648 A2 EP 2214648A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
atorvastatin
mixture
rosuvastatin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08843504A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Renz Jessica
Thomas Rillmann
Christof Schumann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stada Arzneimittel AG
Original Assignee
Stada Arzneimittel AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stada Arzneimittel AG filed Critical Stada Arzneimittel AG
Publication of EP2214648A2 publication Critical patent/EP2214648A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Definitions

  • the present invention relates to an atorvastatin or rosuvastatin-containing pharmaceutical composition useful for the treatment of hypercholesterolemia and hyperlipidemia. More particularly, the present invention relates to a pharmaceutical composition in which the atorvastatin or rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an amorphous or metastable crystalline form. Furthermore, the invention relates to methods for producing such compositions.
  • Atorvastatin, and rosuvastatin are competitive HMG-CoA reductase inhibitors, which are used as antihypercholesterolemic agents in pharmaceutical compositions, wherein Atorvastatin is marketed under the trade name Lipitor ® or atorvastatin and rosuvastatin ® under the trade name Crestor ®.
  • Atorvastatin and rosuvastatin in pharmaceutical formulations exhibit chemical instability which results in the formation of degradation or degradation products of the drug but also physical instability resulting in a physical transformation of amorphous or crystalline states of the drug.
  • the chemical instability of the active substance also leads to degradation or decomposition by the exposure of the finished pharmaceutical formulation or formulation.
  • BESTATIGUNGSKOPIE tion form of various environmental factors eg temperature, humidity, carbon dioxide or oxygen from the air, pH and light
  • pharmaceutical excipients such as fillers, binders or lubricants
  • Atorvastatin and rosuvastatin in particular their hemicalcium salts, exhibit chemical instability, especially against low pH values, as the acidic environment causes e.g. the lactonization of the hydroxy acid side chain is induced in the atorvastatin or rosuvastatin.
  • the prior art proposes the addition of basic reactants which are able to shift the pH of a pharmaceutical composition into the neutral to basic range after being dispersed in an aqueous medium.
  • WO 94/16693 discloses an atorvastatin or its pharmaceutically acceptable salt-containing composition for the peroral treatment of hypercholesterolemia or hyperlipidemia, which comprises, in addition, a basic, inorganic, pharmaceutically acceptable calcium, Magnesium or lithium salt is included as a stabilizer.
  • a basic, inorganic, pharmaceutically acceptable calcium, Magnesium or lithium salt is included as a stabilizer.
  • calcium carbonate, calcium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium silicate, magnesium aluminate and aluminum magnesium hydroxide are proposed as such salts.
  • WO 00/35425 discloses a stable pharmaceutical composition
  • a stable pharmaceutical composition comprising an HMG-CoA reductase inhibitor such as e.g. Atorvastatin or its pharmaceutically acceptable salt, characterized in that the active substance itself has a pH in the dispersed pharmaceutical composition in the range of 7-11, preferably 8-10 generated.
  • active ingredient not only stands for the HMG-Co A reductase inhibitor itself, but also for a mixture of this inhibitor and a small amount of a pH-buffering agent, such as, for example, For example, sodium carbonate, sodium or potassium citrate, sodium phosphate or hydrogen phosphate.
  • WO 01/93860 (EP-BI 292 293) is proposed as a solution to the stability problem described above, to use for the preparation of a pharmaceutical composition, a homogeneous mixture of an HMG-CoA reductase inhibitor with a buffer substance or a basic substance, wherein the Mixture by co-crystallizing and / or co-precipitating the active ingredient with the buffer substance or the basic substance is obtained.
  • the buffer substance or the basically reacting substance is finely distributed around the HMG-CoA reductase inhibitor crystals, so that a type of protective "microenvironment" is produced
  • sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, disodium hydrogenphosphate, magnesium oxide, aminoguanidine hydrogencarbonate, sodium acetate and L-arginine are described.
  • WO 97/03958 EP-B-0 848 704
  • WO 97/03959 EP-B 848 705 and EP-B 1 148 049
  • WO 97/03958 discloses on page 11, lines 11-22, that the polymorph Form III of atorvastatin calcium can be obtained by exposure of Form II to 95% relative humidity for 11 days.
  • polymorphic form II of atorvastatin calcium is considered metastable to polymorphic form III at elevated relative humidity.
  • any of the crystalline (pseudo) polymorphic forms described for atorvastatin calcium or other salts is to be regarded as a metastable crystalline form, depending on the environmental conditions or reaction conditions for producing the pseudo polymorphic forms concerned. So z.
  • lines 23-32 of WO 97/03958, crystalline form II of atorvastatin calcium from the amorphous form or crystalline form I is obtained by suspending the solid in methanol containing 40-50% water , can be obtained.
  • lines 32-35 of WO 97/03959 it is described that the crystalline form I can be obtained from the hydrous, amorphous form by heating to a temperature of up to 75 ° C, preferably 65-70 ° C , Depending on the environmental conditions or environmental factors, once the polymorphic form I and once the polymorphic form II of atorvastatin calcium is more stable than the amorphous form.
  • amorphous forms of an active ingredient have lower chemical stability than crystalline polymorphic forms of the same active ingredient, because no stabilizing effects can occur through the three-dimensional crystal lattice and the free volume and molecular mobility is greater.
  • the amorphous or metastable crystalline form of an active agent may be preferred over the more stable crystalline form if it can increase the bioavailability of the active ingredient, its rate of dissolution or rate of release from the pharmaceutical preparation.
  • a metastable or amorphous form of an active agent may have a higher plasticity, making it more compressible and thus more suitable for tabletting than the more stable crystalline form.
  • WO 2005/084670 discloses a pharmaceutical composition containing an active ingredient, e.g. Atorvastatin, in an amorphous or metastable crystalline form, wherein the active ingredient is stabilized by the addition of fumed or colloidal silica, precipitated silica, silicified microcrystalline cellulose, magnesium oxide, polyethylene glycol or croscarmellose sodium.
  • an active ingredient e.g. Atorvastatin
  • the object underlying the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing atorvastatin or rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the active ingredient is both chemically stable to degradation or decomposition processes and physically, ie - or dimensionally stable.
  • the object is to provide a pharmaceutical composition which makes it possible to provide atorvastatin or rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof in an amorphous or metastable crystalline form in a chemically and physically stable form.
  • atorvastatin or rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts of the aforementioned active ingredients as a mixture with a base granulate has a high chemical and physical stability.
  • a base granulate is meant a granulate, which consists mainly of excipients.
  • the base granules are prepared exclusively from pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprising a mixture of a base granulate and atorvastatin or rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof and optionally further pharmaceutically acceptable excipients is preferably present as a powder, granules or in the form of pellets and can be further processed into various dosage forms, for , As tablets, film-coated tablets, capsules, sachets or dragees. In particular, it can be filled into capsules or pressed into tablets (kernels). - 1 -
  • the present invention relates to a process for the preparation of the above-described pharmaceutical composition.
  • the method is characterized in that it comprises the following steps:
  • Step b) preparing a base granulate comprising at least one pharmaceutically acceptable excipient, b) preparing a mixture of the base granules prepared in step (a), atorvastatin or rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof and optionally other pharmaceutically acceptable adjuvants, and optionally c) processing the in Step b) prepared mixture to the final dosage form.
  • the mixture prepared according to step b) can optionally be processed into the final dosage form by conventional methods.
  • final dosage forms are preferably tablets, film-coated tablets, capsules, sachets and dragees into consideration. Particularly preferred are tablets, film-coated tablets and capsules as final dosage forms.
  • the method described above is suitable for providing an atorvastatin or rosuvastatin-containing pharmaceutical composition in which the atorvastatin or rosuvastatin or the pharmaceutically acceptable salts thereof are chemically and physically stabilized in an amorphous form or metastable crystalline form.
  • a metastable crystalline form in the context of the present invention represents any crystalline form of atorvastatin or rosuvastatin or their pharmaceutically acceptable salts.
  • the term "metastable" is used in the present invention as a relative term, ie with regard to the environmental factors acting on the crystalline active substance second hand.
  • the process according to the invention for the preparation of the pharmaceutical composition is a gentle process in which the atorvastatin or rosuvastatin is applied to a base granulate without being subjected to high thermal or mechanical stress.
  • This gentle processing of atorvastatin or rosuvastatin or its pharmaceutically acceptable salt according to the invention has the consequence, in particular, that a rearrangement or conversion of the amorphous or polymorphic active ingredient does not occur and the physical stability is increased.
  • excipient particles are granulated or agglomerated, ie, the individual adjuvant particles combine to form agglomerates.
  • the agglomerate does not form a smooth surface due to the different particle shapes of the agglomerated powder particles, but has an uneven surface with voids.
  • the active ingredient can be stored for example by a mixing process. As a result, the active ingredient is protected against environmental factors, in particular during storage of the finished pharmaceutical form.
  • the agglomerates or the base granules provide the largest possible specific surface area and thus a small particle size of the individual agglomerates for the coating of the active ingredient.
  • the adjustment of the particle size of the individual agglomerates takes place in a manner known to the person skilled in the art, for example by comminution or sieving.
  • the smaller the particle size of the individual agglomerates the greater the surface area of the agglomerates per unit mass and the greater the number of cavities or pores accessible to the atorvastatin or rosuvastatin.
  • the more of the aforementioned cavities or pores are present on the surface of the agglomerates, the more complete the active ingredient during the preparation of the mixture in step (b) of the method according to the invention, for.
  • the base granules have a particle size of D90 ⁇ 1000 microns, preferably a particle size of D90 ⁇ 500 microns and more preferably a particle size of D90 ⁇ 150 microns.
  • the particle size D90 stands for the throughput, ie for the total mass of the material used, the z. B. in a sieve analysis has passed the respective sieve.
  • the D90 value is thus the particle diameter at which 90% by weight of the material used is finer, ie smaller in diameter, and 10% by weight of the material used is coarser, ie larger in diameter than the indicated D90 value exhibit.
  • the particle size can be determined in addition to the sieve analysis, for example, by means of laser diffractometry.
  • the basic granulate can be produced by wet or dry granulation.
  • a filler such as.
  • microcrystalline cellulose lactose, preferably lactose monohydrate, starch, preferably corn starch or powdered cellulose, with a binder such.
  • polyvinylpyrrolidone povidone or PVP
  • gelatin hydroxypropyl methylcellulose (also referred to as “hypromellose” or abbreviated as "HPMC”), in concentrations of 0.1-15 wt .-% dissolved in water or organic solvents or dis- pergiert, granulated and then dried.
  • the filler is mixed with the binder, compacted and then granulated.
  • customary pharmaceutically acceptable auxiliaries such as disintegrants (eg croscarmellose, sodium carboxymethylstarch, crospovidone or modified maize starch), are used in usual concentrations of 1 to 1. 15% by weight, flow control agent (eg silica, etc.) in customary concentrations of 0.1-5% by weight and lubricants (eg magnesium stearate, stearic acid etc.) in customary concentrations of 0.1-5% by weight. 5 wt .-% used.
  • disintegrants eg croscarmellose, sodium carboxymethylstarch, crospovidone or modified maize starch
  • flow control agent eg silica, etc.
  • lubricants eg magnesium stearate, stearic acid etc.
  • one of the excipients used for the preparation of the base granules is a basic reacting excipient.
  • any organic or inorganic substance which acts as proton acceptor or Bronsted base can be used as a basic reacting auxiliary.
  • active ingredient is additionally chemically stabilized by the active ingredient is provided an alkaline environment.
  • the base granules comprising the basic reacting excipient function as a sort of "proton sponge" for any protons produced in the storage or preparation of the pharmaceutical composition or final dosage form, as the base granules used in the pharmaceutical composition of the invention, which are a basic adjuvant contains, thus enabling a physical and chemical stabilization of the active ingredient.
  • basic reactants in particular sodium or potassium, sodium or potassium phosphate or hydrogen phosphate, disodium phosphate, sodium, potassium, magnesium or calcium carbonate or bicarbonate, sulfate, or mixtures of such substances, Aminoguanidincarbonat or bicarbonate, guanidine or hydrogencarbonate, potassium or sodium salts of acetic acid, lactic acid, ascorbic acid, maleic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, laurylsulfuric acid, magnesia, alumina, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, N, N'-bis (2-hydroxyethyl) ethylenediamine, tris (hydroxymethyl ) aminomethane (TRIS), meglumine, arginine, ornithine or lysine.
  • Amino sugars (alcohols) can be used as a particularly preferred basic reacting excipient, in particular meglum min.
  • the base granules have a water content of 5% by weight (determined by Karl Fischer) Since water as a plasticizing agent promotes the recrystallization of the amorphous or a first polymorphic form of the active ingredient in a second polymorphic form.
  • the solid dosage forms prepared by the process according to the invention are further distinguished by the fact that they allow a rapid release of the active ingredient. More than 80% of the atorvastatin or rosuvastatin should be stirred after stirring for 45 minutes in the solid dosage form (tablet or capsule), preferably after 30 minutes, more preferably after 15 minutes in an aqueous medium buffered to pH 6.8 (phosphate buffer, stirrer speed 50 revolutions per minute) are released.
  • aqueous medium buffered to pH 6.8 phosphate buffer, stirrer speed 50 revolutions per minute
  • Example 1 Film-coated tablets containing 10, 20, 40 or 80 mg atorvastatin not included in the final product The tablets are made as follows:
  • Cellactose is granulated with an aqueous solution of hypromellose and meglumine. 2. The granules are dried and then mixed with the active ingredient, sodium carboxymethyl starch and magnesium stearate.
  • the tablet cores are provided with a film coating.
  • the tablet given in this example contains the atorvastatin calcium in amorphous
  • Example 2 Tablets containing 10, 20, 40 or 80 mg atorvastatin
  • the tablets are made as follows:
  • Lactose monohydrate is granulated with an aqueous solution of povidone and meglumine.
  • the granules are dried and then mixed with the active ingredient, crospovidone and magnesium stearate.
  • Example 3 Capsules containing 10, 20, 40 or 80 mg of atorvastatin
  • the capsules are made as follows:
  • Powder cellulose is mixed with povidone and meglumine, compacted and then granulated.
  • the granules are dried and then mixed with the active ingredient, croscarmellose and stearic acid.
  • the mixture is filled in capsules.
  • Example 4 Film-coated tablets containing 5, 10, 20 or 40 mg rosuvastatin
  • Cellactose is granulated with an aqueous solution of hypromellose and meglumine. 2. The granules are dried and then mixed with the active ingredient, sodium carboxymethyl starch and magnesium stearate.
  • the tablet cores are provided with a film coating.
  • the tablet given in this example contains rosuvastatin calcium in amorphous form. A recrystallization of the drug did not occur even after 6 months of storage at 40 ° C and a relative ambient humidity of 75%.

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Abstract

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Mischung aus einem Basisgranulat, das aus mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff hergestellt ist, Atorvastatin oder Rosuvastatin oder pharmazeutisch verträglichen Salzen der vorgenannten Wirkstoffe sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, die sich unter anderem dadurch auszeichnet, dass der darin enthaltene Wirkstoff in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form stabilisiert ist.

Description

Stabilisierte Statine
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Atorvastatin oder Rosuvastatin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Behandlung von Hypercholesterolämie und Hyperlipidämie zweckmäßig ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, in der das Atorvastatin bzw. Rosuvastatin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form vorliegt. Des Weiteren betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen.
Atorvastatin und Rosuvastatin sind kompetitive HMG-CoA-Reduktasehemmer, die als antihypercholesterolämische Mittel in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, wobei Atorvastatin unter dem Handelsnamen Lipitor® oder Sortis® vermarktet wird und Rosuvastatin unter dem Handelsnamen Crestor®.
Atorvastatin und Rosuvastatin zeigen in pharmazeutischen Formulierungen eine chemische Instabilität, welche zur Bildung von Abbau- oder Zersetzungsprodukten des Wirkstoffs führt, aber auch eine physikalische Instabilität, die in einer physikalischen Transformation von amorphen oder kristallinen Zuständen des Wirkstoffs resultiert.
Neben Verunreinigungen, die aus dem Herstellungsverfahren des Wirkstoffs herrühren, führt auch die chemische Instabilität des Wirkstoffs dazu, dass durch Abbau- oder Zersetzungsprodukte, die durch das Aussetzen der fertigen pharmazeutischen Formulierung oder Dar-
BESTATIGUNGSKOPIE reichungsform verschiedener Umweltfaktoren (z.B. Temperatur, Feuchtigkeit, Kohlendioxid oder Sauerstoff aus der Luft, pH-Wert und Licht) oder durch Wechselwirkungen des Wirkstoffs mit pharmazeutischen Hilfsstoffen, wie etwa Füllmitteln, Bindemitteln oder Gleitmitteln, gebildet werden, die chemische Reinheit der pharmazeutischen Zusammensetzung beeinträchtigt wird. Die chemische Reinheit des Wirkstoffs ist ein wichtiger Faktor zur Gewährleistung der Herstellung einer sicheren und wirksamen pharmazeutischen Zusammensetzung.
Atorvastatin und Rosuvastatin, insbesondere deren Hemicalciumsalze, zeigen besonders gegenüber niedrigen pH- Werten chemische Instabilität, da durch das saure Milieu z.B. die Lactonisierung der Hydroxysäureseitenkette im Atorvastatin bzw. Rosuvastatin induziert wird. Zur Lösung dieses Problems wird im Stand der Technik der Zusatz von basisch reagierenden Hilfsstoffen vorgeschlagen, die in der Lage sind, den pH- Wert einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Dispergieren in einem wässrigen Medium in den neutralen bis basischen Bereich zu verschieben.
So offenbart beispielsweise WO 94/16693 (EP-B-O 680 320) eine Atorvastatin oder sein pharmazeutisch verträgliches Salz enthaltende Zusammensetzung für die perorale Behandlung der Hypercholesterolämie oder Hyperlipidämie, die dadurch gekennzeichnet ist, dass zusätzlich ein basisch reagierendes, anorganisches, pharmazeutisch verträgliches Calcium-, Magnesiumoder Lithiumsalz als Stabilisator enthalten ist. Als derartige Salze werden insbesondere Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumsilicat, Magnesiumaluminat und Aluminiummagnesiumhydroxid vorgeschlagen.
WO 00/35425 offenbart eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung, die einen HMG- CoA-Reduktasehemmer wie z. B. Atorvastatin oder sein pharmazeutisch verträgliches Salz enthält, und die dadurch gekennzeichnet ist, dass der Wirkstoff selbst einen pH-Wert in der dispergierten pharmazeutischen Zusammensetzung im Bereich von 7-11, bevorzugt 8-10 erzeugt. Dabei steht der Begriff „Wirkstoff nicht nur für den HMG-Co A-Reduktasehemmer selbst, sondern auch für ein Gemisch aus diesem Hemmer und einer geringen Menge eines pH-puffernden Mittels wie z. B. Natriumcarbonat, Natrium- oder Kaliumeitrat, Natriumphosphat oder -hydrogenphosphat.
In WO 01/93860 (EP-B-I 292 293) wird als Lösung für das vorstehend beschriebene Stabilitätsproblem vorgeschlagen, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung eine homogene Mischung eines HMG-CoA-Reduktasehemmers mit einer Puffersubstanz oder einer basisch reagierenden Substanz zu verwenden, wobei die Mischung durch Co-Kristalli- sieren und/oder Co-Präzipitieren des Wirkstoffs mit der Puffersubstanz oder der basisch reagierenden Substanz erhalten wird. Durch diese Co-Kristallisation bzw. Co-Präzipitation wird erreicht, dass die Puffersubstanz bzw. die basisch reagierende Substanz um die HMG-CoA- Reduktasehemmerkristalle fein verteilt vorliegt, so dass eine Art schützende „Mikroumge- bung" erzeugt wird. Als Puffersubstanz oder basisch reagierende Substanz werden insbe- sondere Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Dinatriumhydrogenphosphat, Magnesiumoxid, Aminoguanidinhydrogencarbonat, Natriumacetat und L-Arginin beschrieben.
Die im vorstehend genannten Stand der Technik beschriebenen Lösungen betreffen das Problem der chemischen Instabilität des Wirkstoffs, d. h. seine Instabilität gegenüber Umwelt- faktoren und Wechselwirkungen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen. Sie adressieren dagegen nicht das Problem der physikalischen Stabilität des Wirkstoffs, d. h. die Stabilität der in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegenden amorphen oder (metastabilen) kristallinen Form des Wirkstoffs gegenüber Rekristallisation oder Umwandlung in eine andere kristalline Form.
Für das Atorvastatin-Calcium sind neben der amorphen Form zahlreiche verschiedene kristalline Formen im Stand der Technik bekannt. So beschreiben WO 97/03958 (EP-B- 0 848 704) und WO 97/03959 (EP-B-O 848 705 und EP-B-I 148 049) die kristallinen poly- - A -
moφhen Formen bzw. pseudopolymorphen Formen (d. h. Hydrate oder Solvate) I-IV von Atorvastatin-Calcium.
WO 97/03958 offenbart auf der Seite 1 1, Zeilen 11-22, dass die polymorphe Form III von Atorvastatin-Calcium durch Exposition der Form II einer relativen Feuchtigkeit von 95 % für 11 Tage erhalten werden kann. Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist somit die polymorphe Form II von Atorvastatin-Calcium bei einer erhöhten relativen Feuchtigkeit als metastabil gegenüber der polymorphen Form III anzusehen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist grundsätzlich jedes der für Atorvastatin-Calcium oder andere Salze beschriebenen kristallinen (pseudo)polymorphen Formen in Abhängigkeit von den Umgebungsbedingungen oder den Reaktionsbedingungen zur Herstellung der betreffenden (pseudo)polymorphen Formen als eine metastabile kristalline Form anzusehen. So wird z. B. auf der Seite 11, Zeilen 23-32 von WO 97/03958 beschrieben, dass die kristalline Form II von Atorvastatin-Calcium aus der amorphen Form oder der kristallinen Form I durch Suspendieren des Feststoffs in Methanol, das 40-50 % Wasser enthält, erhalten werden kann. Auf der Seite 21, Zeilen 32-35 von WO 97/03959 wird dagegen beschrieben, dass die kristalline Form I aus der wasserhaltigen, amorphen Form durch Erwärmen auf eine Temperatur von bis zu 75 °C, bevorzugt 65-70 °C erhalten werden kann. In Abhängigkeit von den Umgebungsbedingungen oder Umweltfaktoren ist somit einmal die polymorphe Form I und einmal die polymorphe Form II von Ator- vastatin-Calcium stabiler als die amorphe Form.
Die kristallinen (pseudo)polymorphen Formen V-XIX von Atorvastatin-Calcium werden in WO 03/004470 offenbart, während die Formen XX-XXX Gegenstand von WO 2006/011041 sind.
Für das Rosuvastatin-Calcium sind neben der z.B. in EP 0 521 471 beschriebenen amorphen Form zahlreiche verschiedene kristalline Formen im Stand der Technik bekannt. So beschreibt WO 00/42024 eine kristalline Form A von Rosuvastatin-Calcium und WO 2006/079611 die kristallinen Formen B und C.
Bezüglich der theoretischen Beschreibung von physikalischen Transformationen von Wirk- Stoffen während ihrer Herstellung und der praktischen Auswirkung von Polymorphismus bei Wirkstoffen auf das Design der Darreichungsform sei insbesondere auf die Fachartikel verwiesen, die in Advanced Drug Deliverγ Reviews 48 (2001), 91-114 und 56 (2004), 335-347 veröffentlicht wurden. Es wird generell davon ausgegangen, dass amorphe Formen eines Wirkstoffs eine geringere chemische Stabilität aufweisen als kristalline polymorphe Formen des gleichen Wirkstoffs, weil keine Stabilisierungseffekte durch das dreidimensionale Kristallgitter auftreten können und das freie Volumen sowie die molekulare Mobilität größer ist. Auf der anderen Seite kann die amorphe oder metastabile kristalline Form eines Wirkstoffs gegenüber der stabileren kristallinen Form dann bevorzugt sein, wenn dadurch die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs, seine Auflösungsgeschwindigkeit oder Freisetzungsrate aus der phar- mazeutischen Zubereitung erhöht werden kann. Außerdem kann es vorkommen, dass eine metastabile oder amorphe Form eines Wirkstoffs eine höhere Plastizität aufweist, wodurch dieser besser komprimierbar und damit geeigneter für eine Tablettierung ist als die stabilere kristalline Form.
Im Stand der Technik wird zur Erhöhung der physikalischen Stabilität eines metastabilen kristallinen oder amorphen Wirkstoffs der Zusatz von bestimmten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen als Stabilisatoren vorgeschlagen. So offenbart WO 2005/084670 eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Wirkstoff, z. B. Atorvastatin, in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form enthält, wobei der Wirkstoff durch den Zusatz von hochdisper- sem oder kolloidalem Siliziumdioxid, gefälltem Siliziumdioxid, silifizierter mikrokristalliner Cellulose, Magnesiumoxid, Polyethylenglykol oder Croscarmellose-Natrium stabilisiert ist. Angesichts des vorstehend beschriebenen Standes der Technik besteht die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die Atorvastatin oder Rosuvastatin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon enthält, wobei der Wirkstoff sowohl chemisch stabil gegenüber Abbau- oder Zersetzungsprozessen als auch physikalisch, d. h. phasen- oder formstabil vorliegt. Insbesondere liegt die Aufgabe darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die es ermöglicht, Atorvastatin oder Rosuvastatin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form in einer chemisch und physikalisch stabilen Form bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird durch die in den unabhängigen Ansprüchen definierten Gegenstände gelöst. Die abhängigen Ansprüche definieren vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung.
Es wurde gefunden, dass Atorvastatin oder Rosuvastatin oder pharmazeutisch verträgliche Salze der vorgenannten Wirkstoffe als Mischung mit einem Basisgranulat eine hohe chemische und physikalische Stabilität aufweist. Unter einem Basisgranulat versteht man ein Granulat, welches hauptsächlich aus Hilfsstoffen besteht. Bevorzugt ist das Basisgranulat ausschließlich aus pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen hergestellt. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Mischung aus einem Basisgra- nulat und Atorvastatin oder Rosuvastatin oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen liegt vorzugsweise als ein Pulver, Granulat oder in Form von Pellets vor und kann zu verschiedenen Darreichungsformen weiterverarbeitet werden, z. B. Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Sachets oder Dragees. Sie kann insbesondere in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten(kernen) verpresst werden. - 1 -
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Schritte umfasst:
a) Herstellen eines Basisgranulats, umfassend mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, b) Herstellen einer Mischung aus dem in Schritt (a) hergestellten Basisgranulat, Atorvastatin oder Rosuvastatin oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, und gegebenenfalls c) Verarbeitung der in Schritt b) hergestellten Mischung zur endgültigen Darreichungsform.
Die gemäß Schritt b) hergestellte Mischung kann gegebenenfalls nach üblichen Verfahren zur endgültigen Darreichungsform verarbeitet werden. Als endgültige Darreichungsformen kommen vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Sachets und Dragees in Betracht. Besonders bevorzugt sind Tabletten, Filmtabletten und Kapseln als endgültige Darreichungsformen.
Insbesondere ist das vorstehend beschriebene Verfahren dazu geeignet, eine Atorvastatin oder Rosuvastatin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, in der das Atorvastatin oder Rosuvastatin oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon in einer amorphen Form oder metastabilen kristallinen Form chemisch und physikalisch stabilisiert vorliegt bzw. vorliegen. Eine metastabile kristalline Form im Sinne der vorliegenden Erfindung stellt dabei jede kristalline Form von Atorvastatin oder Rosuvastatin oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen dar. Der Begriff „metastabil" wird in der vorliegenden Erfindung als relativer Begriff, d.h. in Bezug auf die auf den kristallinen Wirkstoff einwirkenden Umweltfaktoren gebraucht. In den der Erfindung zugrunde liegenden Experimenten wurde gefunden, dass das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung ein schonendes Verfahren darstellt, in dem das Atorvastatin oder Rosuvastatin auf ein Basisgranulat aufgezogen wird, ohne dass es thermisch oder mechanisch stark beansprucht wird. Diese schonende Verarbeitung des Atorvastatins bzw. Rosuvastatins oder seines pharmazeutisch verträglichen Salzes gemäß der Erfindung hat insbesondere zur Folge, dass eine Umlagerung oder Umwandlung des amorphen oder polymorphen Wirkstoffs ausbleibt und die physikalische Stabilität erhöht ist.
Bei der Herstellung des Basisgranulats werden Hilfsstoffpartikel granuliert bzw. agglomeriert, d.h. die einzelnen Hilfsstoffpartikel schließen sich zu Agglomeraten zusammen. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen wird angenommen, dass das Agglomerat aufgrund der unterschiedlichen Partikelformen der agglomerierten Pulverpartikel keine glatte Ober- fläche ausbildet, sondern eine unebene Oberfläche mit Hohlräumen bzw. Poren aufweist. In diese Hohlräume der Agglomerate kann sich der Wirkstoff z.B. durch einen Mischprozess einlagern. Dadurch wird der Wirkstoff gegenüber Umweltfaktoren, insbesondere bei der Lagerung der fertigen Arzneiform geschützt. Es ist dabei vorteilhaft, dass die Agglomerate bzw. das Basisgranulat eine möglichst große spezifische Oberfläche und damit eine kleine Partikelgröße der einzelnen Agglomerate für das Aufziehen des Wirkstoffs bereitstellt. Die Einstellung der Partikelgröße der einzelnen Agglomerate erfolgt in einer dem Fachmann bekannten Weise, wie beispielsweise durch Zerkleinerung oder Siebung. Je kleiner die Partikelgröße der einzelnen Agglomerate ist, desto größer ist die Oberfläche der Agglomerate pro Masseneinheit und umso größer ist die Anzahl der für das Atorvastatin oder Rosuvastatin zugänglichen Hohlräume bzw. Poren. Je mehr der zuvor genannten Hohlräume bzw. Poren an der Oberfläche der Agglomerate vorhanden sind, desto vollständiger wird der Wirkstoff während der Herstellung der Mischung im Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens, z. B. durch intensives Rühren, Kneten oder Vermengen aufgezogen bzw. kann sich der Wirkstoff in die vorhandenen Hohlräume einlagern. Es ist daher besonders vorteilhaft, wenn das Basisgranulat eine Teilchengröße von D90 < 1000 μm aufweist, vorzugsweise eine Teilchengröße von D90 < 500 μm und besonders bevorzugt eine Teilchengröße von D90 < 150 μm. Die Teilchengröße D90 steht für die Durchgangssumme, d. h. für die Gesamtmasse des eingesetzten Materials, die z. B. bei einer Siebanalyse das jeweilige Sieb passiert hat. Der D90-Wert ist somit der Teilchendurchmesser, bei dem 90 Gew.-% des eingesetzten Materials feiner sind, d. h. einen kleineren Durchmesser aufweisen, und 10 Gew.-% des eingesetzten Materials gröber sind, d. h. einen größeren Durchmesser als den angegebenen D90-Wert aufweisen. Die Teilchengröße kann neben der Siebanalyse beispielsweise auch mittels Laserdiffraktometrie bestimmt werden.
Das Basisgranulat kann durch Feucht- oder Trockengranulierung hergestellt werden. Bei der Feuchtgranulierung wird ein Füllstoff, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Lactose, vorzugsweise Lactosemonohydrat, Stärke, vorzugsweise Maisstärke oder Pulvercellulose, mit einem Bindemittel, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon (Povidon oder PVP), Gelatine, Hydroxypropyl- methylcellulose (auch als „Hypromellose" bezeichnet oder als „HPMC" abgekürzt), in Konzentrationen von 0,1-15 Gew.-% in Wasser oder organischen Lösungsmitteln gelöst oder dis- pergiert, granuliert und anschließend getrocknet. Bei der Trockengranulierung oder Brikettierung wird der Füllstoff mit dem Bindemittel gemischt, kompaktiert und anschließend granu- liert. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung oder der endgültigen Darreichungsformen (z.B. Tabletten, Filmtabletten oder Kapseln) werden übliche pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wie etwa Sprengmittel (z. B. Croscarmellose, Na- triumcarboxymethylstärke, Crospovidon oder modifizierte Maisstärke), in üblichen Konzentrationen von 1-15 Gew.-%, Fließregulierungsmittel (z. B. Siliciumdioxid usw.) in üblichen Konzentrationen von 0,1-5 Gew.-% und Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure usw.) in üblichen Konzentrationen von 0,1-5 Gew.-% verwendet. Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung ist einer der für die Herstellung des Basisgranulats verwendeten Hilfsstoffe ein basisch reagierender Hilfsstoff. Als ein basisch reagierender Hilfsstoff im Sinne der vorliegenden Erfindung kann jede organische oder anorganische Substanz verwendet werden, die als Protonenakzeptor oder Brön- sted-Base wirkt. Durch die Verwendung eines basisch reagierenden Hilfsstoffs bei der Herstellung des Basisgranulats wird der in den Hohlräumen bzw. Poren eingelagerte Wirkstoff zusätzlich chemisch stabilisiert, indem dem Wirkstoff eine alkalische Umgebung zur Verfügung gestellt wird. Darüber hinaus fungiert das Basisgranulat, das den basisch reagierenden Hilfsstoff umfasst, als eine Art „Protonenschwamm" für eventuell bei der Lagerung oder Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung bzw. endgültigen Darreichungsform erzeugte Protonen. Das in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendete Basisgranulat, das einen basisch reagierenden Hilfsstoff enthält, ermöglicht somit eine physikalische und chemische Stabilisierung des Wirkstoffs.
Als basisch reagierende Hilfsstoffe können insbesondere Natrium- oder Kaliumeitrat, Natrium- oder Kaliumphosphat oder -hydrogenphosphat, Dinatriumphosphat, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat, -sulfat, oder Mischungen derartiger Substanzen, Aminoguanidincarbonat oder -hydrogencarbonat, Guanidincarbonat oder -hydrogencarbonat, Kalium- oder Natriumsalze der Essigsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, Laurylschwefelsäure, Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, N,N'- Bis(2-hydroxyethyl)ethylendiamin, Tris (hydroxymethyl)aminomethan (TRIS), Meglumin, Arginin, Ornithin oder Lysin verwendet werden. Als ein besonders bevorzugter basisch reagierender Hilfsstoff können Aminozucker(alkohole) verwendet werden, insbesondere Meglu- min.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass das Basisgranulat einen Wassergehalt von 5 Gew.-% (bestimmt nach Karl Fischer) nicht überschreitet, da Wasser als ein plastizierendes Mittel die Rekristallisierung des amorphen bzw. Umwandlung einer ersten polymorphen Form des Wirkstoffs in eine zweite polymorphe Form begünstigt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten festen Arzneiformen zeichnen sich ferner dadurch aus, dass sie eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen. Mehr als 80 % des Atorvastatins oder des Rosuvastatins sollen nach 45-minütigem Rühren der festen Arzneiform (Tablette oder Kapsel), bevorzugt nach 30 Minuten, besonders bevorzugt nach 15 Minuten in einem auf pH 6,8 gepufferten wässrigen Medium (Phosphatpuffer, Rührergeschwindigkeit 50 Umdrehungen pro Minute) freigesetzt werden.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiele
Beispiel 1. Filmbeschichtete Tabletten enthaltend 10, 20, 40 oder 80 mg Atorvastatin nicht im Endprodukt enthalten Die Tabletten werden wie folgt hergestellt:
1. Cellactose wird mit einer wässrigen Lösung aus Hypromellose und Meglumin granuliert. 2. Das Granulat wird getrocknet und anschließend mit dem Wirkstoff, Natriumcarboxy- methylstärke und Magnesiumstearat gemischt.
3. Die Mischung wird zu Tabletten verpresst.
4. Die Tablettenkerne werden mit einem Filmüberzug versehen.
Die in diesem Beispiel angegebene Tablette enthält das Atorvastatin-Calcium in amorpher
Form. Eine Rekristallisation des Wirkstoffs trat auch nach 6 Monaten Lagerung bei 40 °C und einer relativen Umgebungsfeuchtigkeit von 75 % nicht auf, wie aus den in der Figur 1 gezeigten, für die 80 mg-Filmtablette ermittelten XRD-Spektren ersichtlich ist (A: Wirkstoff, B: Placebo, C: Ausgangswert der Filmtablette und D: gelagerte Filmtablette).
Beispiel 2. Tabletten enthaltend 10, 20, 40 oder 80 mg Atorvastatin
* nicht im Endprodukt enthalten
Die Tabletten werden wie folgt hergestellt:
1. Lactose Monohydrat wird mit einer wässrigen Lösung aus Povidon und Meglumin granuliert.
2. Das Granulat wird getrocknet und anschließend mit dem Wirkstoff, Crospovidon und Magnesiumstearat gemischt.
3. Die Mischung wird zu Tabletten verpresst. Beispiel 3. Kapseln enthaltend 10, 20, 40 oder 80 mg Atorvastatin
Die Kapseln werden wie folgt hergestellt:
1. Pulvercellulose wird mit Povidon und Meglumin gemischt, kompaktiert und anschließend granuliert.
2. Das Granulat wird getrocknet und anschließend mit dem Wirkstoff, Croscarmellose und Stearinsäure gemischt.
3. Die Mischung wird in Kapseln gefüllt.
Beispiel 4. Filmbeschichtete Tabletten enthaltend 5, 10, 20 oder 40 mg Rosuvastatin
* nicht im Endprodukt enthalten Die Tabletten werden wie folgt hergestellt:
1. Cellactose wird mit einer wässrigen Lösung aus Hypromellose und Meglumin granuliert. 2. Das Granulat wird getrocknet und anschließend mit dem Wirkstoff, Natriumcarboxy- methylstärke und Magnesiumstearat gemischt.
3. Die Mischung wird zu Tabletten verpresst.
4. Die Tablettenkerne werden mit einem Filmüberzug versehen.
Die in diesem Beispiel angegebene Tablette enthält das Rosuvastatin-Calcium in amorpher Form. Eine Rekristallisation des Wirkstoffs trat auch nach 6 Monaten Lagerung bei 40 °C und einer relativen Umgebungsfeuchtigkeit von 75 % nicht auf.

Claims

A N S P R Ü C H E
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Mischung aus einem Basisgranulat, das aus mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff hergestellt ist, Atorvastatin oder Rosuvastatin oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Atorvastatin oder Rosuvastatin oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon in einer amorphen oder metastabilen kristallinen Form vorliegt bzw. vorliegen.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei mindestens einer der für die Herstellung des Basisgranulats verwendeten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe ein basisch reagierender Hilfsstoff ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Basisgranulat eine Teilchengröße von D90 < 1000 μm aufweist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Basisgranulat eine Teilchengröße von D90 < 500 μm aufweist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Basisgranulat eine Teilchengröße von D90 < 150 μm aufweist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Mischung als ein Pulver, Granulat oder in Form von Pellets vorliegt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, abgefüllt in eine Kapsel oder verpresst zu einer Tablette.
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend die Schritte: a) Herstellen eines Basisgranulats, umfassend mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, b) Herstellen einer Mischung aus dem in Schritt (a) hergestellten Basisgranulat, Atorvastatin oder Rosuvastatin oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen
Hilfsstoffen, und gegebenenfalls c) Verarbeitung der in Schritt b) hergestellten Mischung zur endgültigen Darreichungsform.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das in Schritt (a) hergestellte Basisgranulat durch Feucht- oder Trockengranulierung hergestellt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei die in Schritt (b) hergestellte Mischung in eine Kapsel als endgültige Darreichungsform abgefüllt wird oder die in Schritt (b) herge- stellte Mischung zu einer Tablette oder Filmtablette als endgültige Darreichungsform verarbeitet wird.
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