EP2059511A1 - Sulfoximide als proteinkinaseinhibitoren - Google Patents

Sulfoximide als proteinkinaseinhibitoren

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Publication number
EP2059511A1
EP2059511A1 EP07802021A EP07802021A EP2059511A1 EP 2059511 A1 EP2059511 A1 EP 2059511A1 EP 07802021 A EP07802021 A EP 07802021A EP 07802021 A EP07802021 A EP 07802021A EP 2059511 A1 EP2059511 A1 EP 2059511A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ring
alkyl
hydroxy
alkoxy
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07802021A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich Luecking
Gerhard Siemeister
Rolf Jautelat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP2059511A1 publication Critical patent/EP2059511A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to sulfoximides as protein kinase inhibitors, in particular carbamoyl and carbonyl sulfoximides.
  • phosphorylation of proteins In eukaryotic cells, many biological processes, e.g. DNA replication, energy metabolism, cell growth or differentiation regulated by reversible phosphorylation of proteins.
  • the degree of phosphorylation of a protein has, inter alia, influence on the function, localization or stability of proteins.
  • the enzyme families of protein kinases and protein phosphatases are responsible for the phosphorylation and dephosphorylation of proteins.
  • protein kinases whose inhibition enables the treatment of cancer.
  • cell cycle kinases i. Kinases whose activity controls the progression of the cell division cycle.
  • the cell cycle kinases essentially include the cyclin-dependent kinases (cdk), the polo-like kinases (PIk), and the aurora kinases, b) receptor tyrosine kinases that regulate angiogenesis (angiogenic receptor tyrosine kinases), such as the Receptor tyrosine kinases present at
  • VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
  • FGF Fibroblast Growth Factor
  • FGF Fibroblast Growth Factor
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • EGF epithelial growth factor
  • EGF epithelial growth factor
  • checkpoint kinases (checkpoint kinases) that monitor the orderly course of cell division, such as ATM and ATR, Chk1 and Chk2, Mps1, Bubi and BubR1, e) kinases whose activity protects the cell from apoptosis (anti-apoptotic
  • kinases in so-called survival pathways, anti-apoptotic kinases), such as Akt / PKB, PDK1, IkappaB kinase (IKK), Pim1, and integrin-linked kinase (ILK), f) kinases responsible for the migration of tumor cells are necessary (migratory kinases), such as focal adhesion kinase (FAK), and Rho kinase
  • FAK focal adhesion kinase
  • multi-target tumor growth inhibitors MTGI.
  • MTGI multi-target tumor growth inhibitors
  • WO 2002/096888 discloses anilino-pyrimidine derivatives as inhibitors of the cyclone-dependent kinases. Carbamoyl sulfoximide substituents are not disclosed for the aniline.
  • WO 2004/026881 discloses macrocyclic anilino-pyrimidine derivatives as inhibitors of cyclin-dependent kinases. A possible for the aniline carbamoyl-sulfoximide substituent is not disclosed.
  • WO 2005/037800 discloses open anilino-pyrimidine derivatives as inhibitors of cyclin-dependent kinases. Carbamoyl sulfoximide substituents are not disclosed for the aniline.
  • the object of the present invention is to provide a new class of protein kinase inhibitors.
  • a Ci-C-io-alkyl C 2 -Cio-alkenyl or C 2 -Cio-alkynyl, a C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or naphthyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8 ring atoms or a mono- or bicyclic heteroaryl ring, each optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with a) halogen, hydroxy, -NR 8 R 9 , -NR 7 -C (O) -R 12 , -NR 7 -C (O) -OR 12 , -NR 7 -C (O) -NR 8 R 9 , -NR 7 -SO 2 -R 12 , cyano, -C (O) R 6 -O (CO) -R 12 , - SO 2 NR 8 R 9 , -SO 2 -R 12 ,
  • Z is the group -NH- or a direct bond
  • R 4 and R 5 independently of one another are a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl radical, a C 3 -C 7 -cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring, each optionally itself with hydroxy,
  • R 4 and R 5 together with the sulfur form a 3 to 7-membered ring, optionally mono- or polysubstituted, identical or different with
  • 53500PCT (N) a C 1 -C 6 -alkyl radical, C 3 -C 8 -cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring, or (iii) -C (O) - (C 1 -C 6 ) -alkyl , -C (O) -phenyl, or -C (O) -benzyl, and (ii) and (iii) optionally with hydroxy, -NR 10 R 11 , cyano, halo, -CF 3 , dC 6 -alkoxy and or -OCF 3 are mono- or polysubstituted by identical or different substituents, or when X is -NR 15 -, alternatively
  • -NR 15 - and R 2 together form a 3- to 8-membered ring which optionally contains, in addition to the nitrogen atom, one or more further heteroatoms, optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy , -C (O) R 12 , -SO 2 R 12 , halogen or the group - NR 8 R 9 , optionally containing 1 to 3 double bonds and / or optionally interrupted by one or more -C (O) groups , Q is a phenyl, naphthyl or a monocyclic or bicyclic heteroaryl ring, R 6 is (i) hydrogen or hydroxy, or
  • Alkoxy and / or -OCF 3 is mono- or polysubstituted by identical or different substituents
  • R 7 is hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl radical
  • R 8 and R 9 are independently (i) hydrogen and / or
  • -NR 10 R 11 cyano, halogen, -CF 3 , C 1 -C 6 -alkoxy and / or -OCF 3 are mono- or polysubstituted by identical or different substituents, or
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered ring which optionally contains, in addition to the nitrogen atom, 1 or 2 further heteroatoms and which is substituted by hydroxy, -NR 10 R 11 , cyano, halogen, -CF 3 , CrC ⁇ Alkoxy and / or -OCF 3 may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents,
  • R 10 and R 11 are independently hydrogen or a CrC ⁇ alkyl optionally r with hydroxy, cyano, halogen, -CF 3, C C ⁇ -alkoxy and / or monosubstituted or -OCF3 polysubstituted by identical or different substituents
  • R 12 , R 13 , R 14 independently of one another are a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl and / or C 2 -C 6 -alkynyl radical, a C 3 -C 7 -cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring, optionally each itself with hydroxy, nitro, -NR 8 R 9 , cyano, halogen, -CF 3 , C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy and / or -OCF 3 -
  • a C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, a C 3 -C 7 cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having from 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring is, in each case optionally themselves substituted, -NR 8 R 9,
  • a C 1 -C 6 -alkyl radical includes, inter alia, for example: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl-.hexyl, / so-propyl, / so-butyl, sec-butyl, tert-butyl, / so-pentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, neo-pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl-,
  • Cn-alkenyl monovalent, straight-chain or branched hydrocarbon radical with n
  • Carbon atoms and at least one double bond
  • a C 2 -C 0 alkenyl group includes, among others, for example: vinyl, allyl, (E) -2-methylvinyl, (Z) -2-methylvinyl, homoallyl, (E) -but-2-enyl, (Z) - But-2-enyl, (E) -BuM -enyl, (Z) -BuM -enyl, pent-4-enyl, (E) -pent-3-enyl-, (Z) Pent-3-enyl, (E) -pent-2-enyl, (Z) -pent-2-enyl, (E) -penem-enyl, (Z) -penem-enyl, hex) 5-enyl, (E) -hex-4-enyl, (Z) -hex-4-enyl, (E) -hex-3-enyl, (Z) -hex-3-enyl, ( E) -hex
  • Monovalent, straight-chain or branched hydrocarbon radical with n carbon atoms and at least one triple bond Monovalent, straight-chain or branched hydrocarbon radical with n carbon atoms and at least one triple bond.
  • a C 2 -C 0 alkynyl group includes, for example: ethynyl, prop-1-ynyl, prop-2-ynyl, but-1-ynyl, but-2-ynyl, but-3-ynyl, Pent-1-ynyl, pent-2-ynyl, pent-3-ynyl, pent-4-ynyl, hex-1-ynyl, hex-2-ynyl, hex-3-ynyl, hex -4-inyl, hex-5-ynyl, 1-methylprop-2-ynyl, 2-methylbut-3-ynyl, 1-methylbut-3-ynyl, 1-methylbut-2-ynyl, 3 -Methylbut-1-ynyl, 1-ethylprop-2-ynyl, 3-methylpent-4-ynyl, 2-methylpent-4-ynyl, 1-methylpent-4-ynyl,
  • C 3 -C 7 -cyclolalkyl ring includes:
  • Cn-Aryl is a monovalent, aromatic ring system without a heteroatom with n hydrocarbon atoms.
  • C 6-6 aryl is phenyl. Cio-aryl is equal to naphthyl.
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • Heteroaryl is a monovalent aromatic ring system having at least one heteroatom other than a carbon atom. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms may occur. The bond valency may be at any aromatic carbon atom or at a nitrogen atom.
  • a monocyclic heteroaryl ring according to the present invention has 5 or 6 ring atoms.
  • Heteroaryl rings with 5 ring atoms include, for example, the rings:
  • Heteroaryl rings having 6 ring atoms include, for example, the rings: pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • a bicyclic heteroaryl ring according to the present invention has 9 or 10
  • heteroaryl rings containing 9 ring atoms include the rings: phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, isoindolonyl,
  • Heteroaryl rings with 10 ring atoms include, for example, the rings:
  • Monocyclic heteroaryl rings with 5 or 6 ring atoms are preferred.
  • 53500PCT Heterocycyl ring with 3 ring atoms includes, for example:
  • Heterocycyl ring with 4 ring atoms includes, for example:
  • Heterocycyl rings with 5 ring atoms include, for example, the rings:
  • Heterocyclyl rings with 6 ring atoms include, for example, the rings:
  • Heterocycyl ring with 7 ring atoms includes, for example: azepanyl, oxepanyl, [1, 3] -diazepanly, [1, 4] -diazepanyl.
  • Heterocycyl ring with 8 ring atoms includes, for example:
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to bromine.
  • 53500PCT Preferred subgroups are compounds of the general formula (Ia) and (Ib) in which
  • R 1 is halogen, -CF 3 , -OCF 3 , C r C 4 -alkyl or nitro,
  • R 2 is a C r Ci 0 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -Cio-alkynyl, a C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or a mono- or bicyclic
  • Heteroarylring or a Heterocyclylring with 3 to 7 ring atoms in each case optionally one or more times, identically or differently substituted with hydroxy, -NR 8 R 9 , -NR 7 -C (O) -R 12 and / or a C 1 - C 4 -Alkyl radical which is optionally itself mono- or polysubstituted by hydroxy R 3 for
  • R 4 and R 5 are independently a -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -Ce- alkynyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring, in each case optionally themselves substituted, - NR 8 R 9 CrC ⁇ -alkoxy, and / or Ci-C ⁇ -alkyl mono- or polysubstituted by identical or different substituents, or R 4 and R 5 together with the sulfur a 3 to 7-membered ring which is optionally substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, or -NR 8 R 9 is substituted
  • X is -O-, -S- or -NR 15 - where R 15 is
  • -NR 10 R 11 cyano, halogen, -CF 3 , C 1 -C 6 -alkoxy and / or -OCF 3 are mono- or polysubstituted by identical or different substituents, or when X is -NR 15 -, alternatively
  • -NR 15 - and R 2 together form a 3 to 8-membered ring, optionally containing in addition to the nitrogen atom one or more further heteroatoms, optionally substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, -C 6 alkyl, -C 6 alkoxy,
  • Q is a phenyl or a monocyclic or bicyclic heteroaryl ring
  • R 6 is a C 2 -C 5 -alkyl, C 4 -C 6 -alkenyl, C 4 -C 6 -alkynyl or C 2 -C 5 -
  • R 7 is hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl radical
  • R 8 and R 9 are each independently of one another hydrogen and / or a C 1 -C 4 -alkyl radical, QrC ⁇ -cycloalkyl and / or phenyl ring, and / or a monocyclic heteroaryl ring, in each case optionally with hydroxy, -NR 10 R 11 or Ci-C 6 -Aikoxy one or more times, the same or different substituted,
  • R 10 and R 11 independently of one another are hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl radical which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by hydroxyl.
  • R 12 is a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkynyl or C 2 -C 6 -alkynyl radical, a C 3 -C 7 -cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8
  • Ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring each optionally itself with hydroxy, halogen, nitro, -NR 8 R 9 , Cr
  • R 13 and R 14 independently of one another represent a C 1 -C 6 -alkyl radical
  • R 16 represents a C 1 -C 6 -alkyl radical, a C 3 - C 7 cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring, and their salts, diastereomers and enantiomers.
  • a particularly preferred subgroup are compounds of the general
  • R 1 represents halogen, -CF 3 or an optionally hydroxy, -NR 8 R 9 , -NR 7 -C (O) -R 12 , -NR 7 -C (O) -OR 12 , -NR 7 -C ( O) -NR 8 R 9 , -NR 7 -SO 2 -R 12 ,
  • Cyano, halogen, -CF 3 , C 1 -C 6 -alkoxy, -OCF 3 and / or C 1 -C 6 -alkyl has mono- or polysubstituted by identical or different substituents and is monocyclic heteroaryl ring,
  • R 2 is a C r Ci 0 -alkyl radical or bicyclic heteroaryl, each optionally one or more times, identically or differently substituted with hydroxy, -NR 8 R 9 , -NR 7 -C (O) -R 12 and / or a C 1 - C 4 alkyl, which is optionally itself mono- or polysubstituted with hydroxy
  • 53500PCT R 3 represents halogen and / or an optionally with halogen, hydroxy, Cr
  • C ⁇ -alkoxy, -CF 3 , -OCF 3 or -NR 8 R 9 is mono- or polysubstituted by identical or different substituents C 1 -C 3 -alkyl and / or C 1 -C 3 -alkoxy, m is 0 or 1,
  • R 4 and R 5 independently of one another are a C 1 -C 6 -alkyl radical, in each case optionally themselves with hydroxy, -NR 8 R 9 C 1 -C 6 -alkoxy, and / or C 6 -C 8 -alkyl, mono- or polysubstituted by identical or different substituents .
  • X is -O- or -NH-
  • Q is a phenyl ring
  • Z is the group -NH- or a direct bond
  • R 7 is hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl radical
  • R 8 and R 9 are each independently of one another hydrogen and / or a C 1 -C 4 -
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered ring, optionally in addition to the nitrogen atom 1 further
  • R 10 and R 11 independently of one another are hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl radical which is optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different hydroxyl substituents.
  • R 12 is a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl radical, a C 3 -
  • C 7 cycloalkyl or phenyl ring a heterocyclyl ring having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring, in each case optionally themselves substituted, halogen, nitro, -NR 8 R 9, Cr C 6 -alkyl and / or -C 6 alkoxy, a - or polysubstituted by identical or different substituents, and their salts, diastereomers and enantiomers.
  • R 1 is halogen or -CF 3
  • R 2 is a C 1 -Cio -alkyl radical, each optionally substituted one or more times, identically or differently, by hydroxy, -NR 8 R 9 , -NR 7 -C (O) -R 12 and / or a d
  • C 6 alkoxy, -CF 3 , -OCF 3 or -NR 8 R 9 is mono- or polysubstituted by identical or different substituted C 1 -C 3 -alkyl and / or C 1 -C 3 -alkoxy, m is 0 or 1, R 4 and R 5 independently of one another represent a C 1 -C 6 -alkyl radical, in each case optionally themselves with hydroxyl, -NR 8 R 9 C 1 -C 6 -alkoxy, and / or
  • X is -O- or -NH-
  • Q is a phenyl ring
  • R 7 is hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl radical
  • R 8 and R 9 are each independently of one another hydrogen and / or a C 1 -C 4 -
  • R 10 and R 11 independently of one another are hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl radical which is optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different hydroxyl substituents.
  • R 12 is a d-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl group, a C 3 - C 7 cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8
  • Ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring in each case optionally monosubstituted by hydroxy, halogen, nitro, -NR 8 R 9, Cr C 6 -alkyl and / or -C 6 alkoxy or polysubstituted by identical or different substituents, and salts thereof, Diastereomers and enantiomers.
  • Another particularly preferred subgroup are compounds of general formula (Ib) 1 in which R 1 is halogen or -CF 3 ,
  • R 2 is a C 1 -C 10 -alkyl radical, in each case optionally substituted one or more times, identically or differently, by hydroxy, -NR 8 R 9 , -NR 7 -C (O) -R 12 and / or a C 1 -C 4 - Alkyl radical which is optionally itself mono- or polysubstituted by hydroxy m is 0,
  • R 4 and R 5 independently represent a CrC ⁇ -alkyl, in each case optionally themselves substituted, -NR 8 R 9 -C 6 alkoxy, and / or Cr C 6 alkyl mono- or polysubstituted by identical or different substituents, or
  • X is -O- or -NH-
  • Q is a phenyl ring
  • R 7 is hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl radical
  • R 8 and R 9 are each independently of one another hydrogen and / or a C 1 -C 4 -alkyl radical, C 3 -Ce-CyClOa I kyl- and / or phenyl ring, and / or a monocyclic heteroaryl ring, in each case optionally with hydroxy, - NR 10 R 11 or C 1 -C 6 -alkoxy mono- or polysubstituted by identical or different substituents,
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered ring which optionally contains in addition to the nitrogen atom 1 further heteroatom and which may be mono- or polysubstituted by hydroxy,
  • R 10 and R 11 independently of one another are hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl radical which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by hydroxyl.
  • R 12 is a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl radical, a C 3 -C 7 -cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8
  • Ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring in each case optionally themselves substituted, halogen, nitro, -NR 8 R 9, Cr C 6 alkyl and / or C 1 -C 6 -alkoxy mono- or polysubstituted by identical or different substituents, as well as their Salts, diastereomers and enantiomers.
  • Another particularly preferred subgroup are compounds of the general formula (Ia) in which R 1 is halogen,
  • R 2 is a CRCI O alkyl optionally substituted one or more times, identically or differently, by hydroxy, R 3 is halogen and / or optionally substituted with halogen, hydroxy, Cr
  • C 6 -alkoxy, -CF 3 , -OCF 3 or -NR 8 R 9 is mono- or polysubstituted by identical or different substituted C 1 -C 3 -alkyl and / or C 1 -C 3 -alkoxy, m is 0 or 1,
  • R 4 and R 5 are each independently a d-Ce-alkyl, in each case optionally themselves substituted, -NR 8 R 9 -C 6 alkoxy, and / or d-C 6 -alkyl mono- or polysubstituted by identical or different substituents , or
  • X is -O- or -NH-
  • Q is a phenyl ring
  • R 8 and R 9 each independently represent hydrogen and / or a DC 4 - are alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl and / or phenyl ring, and / or a monocyclic heteroaryl, each optionally substituted with hydroxy or Ci-C 6 - Alkoxy mono- or polysubstituted by identical or different substituents, or
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered ring which optionally contains in addition to the nitrogen atom 1 further heteroatom and which may be monosubstituted or polysubstituted by hydroxy, and their salts, diastereomers and enantiomers.
  • Q may be a phenyl, naphthyl or a monocyclic or bicyclic
  • Q is a phenyl or a monocyclic heteroaryl ring
  • Q is a phenyl or a monocyclic heteroaryl ring having 6 ring atoms, in particular a pyridyl ring. More preferably, Q is a phenyl ring.
  • R 1 may represent: (i) hydrogen, halogen, cyano, nitro, -NR 8 R 9 ,
  • R 1 is :
  • R 1 is halogen, -CF 3, -C 2 alkyl or optionally mono- 6 alkyl substituted with hydroxy, cyano, halogen, -CF 3, -C ⁇ alkoxy, -OCF 3 and / or C or multiply, identically or differently substituted monocyclic heteroaryl ring.
  • R 1 is halo, -CF 3 or a monocyclic heteroaryl ring.
  • R 1 is -CF 3 or halogen, in particular bromine.
  • R 2 may stand for:
  • R 2 represents: a C r Cio-alkyl, C 2 -C 0 alkenyl or C 2 -C 0 alkynyl group, a C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl or a mono- or bicyclic heteroaryl a heterocyclyl ring having 3 to 7 ring atoms, each optionally substituted one or more times, identically or differently, by hydroxy, -NR 8 R 9 , -NR 7 -C (O) -R 12 and / or a C r C 4 -alkyl radical, which is optionally itself mono- or polysubstituted by hydroxy.
  • R 2 is 2 -C 6 alkyl, C 2 alkenyl or C 2 -C ⁇ --C ⁇ alkynyl group a C, a C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, a bicyclic heteroaryl ring having 9 or 10 ring atoms, a heterocyclyl ring having 5 to 7 ring atoms, each optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with hydroxy, -NR 8 R 9 , -NR 7 -C (O) -R 12 and / or a C 1 -C 4 -alkyl radical, which is optionally itself mono- or polysubstituted by hydroxy.
  • R 2 particularly preferably represents a C 2 -C 6 -alkyl radical or a bicyclic heteroaryl ring having 9 or 10 ring atoms, in each case optionally one or more times, identically or differently, substituted by hydroxyl, -NR 8 R 9 , -NR 7 -C ( O) -R 12 and / or a C 1 -C 4 -alkyl radical which is optionally itself mono- or polysubstituted by hydroxy.
  • R 2 is : a C 2 -C 6 -alkyl radical, optionally one or more times, identically or differently substituted with hydroxy.
  • X may be: _O-, -S- or -NR 15 - wherein R 15 is (i) hydrogen or
  • Heterocyclyl ring having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring, or
  • -CF 3 , dC- 6 alkoxy and / or -OCF 3 are mono- or polysubstituted by identical or different substituents, or when X is -NR 15 -, alternatively -NR 15 - and R 2 together is a 3 to 8-membered Ring, optionally in addition to the nitrogen atom contains one or more further heteroatoms, optionally mono- or polysubstituted, identical or different with hydroxy, Ci-C 6 alkyl, CrC ⁇ -alkoxy, -C (O) R 12 , -SO 2 R 12 , halogen or the group -NR 8 R 9 , optionally containing 1 to 3 double bonds and / or optionally interrupted by one or more -C (O) groups.
  • R 15 is hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl radical, C 3 -C 8 -cycloalkyl or a
  • -NR 15 - and R 2 preferably together form a 3 to 6 membered ring which optionally contains, in addition to the nitrogen atom, another heteroatom, optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - Alkoxy, - C (O) R 12 , -SO 2 R 12 , halogen or the group -NR 8 R 9 is substituted, optionally containing 1 or 2 double bonds and / or interrupted by a -C (O) group.
  • X is -O- or -NR 15 -, wherein
  • R 15 is hydrogen or a C 3 -C 6 -alkyl radical, C 3 -C 7 -cycloalkyl or a heterocyclyl ring having 3 to 6 ring atoms, each optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by hydroxy, -NR 10 R 11 , cyano, halo, -CF 3 , C 1 -C 6 -alkoxy and / or -OCF 3 , or when X is -NR 15 -, -NR 15 - and R 2 more preferably alternatively together form a 5 or 6 membered one
  • Ring which optionally contains in addition to the nitrogen atom contains a further hetero atom and is optionally substituted one or more times, identically or differently, by hydroxy, CrC 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, -C (O) R 12, -SO 2 R 12 , halogen or the group -NR 8 R is substituted.
  • X is particularly preferably -O- or -NR 15 -, where R 15 is hydrogen.
  • R 3 may stand for:
  • R 3 is :
  • R 3 is
  • R 3 is :
  • R 3 particularly preferably represents:
  • m may stand for: 0-4, preferably 0-2, more preferably 0 or 1.
  • R 4 and R 5 independently represents: a C 1 -Ce-AIkVl-, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 Cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring, in each case optionally themselves with hydroxy, -NR 8 R 9 , cyano, halogen, -CF 3 , C 1 -C 6 -alkoxy, -OCF 3 and / or Ci C 6 alkyl mono- or polysubstituted by identical or different substituents, or
  • R 4 and R 5 together with the sulfur form a 3 to 7-membered ring which is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl, CC 11 --CC 66 --AAIIkkOOXXyy, , HHAliogen or -NR 8 R 9 is substituted and optionally contains a double bond.
  • R 4 and R 5 independently of one another: a CrC ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl group, a C ß -Cr-cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring, in each case optionally themselves with hydroxy, -NR 8 R 9 , C 1 -C 6 -alkoxy and / or C 1 -C 6 -alkyl mono- or polysubstituted by identical or different substituents, or
  • R 4 and R 5 form together with the sulfur a 3 to 7-membered ring optionally substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, C 1 -C 6 - alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy or -NR 8 R is substituted.
  • R 4 and R 5 independently represent: a Ci-Cs-alkyl, C 2 -C 5 alkenyl, C 2 -C 5 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or phenyl, a heterocyclyl ring having 3 to 6 ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring or R 4 and R 5 together with the sulfur form a 3 to 7-membered ring.
  • R 4 and R 5 independently represent: a CrC 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, a C 3 -C 7 cycloalkyl group or a phenyl ring.
  • R 4 and R 5 independently represent a C 1 -C 6 alkyl radical.
  • R 6 is :
  • Ci-C4-alkyl C 3 -Cs-alkenyl, C 3 -Cs-alkynyl or CrC 5 alkoxy, a C 3 -C 6 -cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 6
  • Ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring each optionally itself with hydroxy, -NR 8 R 9 , cyano, halogen, -CF 3 , CrC 6 alkoxy and / or -OCF 3 one or more times, the same or different substituted.
  • R 6 is : a C 2 -C 5 alkyl, C 4 -C 6 alkenyl, C 4 -C 6 alkynyl or C 2 -C 5 alkoxy, a C 4 -C 6 - cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 5 ring atoms or a monocyclic heteroaryl, each optionally substituted by hydroxy, -NR 8 R 9, cyano, halogen, -CF 3, C r C 6 alkoxy and / or -OCF 3 mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • R represents: a CrC 6 alkyl, a C r C 6 alkoxy or a C 3 -C 7 cycloalkyl, in each case ggeeggeebbeenneennffaallllss sseellbbsstt wwiitthh HHyyddrrooxxyy --NNRR ,, RR 88 99 uunncd / or CrC 6 - Alkoxy mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • R 6 is a dC 6 alkyl or a C r C 6 alkoxy.
  • R 7 may be hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl radical.
  • R 8 and R 9 may be independently of one another:
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered ring which optionally contains, in addition to the nitrogen atom, 1 or 2 further heteroatoms and which is substituted by hydroxy, -NR 10 R 11 , cyano, halogen, -CF 3 , C r C 6 alkoxy and / or -OCF 3 may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • R 8 and R 9 are : (i) hydrogen and / or
  • R 8 and R 9 form together with the nitrogen atom a 5- to 7-membered ring which optionally contains in addition to the nitrogen atom 1 contains another hetero atom and the 10 R 11 and / or Ci-C ⁇ -alkoxy mono- hydroxy, -NR or more times , may be the same or different substituted. More preferably R 8 and R 9 are for:
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered ring which optionally contains, in addition to the nitrogen atom 1, further heteroatom and which may be monosubstituted or polysubstituted by hydroxy.
  • R and R are: (i) hydrogen and / or
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom form a 5- or 6-membered ring which optionally contains, in addition to the nitrogen atom 1, further heteroatom.
  • R 10 and R 11 are independently hydrogen or a Ci-C 6 alkyl optionally substituted with hydroxy, cyano, halogen, -CF 3, C 1 -C 6 -alkoxy and / or -OCF 3 is mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • R 10 and R 11 may be independently of one another hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl radical which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by hydroxyl, halogen or C 1 -C 6 -alkoxy.
  • R 10 and R 11 may independently of one another represent hydrogen or a C 1 -C 6 -alkyl radical which is optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents.
  • R 10 and R 11 may independently represent hydrogen or a methyl group.
  • R 12, R 13, R 14 are independently a -C 6 alkyl, C 2 -C- 6 alkenyl and / or C 2 -C 6 alkynyl group, a C 3 - are cycloalkyl and / or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8 ring atoms and / or a monocyclic heteroaryl ring, in each case optionally themselves substituted, nitro, -NR 8 R 9, cyano, halogen, -CF3, Ci-C ⁇ - C 7 Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy and / or -OCF 3 are mono- or polysubstituted by identical or different substituents,
  • R 12 is preferably a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl radical, a C 3 -C 7 -cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic ring Heteroaryl ring, each optionally itself with hydroxy, halogen, nitro, -NR 8 R 9 , d-C ⁇ -Alky! and / or Ci-C ⁇ -alkoxy mono- or polysubstituted by identical or different substituents.
  • R 12 is a C 1 -C 5 alkyl, C 2 -C 5 alkenyl, a C 3 -C 6 cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 6 ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring, each optionally themselves with hydroxy, halogen, nitro, -NR 8 R 9 , Ci-C ⁇ -alkyl and / or Ci-C ⁇ -alkoxy one or more times, the same or different substituted.
  • R 12 is particularly preferably a C 1 -C 6 -alkyl radical, a phenyl- or monocyclic heteroaryl ring, in each case optionally itself substituted by hydroxy, halogen or C 1 -C 6 -alkyl, once or more than once, identically or differently.
  • R 13 and R 14 independently of one another are preferably a C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl and / or C 2 -C 6 -alkynyl radical, a C 3 -C 7 -cycloalkyl and / or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8 ring atoms and / or a monocyclic heteroaryl ring, in each case optionally even with hydroxy, -NR 8 R 9 and / or Ci-C 6 alkoxy mono- or polysubstituted by identical or different.
  • R 13 and R 14 are independently a -C 5 - alkyl, C 2 -C 5 alkenyl and / or C 2 -C 5 alkynyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl and / or phenyl ring , a heterocyclyl ring having 3 to 6 ring atoms and / or a monocyclic heteroaryl ring.
  • R 13 and R 14 independently of one another represent a C r C 6 -alkyll radical.
  • R 13 and R 14 are a methyl radical.
  • R 16 may stand for:
  • R 16 may preferably be: a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 6 -alkynyl radical, a C 3 -C 7 -cycloalkyl or phenyl ring, a heterocyclyl ring having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl ring, each optionally itself with hydroxy, -NR 8 R 9 , cyano, halogen, -CF 3 , CrC 6 alkoxy and / or -OCF 3 one or more times, the same or different substituted.
  • R 16 may be: a C 1 -C 6 alkyl radical, a C 3 -C 7 cycloalkyl or phenyl ring, a
  • R 16 may be a C 1 -C 6 -alkyl radical.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can be prepared by reacting 2-chloropyrimidines of the formula (II) with nucleophiles of the formula (III) to give compounds of the formula (I)
  • R 1 , R 2 and X have the meanings given in the general formula (I) according to claims 1 to 18.
  • the intermediates of the formula (II) can be prepared by reacting 2,4-dichloropyrimidines of the formula (V) with nucleophiles of the formula (IV)
  • R 1 , R 2 and X have the meanings given in the general formula (I) according to claims 1 to 18.
  • the intermediates of the formula (IIIa) can be prepared by a process comprising the following steps: a) reaction of an isocyanate of the formula (VII) with a sulfoximine of the formula (VIII) to give an intermediate of the formula (VI)
  • the intermediates of the formula (IIIb) can be prepared by a process which comprises the following steps: a) reaction of an acid chloride of the formula (IX) with a sulfoximine of the formula (VIII) to give intermediates of the formula (X)
  • Angiogenic receptor tyrosine kinases a) VEGF-R, b) Tie, c) FGF-R, d) EphB4C.
  • Proliferative receptor tyrosine kinases a) PDGF-R, Flt-3, c-Kit
  • Control point kinases a) AMT / ATR, b) Chk 1/2, c) TTK / hMps1, BubR1, Bubi
  • the eukaryotic cell division cycle ensures the duplication of the genome and its distribution to the daughter cells by undergoing a coordinated and regulated sequence of events.
  • the cell cycle is divided into four consecutive phases: the G1 phase represents the time before DNA replication in which the cell grows and is susceptible to external stimuli.
  • the S phase the cell replicates its DNA
  • the G2 phase it prepares for entry into mitosis.
  • mitosis M phase
  • the replicated DNA is separated and cell division is performed.
  • CDKs The cyclin-dependent kinases
  • Cyc cyclin-dependent kinases
  • Different CDK / Cyc pairs are active in the different phases of the cell cycle.
  • CDK / Cyc pairs important for the basic function of the cell cycle are, for example, CDK4 (6) / CycD, CDK2 / CycE, CDK2 / CycA, CDK1 / CycA and CDK1 / CycB.
  • CDK4 (6) / CycD and CDK2 / CycE complexes The essential substrate of these CDK complexes is the retinoblastoma protein (Rb), the product of retinoblastoma
  • Rb is a transcriptional co-repressor protein.
  • Rb binds and inactivates E2F-type transcription factors and forms transcriptional repressor complexes with histone deacetylases (HDAC) (Zhang HS et al., 2000. Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI / SNF and Rb-hSWI / SNF, Cell 101, 79-89).
  • HDAC histone deacetylases
  • the phosphorylation of Rb by CDKs releases bound E2F transcription factors and leads to transcriptional activation of genes whose products are required for DNA synthesis and progression through S phase.
  • Rb phosphorylation causes the dissolution of the Rb-HDAC complexes, thereby activating additional genes.
  • the phosphorylation of Rb by CDKs is equivalent to crossing the "restriction point". For the progression through the S-phase and its completion, the activity of the CDK2 / CycE and CDK2 / CycA complexes is necessary.
  • CDK1 in complex with CycA or CycB controls the passage of G2 and entry of the cell into mitosis ( Figure 1).
  • the polo-like kinase PIkI contributes to the activation of CDK1.
  • PIkI continues to be involved in the maturation of the centrosomes, the establishment of the spindle apparatus, the separation of the chromosomes and the separation of the daughter cells.
  • Aurora kinase family consists of three members in the human organism: Aurora-A, Aurora-B and Aurora-C.
  • Aurora kinases regulate important processes during cell division (mitosis).
  • Aurora-A is located at the centrosomes and spindle microtubules, where it phosphorylates various substrate proteins, including the kinesin Eg5, TACC, PP1.
  • kinesin Eg5 the kinesin Eg5
  • TACC phosphorylates various substrate proteins
  • PP1 phosphorylates various substrate proteins
  • Aurora-B is part of a multiprotein complex located at the centrosome structure of the chromosomes and next to Aurora-B u.a. INCENP, Survivin and
  • Borealin / Dasra B (summary in: Vagnarelli & Earnshaw, Chromosomal passengers: the four-dimensional regulation of mitotic events, Chromosoma, 2004 Nov; 113 (5): 211-22, Epub 2004 Sep 4).
  • Aurora-B ensures that all connections to the microtubulin spindle apparatus are correct before the division of the chromosome pairs (so-called spindle checkpoint).
  • Substrates of Aurora-B include Histone H3 and MCAK. After separation of the chromosomes Aurora B changes its localization and can during the last mitosis phase (cytokinesis) on the remaining
  • Aurora-B regulates the constriction of daughter cells.
  • Aurora-C is very similar in its amino acid sequence, location, substrate specificity and function to Aurora-B (Li X et al., Direct association with inner centromere protein (INCENP) activates the novel chromosomal passenger protein, Aurora C.
  • Aurora-B and Aurora-C The main difference between Aurora-B and Aurora-C is the strong overexpression of Aurora-C in the testes (Tseng TC et al .: Protein kinase profile of sperm and eggs: cloning and characterization of two novel testis-speeifie protein kinases (AIE1, AIE2) related to yeast and fly chromosomal segregation regulators DNA Cell Biol. 1998 Oct; 17 (10): 823-33.).
  • AIE1, AIE2 novel testis-speeifie protein kinases
  • the essential function of Aurora kinases in mitosis makes them interesting target proteins for the development of small inhibitory molecules for the treatment of cancer or other diseases that cause cell proliferative disorders.
  • Aurora-C kinase is a novel chromosomal passenger protein that can complement Aurora-B kinase function in mitotic cells Cell Motil Cytoskeleton 2004 Dec; 59 (4): 249-63) or (2) Overexpression of a dominant negative Aurora kinase
  • Specific kinase inhibitors can affect the cell cycle at different stages.
  • a CDK4 or a CDK2 inhibitor is expected to block the cell cycle in the G1 phase or in the transition from the G1 phase to the S phase.
  • VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
  • FGF Fibroblast Growth Factor
  • Eph Ligand Eph Receptor System
  • Tie Ligand Tie Receptor System
  • EphB4 EphB4-EphrinB2 interaction
  • sEphB4 The soluble extracellular domain of EphB4
  • Tie-Ligand / Tie System Sieffle et al Endothelial growth factor receptor pathway or the Tie-2 pathway, Cancer Res. 59, 3185, 1999
  • Receptor tyrosine kinases and their ligands are critically involved in the proliferation of cells.
  • PDGF Platelet Derived Growth Factor
  • Flt-3 FMS-like tyrosine kinase 3
  • pathological situations associated with increased growth of cells e.g. Tumor diseases, an increased expression of proliferative growth factors and their receptors or the kinase activating mutations was found.
  • the inhibition of the enzyme activity of these receptor tyrosine kinases leads to a reduction of tumor growth. This could e.g.
  • Control point kinases in the context of the present application are cell cycle kinases which monitor the orderly course of cell division, such as ATM and ATR, Chk1 and Chk2, Mps1, Bubi and BubR1. Of particular importance are the DNA damage checkpoint in the G2 phase and the spindle checkpoint during mitosis.
  • Chk1 is an essential kinase that is regulated by Atr and required for the G (2) / M DNA damage checkpoint., Genes Dev. 2000 Jun 15; 14 (12): 1448-59.). Inactivation of Chk1, Chk2 or Chk1 and Chk2 prevents G2 arrest caused by DNA damage and makes proliferating cancer cells more sensitive to DNA-damaging therapies such as e.g. Chemotherapy or radiotherapy.
  • Chemotherapies leading to DNA damage are e.g. DNA strand-inducing substances, DNA-alkylating substances, topoisomerase inhibitors, Aurora kinase inhibitors, substances that influence the structure of the mitotic spindle, hypoxic
  • 53500PCT Stress due to limited oxygenation of a tumor eg induced by anti-angiogenic drugs such as VEGF kinase inhibitors.
  • a second key checkpoint within the cell cycle controls the correct assembly and attachment of the spindle apparatus to the chromosomes during mitosis.
  • the kinases TTK / hMps1, Bubi, and BubR1 are involved (summary in: Kops et al., On the road to cancer: aneuploidy and the mitotic checkpoint, Nat Rev Cancer, 2005 Oct; 5 (10) : 773-85).
  • APC / C anaphase-promoting complex / cyclosome
  • spindle checkpoint kinases Only after complete and correct attachment of the spindle apparatus to the kinetochores are the spindle checkpoint kinases Mps-1, Bubi, and BubR1 inactivated, thereby activating APC / C and resulting in the separation of the paired chromosomes. Inhibition of spindle checkpoint kinases results in separation of the paired chromosomes before all kinetochores are attached to the spindle apparatus, resulting in chromosomal mismatches that are not tolerated by the cells and ultimately lead to cell cycle arrest or cell death.
  • Significant anti-apoptotic pathways include the PDK1-AKT / PKB signaling pathway (Altomare & Testa Perturbations of the AKT signaling pathway in human cancer, Oncogene 24, 7455, 2005), the NFkappaB signaling pathway (Viatour et al., Phosphorylation of NFkB and IkB proteins: implications in cancer and inflammation), the Pim1 signaling pathway (Hammerman et al., Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival.
  • ILK integrin-linked kinase pathway
  • Persad & Dedhar The role of integrin-linked kinase (ILK) in Cancer Progression, Cancer Met., Rev. 22, 375, 2003.
  • the tumor cells are against the action of therapeutics or unfavorable
  • Tumor cells after inhibition of the anti-apoptotic kinases, will be more sensitive to mitotic disturbances caused by Aurora inhibition and will be more subject to cell death.
  • the compounds according to the invention act, for example, against cancer, such as solid tumors, tumor or metastasis growth, in particular: ataxia telangiectasia, basal cell carcinoma, bladder carcinoma, brain tumor, breast cancer, cervical carcinoma, tumors of the central nervous system,
  • B-cell lymphoma Hodgkin 's lymphoma, Non-Hodgkin 's lymphoma, T-cell lymphoma, melanoma, mesothelioma, myeloma, myoma, tumors of the esophagus, oral tumors, ovarian carcinoma, pancreatic tumors, prostate tumors,
  • cardiovascular diseases such as stenosis, arteriosclerosis and restenosis, stent-induced restenosis,
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • Disintegrants binders, humectants, lubricants, adsorbents and diluents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants, preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for varying the osmotic pressure or buffers are used.
  • Remington 's Pharmaceutical Science 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
  • the pharmaceutical formulations may be in solid form, for example as tablets, dragees, pills, suppositories, capsules, transdermal systems or in semisolid form, for example as ointments, creams, gels, suppositories, emulsions or in liquid form, for example as solutions, Tinctures, suspensions or emulsions are present.
  • auxiliaries for the purposes of the invention may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo-, and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils, hydrocarbons and derivatives thereof, the auxiliaries may be of natural origin or synthetically or partially synthetically obtained.
  • 2,4-Dichloro-pyimidoxides of the formula (V) can be reacted with nucleophiles of the formula (IV) to give compounds of the formula (II) (see, for example: a) U. Lücking et al., WO 2005037800; b) J. Bryant et al, WO 2004048343; c) U. Lücking et al, WO 2003076437; d) T. Brumby et al, WO 2002096888).
  • Nitrophenyl isocyanate in 6 ml of acetonitrile is heated to 4O 0 C. After one hour, the mixture is cooled and the precipitate formed is filtered off. The precipitate is washed with acetonitrile and then dried. This gives 667 mg (2.60 mmol, corresponding to 57% of theory) of the product.
  • Recombinant fusion protein from GST and human Aurora-C was expressed in transiently transfected HEK293 cells and purified by affinity chromatography on glutathione-Sepharose.
  • the biotinylated peptide biotin-Ttds-FMRLRRLSTKYRT (C-terminus in amide form) was used, which can be purchased for example from JERINI Peptide Technologies (Berlin).
  • Aurora-C was incubated for 60 min at 22 ° C in the presence of various concentrations of test substances in 5 ⁇ l assay buffer [25 mM Hepes / NaOH pH 7.4, 0.5 mM MnCl 2 , 2.0 mM dithiothreitol, 0.1 mM sodium orthovanadate, 10 ⁇ M adenosine tri-phosphate (ATP), 0.5 ⁇ M / ml substrate, 0.01% (v / v) TritonX-100 (Sigma), 0.05% (w / v) bovine serum albumin (BSA), 1% (v / v) dimethylsulfoxide].
  • 5 ⁇ l assay buffer [25 mM Hepes / NaOH pH 7.4, 0.5 mM MnCl 2 , 2.0 mM dithiothreitol, 0.1 mM sodium orthovanadate, 10 ⁇ M adenosine tri-phosphate (ATP), 0.5 ⁇ M / m
  • the concentration of Aurora-C was adjusted to the respective activity of the enzyme and adjusted so that the assay worked in the linear range. Typical concentrations were in the range of 0.3 nM.
  • the reaction was stopped by adding 5 ⁇ l of a solution of HTRF detection reagents (0.2 ⁇ M streptavidin-XLent and 1.4 nM anti-phospho (Ser / Thr) -act substrate Eu cryptate (Cis biointernational, France, product no.
  • the resulting mixture was incubated for 1 h at 22 ° C to allow the formation of a complex of the biotinylated phosphorylated substrate and the
  • the amount of the phosphorylated substrate was evaluated by measuring the resonance energy transfer from the anti-phospho (Ser / Thr) -act substrate-Eu cryptate to the streptavidin-XLent.
  • an HTRF meter e.g. a Rubystar
  • CDK1 and CycB GST fusion proteins purified from baculovirus-infected insect cells were purchased from ProQinase GmbH, Freiburg.
  • the histone IHS used as kinase substrate is commercially available from Sigma.
  • CDK1 / CycB (5 ng / ⁇ L) was incubated for 10 min at 22 ° C in the presence of various concentrations of test substances (0 ⁇ M, as well as within the range 0.01-100 ⁇ M) in 40 ⁇ L assay buffer [50 mM Tris / HCl pH8, 0.10 mM MgCl 2 , 0.1 mM Na ortho-vanadate, 1.0 mM dithiothreitol, 0.025% PEG 20000, 0.5 ⁇ M ATP, 1 ⁇ M histone INS, 0.2 ⁇ Ci / measurement point 33 P-gamma ATP, 0.05% NP40, 1.25% dimethylsulfoxide]. The reaction was stopped by addition of EDTA solution (250 mM, pH 8.0, 15 ⁇ l / measuring point).
  • CDK2 and CycE GST fusion proteins purified from baculovirus-infected insect cells were purchased from ProQinase GmbH, Freiburg. Histone INS, which was used as a kinase substrate, was purchased from Sigma.
  • CDK2 / CycE (1.25 ng / ⁇ L) was incubated for 10 min at 22 ° C in the presence of various concentrations of test substances (0 ⁇ M, as well as within the range 0.01-100 ⁇ M) in 40 ⁇ l assay buffer [50 mM Tris / HCl pH8, 0.10 mM MgCl 2 , 0.1 mM Na ortho-vanadate, 1.0 mM dithiothreitol, 0.5 ⁇ M ATP, 0.2% PEG20000, 1 ⁇ M histone IMS, 0.2 ⁇ Ci / measurement point 33 P-gamma ATP, 0 , 05% NP40, 1, 25% dimethyl sulfoxide]. The reaction was stopped by addition of EDTA solution (250 mM, pH 8.0, 15 ⁇ l / measuring point).
  • Recombinant KDR kinase GST fusion proteins purified from baculovirus-infected insect cells (Sf9) were purchased from ProQinase GmbH, Freiburg.
  • Poly (Glu 4 TyT) n which was used as a kinase substrate, was purchased from Sigma.
  • KDR kinase was incubated for 10 min at 22 ° C in the presence of various
  • test substances (0 ⁇ M, as well as within the range 0.01-100 ⁇ M) in 40 ⁇ l assay buffer [40 mM Tris / HCl pH7.5, 10 mM MgCl 2 , 1 mM MnCl 2 ,
  • the filter strips were baked (MeltiLex TM A, Fa. Wallac) and for 1 hour at 90 0 C with scintillator strips.
  • the amount of incorporated 33 P (substrate phosphorylation) was determined by scintillation measurement in a gamma radiation meter (Wallac).
  • the data were normalized to 0% inhibition (enzyme reaction without inhibitor) and 100% inhibition (all assay components except enzyme).
  • the IC50 values were determined using a 4-parameter fit using proprietary
  • Cultured human MCF7 breast tumor cells (ATCC HTB-22) were incubated at a density of 5000 cells / measurement point in a 96-well multititer plate in 200 ⁇ l growth medium (RPMM 640, 10% fetal calf serum, 2 mU / ml insulin, 0.1 nM estradiol). plated. After 24 hours, the cells of one plate (zero plate) were stained with crystal violet (see below), while the medium of the other plates was replaced by fresh culture medium (200 ⁇ l) containing the test substances at various concentrations (0 ⁇ M and in the range 0.01 - 30 ⁇ M, the final concentration of the solvent dimethylsulfoxide was 0.5%) were added replaced.
  • the cells were incubated for 4 days in the presence of the test substances. Cell proliferation was determined by staining the cells with crystal violet.
  • the cells were fixed by adding 20 ⁇ l / measuring point of an 11% glutaraldehyde solution for 15 minutes at room temperature. After washing the fixed cells three times with water, the plates were dried at room temperature.
  • the cells were stained by adding 100 ⁇ l / measuring point of a 0.1% crystal violet solution (pH adjusted to pH 3 by addition of acetic acid). After washing the stained cells three times with water, the plates were dried at room temperature.
  • the dye was dissolved by adding 100 ⁇ l / measuring point of a 10% acetic acid solution and the absorbance was determined photometrically at a wavelength of 595 nm.
  • the IC50 values were determined using a 4-parameter fit using proprietary software.
  • Example 1 to 22 were tested for their inhibitory effect in the various kinase assays as well as in a proliferation assay with MCF7 human breast tumor cells (Table 1).
  • the data demonstrate that the example compounds act as potent, nanomolar protein kinase inhibitors.
  • selectivity profiles can be adjusted (Examples 9, 15, 17: CDK-selective, Example 16: preferential KDR inhibition).
  • Example compounds 1-8, 10-12, 15, 17-20 inhibit the proliferation of human MCF7 breast tumor cells at half-maximal concentrations in the sub-micromolar range.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren der allgemeinen Formel (I).

Description

Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
Die Erfindung betrifft Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren, insbesondere Carbamoyl- und Carbonyl-Sulfoximide.
In eukaryontischen Zellen werden viele biologische Prozesse wie z.B. DNA- Replikation, Energiestoffwechsel, Zellwachstum oder -differenzierung durch reversible Phosphorylierung von Proteinen reguliert. Der Phosphorylierungsgrad eines Proteins hat unter anderem Einfluss auf die Funktion, Lokalisation oder Stabilität von Proteinen. Die Enzymfamilien der Proteinkinasen und Proteinphosphatasen sind verantwortlich für die Phosphorylierung bzw. Dephosphorylierung von Proteinen.
Über eine Inhibition von speziellen Proteinkinasen oder Proteinphosphatasen erhofft man sich in biologische Prozesse so eingreifen zu können, dass Krankheiten des menschlichen oder tierischen Körpers ursächlich oder symptomatisch behandelt werden können.
Im besonderen Interesse sind dabei Proteinkinasen, deren Inhibition die Behandlung von Krebs ermöglicht.
Folgende Proteinkinasefamilien kommen beispielsweise als Targets für inhibitorische Moleküle in Frage:
a) Zellzykluskinasen d.h. Kinasen, deren Aktivität den Ablauf des Zellteilungszyklus steuern. Zu den Zellzykluskinasen gehören im wesentlichen die Zyklin- abhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinase: cdk), die polo-like Kinasen (PIk), und die Aurora Kinasen, b) Rezeptortyrosinkinasen, die die Angiogenese regulieren (angiogene Rezeptortyrosinkinasen), wie beispielsweise die Rezeptortytrosinkinasen, die am
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) / VEGF-Rezeptor System, Fibroblast Growth Factor (FGF) / FGF-Rezeptor System, am Eph-Ligand / EphB4 System, und am Tie-Ligand / Tie System beteiligt sind, c) Rezeptortyrosinkinasen, deren Aktivität zur Proliferation von Zellen beiträgt (proliferative Rezeptortyrosinkinasen), wie beispielsweise Rezeptortyrosinkinasen, die am Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) Ligand / PDGF-Rezeptor System, Epithelial Growth Factor (EGF) Ligand / EGF-Rezeptor System, c-Kit Ligand / c-Kit-Rezeptor System und am FMS-like Tyrosinkinase 3
(Flt-3) Ligand / Flt-3 System beteiligt sind, d) Kontrollpunktkinasen (Checkpoint-Kinasen), die den geordneten Ablauf der Zellteilung überwachen, wie beispielsweise ATM und ATR, Chk1 und Chk2, Mps1 , Bubi und BubR1 , e) Kinasen, deren Aktivität die Zelle vor Apoptose schützt (anti-apoptotische
Kinasen, Kinasen in sog. survival pathways, anti-apoptotische Kinasen), wie beispielsweise Akt/PKB, PDK1 , IkappaB kinase (IKK), Pim1 , und integrin-linked kinase (ILK), f) Kinasen, die für die Migration von Tumorzellen notwendig sind (migratorische Kinasen), wie beispielsweise focal adhesion kinase (FAK), und Rho kinase
(ROCK).
Die Inhibierung einer oder mehrerer dieser Proteinkinasen eröffnet die Möglichkeit, das Tumorwachstum zu hemmen.
Dabei besteht vor allem ein Bedarf an Strukturen, die neben der Inhibierung von Zellzykluskinasen das Tumorwachstum durch die Inhibierung einer oder mehrerer weiterer Kinasen hemmen (Multi-target Tumor Growth Inhibitoren = MTGI). Bevorzugt ist vor allem die zusätzliche Inhibierung von Rezeptortyrosinkinasen, die die Angiogenese regulieren.
Den strukturell naheliegenden Stand der Technik bilden die Strukturen folgender Patentanmeldungen:
WO 2002/096888 offenbart Anilino-Pyrimidinderivate als Inhibitoren der Zyklin- abhängigen Kinasen. Carbamoyl-Sulfoximid Substituenten sind für das Anilin nicht offenbart.
53500PCT WO 2004/026881 offenbart makrozyklische Anilino-Pyrimidinderivate als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen. Ein für das Anilin möglicher Carbamoyl-Sulfoximid Substituent ist nicht offenbart.
WO 2005/037800 offenbart offene Anilino-Pyrimidinderivate als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen. Carbamoyl-Sulfoximid Substituenten sind für das Anilin nicht offenbart.
Allen diesen Strukturen des Standes der Technik ist gemeinsam, dass sie Zellzykluskinasen inhibieren.
Ausgehend von diesem Stand der Technik ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse von Proteinkinaseinhibitoren bereitzustellen.
Im besonderen besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Inhibitoren von
Proteinkinasen bereitzustellen, über die ein Tumorwachstum gehemmt werden kann.
Vor allem besteht ein Bedarf an einer neuen Strukturklasse, die neben Zellzykluskinasen auch Rezeptortyrosinkinsen inhibieren, die die Angiogenese hemmen.
Die Aufgabe der vorliegenden Anmeldung wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in der
53500PCT R1 für
(i) Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, -NR8R9,
-NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, -CF3 oder -OCF3, oder (ii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12,
-NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, Halogen, CrC6-Alkoxy, -CF3 und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, Ci-C6-Alkoxy- oder C2-C6-Alkinylrest, oder (iii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12,
-NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy, -OCF3 und/oder CrC6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylring steht, R2 für
(i) Wasserstoff oder
(ii) einen Ci-C-io-Alkyl-, C2-Cio-Alkenyl- oder C2-Cio-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Naphthylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen mono- oder bicyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit a) Halogen, Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, -C(O)R6 -0(CO)-R12, -SO2NR8R9, -SO2-R12,
-S(O)(NR8)R12, -(N)S(O)R13R14, -CF3, -OCF3, -N[(CO)-(d-C6-Alkyl)]2 und/oder b) d-Cβ-Alkoxy, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einem monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
53500PCT Hydroxy, einem CrC6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, -NR8R9, -C(O)OR16, -SO2NR8R9, -CF3 oder -OCF3 substituiert, R3 für
(i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3, -C(O)NR8R9, -C(S)NR8R9, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12,
-NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, und/oder (ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkoxy, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C-i-Cβ-Alkyl- und/oder Ci-Cβ- Alkoxyrest, und/oder
(iii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkoxy, -CF3, -OCF3, -NR8R9 und/oder Ci-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C3-C7-Cycloalkylring steht, m für 0-4 steht,
Z für die Gruppe -NH- oder eine direkte Bindung steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander für einen Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy,
-NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy, -OCF3 und/oder d- Cβ-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy, CrC6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Halogen oder -NR8R9 substituiert ist und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält X für -O-, -S- oder -NR15- steht, wobei, R15 für
(i) Wasserstoff oder
53500PCT (N) einen CrC6-Alkylrest, C3-C8-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder (iii) -C(O)-(Ci-C6)-Alkyl, -C(O)-Phenyl, oder -C(O)-Benzyl steht, und (ii) und (iii) gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, d-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder wenn X für -NR15- steht, alternativ
-NR15- und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, d-Cβ-Alkyl, CrC6-Alkoxy, -C(O)R12, -SO2R12, Halogen oder der Gruppe - NR8R9 substituiert ist, gegebenenfalls 1 bis 3 Doppelbindungen enthält und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen unterbrochen ist, Q für einen Phenyl-, Naphthyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylring steht, R6 für (i) Wasserstoff oder Hydroxy, oder
(ii) einen CrC6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl- oder CrC6- Alkoxyrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-
Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, R7 für Wasserstoff oder einen Ci-C6-Alkylrest steht,
535OOPCT R8 und R9 unabhängig voneinander für (i) Wasserstoff und/oder
(ii) einen CrC6-Alkylrest, C2-C6-Alkenyl-, C3-C8-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, gegebenenfalls mit Hydroxy,
-NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-AIkOXy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 oder 2 weitere Heteroatome enthält und der mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, CrCβ-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R10und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen CrCβ-Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, Cr Cβ-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist. R12 , R13 , R14 unabhängig voneinander für einen Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- und/oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, gegebenenfalls jeweils selbst mit Hydroxy, Nitro, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, CrCβ-Alkyl, CrC6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, R16 für
(i) Wasserstoff oder
(ii) einen d-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9,
53500PCT Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Verbindungen, in denen Z für die Gruppe -NH- steht, werden im folgenden als Carbamoyl-Sulfoximide bezeichnet und können beschrieben werden mit der Formel (Ia), in der alle Reste die oben genannten Bedeutungen aufweisen.
(Ia)
Verbindungen, in denen Z eine direkte Bindung darstellt, werden im folgenden als Carbonyl-Sulfoximide bezeichnet und können beschrieben werden mit der Formel (Ib), in der alle Reste die oben genannten Bedeutungen aufweisen.
(Ib)
Kein Dokument des Standes der Technik schlägt Sulfoximid Substituenten an Proteinkinasen inhibierenden Anilino-Pyrimidinderivaten vor. Auch sind Sulfoximid Substituenten nicht für andere Strukturklassen offenbart, die Proteinkinasen inhibieren.
53500PCT Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde:
Cn-Alkyl:
Monovalenter, geradkettiger oder verzweigter, gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit n Kohlenstoffatomen.
Ein Ci-Cβ Alkylrest umfasst unter anderem beispielsweise: Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-.Hexyl-, /so-Propyl-, /so-Butyl-, sec-Butyl, tert- Butyl-, /so-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1 -Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1 ,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-, 1 ,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-,
3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3- Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1 ,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1 ,3- Dimethylbutyl- 1 ,2-Dimethylbutyk
Bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest.
Cn-Alkenyl: monovalenter, geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit n
Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung.
Ein C2-Ci0 Alkenylrest umfasst unter anderem beispielsweise: Vinyl-, AIIyI-, (E)-2-Methylvinyl-, (Z)-2-Methylvinyl-, Homoallyl-, (E)-But-2-enyl-, (Z)- But-2-enyl-, (E)-BuM -enyl-, (Z)-BuM -enyl-, Pent-4-enyl-, (E)-Pent-3-enyl-, (Z)-Pent- 3-enyl-, (E)-Pent-2-enyl-, (Z)-Pent-2-enyl-, (E)-PenM-enyl-, (Z)-PenM-enyl-, Hex-5- enyl-, (E)-Hex-4-enyl-, (Z)-Hex-4-enyl-, (E)-Hex-3-enyl-, (Z)-Hex-3-enyl-, (E)-Hex-2- enyl-, (Z)-Hex-2-enyl-, (E)-Hex-i-enyl-, (Z)-Hex-i-enyl-, Isopropenyl-, 2-Methylprop- 2-enyl-, 1-Methylprop-2-enyl-, 2-Methylprop-1-enyl-, (E)-1-Methylprop-1-enyl-, (Z)-1- Methylprop-1-enyl-, 3-Methylbut-3-enyl-, 2-Methylbut-3-enyl-, 1-Methylbut-3-enyl-, 3- Methylbut-2-enyl-, (E)-2-Methylbut-2-enyl-, (Z)-2-Methylbut-2-enyl-, (E)-I-Methylbut- 2-enyl-, (Z)-1 -Methylbut-2-enyl-, (E)-3-Methylbut-1 -enyl-, (Z)-3-Methylbut-1 -enyl-, (E)- 2-Methylbut-1-enyl-,
(Z)-2-Methylbut-1 -enyl-, (E)-1 -MethylbuM -enyl-, (Z)-1 -Methylbut-1 -enyl-, 1 ,1-Dimethylprop-2-enyl-, 1-Ethylprop-1-enyl-, 1-Propylvinyl-, 1-lsopropylvinyl-, 4-
53500PCT Methylpent-4-enyl-, 3-Methylpent-4-enyl-, 2-Methylpent-4-enyl-, 1 -Methylpent-4-enyl- 4-Methylpent-3-enyl-, (E)-3-Methylpent-3-enyl-, (Z)-3-Methylpent- 3-enyl-, (E)-2-Methylpent-3-enyl-, (Z)-2-Methylpent-3-enyl-, (E)-1-Methylpent-3-enyl-, (Z)-1-Methylpent-3-enyl-, (E)-4-Methylpent-2-enyl-, (Z)-4-Methylpent-2-enyl-, (E)-3- Methylpent-2-enyl-, (Z)-3-Methylpent-2-enyl-, (E)-2-Methylpent-2-enyl-, (Z)-2- Methylpent-2-enyl-, (E)-1 -Methylpent-2-enyl-, (Z)-1 -Methylpent-2-enyl-, (E)-4- Methylpent-1-enyl-, (Z)-4-Methylpent-1-enyl-, (E)-3-Methylpent-1-enyl-, (Z)-3- Methylpent-1-enyl-, (E)-2-Methylpent-1-enyl-, (Z)-2-Methylpent-1-enyl-, (E)-1- Methylpent-1 -enyl-, (Z)-1 -Methylpent-1 -enyl-, 3-Ethylbut-3-enyl-, 2-Ethylbut-3-enyl-, 1 -Ethylbut-3-enyl-, (E)-3-Ethylbut-2-enyl-, (Z)-3-Ethylbut-2-enyl-, (E)-2-Ethylbut-2-enyl-, (Z)-2-Ethylbut-2-enyl-, (E)-1 -Ethylbut-2-enyl-, (Z)-1-Ethylbut-2-enyl-, (E)-3-Ethylbut-1-enyl-, (Z)-3-Ethylbut-1-enyl-, 2-Ethylbut-1- enyl-, (E)-1-Ethylbut-1-enyl-, (Z)-1-Ethylbut-1-enyl-, 2-Propylprop-2-enyl-, 1- Propylprop-2-enyl-, 2-lsopropylprop-2-enyl-, 1 -lsopropylprop-2-enyl-, (E)-2-Propylprop-1 -enyl-, (Z)-2-Propylprop-1 -enyl-, (E)-1 -Propylprop-1 -enyl-,
(Z)-1 -Propylprop-1 -enyl-, (E)-2-lsopropylprop-1 -enyl-, (Z)-2-lsopropylprop-1 -enyl-, (E)-1 -lsopropylprop-1 -enyl-, (Z)-1 -lsopropylprop-1 -enyl-, (E)-3,3-Dimethylprop-1-enyl-, (Z)-3,3-Dimethylprop-1-enyl-, 1-(1 ,1- Dimethylethyl)ethenyl.
Bevorzugt ist ein Vinyl- oder Allylrest.
Cn-Alkinyl:
Monovalenter, geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit n Kohlenstoffatomen und mindestens einer Dreifachbindung.
Ein C2-Ci0 Alkinylrest umfasst unter anderem beispielsweise: Ethinyl-, Prop-1-inyl-, Prop-2-inyl-, But-1-inyl-, But-2-inyl-, But-3-inyl-, Pent-1-inyl-, Pent-2-inyl-, Pent-3-inyl-, Pent-4-inyl-, Hex-1-inyl-, Hex-2-inyl-, Hex-3-inyl-, Hex-4- inyl-, Hex-5-inyl-, 1-Methylprop-2-inyl-, 2-Methylbut-3-inyl-, 1-Methylbut-3-inyl-, 1- Methylbut-2-inyl-, 3-Methylbut-1-inyl-, 1-Ethylprop-2-inyl-, 3-Methylpent-4-inyl, 2- Methylpent-4-inyl, 1-Methylpent-4-inyl, 2-Methylpent-3-inyl, 1-Methylpent-3-inyl, 4- Methylpent-2-inyl, 1-Methylpent-2-inyl, 4-Methylpent-1-inyl, 3-Methylpent-1-inyl, 2-
53500PCT Ethylbut-3-inyl-, 1-Ethylbut-3-inyl-, 1-Ethylbut-2-inyl-, 1-Propylprop-2-inyl-, 1- lsopropylprop-2-inyl-, 2,2-Dimethylbut-3-inyl-, 1 ,1-Dimethylbut-3-inyl-, 1 ,1- Dimethylbut-2-inyl- oder eine 3,3-Dimethylbut-1-inyl-.
Bevorzugt ist ein Ethinyl-, Prop-1-inyl- oder Prop-2-inyl-rest.
Cn-Cvcloalkyl:
Monovalenter, cyclischer Kohlenwasserstoffring mit n Kohlenstoffatomen.
C3-C7-Cyclolalkylring umfasst:
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl- und Cycloheptyl.
Bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylring.
Cn-Al koxy:
Geradkettiger oder verzweigter Cn-Alkyletherrest der Formel -OR mit R=Alkyl.
Cn-Aryl ist ein monovalentes, aromatisches Ringsystem ohne Heteroatom mit n Kohlenwasserstoffatomen.
C-6-Aryl ist gleich Phenyl. Cio-Aryl ist gleich Naphthyl.
Bevorzugt ist Phenyl.
Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.
Heteroaryl
Heteroaryl ist ein monovalentes, aromatisches Ringsystem mit mindestens einem von einem Kohlenstoff verschiedenen Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom sein.
53500PCT Ein monocyclischer Heteroarylring gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome.
Heteroarylringe mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Thienyl, Thiazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl- und Thiadiazolyl.
Heteroarylringe mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
Ein bicyclischer Heteroarylring gemäß der vorliegenden Erfindung hat 9 oder 10
Ringatome.
Heteroarylringe mit 9 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl- Isoindolonyl-,
Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Azocinyl, indolizinyl, Purinyl.
Heteroarylringe mit 10 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Isoquinolinyl-, Quinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl, Quinolonyl-,
Isoquinolonyl-, Quinazolinyl-, Quinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- or 1 ,8- Naphthyridinyl-, Quinolinyl-, Isoquinolinyl-, Quinazolinyl- oder Quinoxalinyl-
Monocyclische Heteroarylringe mit 5 oder 6 Ringatomen sind bevorzugt.
Heterocvclyl Heterocyclyl im Sinne der Erfindung ist ein vollständig hydriertes Heteroaryl (vollständig hydriertes Heteroaryl = gesättigtes Heterocyclyl) d.h. ein nicht aromatisches Ringsystem mit mindestens einem von einem Kohlenstoff verschiedenen Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann an einem beliebigen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom sein.
53500PCT Heterocycylring mit 3 Ringatomen umfasst beispielsweise:
Aziridinyl.
Heterocycylring mit 4 Ringatomen umfasst beispielsweise:
Azetidinyl, Oxetanyl. Heterocycylringe mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl , Pyrazolidinyl und Tetrahydrofuranyl.
Heterocyclylringe mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl und Thiomorpholinyl
Heterocycylring mit 7 Ringatomen umfasst beispielsweise: Azepanyl, Oxepanyl, [1 ,3]-Diazepanly, [1 ,4]-Diazepanyl.
Heterocycylring mit 8 Ringatomen umfasst beispielsweise:
Oxocanyl, Azocanyl
Halogen Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und lod. Bevorzugt ist Brom.
53500PCT Bevorzugte Untergruppen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib), in der
R1 für Halogen, -CF3, -OCF3, CrC4-Alkyl oder Nitro steht,
R2 für einen CrCi0-Alkyl-, C2-C10-Alkenyl- oder C2-Cio-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder einen mono- oder bicyclischen
Heteroarylring oder einen Heterocyclylring mit 3 bis 7 Ringatomen steht, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12 und/oder einem C1- C4-Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy R3 für
(i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3, , -NR8R9, -NR7-
C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, und/oder
(ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, CrCβ-Alkoxy, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten CrC3-Alkyl- und/oder CrC3- Alkoxyrest steht, m für 0 oder 1 steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander für einen CrC6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-Ce- Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, - NR8R9 CrCβ-Alkoxy, und/oder C-i-Cβ-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder R4 und R5 gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrC6-Alkyl, CrC6-Alkoxy oder -NR8R9 substituiert ist
X für -O-, -S- oder -NR15- steht, wobei, R15 für
53500PCT (i) Wasserstoff oder
(ii) einen Ci-C6-Alkylrest, C3-C8-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder (iii) -C(OMCi-C6)-Alkyl, -C(O)-Phenyl, oder -C(O)-Benzyl steht, und (ii) und (iii) gegebenenfalls mit Hydroxy,
-NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder wenn X für -NR15- steht, alternativ
-NR15- und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrC6-Alkyl, CrC6-Alkoxy,
-C(O)R12, -SO2R12, Halogen oder der Gruppe - NR8R9 substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen unterbrochen ist,
Q für einen Phenyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylring steht,
R6 für einen C2-C5-Alkyl-, C4-C6-Alkenyl-, C4-C6-Alkinyl- oder C2-C5-
Alkoxyrest, einen C-j-Cβ-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 5 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen,
-CF3, CrCβ-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert
R7 für Wasserstoff oder einen C-ι-C6-Alkylrest steht,
R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen C1-C4- Alkylrest, QrCβ-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11 oder Ci-C6-AIkOXy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,
53500PCT oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres
Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
R10und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Ci-C6-Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
R12 für einen CrC6-Alkyl, C2-C6-Al kenyl- oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3- C-7-Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8
Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR8R9, Cr
C-6-Alkyl und/oder CrCβ-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, R13 und R14 unabhängig voneinander für einen CrC6-Alkylrest stehen, und R16 für einen CrC6-Alkylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Eine besonders bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), in der
R1 für Halogen, -CF3 oder einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12,
Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy, -OCF3 und/oder CrC6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten monocyclischen Heteroarylring steht,
R2 für einen CrCi0-Alkylrest oder bicyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12 und/oder einem C1- C4-Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy
53500PCT R3 für Halogen und/oder einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cr
Cβ-Alkoxy, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten d-C3-Alkyl- und/oder Ci-C3-Alkoxyrest steht, m für 0 oder 1 steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander für einen Ci-Cβ-Alkylrest stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9 Ci-C6-Alkoxy, und/oder Cr Cβ-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,
X für -O- oder -NH- steht, Q für einen Phenylring steht,
Z für die Gruppe -NH- oder eine direkte Bindung steht,
R7 für Wasserstoff oder einen CrCβ-Alkylrest steht,
R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen C1-C4-
Alkylrest, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11 oder CrC6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres
Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
R10und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen CrC6-Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
R12 für einen Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3-
C7-Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR8R9, Cr C6-Alkyl und/oder CrC6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
53500PCT Eine ebenfalls besonders bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in der
R1 für Halogen oder -CF3 R2 für einen CrCio-Alkylrest steht, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12 und/oder einem d-
C-j-Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy R3 für Halogen und/oder einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cr
C6-Alkoxy, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten CrC3-Alkyl- und/oder Ci-C3-Alkoxyrest steht, m für 0 oder 1 steht, R4 und R5 unabhängig voneinander für einen CrCβ-Alkylrest stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9 Ci-Cβ-Alkoxy, und/oder d-
C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
X für -O- oder -NH- steht, Q für einen Phenylring steht,
R7 für Wasserstoff oder einen CrCβ-Alkylrest steht,
R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen C1-C4-
Alkylrest, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11 oder CrC6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
53500PCT R10und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen CrC6-Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
R12 für einen d-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3- C7-Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8
Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR8R9, Cr C-6-Alkyl und/oder CrC6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Eine ebenfalls besonders bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)1 in der R1 für Halogen oder -CF3 steht,
R2 für einen C-i-C-io-Alkylrest steht, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12 und/oder einem d- C4-Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy m für 0 steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander für einen CrCβ-Alkylrest stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9 CrC6-Alkoxy, und/oder Cr C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
X für -O- oder -NH- steht,
Q für einen Phenylring steht,
R7 für Wasserstoff oder einen Ci-Cβ-Alkylrest steht,
R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen C1-C4- Alkylrest, C3-Ce-CyClOa I kyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11 oder CrC6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,
53500PCT oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
R10und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Ci-C6-Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
R12 für einen CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3- C7-Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8
Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR8R9, Cr C6-Alkyl und/oder C1-C6-AIkOXy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Eine ebenfalls besonders bevorzugte Untergruppe sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in der R1 für Halogen steht,
R2 für einen CrCiO-Alkylrest, gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, R3 für Halogen und/oder einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Cr
C6-Alkoxy, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten CrC3-Alkyl- und/oder CrC3-Alkoxyrest steht, m für 0 oder 1 steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander für einen d-Ce-Alkylrest stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9 CrC6-Alkoxy, und/oder d- C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
X für -O- oder -NH- steht,
Q für einen Phenylring steht,
53500PCT R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen d-C4- Alkylrest, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy oder Ci-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
In der allgemeinen Formel (I) kann Q stehen für: einen Phenyl-, Naphthyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylring.
Bevorzugt steht Q für einen Phenyl- oder einen monocyclischen Heteroarylring
Mehr bevorzugt steht Q für einen Phenyl- oder einen monocyclischen Heteroarylring mit 6 Ringatomen, insbesondere für einen Pyridylring. Besonders bevorzugt steht Q für einen Phenylring.
53500PCT In der allgemeinen Formel (I) kann R1 stehen für: (i) Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, -NR8R9,
-NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, -CF3 oder -OCF3, oder (ii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12,
-NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, Halogen, Ci-C6-Alkoxy, -CF3 und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, Ci-Cβ-Alkoxy- oder C2-C6-Alkinylrest, oder (iii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12,
-NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, Halogen, -CF3, Ci-C6-Alkoxy, -OCF3 und/oder CrC6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylring.
Bevorzugt steht R1 für:
Halogen, -CF3, -OCF3, CrC4-Alkyl, Nitro oder einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy, -OCF3 und/oder Ci-Cβ-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten monocyclischen Heteroarylring. Mehr bevorzugt steht R1 für Halogen, -CF3, CrC2-Alkyl oder einen gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, CrCθ-Alkoxy, -OCF3 und/oder Ci-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten monocyclischen Heteroarylring.
Noch mehr bevorzugt steht R1 für Halogen, -CF3 oder einen monocyclischen Heteroarylring.
Besonders bevorzugt steht R1 für -CF3 oder Halogen, insbesondere Brom.
53500PCT In der allgemeinen Formel (I) kann R2 stehen für:
(i) Wasserstoff oder
(ii) einen Ci-Cio-Alkyl-, C2-Cio-Alkenyl- oder C2-Cio-Alkinylrest, einen C3-C7-
Cycloalkyl-, Phenyl- oder Naphthylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen mono- oder bicyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit a) Halogen, Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, -C(O)R6 -0(CO)-R12, -SO2NR8R9, -SO2-R12, -S(O)(NR8JR12, -(N)S(O)R13R14, -CF3, -OCF3,
-N[(COMCi-Cβ-Alkyl)]2 und/oder b) d-Ce-Alkoxy, CrC6-Alkyl, C2-C6-Al kenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einem monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, einem d-Cβ-Alkyl, CrC6-Alkoxy, -NR8R9, -C(O)OR16, -SO2NR8R9, -CF3 oder -OCF3 substituiert,
Bevorzugt steht R2 für: einen CrCio-Alkyl-, C2-Ci0-Alkenyl- oder C2-Ci0-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder einen mono- oder bicyclischen Heteroarylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 7 Ringatomen, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12 und/oder einem CrC4- Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy.
Mehr bevorzugt steht R2 für: einen C2-C6-Alkyl-, C2-Cβ-Alkenyl- oder C2-Cβ-Alkinylrest, einen C3-C6-Cycloalkyl-, Phenylring, einen bicyclischen Heteroarylring mit 9 oder 10 Ringatomen, einen Heterocyclylring mit 5 bis 7 Ringatomen, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substitutiert mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12 und/oder einem d-C4-Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy.
53500PCT Besonders bevorzugt steht R2 für: einen C2-C6-Alkylrest oder einen bicyclischen Heteroarylring mit 9 oder 10 Ringatomen, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substitutiert mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12 und/oder einem CrC4-Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy.
Ganz besonders bevorzugt steht R2 für: einen C2-C6-Alkylrest, gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substitutiert mit Hydroxy.
In der allgemeinen Formel (I) kann X stehen für: _O-, -S- oder -NR15- wobei, R15 steht für (i) Wasserstoff oder
(ii) einen CrCβ-Alkylrest, Cs-Cβ-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen
Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder
(iii) -C(O)-(CrC6)-Alkyl, -C(O)-Phenyl, oder -C(O)-Benzyl, wobei (ii) und (iii) gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen,
-CF3, d-C-6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder wenn X für -NR15- steht, alternativ -NR15- und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-C6-Alkyl, CrCβ-Alkoxy, -C(O)R12, -SO2R12, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert ist, gegebenenfalls 1 bis 3 Doppelbindungen enthält und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen unterbrochen ist.
53500PCT Bevorzugt steht X für :
-O-, -S- oder -NR15-, wobei
R15 für Wasserstoff oder einen CrC6-Alkylrest, C3-C8-Cycloalkyl- oder einen
Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen steht, jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano,
Halogen, -CF3, d-Cβ-Alkoxy und/oder -OCF3, oder wenn X für -NR15- steht,
-NR15- und R2 bevorzugt alternativ gemeinsam einen 3 bis 6 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Ci-C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, - C(O)R12, -SO2R12, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert ist, gegebenenfalls 1 oder 2 Doppelbindungen enthält und/oder durch eine -C(O)-Gruppe unterbrochen ist.
Mehr bevorzugt steht X für -O- oder -NR15-, wobei,
R15 für Wasserstoff oder einen C3-C6-Alkylrest, C3-C7-Cycloalkyl- oder einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen steht, jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, Ci-Cβ-Alkoxy und/oder -OCF3, oder wenn X für -NR15- steht, -NR15- und R2 mehr bevorzugt alternativ gemeinsam einen 5 oder 6 gliedrigen
Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein weiteres Heteroatom enthält und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, -C(O)R12, -SO2R12, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert ist.
Besonders bevorzugt steht X für -O- oder -NR15- , wobei R15 für Wasserstoff steht.
53500PCT In der allgemeinen Formel (I) kann R3 stehen für:
(i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3,
-C(O)NR8R9, -C(S)NR8R9, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, und/oder (H) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy,
-CF3, -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten CrC6-Alkyl- und/oder CrCβ-Alkoxyrest, und/oder
(iii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy,
-CF3, -OCF3, -NR8R9 und/oder CrC6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C3-C7-Cycloalkylring
Bevorzugt steht R3 für:
(i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3,
-C(O)NR8R9, -C(S)NR8R9, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, und/oder
(ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkoxy,
-CF3, -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-Cs-Alkyl- und/oder CrC5-Alkoxyrest, und/oder
Mehr bevorzugt steht R3 für
(i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12,
-NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, und/oder (ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Ci-C6-Alkoxy,
-CF3, -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten CrC3-Alkyl- und/oder Ci-C3-Alkoxyrest
Noch mehr bevorzugt steht R3 für:
(i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF31-NR8R9 und/oder
(ii) einen Ci-C3-Alkyl- und/oder CrC3-Alkoxyrest
Besonders bevorzugt steht R3 für:
Halogen, für einen Ci-C3-Alkyl- und/oder CrC3-Alkoxyrest und hier vor allem für
Fluor, Chlor, Methyl und/oder Methoxy.
53500PCT In der allgemeinen Formel (I) kann m stehen für: 0-4, bevorzugt für 0-2 , mehr bevorzugt für 0 oder 1.
In der allgemeinen Formel (I) können R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für: einen C1-Ce-AIkVl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy, -OCF3 und/oder Ci-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
R4 und R5 bilden gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6- AAllkkyyll,, CC11--CC66--AAIIkkOOXXyy,, HHaaIliogen oder -NR8R9 substituiert ist und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält.
Bevorzugt stehen R4 und R5 unabhängig voneinander für: einen CrCβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinylrest, einen Cß-Cr-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Ci-Cβ-Alkoxy und/oder CrC6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
R4 und R5 bilden gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6- Alkyl, C1-C6-AIkOXy oder -NR8R9 substituiert ist.
Noch mehr bevorzugt stehen R4 und R5 unabhängig voneinander für: einen C-i-Cs-Alkyl-, C2-C5-Alkenyl-, C2-C5-Alkinylrest, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring oder R4 und R5 bilden gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring.
53500PCT Besonders bevorzugt stehen R4 und R5 unabhängig voneinanderfür: einen CrC4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl-, einen C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Phenylring.
Ganz besonders bevorzugt stehen R4 und R5 unabhängig voneinanderfür einen Cr C6-Alkylrest.
Bevorzugt steht R6 für:
(i) Wasserstoff oder
(ii) einen Ci-C4-Alkyl-, C3-Cs-Alkenyl-, C3-Cs-Alkinyl- oder CrC5-Alkoxyrest, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 6
Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
Mehr bevorzugt steht R6 für: einen C2-C5-Alkyl-, C4-C6-Alkenyl-, C4-C6-Al kinyl- oder C2-C5-Alkoxyrest, einen C4-C6- Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 5 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
Besonders bevorzugt steht R6 für: einen CrC6-Alkyl-, einen CrC6-Alkoxyrest oder einen C3-C7-Cycloalkylring, jeweils ggeeggeebbeenneennffaallllss sseellbbsstt mmiitt HHyyddrrooxxyy,, --NNRR88RR99 uunncd / oder CrC6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
Ganz besonders bevorzugt steht R6 für: einen d-C6-Alkyl- oder einen CrC6-Alkoxyrest.
In der allgemeinen Formel (I) kann R7 stehen für Wasserstoff oder einen CrC6- Alkylrest.
53500PCT In der allgemeinen Formel (I) können R8 und R9 unabhängig voneinander stehen für:
(i) Wasserstoff und/oder
(ii) einen CrCβ-Alkylrest, C2-C6-Alkenyl-, C3-C8-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -
NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
R8 und R9 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1oder 2 weitere Heteroatome enthält und der mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann.
Bevorzugt stehen R8 und R9 für: : (i) Wasserstoff und/oder
(ii) einen Ci-C5-Alkyl-, C2-C5-Alkenylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- und/oder Phenylring und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11 und/oder CrC6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
R8 und R9 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält und der mit Hydroxy, -NR10R11und/oder C-i-Cβ-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann. Mehr bevorzugt stehen R8 und R9 für: :
(i) Wasserstoff und/oder
(ii) einen Ci-C-4-Alkylrest, CrCβ-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11 oder d-Cβ-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
R8 und R9 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann.
53500PCT Besonders bevorzugt stehen R und R für: : (i) Wasserstoff und/oder
(ii) einen CrC6-Alkylrest, einen C-3-C6-Cycloalkyl- und/oder Phenylring und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder
R8 und R9 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält.
In der allgemeinen Formel (I) können R10und R11 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder einen Ci-C6-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-AIkOXy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
Bevorzugt können R10und R11 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder einen Ci-Cβ-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen oder d-Cβ-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
Mehr bevorzugt können R10und R11 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder einen Ci-Cβ-Alkylrest, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
Besonders bevorzugt können R10und R11 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder eine Methylgruppe.
In der allgemeinen Formel (I) können R12 , R13 , R14 unabhängig voneinander stehen für einen CrC6-Alkyl, C2-C-6-Alkenyl- und/oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7- Cycloalkyl- und/oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Nitro, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, Ci-Cβ-Alkyl, CrC6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert,
53500PCT Bevorzugt steht R12 für einen CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR8R9, d-Cβ-Alky! und/oder Ci-Cβ-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
Mehr bevorzugt steht R12 für einen Ci-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl-, einen C3-C6- Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR8R9, Ci-Cβ-Alkyl und/oder C-i-Cβ-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
Besonders bevorzugt steht R12 für einen C-i-Cβ-Alkylrest, einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen oder Ci-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
Bevorzugt stehen R13 und R14 unabhängig voneinander stehen für einen CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- und/oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy ,-NR8R9 und/oder Ci-C6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
Mehr bevorzugt stehen R13 und R14 unabhängig voneinander stehen für einen CrC5- Alkyl, C2-C5-Alkenyl- und/oder C2-C5-Alkinylrest, einen C3-C6-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring.
Besonders bevorzugt stehen R13 und R14 unabhängig voneinander stehen für einen CrC6-Alkyllrest.
Ganz besonders bevorzugt stehen R13 und R14 für einen Methylrest.
53500PCT In der allgemeinen Formel (I) kann R16 stehen für:
(i) Wasserstoff oder
(ii) einen CrC6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-CyClOa I kyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-AIkOXy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
Bevorzugt kann R16 stehen für: einen CrC6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert.
Mehr bevorzugt kann R16 stehen für: einen Ci-Cβ-Alkylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen
Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring.
Besonders bevorzugt kann R16 stehen für einen Ci-Cβ-Alkylrest.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen sind alle Verbindungen, die sich ergeben durch jede mögliche Kombination der oben genannten möglichen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen der Substituenten.
Besondere Ausführungsformen der Erfindung bestehen darüber hinaus in Verbindungen, die sich durch Kombination der direkt in den Beispielen offenbarten Bedeutungen für die Substituenten ergeben.
53500PCT Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, durch Umsetzung von 2-Chlor-pyrimidinen der Formel (II) mit Nucleophilen der Formel (IM) zu Verbindungen der Formel (I)
(H) (i)
wobei Q, R1, R2, R3, R4, R5, X, Z und m die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Intermediate der Formel (II) :
(N)
wobei R1, R2 und X die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
53500PCT Die Intermediate der Formel (II) können hergestellt werden durch Umsetzung von 2,4-Dichlor-pyrimidinen der Formel (V) mit Nucleophilen der Formel (IV),
(V) (H)
wobei R1, R2 und X die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Intermediate Verbindungen der Formel (III), insbesondere der Formel (lila) und (MIb) :
(III) (lila) (MIb)
wobei Q, Z, R3, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
53500PCT Die Intermediate der Formel (lila) können hergestellt werden mit einem Verfahren, das folgende Schritte umfasst: a) Umsetzung eines Isocyanates der Formel (VII) mit einem Sulfoximin der Formel (VIII) zu einem Intermediat der Formel (VI)
(VIII) b) Reduktion der Nitro-Gruppe unter Erhalt der Intermediate der Formel (lila)
wobei Q, R3, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
53500PCT Die Intermediate der Formel (MIb) können mit einem Verfahren hergestellt werden, das folgende Schritte umfasst: a) Umsetzung eines Säurechlorides der Formel (IX) mit einem Sulfoximin der Formel (VIII) zu Intermediaten der Formel (X)
(VIII) b) Reduktion der Nitro-Gruppe unter Erhalt der Intermediate der Formel (MIb)
wobei Q, R >3 , r R-,4 und R die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
53500PCT Der Anmeldung liegt folgende Gruppierung von Proteinkinasen zugrunde:
A. Zellzykluskinasen: a) CDKs, b) PIk, c) Aurora
B. angiogene Rezeptortyrosinkinasen: a) VEGF-R, b) Tie, c) FGF-R, d) EphB4 C. proliferative Rezeptortyrosinkinasen: a) PDGF-R, Flt-3, c-Kit
D. Kontrollpunktkinasen: a) AMT/ATR, b) Chk 1/2, c) TTK/hMps1 , BubR1 , Bubi
E. anti-apoptotische Kinasen a) AKT/PKB b) IKK c) PIM1 , d) ILK
F. Migratorische Kinasen a) FAK, b) ROCK
A. Zellzykluskinasen a) CDKs, b) PIk, c) Aurora
Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen.
Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Serin/Threonin-Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispielsweise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB.
Der Eintritt in den Zellzyklus und das Durchlaufen des "Restriction Point", der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluss der begonnenen Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK-Komplexe ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma
53500PCT Tumorsuppressor Gens. Rb ist ein transkriptionelles Ko-Repressor Protein. Neben anderen noch weitgehend unverstandenen Mechanismen, bindet und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet transkriptioneile Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen (HDAC) (Zhang H.S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb- hSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF. Cell 101 , 79-89). Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression durch die S-Phase benötigt werden. Zusätzlich bewirkt die Rb- Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe, wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphorylierung von Rb durch CDKs ist mit dem Überschreiten des "Restriction Point" gleichzusetzen. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluss ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig. Nach vollständiger Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB das Durchlaufen der Phase G2 und den Eintritt der Zelle in die Mitose (Abb. 1 ). Beim Übergang von der G2 Phase in die Mitose trägt die Polo-like Kinase PIkI zur Aktivierung der CDK1 bei. Während des Ablaufs der Mitose ist PIkI weiterhin an der Maturierung der Zentrosomen, dem Aufbau des Spindelapparates, der Separierung der Chromosomen und der Trennung der Tochterzellen beteiligt.
Die Familie der Aurora Kinasen besteht im humanen Organismus aus drei Mitgliedern: Aurora-A, Aurora-B und Aurora-C. Die Aurora Kinasen regulieren wichtige Prozesse während der Zellteilung (Mitose). Aurora-A ist an den Zentrosomen und den Spindelmikrotubuli lokalisiert, wo es verschiedene Substratproteine phosphoryliert, unter anderem das Kinesin Eg5, TACC, PP1. Die genauen Mechanismen der Genese des Spindelapparates und der Rolle von Aurora-A dabei sind allerdings noch weitgehend unklar. Aurora-B ist Teil eines Multiprotein Komplexes, der an der Zentrosomenstruktur der Chromosomen lokalisiert ist und neben Aurora-B u.a. INCENP, Survivin und
Borealin/Dasra B enthält (zusammenfassende Übersicht in: Vagnarelli & Earnshaw, Chromosomal passengers: the four-dimensional regulation of mitotic events. Chromosoma. 2004 Nov;113(5):211-22. Epub 2004 Sep 4). Die Kinaseaktivität von
53500PCT Aurora-B stellt sicher, dass vor der Teilung der Chromosomenpaare alle Verbindungen zum Mikrotubulin-Spindelapparat korrekt sind (sogenannter Spindel Checkpoint). Substrate von Aurora-B sind hier unter anderem Histon H3 und MCAK. Nach Trennung der Chromosomen ändert Aurora-B seine Lokalisation und kann während der letzten Mitosephase (Zytokinese) an der noch verbliebenen
Verbindungsbrücke zwischen den beiden Tochterzellen gefunden werden. Durch Phosphorylierung seiner Substrate MgcRacGAP, Vimentin, Desmin, der leichten regulatorischen Kette von Myosin, und anderen, reguliert Aurora-B die Abschnürung der Tochterzellen. Aurora-C ist von seiner Aminosäuresequenz, Lokalisation, Substratspezifität und Funktion Aurora-B sehr ähnlich (Li X et al. Direct association with inner centromere protein (INCENP) activates the novel chromosomal passenger protein, Aurora-C. J Biol Chem. 2004 Nov 5;279(45):47201-11. Epub 2004 Aug 16;, Chen et al. Overexpression of an Aurora-C kinase-deficient mutant disrupts the Aurora- B/INCENP complex and induces polyploidy. J Biomed Sei. 2005;12(2):297-310; Yan X et al. Aurora-C is directly associated with Survivin and required for cytokinesis. Genes to ells 2005 10, 617-626). Der Hauptunterschied zwischen Aurora-B und Aurora-C ist die starke Überexpression von Aurora-C im Hoden (Tseng TC et al. Protein kinase profile of sperm and eggs: cloning and characterization of two novel testis-speeifie protein kinases (AIE1 , AIE2) related to yeast and fly chromosome segregation regulators. DNA Cell Biol. 1998 Oct;17(10):823-33.). Die essentielle Funktion der Aurora Kinasen bei der Mitose macht sie zu interessanten Zielproteinen für die Entwicklung kleiner inhibitorischer Moleküle zur Behandlung von Krebs oder anderen Erkrankungen, die Störungen der Zellproliferation zur Ursache haben. Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, dass eine Inhibition der Aurora-Kinasen in vitro und in vivo das Fortschreiten zellulärer Proliferation verhindert und den programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst. Dies konnte mittels (1) siRNA Technologie (Du & Hannon. Suppression of p160ROCK bypasses cell eyele arrest after Aurora-A/STK15 depletion. Proc Natl Acad Sei U S A. 2004 Jun 15;101(24):8975-80. Epub 2004 Jun 3; Sasai K et al. Aurora-C kinase is a novel chromosomal passenger protein that can complement Aurora-B kinase funetion in mitotic cells. Cell Motil Cytoskeleton. 2004 Dec;59(4):249-63) oder (2) Überexpression einer dominant negativen Aurora Kinase
53500PCT (Honda et al. Exploring the functional interactions between Aurora B, INCENP, and survivin in mitosis. Mol Biol Cell. 2003 Aug;14(8):3325-41. Epub 2003 May 29), sowie (3) mit kleinen chemischen Molekülen gezeigt werden, die spezifisch Aurora Kinasen inhibieren (Häuf S et al. The small molecule Hesperadin reveals a role for Aurora B in correcting kinetochore-microtubule attachment and in maintaining the spindle assembly Checkpoint. J Cell Biol. 2003 Apr 28;161(2):281-94. Epub 2003 Apr 21.; Ditchfield C et al. Aurora B couples chromosome alignment with anaphase by targeting BubR1 , Mad2, and Cenp-E to kinetochores. J Cell Biol. 2003 Apr 28;161(2):267-80.). Die Inaktivierung von Aurora Kinasen führt dazu, dass (1 ) der mitotische
Spindelapparat nicht oder fehlerhaft ausgebildet wird (vorwiegend bei Aurora-A Inhibition) und /oder dass (2) durch Blockierung des Spindel Checkpoints keine oder eine fehlerhafte Trennung der Schwesterchromatiden statt findet (vorwiegend bei Aurora-B/-C Inhibition) und / oder dass (3) die Trennung der Tochterzellen nicht vollzogen wird (vorwiegend bei Aurora-B/-C Inhibition). Diese Folgen (1-3) der Inaktivierung von Aurora Kinasen im einzelnen oder als Kombinationen führen schließlich zu Aneuploidie und / oder Polyploidie und letzlich sofort oder nach wiederholten Mitosen zu einem nicht lebensfähigen Zustand bzw. zum programmierten Zelltod der proliferierenden Zellen (mitotische Katastrophe).
Spezifische Kinaseinhibitoren können den Zellzyklus in unterschiedlichen Stadien beeinflussen. So ist beispielsweise von einem CDK4 oder einem CDK2 Inhibitor eine Blockade des Zellzyklus in der G1 Phase bzw. im Übergang von der G1 Phase zu der S-Phase zu erwarten.
B. Angiogene Rezeptortyrosinkinasen
Rezeptortyrosinkinasen und deren Liganden sind in entscheidender Weise bei einer Vielzahl von zellulären Prozessen beteiligt, die in der Regulation des Wachstums und der Differenzierung von Zellen involviert sind. Von besonderem Interesse sind hier das Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) / VEGF-Rezeptor System, das Fibroblast Growth Factor (FGF) / FGF Rezeptor System, das Eph-Ligand / Eph- Rezeptor System, und das Tie-Ligand / Tie-Rezeptor System. In pathologischen
53500PCT Situationen, die mit einer verstärkten Neubildung von Blutgefäßen (Neovaskularisierung) einher gehen, wie z.B. Tumorerkrankungen, wurde eine erhöhte Expression von angiogenen Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren gefunden. Inhibitoren des VEGF / VEGF-Rezeptor Systems, FGF / FGF-Rezeptor Systems (Rousseau et al., The tyrp1-Tag/tyrp1-FGFR1-DN bigenic mouse: a model for selective inhibition of tumor development, angiogenesis, and invasion into the neural tissue by blockade of fibroblast growth factor receptor activity. Cancer Res. 64, :2490, 2004), des EphB4 Systems (Kertesz et al., The soluble extracellular domain of EphB4 (sEphB4) antagonizes EphB4-EphrinB2 interaction, modulates angiogenesis and inhibits tumor growth. Blood. 2005 Dec 1 ; [Epub ahead of print]), sowie des Tie-Ligand / Tie Systems (Siemeister et al., Two independent mechanisms essential for tumor angiogenesis: inhibition of human melanoma xenograft growth by interfering with either the vascular endothelial growth factor receptor pathway or the Tie-2 pathway. Cancer Res. 59, 3185, 1999) können die Ausbildung eines Blutgefäßsystems in Tumoren inhibieren, damit den Tumor von der Sauerstoff- und Nährstoffversorgung abschneiden und somit das Tumorwachstum inhibieren.
C. Proliferative Rezeptortyrosinkinasen
Rezeptortyrosinkinasen und deren Liganden sind in entscheidender Weise bei der Proliferation von Zellen beteiligt. Von besonderem Interesse sind hier das Platelet- Derived Growth Factor (PDGF) Ligand / PDGF-Rezeptor System, c-Kit Ligand / c-Kit Rezeptor System und das FMS-like Tyrosinkinase 3 (Flt-3) Ligand / Flt-3 System. In pathologischen Situationen, die mit einem verstärkten Wachstum von Zellen einher gehen, wie z.B. Tumorerkrankungen, wurde eine erhöhte Expression von proliferativen Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren oder die Kinase aktivierende Mutationen gefunden. Die Inhibition der Enzymaktivität dieser Rezeptortyrosinkinasen führt zu einer Reduktion des Tumorwachstums. Dies konnte z.B. durch Studien mit dem kleinen chemischen Molekül STI571 /Glivec gezeigt werden, welches unter anderem PDGF-R und c-Kit inhibiert (zusammenfassende Übersichten in: Oestmann A., PDGF receptors - mediators of autocrine tumor growth and regulators of tumor vasculature and stroma, Cytokine Growth Factor
53500PCT Rev. 2004 Aug;15(4):275-86; Roskoski R., Signaling by Kit protein-tyrosine kinase - the stem cell factor receptor. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Nov 11 ;337(1 ):1- 13.; Markovic A. et al., FLT-3: a new focus in the understanding of acute leukemia. Int J Biochem Cell Biol. 2005 Jun;37(6):1168-72. Epub 2005 Jan 26.).
E. Kontrollpunktkinasen
Unter Kontrollpunktkinasen (= Checkpoint-Kinasen) im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind Zellzykluskinasen zu verstehen, die den geordneten Ablauf der Zellteilung überwachen, wie beispielsweise ATM und ATR, Chk1 und Chk2, Mps1 , Bubi und BubR1. Von besonderer Bedeutung sind der DNA-Schädigungs Checkpoint in der G2 Phase und der Spindel-Checkpoint während der Mitose.
Die Aktivierung der ATM, ATR, Chk1 und Chk2 Kinasen erfolgt nach DNA- Schädigung einer Zelle und führt zu einem Arrest des Zellzyklus in der G2 Phase durch Inaktivierung der CDK1. (Chen & Sanchez, Chk1 in the DNA damage response: conserved roles from yeasts to mammals. DNA Repair 3, 1025, 2004). Inaktivierung von Chk1 verursacht den Verlust des durch DNA Schädigung induzierten G2 Arrest, zur Zellzyklusprogression der Zelle in Anwesenheit geschädigter DNA, und führt schließlich zum Zelltod (Takai et al. Aberrant cell cycle Checkpoint function and early embryonic death in Chk1(-/-) mice. Genes Dev. 2000 Jun 15;14(12):1439-47; Koniaras et al. Inhibition of Chk1-dependent G2 DNA damage Checkpoint radiosensitizes p53 mutant human cells. Oncogene. 2001 Nov 8;20(51): 7453-63.; Liu et al. Chk1 is an essential kinase that is regulated by Atr and required for the G(2)/M DNA damage Checkpoint. Genes Dev. 2000 Jun 15;14(12):1448-59.). Die Inaktivierung von Chk1 , Chk2 oder Chk1 und Chk2 verhindert den durch DNA-Schädigung verursachten G2 Arrest und macht proliferierende Krebszellen empfindlicher gegenüber DNA-schädigende Therapien wie z.B. Chemotherapie oder Radiotherapie. Chemotherapien, die zur DNA Schädigung führen, sind z.B. DNA-Strangbruch induzierende Substanzen, DNA- alkylierende Substanzen, Topoisomerase Inhibitoren, Aurora Kinase Inhibitoren, Substanzen, die den Aufbau der mitotischen Spindel beeinflussen, hypoxischer
53500PCT Stress aufgrund limitierter Sauerstoffversorgung eines Tumors (z.B. induziert durch anti-angiogene Medikamente wie VEGF Kinase Inhibitoren).
Ein zweiter wesentlicher Checkpoint innerhalb der Zellzyklus kontrolliert den korrekten Aufbau und Anhaftung des Spindelapparates an die Chromosomen während der Mitose. An diesem sogenannten Spindel-Checkpoint sind die Kinasen TTK/hMps1 , Bubi , und BubR1 beteiligt (zusammenfassende Übersicht in: Kops et al. On the road to cancer: aneuploidy and the mitotic Checkpoint. Nat Rev Cancer. 2005 Oct;5(10):773-85). Diese sind an Kinetochoren von noch nicht an den Spindelapparat angehefteter kondensierter Chromosomen lokalisiert und inhibieren den sogenannten anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C). Erst nach vollständiger und korrekter Anheftung des Spindelapparates an die Kinetochoren werden die Spindel-Checkpoint Kinasen Mps-1 , Bubi , und BubR1 inaktiviert, wodurch APC/C aktiviert wird und es zur Trennung der gepaarten Chromosomen kommt. Eine Inhibition der Spindel-Checkpointkinasen führt zur der Trennung der gepaarten Chromosomen bevor alle Kinetochoren an den Spindelapparat angeheftet sind und in Folge zu chromosomalen Fehlverteilungen, die von den Zellen nicht toleriert werden und schließlich zum Zellzyklusstillstand oder zum Zelltod führen.
F. Anti-apoptotische Kinasen
Verschiedene Mechanismen schützen eine Zelle gegenüber dem Zelltod während nicht optimaler Lebensbedingungen. In Tumorzellen führen diese Mechanismen zu einem Überlebensvorteil der Zellen in der wachsenden Tumormasse, die durch den Mangel an Sauerstoff, Glukose und weiteren Nährstoffen gekennzeichnet ist, ermöglichen ein Überleben von Tumorzellen ohne Anheftung an die extrazelluäre Matrix was zur Metastasierung führen kann, oder führen zu Resistenzen gegenüber Therapeutika. Wesentliche anti-apoptotische Signalwege umfassen den PDK1- AKT/PKB Signalweg (Altomare & Testa. Perturbations of the AKT signaling pathway in human cancer. Oncogene. 24, 7455, 2005), den NFkappaB Signalweg (Viatour et al. Phosphorylation of NFkB and IkB proteins: implications in cancer and inflammation), den Pim1 Signalweg (Hammerman et al. Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival. Blood. 2005 105,
53500PCT 4477, 2005) und den integrin-linked kinase (ILK) Signalweg (Persad & Dedhar. The role of integrin-linked kinase (ILK) in Cancer progression. Cancer Met. Rev. 22, 375, 2003). Durch die Inhibition der anti-apoptotischen Kinasen, wie beispielsweise AKT/PBK, PDK1 , IkappaB Kinase (IKK), Pim1 , oder ILK, werden die Tumorzellen gegenüber der Wirkung von Therapeutika oder gegenüber ungünstigen
Lebensbedingungen in der Tumorumgebung sensitiviert. Tumorzellen werden nach Inhibition der anti-apoptotischen Kinasen empfindlicher auf durch Aurora-Inhibition verursachte Störungen der Mitose reagieren und vermehrt dem Zelltod unterliegen.
G. Migratorische Kinasen
Invasives, Gewebe-infiltrierendes Tumorwachstum und Metastasierung setzt voraus, daß die Tumorzellen den Gewebeverband durch Migration verlassen können. Verschiedene zelluläre Mechanismen sind in die Regulation der Zellmigration involviert: Integrin-vermittelte Adhäsion an Proteine der extrazellulären Matrix reguliert über die Aktivität der focal adhesion kinase (FAK); Kontrolle des Zusammenbaus der kontraktilen Aktin-Filamente über den RhoA / Rho-Kinase (ROCK) Signalweg (zusammenfassende Übersicht in M. C. Frame, Newest findings on the oldest oncogene; how activated src does it. J. Cell Sei. 117, 989, 2004).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken zum Beispiel • gegen Krebs, wie solide Tumore, Tumor- oder Metastasenwachstum, insbesondere: Ataxia-telangiectasia, Basalzellkarzinom, Blasenkarzinom, Gehirntumor, Brustkrebs, Cervix Karzinom, Tumoren des Zentralnervensystems,
Kolorektalkarzinom, Endometriales Karzinom, Magenkarzinom, Gastrointestinales Karzinom, Kopf- und Halstumore, Akute lymphozytische Leukämie, Akute myelogene Leukämie, Chronische lymphozytische Leukämie, Chronische myelogene Leukämie, Haarzeil Leukämie, Leberkarzinom, Lungentumor, Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Kleinzelliges Lungenkarzinom,
B-ZeII Lymphom, Hodgkin 's Lymphom, Non-Hodgkin's Lymphom, T-ZeII Lymphom, Melanom, Mesotheliom, Myelom, Myom, Tumore des Oesophagus, orale Tumore, Ovarialkarzinom, Pankreastumore, Prostatatumore,
53500PCT Nierenkarzinom, Sarkom, Kaposi's Sarkom, Leiomyosarkom, Hautkrebs, Plattenzellkarzinom, Hodenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Bindegewebstumor des Magen-Darmgewebes, Bindegewebssarkom der Haut, Hypereosinophiles Syndrom, Mastzellenkrebs,
• bei kardiovaskulären Erkrankungen wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, Stent-induzierte Restenose,
• bei Angiofibrom, Crohn-Krankheit, Endometriose, Hämangioma.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe,
Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositiorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
53500PCT Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) 2-Chlor-pyrimidine der Formel (II) können mit Nucleophilen der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
(H) (l)
Schema 1
Die Substituenten Q, R1, R2, R3, R4, R5, X, Z und m haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen.
53500PCT Herstellung der Intermediate der Formel (II) :
2,4-Dichlor-pyτimidine der Formel (V) können mit Nucleophilen der Formel (IV) zu Verbindungen der Formel (II) umgesetzt werden (siehe z.B.: a) U. Lücking et al, WO 2005037800; b) J. Bryant et al, WO 2004048343; c) U. Lücking et al, WO 2003076437; d) T. Brumby et al, WO 2002096888).
(II)
Schema 2
Die Substituenten R1, R2 und X haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen.
Herstellung der Intermediate der Formel (III), insbesondere der Formel (lila) und (HIb) :
(III) (lila) C"b)
wobei Q, Z, R3, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
535OOPCT Intermediate der Formel (lila)
Isocyanoate der Formel (VII) können mit Sulfoximinen der Formel (VIII) zu
Intermediaten der Formel (VI) umgesetzt werden
Für die anschließende Reduktion der Nitrogruppe stehen eine Reihe von Methoden zur Verfügung (siehe z.B.: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations,
VCH, New York, 1989, 411-415). Geeignet ist beispielsweise die beschriebene
Hydrierung unter Verwendung von Raney Nickel, die Verwendung von
Titan(lll)chlorid in THF oder die Verwendung von Palladium auf Kohle und
Ammoniumformiat.
(VIII)
Scheme 3
Die Substituenten Q, R3, R4, R5 und m haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen.
Herstellung der Intermediate der Formel (IHb) :
Säurechloride der Formel (IX) können mit Sulfoximinen der Formel (VIII) zu
Intermediaten der Formel (X) umgesetzt werden Für die anschließende Reduktion der Nitrogruppe stehen eine Reihe von Methoden zur Verfügung (siehe z.B.: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 411-415). Geeignet ist beispielsweise die beschriebene Hydrierung unter Verwendung von Raney Nickel, die Verwendung von Titan(lll)chlorid in THF oder die Verwendung von Palladium auf Kohle und Ammoniumformiat.
53500PCT
(VIII)
Scheme 5
Die Substituenten Q1 R3, R4, R5 und m haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen.
Beispiel 1
N-({3-[(5-Bromo-4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximide
1a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 1.1 (R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2-ol
Herstellung nach: Lücking et al, WO 2005/037800, Seite 94.
53500PCT Verbindung 1.2 S,S-Dimethyl-N-[(3-nitrophenyl)carbamoyl]sulfoximid
Ein Ansatz mit 420 mg (4,45 mmol) Dimethylsulfoximin (zur Herstellung siehe z.B. Johnson et al, J. Org. Chem. 1973, 38, 1793) und 730 mg (4,51 mmol) 3-
Nitrophenylisocyanat in 6 ml Acetonitril wird auf 4O0C erwärmt. Nach einer Stunde wird der Ansatz abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 667 mg (2,60 mmol; entsprechend 57% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 9.72 (s, 1 H), 8.56 (m, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.46 (m, 1 H), 3.35 (s,
6H).
MS: 258 (ES).
Verbindung 1.3
N-[(3-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
Ein Ansatz mit 130 mg (0,51 mmol) S,S-Dimethyl-N-[(3- nitrophenyl)carbamoyl]sulfoximid, 127 mg (2,02 mmol) Ammoniumformiat, und 10 mg 10% Palladium auf Kohle in 5 ml Methanol wird unter Argon 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und der Filterkuchen mit Dichlormethan / Methanol (1 :1 ) und Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert. Man erhält 75 mg (0,33 mmol; entsprechend 65% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 8.83 (s, 1 H), 6.80 (m, 2H), 6.57 (m, 1 H), 6.10 (m, 1 H), 4.84 (m, 2H), 3.28 (s, 6H). MS: 228 (ES).
53500PCT 1b) Herstellung des Endproduktes
91 mg (0,31 mmol) (R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2-ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(3-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 7 Tage bei 700C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 40 mg (0,08 mmol; entsprechend 46% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.02 (m, 2H), 7.96 (s, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 5.90 (d, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.30 (s, 6H), 1.13 (m,9H). MS: 485 (ES).
Beispiel 2 N-({4-[(5-Brom-4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
2a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 2.1
S,S-Dimethyl-N-[(4-nitrophenyl)carbamoyl]sulfoximid
53500PCT Ein Ansatz mit 770 mg (8,27 mmol) Dimethylsulfoximin und 1233 mg (7,51 mmol) 4- Nitrophenylisocyanat in 10 ml Acetonitril wird auf 45°C erwärmt. Nach 3 Stunden wird der Ansatz abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Dichlormethan nachgewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 1840 mg (7,15 mmol; entsprechend 95% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 9.93 (s, 1 H), 8.10 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 3.36 (s, 6H). MS: 257 (ES).
Verbindung 2.2
N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
Ein Ansatz mit 500 mg (1 ,94 mmol) S,S-Dimethyl-N-[(4- nitrophenyl)carbamoyl]sulfoximid, 490 mg (7,77 mmol) Ammoniumformiat, und 40 mg 10% Palladium auf Kohle in 20 ml Methanol wird unter Argon 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und der Filterkuchen mit Dichlormethan / Methanol (1 :1 ) und Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert. Man erhält 417 mg (1 ,83 mmol; entsprechend 94% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 8.66 (br, 1 H), 7.09 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 4.62 (br, 2H), 3.26 (s, 6H). MS: 228 (ES).
2b) Herstellung des Endproduktes
100 mg (0,34 mmol) (R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2-ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 700C gerührt. Nach dem
Erkalten wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen.
53500PCT Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 60 mg (0,12 mmol; entsprechend 40% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 8.99 (m, 2H), 7.95 (s, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 5.89 (d, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.03 (m, 1 H)1 3.29 (s, 6H), 1.10 (m, 9H). MS: 485 (ES).
Beispiel 3 N-({4-[(5-Brom-4-{[(1 R,2R)-2-hydroxy-1 -methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
3a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 3.1
(2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol
Herstellung nach: Lücking et al, WO 2005/037800, Seite 95.
535OOPCT 3b) Herstellung des Endproduktes
104 mg (0,34 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid (Verbindung 2.2) in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 700C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 86 mg (0,18 mmol; entsprechend 59% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 9.01 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 5.91 (d, 1 H), 4.95 (d, 1 H)1 3.99 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.30 (s, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.03 (d, 3H). MS: 471 (ES).
Beispiel 4 N-({4-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
4a) Herstellung der Zwischenprodukte
Verbindung 4.1 (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)-butan-2-ol
Herstellung nach: Lücking et al, WO 2005/037800, Seite 93.
53500PCT 4b) Herstellung des Endproduktes
104 mg (0,34 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)-butan-2-ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid (Verbindung 2.2) in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 700C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 8:2) gereinigt. Man erhält 20 mg (0,04 mmol; entsprechend 14% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO):9.43 (s, 1 H), 9.05 (br, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m,
2H), 5.12 (m, 1 H), 4.82 (d, 1 H)1 3.76 (m, 1 H), 3.30 (s, 6H), 1.21 (d, 3H), 1.07 (d, 3H). MS: 472 (ES).
Beispiel 5 N-({3-[(5-Brom-4-{[(1 R,2R)-2-hydroxy-1 -methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
Herstellung des Endproduktes 284 mg (1 ,01 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1 ) und 230 mg (1 ,01 mmol) N-[(3-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S- dimethylsulfoximid (Verbindung 1.3) in 16,4 ml 1-Butanol und 1 ,6 ml Methanol werden 5 Tage bei 6O0C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 8:2) gereinigt. Man erhält 27 mg (0,06 mmol; entsprechend 6% der Theorie) des Produktes.
IH-NMR (DMSO): 9.06 (s, 1 H), 9.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1 H), 7.96 (s, 1H)1 7.16 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 5.90 (d, 1 H), 4.91 (d, 1 H), 4.15 (m, 1 H)1 3.70 (m, 1 H), 3.30 (s, 6H), 1.15 (d, 3H)1 1.03 (d, 3H). MS: 471 (ES).
53500PCT Beispiel 6 N-({3-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}pyrimidin-2-yl) amino]phenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
Herstellung des Endproduktes
112 mg (0,40 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)-butan-2-ol (Verbindung 4.1 ) und 90 mg (0,40 mmol) N-[(3-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S- dimethylsulfoximid (Verbindung 1.3) in 7 ml 1-Butanol und 0,7 ml Methanol werden 8 Tage bei 600C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz filtriert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 8:2) gereinigt. Man erhält 59 mg (0,12 mmol; entsprechend 31 % der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 9.50 (s, 1 H)1 9.08 (s, 1 H)1 8.27 (s, 1 H)1 7.92 (m, 1 H)1 7.19 (m, 1H)1 7.05 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H)1 5.23 (m, 1 H), 4.75 (d, 1 H), 3.78 (m, 1 H); 3.31 (s, 6H), 1.21 (d, 3H), 1.07 (d, 3H). MS: 472 (ES).
Beispiel 7 N-({5-[(5-Brom-4-{[(1 R,2R)-2-hydroxy-1 -methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]-2-fluorphenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
53500PCT 7a) Herstellung der Zwischenprodukte
Verbindung 7.1
N-[(2-Fluor-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
Die Umsetzung von 1-Fluor-2-isocyanat-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 88%.
1 H-NMR (DMSO): 9.28 (br, 1 H), 8.84 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 3.36 (s,
6H).
MS: 275 (El).
Verbindung 7.2
N-[(5-Amino-2-fluorphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
Die Reduktion von N-[(2-Fluor-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 85%.
I H-NMR (DMSO): 8.18 (s, 1 H)1 6.97 (m, 1 H), 6.74 (m, 1 H)1 6.14 (m, 1 H), 4.82 (br, 2H), 3.29 (s, 6H).
7b) Herstellung des Endproduktes
154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1) und 122 mg (0,50 mmol) N-[(5-Amino-2-fluorphenyl)carbamoyl]- S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 5 Tage bei 700C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird
53500PCT chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 30 mg (0,06 mmol; entsprechend 12% der Theorie) des Produktes.
I H-NMR (DMSO): 9.15 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H)1 5.90 (d, 1 H), 4.91 (d, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.31 (s, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.03 (d, 3H). MS: 488 (El).
Beispiel 8 N-({5-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]-2-methylphenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
8a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 8.1 N-[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
Die Umsetzung von 2-lsocyanat-1-methyl-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 88%.
1 H-NMR (DMSO): 8.68 (s, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 3.35 (s, 6H), 2.29 (s, 3H). MS: 271 (El).
53500PCT Verbindung 8.2 N-[(5-Amino-2-methylphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
Die Reduktion von N-[(2-Methyl-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 96%.
I H-NMR (DMSO): 7.91 (s, 1 H)1 6.72 (m, 2H), 6.16 (m, 1 H), 4.71 (br, 2H), 3.30 (s, 6H), 1.96 (s, 3H).
8b) Herstellung des Endproduktes
154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1 ) und 121 mg (0,50 mmol) N-[(5-Amino-2-methylphenyl)carbamoyl]- S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 5 Tage bei 700C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abgenutscht, mit wenig 1-Butanol nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 60 mg (0,12 mmol; entsprechend 25% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 9.90 (br, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.31 (s, 6H), 2.12 (s, 3H)1 1.14 (d, 3H), 1.03 (d, 3H). MS: 485 (ES).
53500PCT Beispiel 9
N-({3-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]-2-methylphenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
9a) Herstellung der Zwischenprodukte
Verbindung 9.1
N-[(2-Methyl-3-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
Die Umsetzung von 1-lsocyanat-2-methyl-3-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in
Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 79%.
1H-NMR (DMSO): ): 8.83 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 3.32 (s, 6H), 2.19 (s, 3H). MS: 271 (ES).
Verbindung 9.2 N-[(3-Amino-2-methylphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
Die Reduktion von N-[(2-Methyl-3-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 91 %.
I H-NMR (DMSO): 8.14 (S, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.51 (m, 1 H), 6.36 (m, 1 H), 4.71 (br, 2H), 3.30 (s, 6H), 1.84 (s, 3H).
53500PCT 9b) Herstellung des Endproduktes
154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1 ) und 120 mg (0,50 mmol) N-[(3-Amino-2-methylphenyl)carbamoyl]- S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 8 Tage bei 70°C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 11 mg (0,02 mmol; entsprechend 5% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 8.36 (m, 2H), 7.86 (s, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H)1 6.99 (m, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.88 (d, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.28 (s, 3H)1 3.27 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.99 (d, 3H).
Beispiel 10 N-({5-[(5-Brom-4-{[(1 R,2R)-2-hydroxy-1 -methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]-2-methoxyphenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
10a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 10.1 N-[(2-Methoxy-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
53500PCT Die Umsetzung von 2-lsocyanat-1-methoxy-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 79%.
I H-NMR (DMSO): 8.87 (s, 1 H)1 7.90 (m, 2H), 7.16 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H)1 3.35 (s, 6H). MS: 287 (El).
Verbindung 10.2 N-[(5-Amino-2-methoxyphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
Die Reduktion von N-[(2-Methoxy-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 100%.
I H-NMR (DMSO): 7.30 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 6.10 (m, 1 H)1 4.71 (br, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.30 (s, 6H).
10b) Herstellung des Endproduktes
154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1 ) und 128 mg (0,50 mmol) N-[(5-Amino-2- methoxyphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 5 Tage bei 700C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 53 mg (0,11 mmol; entsprechend 21 % der Theorie) des Produktes.
I H-NMR (DMSO): 9.87 (s, 1 H), 8.31 (br, 1 H)1 8.13 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 6.97 (m, 2H), 4.24 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (m, 1 H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.08 (d, 3H). MS: 500 (El).
53500PCT Beispiel 11
N-({4-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]-2-methoxyphenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
11a) Herstellung der Zwischenprodukte
Verbindung 11.1
N-[(2-Methoxy-4-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
Die Umsetzung von 1-lsocyanat-2-methoxy-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 90%.
IH-NMR (DMSO): 8.24 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.36 (s, 6H). MS: 287 (El).
53500PCT Verbindung 11.2 N-[(4-Amino-2-methoxyphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
Die Reduktion von N-[(2-Methoxy-4-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 100%.
1 H-NMR (DMSO): 7.28 (br, 1 H), 7.19 (br, 1 H), 6.20 (m, 1 H), 6.03 (m, 1 H), 4.60 (br, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.30 (s, 6H).
11b) Herstellung des Endproduktes
154 mg (0,55 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1 ) und 128 mg (0,50 mmol) N-[(4-Amino-2- methoxyphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 5 Tage bei 700C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 41 mg (0,08 mmol; entsprechend 16% der Theorie) des Produktes.
IH-NMR (DMSO): 9.50 (br, 1 H)1 8.04 (s, 1 H), 7.73 (m, 1 H)1 7.44 (s, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.55 (br, 1 H)1 4.05 (m, 1 H)1 3.76 (s, 3H)1 3.75 (m, 1 H)1 3.30 (s, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.02 (d, 3H). MS: 500 (El).
53500PCT Beispiel 12
N-({5-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]-2-chlorophenyl}carbamoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
12a) Herstellung der Zwischenprodukte
Verbindung 12.1
N-[(2-Chlor-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
Die Umsetzung von 1-Chlor-2-isocyanat-4-nitro-benzol und Dimethylsulfoximin in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.1 ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 92%.
1 H-NMR (DMSO): ): 8.78 (m, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 3.37 (s, 6H). MS: 291 (ES).
Verbindung 12.2 N-[(5-Amino-2-chlorphenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
Die Reduktion von N-[(2-Chlor-5-nitrophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in Analogie zur Vorschrift zur Herstellung von Verbindung 2.2 und anschließende chromatographische Reinigung (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 13%.
1 H-NMR (DMSO): 7.59 (s, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.20 (m, 1 H), 5.16 (br, 2H), 3.31 (s, 6H). MS: 261 (El).
53500PCT 12b) Herstellung des Endproduktes
159 mg (0,57 mmol) (2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1 ) und 135 mg (0,52 mmol) N-[(5-Amino-2-chlorphenyl)carbamoyl]- S,S-dimethylsulfoximid in 8,4 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 4 Tage bei 700C gerührt. Der Ansatz wird auf 00C abgekühlt. Der gebildetet Niederschlag wird abgenutscht und mit kaltem 1-Butanol gewaschen. Nach dem Trockenen erhält man 178 mg (0,35 mmol; entsprechend 68% der Theorie) des Produktes.
I H-NMR (DMSO): 10.08 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.15 (s, 1H)1 8.03 (m, 1H), 7.32 (m, 1 H)1 7.24 (m, 1 H)1 6.74 (br, 1H)1 4.18 (m, 1 H)1 3.72 (m, 1 H)1 3.33 (s, 3H)1 3.32 (s, 3H)1 1.15 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). MS: 504 (El).
Beispiel 13
N-[(4-{[4-{[(R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl] amino}phenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
53500PCT 13a) Herstellung der Zwischenprodukte
Verbindung 13.1
(R)-2-(2-Chlor-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-propan-1-ol
17,3 g (64,8 mmol) (R)-2-[(5-Brom-2-chlorpyrimidin-4-yl)amino]propan-1-ol (Herstellung siehe: Brumby et al., WO 2002096888, S. 179, Bsp. 1-2.42), 9,1 g (71 ,3 mmol) Thiophen-3-Boronsäure, 7,48 g (6,48 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium und 1 ,5 g Tris-(2-furyl)-phosphin werden unter Argon vorgelegt und mit 200 ml Dimethoxyethan versetzt. Anschließend erfolgt bei
Raumtemperatur die Zugabe von 52 ml einer 2 molaren Natriumcarbonat Lösung. Der Ansatz wird auf 900C erwärmt und über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Ethylacetat versetzt und 3x mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (Hexan / Essigester 10-50%) gereinigt. Man erhält 6,7 g ( 24,8 mmol; entsprechend 38% der Theorie) des Produktes.
13b) Herstellung des Endproduktes
108 mg (0,40 mmol) (R)-2-(2-Chlor-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-propan-1-ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 700C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1) gereinigt. Man erhält 108 mg (0,23 mmol; entsprechend 76% der Theorie) des Produktes.
IH-NMR (DMSO): 8.97 (br, 1 H), 8.91 (m, 1 H)1 7.83 (s, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.55 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.23 (m, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 4.80 (tr, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 1.12 (d, 3H). MS: 461 (ES).
53500PCT Beispiel 14
N-[(3-{[4-{[(R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin-2-yl] amino}phenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
Herstellung des Endproduktes
83 mg (0,31 mmol) (R)-2-(2-Chlor-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-propan-1-ol und 70 mg (0,31 mmol) N-[(3-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 5 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 12 Tage bei 600C gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz filtirert und der Filterkuchen mit 1-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert und der gebildete Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 8:2) gereinigt. Man erhält 60 mg (0,13 mmol; entsprechend 42% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 9.01 (s, 1 H), .8.96 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H)1 7.66 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.02 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 5.76 (d, 1 H), 4.79 (tr, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 1.11 (d, 3H). MS: 461 (ES).
53500PCT Beispiel 15
N-[(4-{[4-{[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-methylpropyl]amJno}-5-(trifluormethyl)pyrimidin
-2-yl]amino}phenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
15a) Herstellung der Zwischenprodukte
Verbindung 15.1
(2R,3R)-3-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol
3,78 g (17,4 mmol) 2,4-Dichloro-5-trifluormethyl-pyrimidin und 2,19 g (17,4 mmol) (2R,3R)-3-Amino-butan-2-ol Hydrochlorid werden in 70 ml Acetonitril bei 0°C tropfenweise mit 4,8 ml (34,8 mmol) Triethylamin versetzt. Der Ansatz wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend 48 Stunden gerührt. Der Ansatz wird in halbkonzentrierte NaCI Lösung gegeben und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird per HPLC gereinigt. Man erhält 1 ,45 g (5,4 mmol; 31 % Ausbeute) des Produktes.
Säule: XBridge C18 5μ
Länge x ID: 100x30 mm
Eluenten: A:H2O B:Acetonitril
Puffer: A / 0,1% TFA
Gradient: 60%A+40%B(2')_40->70%B(10l)->99%B(0,5I)
Fluss: 40,0 ml/min
Detektion: DAD (210-500 nm) TAC ; MS-ESI+ (125-800 m/z) TIC
Temperatur: Raumtemperatur
RT in min: 5,0-6,0
53500PCT 15b) Herstellung des Endproduktes
68 mg (0,25 mmol) (2R,3R)-3-(2-Chloro-5-trifluoromethyl-pyrimidin-4-ylamino)-butan- 2-ol und 51 mg (0,22 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 1 ,8 ml 1-Butanol und 0,2 ml Methanol werden 5 Tage bei 500C gerührt. Der Ansatz wird abgenutscht und der gebildete Niederschlag mit 1-Butanol und MTBE gewaschen. Man erhält 60 mg (0,12 mmol; entsprechend 48% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 10.14 (br, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.24 (br, 1 H), 7.45 (m, 4H), 6.75 (br, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.31 (s, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.02 (d, 3H). MS: 461 (ES).
Beispiel 16
N-[(4-{[4-(1H-Benzimidazol-5-ylamino)-5-brompyrimidin-2-yl]amino}phenyl) carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid
16a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 16.1 (1 H-Benzoimidazol-5-yl)-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-amin
53500PCT Eine Lösung von 4,51 g (33,9 mmol) 3H-Benzoimidazol-5-ylamin und 9,26 g (40,6 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-pyrimidin in 90 ml Ethanol wird unter Wasserkühlung mit 4,31 g (40,6 mmol) Natriumcarbonat versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird abgesaugt, der Filterkuchen mit Ethanol und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 10,26 g (31 ,6 mmol; entsprechend 93% der Theorie) des Produktes.
MS: 325 (El+).
16b) Herstellung des Endproduktes
111 mg (0,34 mmol) (1 H-Benzoimidazol-5-yl)-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-amin und 70 mg (0,31 mmol) N-[(4-Aminophenyl)carbamoyl]-S,S-dimethylsulfoximid in 5,0 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 800C gerührt. Der Ansatz wird einrotiert und der erhaltene Rückstand chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 8:2) gereinigt. Man erhält 32 mg (0,06 mmol; entsprechend 20% der Theorie) des Produktes.
MS: 515 (ESI+).
Beispiel 17
N-{3-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]benzoyl}-S,S-dimethylsulfoximid
53500PCT 17a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 17.1 S,S-Dimethyl-N-(3-nitrobenzoyl)sulfoximid
Ein Ansatz mit 510 mg (5,48 mmol) Dimethylsulfoximin (zur Herstellung siehe z.B. Johnson et al, J. Org. Chem. 1973, 38, 1793) in 30 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 1 ,1 ml Triethylamin und 1510 mg (8,14 mmol) 3-Nitro-benzoyl chlorid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei 4O0C gerührt. Nach dem Erkalten wird der gebildete Feststoff abgesaugt, mit wenig Dichlormethan und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 350 mg (1 ,44 mmol; entsprechend 26% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 8.67 (m, 1 H), 8.36 (m, 2H), 7.73 (m, 1 H), 3.48 (s, 6H). MS: 243 (ESI+).
Verbindung 17.2 N-(3-Aminobenzoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
Ein Ansatz mit 150 mg (0,62 mmol) S,S-Dimethyl-N-(3-nitrobenzoyl)sulfoximid, 156 mg (2,48 mmol) Ammoniumformiat, und 40 mg 10% Palladium auf Kohle in 20 ml Methanol wird unter Argon 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und der Filterkuchen mit Dichlormethan / Methanol (1 :1 ) und Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert. Man erhält 120 mg (0,57 mmol; entsprechend 91% der Theorie) des Produktes.
I H-NMR (DMSO): 7.19 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 5.16 (s, 2H), 3.37 (s, 6H). MS: 213 (ESI+).
53500PCT 17b) Herstellung des Endproduktes
174 mg (0,62 mmol) ((2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1) und 120 mg (0,57 mmol) N-(3-Aminobenzoyl)-S,S- dimethylsulfoximid in 5,0 ml 1-Butanol und 0,5 ml Methanol werden 5 Tage bei 7O0C gerührt. Der Ansatz wird abgenutscht und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 44 mg (0,10 mmol; entsprechend 17% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 9.68 (s, 1 H), 8.33 (br, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 6.52 (br, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.41 (s, 6H), 1.14 (d, 3H), 1.02 (d, 3H). MS: 456 (ESI).
Beispiel 18
N-{4-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]benzoyl}-S,S-dimethylsulfoximid
18a) Herstellung der Zwischenprodukte Verbindung 18.1 S,S-Dimethyl-N-(4-nitrobenzoyl)sulfoximid
Ein Ansatz mit 500 mg (5,37 mmol) Dimethylsulfoximin (zur Herstellung siehe z.B. Johnson et al, J. Org. Chem. 1973, 38, 1793) in 30 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 1 ,1 ml Triethylamin und 1484 mg (8,00 mmol) 4-Nitro-benzoyl
53500PCT chlorid versetzt. Der Ansatz wird über Nacht bei 4O0C gerührt und anschließend auf O0C abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit wenig Dichlormethan und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 905 mg (3,74 mmol; entsprechend 70% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 8.26 (m, 2H), 8.16 (m, 2H), 3.47 (s, 6H). MS: 242 (El+).
Verbindung 18.2 N-(4-Aminobenzoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
Ein Ansatz mit 900 mg (3,72 mmol) S,S-Dimethyl-N-(4-nitrobenzoyl)sulfoximid, 940 mg (14,86 mmol) Ammoniumformiat, und 75 mg 10% Palladium auf Kohle in 75 ml Methanol wird unter Argon 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und der Filterkuchen mit Dichlormethan / Methanol (1 :1 ) und Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird einrotiert. Man erhält 759 mg (3,58 mmol; entsprechend 96% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 7.64 (m, 2H), 6.47 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.34 (s, 6H). MS: 212 (El+).
18b) Herstellung des Endproduktes
154 mg (0,55 mmol) ((2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol (Verbindung 3.1 ) und 106 mg (0,57 mmol) N-(4-Aminobenzoyl)-S,S- dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 9 Tage bei 700C gerührt. Der Ansatz wird auf O0C abgekühlt und abgenutscht. Der Filterkuchen wird mit wenig 1-Butanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 106 mg (0,23 mmol; entsprechend 46% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 10.08 (br, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.89 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 6.76 (br, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.40 (s, 6H), 1.16 (d, 3H), 1.05 (d, 3H). MS: 457 (El+).
53500PCT Beispiel 19
N-{4-[(5-Brom-4-{[(R)-2-hydroxy-1,2-dimethylpropyl]amino}pyrimidin-2-yl) amino]benzoyl}-S,S-dimethylsulfoximid
Herstellung des Endproduktes
162 mg (0,55 mmol) (R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2-ol und 106 mg (0,50 mmol) N-(4-Aminobenzoyl)-S,S-dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1- Butanol und 0,8 ml Methanol werden 2 Tage bei 700C gerührt. Der Ansatz wird auf O0C abgekühlt und abgenutscht. Der Filterkuchen wird mit wenig 1-Butanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 157 mg (0,33 mmol; entsprechend 67% der Theorie) des Produktes.
1H-NMR (DMSO): 10.15 (br, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.90 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 6.65 (br, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.40 (s, 6H), 1.14 (m, 9H). MS: 471 (El+).
Beispiel 20
N-{4-[(5-Brom-4-{[(1R,2R)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}pyrimidin-2-yl) amino]benzoyl}-S,S-dimethylsulfoximid
53500PCT Herstellung des Endproduktes
155 mg (0,55 mmol) ((2R,3R)-3-(5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yloxy)-butan-2-ol (Verbindung 4.1 ) und 106 mg (0,50 mmol) N-(4-Aminobenzoyl)-S,S- dimethylsulfoximid in 8,1 ml 1-Butanol und 0,8 ml Methanol werden 7 Tage bei 7O0C gerührt. Der Ansatz wird auf 00C abgekühlt und abgenutscht. Der Filterkuchen wird mit wenig 1-Butanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 167 mg (0,37 mmol; entsprechend 73% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 9.96 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.88 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 5.17 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.40 (s, 6H), 1.24 (d, 3H), 1.08 (d, 3H). MS: 471 (El+).
Beispiel 21
N-(4-{[4-{[(R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino}-5-(3-thienyl)pyrimidin
-2-yl]amino}benzoyl)-S,S-dimethylsulfoximid
Herstellung des Endproduktes
108 mg (0,40 mmol) (R)-2-(2-Chlor-5-thiophen-3-yl-pyrimidin-4-ylamino)-propan-1-ol und 66 mg (0,31 mmol) N-(4-Aminobenzoyl)-S,S-dimethylsulfoximid in 5,0 ml 1- Butanol und 0,5 ml Methanol werden 3 Tage bei 700C gerührt. Der Ansatz wird auf 00C abgekühlt und abgenutscht. Der Filterkuchen wird mit wenig 1-Butanol und Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 25 mg (0,06 mmol; entsprechend 18% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 10.87 (s, 1 H), 7.96 (m, 3H), 7.71 (m, 4H), 7.49 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (s, 6H), 1.15 (d, 3H). MS: 446 (ES+).
53500PCT Beispiel 22
N-(4-{[4-(1H-Benzimidazol-5-ylamino)-5-brompyrimidin-2-yl]amino}benzoyl)
-S,S-dimethylsulfoximid
Herstellung des Endproduktes
178 mg (0,55 mmol) (1 H-Benzoimidazol-5-yl)-(5-brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-amin und 106 mg (0,5 mmol) N-(4-Aminobenzoyl)-S,S-dimethylsulfoximid in 8,0 ml 1- Butanol und 0,8 ml Methanol werden mit 0,025 ml einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 3 Tage bei 700C gerührt. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur abgekühlt und abgenutscht. Das Filtrat wird eingeengt und der erhaltene Rückstand chromatographisch (Dichlormethan / Ethanol 9:1 ) gereinigt. Man erhält 16 mg (0,03 mmol; entsprechend 6% der Theorie) des Produktes.
1 H-NMR (DMSO): 9.68 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.61 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 3.38 (s, 6H). MS: 500 (ES+).
53500PCT Assay 1
Aurora-C Kinase Assay
Die Aurora-C-inhibitorische Aktivität der Substanzen dieser Erfindung wurde in dem in den folgenden Absätzen beschriebenen Aurora-C-HTRF-Assay gemessen (HTRF = Homogeneous Time Resolved Fluorescence).
Rekombinantes Fusionsprotein aus GST und humanem Aurora-C wurde in transient transfizierten HEK293-Zellen exprimiert und durch Affinitätschromatographie an Glutathion-Sepharose gereinigt. Als Substrat für die Kinasereaktion wurde das biotinylierte Peptid Biotin-Ttds-FMRLRRLSTKYRT (C-Terminus in Amid-Form) verwendet, das z.B. bei der Firma JERINI Peptide Technologies (Berlin) gekauft werden kann. Aurora-C wurde für 60 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen in 5 μl_ Assaypuffer [25 mM Hepes/NaOH pH 7.4, 0.5 mM MnCI2, 2.0 mM Dithiothreitol, 0.1 mM Natriumorthovanadat, 10 μM Adenosine-tri-phosphate (ATP), 0.5 μM/ml Substrat, 0.01 % (v/v) TritonX-100 (Sigma) , 0.05 % (w/v) Bovines Serumalbumin (BSA), 1 % (v/v) Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Konzentration des Aurora-C wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen im Bereich von 0.3 nM. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 5 μl einer Lösung von HTRF-Detektionsreagentien (0.2 μM Streptavidin-XLent and 1.4 nM Anti-Phospho-(Ser/Thr)-Akt-Substrat-Eu-Kryptat (Cis biointernational, Frankreich, Produkt Nr. 61 P02KAE ), einem mit Europium-Kryptat-markiertem Phospho- (Ser/Thr)-Akt-Substrat-Antikörper [Produkt #9611 B, Cell Signaling Technology, Danvers, MA1 USA]) in wässriger EDTA-Lösung (40 mM EDTA1 400 mM KF, 0.05 % (w/v) Bovines Serumalbumin (BSA) in 25 mM HEPES/NaOH pH 7.0).
Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung eines Komplexes aus dem biotinylierten phosphorylierten Substrat und den
Detektionsreagentien zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrates ausgewertet durch eine Messung des Resonanz- Energietransfers vom Anti-Phospho-(Ser/Thr)-Akt-Substrat-Eu-Kryptat zum Streptavidin-XLent. Hierzu wurden in einem HTRF-Meßgerät, z.B. einem Rubystar
53500PCT (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) oder einem Viewlux (Perkin-Elmer), die Fluoreszenz-Emissionen bei 620 nm and 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und at 622 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, alle anderen
Assaykomponente aber kein Enzym = 100 % Inhibition) und IC50-Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit, wofür eine inhouse-Sofiware verwendet wurde.
Assay 2 CDK1/CycB Kinase Assay
Rekombinante CDK1- und CycB-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus- infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft. Das als Kinase-Substrat verwendet Histon IHS ist über die Fa. Sigma käuflich zu erwerben.
CDK1/CycB (5 ng/μL) wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in 40 μL Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCI2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1 ,0 mM Dithiothreitol, 0.025% PEG 20000, 0,5 μM ATP, 1 μM Histon INS, 0,2 μCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 1 ,25% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 15 μl/Messpunkt) gestoppt.
Von jedem Reaktionsansatz wurden 15 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 700C wurden die Filterstreifen mit Szintillator- Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 900C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem Gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt. Die Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100% Inhibition (alle Assaykomponenten außer Enzym). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.
53500PCT Assay 3
CDK2/CycE Kinase Assay
Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus- infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft. Histon INS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft. CDK2/CycE (1.25 ng/μL) wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in 40 μl_ Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCI2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1 ,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM ATP, 0.2% PEG20000, 1 μM Histon IMS, 0,2 μCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 1 ,25% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 15 μl/Messpunkt) gestoppt.
Von jedem Reaktionsansatz wurden 15 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 700C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 900C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem Gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt. Die Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100% Inhibition (alle Assaykomponenten außer Enzym). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.
53500PCT Assay 4
KDR Kinase Assay
Rekombinantes KDR-Kinase-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus- infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft.
PoIy(GIu4TyT)n, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
KDR-Kinase wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener
Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in 40 μl_ Assaypuffer [40 mM Tris/HCI pH7,5, 10 mM MgCI2, 1 mM MnCI2,
1 ,0 mM Dithiothreitol, 8 μM ATP, 0.025% PEG20000, 24 ng/μL poly(Glu4Tyr)n, 0,2 μCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 1 ,25% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH7,5, 15 μl/Messpunkt) gestoppt. Von jedem Reaktionsansatz wurden 15 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der
Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt.
Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 700C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 900C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem Gamma-Strahlungsmessgerät (Wallac) bestimmt.
Die Messdaten wurden normalisiert auf 0% Inhibition (Enzymreaktion ohne Inhibitor) und 100% Inhibition (alle Assaykomponenten außer Enzym). Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener
Software.
53500PCT Assay 5
MCF7 Proliferationsassay
Kultivierte humane MCF7 Brusttumorzellen (ATCC HTB-22) wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-well Multititerplatte in 200 μl Wachstumsmediums (RPMM 640, 10% Fötales Kälberserum, 2 mU/mL Insulin, 0,1 nM Östradiol) ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zeilproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd- Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1 %igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst, und die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet. Die Bestimmung der IC50 Werte erfolgte mittels eines 4-Parameter Fits unter Benutzung firmeneigener Software.
53500PCT Beispiel 23
Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 22 wurden in den verschiedenen Kinase- Assays, sowie in einem Proliferationsassay mit MCF7 humanen Brusttumorzellen, hinsichtlich ihrer inhibitorischen Wirkung getestet (Tab. 1 ). Die Daten belegen, daß die Beispielverbindungen als potente, nanomolare Proteinkinaseinhibitioren wirken. Durch Variation der Substitutionsmuster lassen sich Seleketivitätsprofile einstellen (Beispiele 9, 15, 17: CDK-selektiv, Beispiel 16: präferentielle KDR Inhibition). Die Beispielverbindungen 1-8, 10-12, 15, 17-20 hemmen die Proliferation humaner MCF7 Brusttumorzellen mit halbmaximalen Konzentrationen im sub-mikromolaren Bereich. Diese Daten bestätigen ein Potential der Carbamoyl- und Carbonyl- Sulfoximide zur Verwendung als Tumortherapeutika.
Tab.1
53500PCT

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in der
R1 für
(i) Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, -NR8R9,
-NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, -CF3 oder -OCF3, oder (ii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12,
-NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, Halogen, Ci-C6-Alkoxy, -CF3 und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, CrCβ-Alkoxy- oder C2-C6-Alkinylrest, oder (iii) einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12,
-NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, Halogen, -CF3, Ci-C6-Alkoxy, -OCF3 und/oder CrC6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylring steht, R2 für
(i) Wasserstoff oder
(ii) einen Ci-do-Alkyl-, C2-Ci0-Alkenyl- oder C2-Cio-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Naphthylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen mono- oder bicyclischen Heteroarylring steht,
53500PCT jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit a) Halogen, Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, -C(O)R6 -0(CO)-R12, -SO2NR8R9, -SO2-R12,
-S(O)(NR8)R12, -(N)S(O)R13R14, -CF3, -OCF3, -N[(CO)-(Ci-C6-Alkyl)]2 und/oder b) C1-C6-AIkOXy, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3- Cs-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einem monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, einem CrC6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, -NR8R9, -C(O)OR16, -SO2NR8R9, -CF3 oder -OCF3 substituiert,
R3 für
(i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3,
-C(O)NR8R9, -C(S)NR8R9, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, und/oder (ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, CrCβ-Alkoxy,
-CF3, -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten Ci-Cθ-Alkyl- und/oder C1-C6- Alkoxyrest, und/oder
(iii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkoxy, -CF3, -OCF3, -NR8R9 und/oder CrC6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten C3-C7-Cycloalkylring steht, m für 0-4 steht,
Z für die Gruppe -NH- oder eine direkte Bindung steht, R4 und R5 unabhängig voneinander für einen CrC6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-
C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy,
53500PCT -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy, -OCF3 und/oder Ci-Cö-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy, CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Halogen oder -NR8R9 substituiert ist und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält X für -O-, -S- oder -NR15- steht, wobei, R15 für
(i) Wasserstoff oder
(ii) einen CrCβ-Alkylrest, C3-C8-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder (iii) -C(O)-(C1 -C6)-Alkyl, -C(O)-Phenyl, oder -C(O)-Benzyl steht, und (ii) und (iii) gegebenenfalls mit Hydroxy,
-NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, Ci-C6-AIkOXy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder wenn X für -NR15- steht, alternativ
-NR15- und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrC6-Alkyl, CrC6-Alkoxy,
-C(O)R12, -SO2R12, Halogen oder der Gruppe - NR8R9 substituiert ist, gegebenenfalls 1 bis 3 Doppelbindungen enthält und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere -C(O)-Gruppen unterbrochen ist,
Q für einen Phenyl-, Naphthyl- oder einen monocyclischen oder bicyclischen Heteroarylring steht,
53500PCT R6 für
(i) Wasserstoff oder Hydroxy, oder
(ii) einen CrC6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinyl- oder CrC6-
Alkoxyrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, Ci-C6- Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, R7 für Wasserstoff oder einen CrC6-Alkylrest steht,
R8 und R9 unabhängig voneinander für (i) Wasserstoff und/oder
(ii) einen CrC6-Alkylrest, C2-C6-Alkenyl-, C3-C8-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, gegebenenfalls mit Hydroxy,
-NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 oder 2 weitere Heteroatome enthält und der mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, CrC6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R10und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen CrC6-Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Halogen, -CF3, Cr C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
53500PCT R12 , R13 ,
R14 unabhängig voneinander für einen Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- und/oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, gegebenenfalls jeweils selbst mit Hydroxy, Nitro, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, Ci-Cβ-Alkyl , Ci-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, R16 für (i) Wasserstoff oder
(ii) einen Ci-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl-, C3-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen, -CF3, Ci-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in der Z für die Gruppe -NH- steht, dargestellt mittels der Formel (Ia)
(Ia)
53500PCT
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in der Z für eine direkt Bindung steht, dargestellt mittels der Formel (Ib)
(Ib)
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) gemäß Anspruch 2 oder (Ib) gemäß Anspruch 3, in der
R1 für Halogen, -CF3, -OCF3, Ci-C4-Alkyl oder Nitro steht, R2 für einen CrCio-Alkyl-, C-2-Cio-Alkenyl- oder C2-Cio-Alkinylrest, einen
C3-C7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder einen mono- oder bicyclischen Heteroarylring oder einen Heterocyclylring mit 3 bis 7 Ringatomen steht, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substitutiert mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12 und/oder einem
Ci-C4-Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy R3 für
(i) Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -CF3, -OCF3, , -NR8R9, - NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-
SO2-R12, und/oder
(ii) einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, CrC6-Alkoxy, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten CrC3-Alkyl- und/oder CrC3- Alkoxyrest steht, m für 0 oder 1 steht,
53500PCT R4 und R5 unabhängig voneinander für einen CrC6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, C1-C6-AIkOXy, und/oder CrC6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy oder -NR8R9 substituiert ist,
X für -O-, -S- oder -NR15- steht, wobei, R15 für
(i) Wasserstoff oder (ii) einen Ci-C6-Alkylrest, C3-Cs-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder
(iii) -C(O)-(Ci-C6)-Alkyl, -C(O)-Phenyl, oder -C(O)-Benzyl steht, und (ii) und (iii) gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11, Cyano, Halogen, -CF3, C1-C6-AIkOXy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sind, oder wenn X für -NR15- steht, alternativ
-NR15- und R2 gemeinsam einen 3 bis 8 gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C-ι-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, -C(O)R12, -SO2R12, Halogen oder der Gruppe -NR8R9 substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere -C(O)- Gruppen unterbrochen ist,
53500PCT Q für einen Phenyl - oder einen monocyclischen oder bicyclischen
Heteroarylring steht, R6 für einen C2-C5-Alkyl-, C4-C6-Alkenyl-, C4-C6-Al kinyl- oder C2-C5-
Alkoxyrest, einen C-t-Cβ-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 5 Ringatomen oder einen monocyclischen
Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, Cyano, Halogen,
-CF3, Ci-C6-Alkoxy und/oder -OCF3 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertR7 für Wasserstoff oder einen CrC6- Alkylrest steht,
R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen
CrC-rAlkylrest, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder Phenylring und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11 oder CrC6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres
Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
R10und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen CrC6-Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
R12 für einen CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8
Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR8R9,
CrC6-Alkyl .und/oder CrC6-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, R13 und R14 unabhängig voneinander für einen Ci-C6-Alkyllrest stehen, und
53500PCT R16 für einen CrCβ-Alkylrest, einen Cß-Cz-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in der
Q für einen Phenylring steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in der R1 für Brom steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, in der
R2 für einen steht, gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substitutiert mit Hydroxy. sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in der
X für -O- oder -NR15- steht, wobei R15 für Wasserstoff steht, . sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, in der
R3 für Halogen, für einen CrC3-Alkyl- und/oder CrC3-Alkoxyrest steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
10. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, in der m für 0 oder 1 steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
53500PCT
11. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, in der
R4 und R5 unabhängig voneinander für einen Ci-Cs-Alkyl-, C2-C5-Alkenyl-, C2-C5-Alkinylrest, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder Phenylring, einen Heterocyclylring mit 3 bis 6 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Schwefel einen 3 bis 7-gliedrigen Ring bilden, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
12. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 , in der
R4 und R5 unabhängig voneinander für einen C-i-Cβ-Alkylrest stehen, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
13. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, in der R7 für Wasserstoff oder einen d-C6-Alkylrest steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
14. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, in der
R8 und R9 Wasserstoff und/oder einen CrC6-Alkylrest, einen Ca-Cβ-Cycloalkyl- und/oder Phenylring.und/oder einen monocyclischen Heteroarylring, oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres Heteroatom enthält, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
15. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, in der
R12 für einen Ci-C6-Alkylrest', einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro oder CrCβ-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
53500PCT
16. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, in der R16 für einen Ci-C6-Alkylrest steht sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
17. Verbindungen der allghemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in der
R1 für Halogen, -CF3 oder einen gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR8R9,
-NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, Cyano, Halogen, -CF3, Ci-C6-Alkoxy, -OCF3 und/oder Ci-C6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten monocyclischen Heteroarylring steht, R2 für einen Ci-Cio-Alkylrest oder bicyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert mit Hydroxy, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12 und/oder einem C1- C-4-Alkylrest, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy
R3 für Halogen und/oder einen gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy,
C1-C6-AIkOXy, -CF3, -OCF3 oder -NR8R9 ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituierten CrC3-Alkyl- und/oder C1-C3- Alkoxyrest steht, m für 0 oder 1 steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander für einen CrCβ-Alkylrest stehen, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, -NR8R9, d-Cβ-Alkoxy, und/oder CrC6-Alkyl ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
X für -O- oder -NH- steht,
Q für einen Phenylring steht,
Z für die Gruppe -NH- oder eine direkte Bindung steht,
R7 für Wasserstoff oder einen CrC6-Alkylrest steht, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff und/oder einen C1-
C4-Alkylrest, C3-C6-Cycloalkyl- und/oder Phenylring, und/oder einen monocyclischen Heteroarylring stehen,
53500PCT jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy, -NR10R11 oder Ci-Cβ-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls zusätzlich zum Stickstoffatom 1 weiteres
Heteroatom enthält und der mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
R10und R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Ci-C6-Alkylrest stehen, der gegebenenfalls mit Hydroxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist.
R12 für einen Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest, einen
C3-C7-Cycloalkyl- oder Phenylring , einen Heterocyclylring mit 3 bis 8 Ringatomen oder einen monocyclischen Heteroarylring steht, jeweils gegebenenfalls selbst mit Hydroxy, Halogen, Nitro, -NR8R9, CrC-6-Alkyl und/oder d-Cβ-Alkoxy ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
18. Verbindungen gemäß Formel (I) des Anspruches 1 , in der
R1 für Halogen steht,
R2 für einen Ci-Cio-Alkylrest, gleich oder verschieden substituiert mit
Hydroxy oder einem CrC6-Alkylrest,
R3 Halogen, für einen CrC-3-Alkyl- und/oder CrC3-Alkoxyrest, m für 0 oder 1 steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander für einen C1 -C6-Al kylrest stehen,
X für -O- oder -NR15- steht, wobei R15 für Wasserstoff steht,
Q für einen Phenylring steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
53500PCT
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 durch
Umsetzung von 2-Chlor-pyrimidinen der Formel (II) mit Nucleophilen der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (I)
OD wobei Q, R1, R2, Z1 R3, R4, R5, X und m die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
20. Intermediate der Formel (II) :
wobei R1, R2 und X die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
53500PCT
21. Verfahren zur Herstellung von Intermediaten der Formel (II) durch
Umsetzung von 2,4-Dichlor-pyrimidinen der Formel (V) mit Nucleophilen der Formel (IV),
(V) (II) wobei R1, R2 und X die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
22. Intermediate der Formel (lila) :
("I)
wobei Q, R3, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
23. Intermediate der Formel (IMb) :
(MIb)
wobei Q, R3, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
53500PCT
24. Verfahren zur Herstellung von Intermediaten der Formel (lila) umfassend die Schritte a) Umsetzung eines Isocyanates der Formel (VII) mit einem Sulfoximin der Formel (VIII) zu einem Intermediat der Formel (VI)
(VIII) b) Reduktion der Nitro-Gruppe unter Erhalt der Intermediate der Formel (lila)
wobei Q, R3, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
53500PCT
25. Verfahren zur Herstellung von Intermediaten der Formel (IMb) umfassend die Schritte a) Umsetzung eines Säurechloride der Formel (IX) mit Sulfoximinen der Formel (VIII) zu Intermediaten der Formel (X)
(VlIl) b) Reduktion der Nitro-Gruppe unter Erhalt der Intermediate der Formel (HIb)
wobei Q, R3, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) gemäß der Ansprüche 1 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben.
26. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung als Arzneimittel
27. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krebs
28. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18.
53500PCT
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