EP2049168A2 - Beschichtung künstlicher oberflächen von medizinischen hilfsmitteln und geräten sowie reinigung und/oder vorbehandlung von kathetern und anderen medizinischen hilfsmitteln und geräten - Google Patents

Beschichtung künstlicher oberflächen von medizinischen hilfsmitteln und geräten sowie reinigung und/oder vorbehandlung von kathetern und anderen medizinischen hilfsmitteln und geräten

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Publication number
EP2049168A2
EP2049168A2 EP07786084A EP07786084A EP2049168A2 EP 2049168 A2 EP2049168 A2 EP 2049168A2 EP 07786084 A EP07786084 A EP 07786084A EP 07786084 A EP07786084 A EP 07786084A EP 2049168 A2 EP2049168 A2 EP 2049168A2
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
devices
compounds
solvates
salts
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07786084A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Elisabeth Perzborn
Frank Misselwitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP2049168A2 publication Critical patent/EP2049168A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
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    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
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    • A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
    • A61L33/0041—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate characterised by the choice of an antithrombatic agent other than heparin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/42—Anti-thrombotic agents, anticoagulants, anti-platelet agents

Definitions

  • the present invention relates to the use of anticoagulant factor Xa (FXa) inhibitors for the antithrombotic coating and / or treatment of artificial surfaces of medical devices and / or devices for the prevention of fibrin deposits and / or blood clots and thrombi, and the use of FXa inhibitors in the cleaning and / or pretreatment of catheters and other medical devices and devices.
  • FXa anticoagulant factor Xa
  • the platelets are activated by adhesion to artificial surfaces. Activated platelets amplify the coagulation process.
  • the function of the medical device or device may be impaired by the blood clot. In addition, it can lead to thrombus formation and thus to a vascular occlusion or thromboembolism, cause of various thromboembolic complications such as myocardial infarction, cerebral infarction, pulmonary embolism.
  • Substances that inhibit the activity of FXa and thereby inhibit the formation of thrombin prevent blood clotting triggered by contact activation and thus fibrin deposition and thrombogenesis.
  • FXa inhibitors to prevent fibrin deposition and thrombus formation on artificial surfaces is complicated by the need to administer the anticoagulant over a long period of time depending on the use of the artificial surface, and bleeding complications, both short-term and long-term Long-term use could come.
  • the coating of artificial surfaces with an FXa inhibitor allows a permanent local drug treatment and therefore could offer significant benefits. So allows the connection of a medical device or Device with FXa inhibitors a high local concentration of active ingredient, without causing the undesirable systemic side effects (eg bleeding or stroke).
  • a medical device and / or device can be coated with active substance-containing paint materials.
  • the release of active ingredient takes place by diffusion from the paint or by degradation of the paint when using biodegradable paint systems.
  • medicated medications and / or devices may be prepared by melt-embedding the active ingredient in a polymeric carrier, e.g. be produced by means of injection molding. The release of the active ingredient in these medical aids and / or devices usually by diffusion.
  • Factor Xa inhibitors which are suitable for coating foreign medical surfaces are described in WO 01/047919.
  • the substances described are potent, selective FXa inhibitors which inhibit the extrinsic and intrinsic blood clotting systems and thus can be used to prevent contact activation.
  • oxazolidinones of the formula (I) are suitable for this type of treatment, which act in particular as anticoagulants and as selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and are described in detail in WO 01/47919.
  • the present invention relates to the use of one or more compounds of the formula (I)
  • R 1 is optionally benzo-fused thiophene (thienyl), which may optionally be mono- or polysubstituted;
  • R 2 is any organic radical
  • R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 and R 8 are identical or different and represent hydrogen or (C r C 6) alkyl
  • R 1 is optionally benzo-fused thiophene (thienyl), which may optionally be mono- or polysubstituted by a radical from the group of halogen; cyano;
  • R 2 is one of the following groups:
  • radical "A” is (C 6 -C 4) -aryl, preferably (C 6 -C 0) aryl, in particular phenyl or naphthyl, very particularly preferably phenyl;
  • the radical 3 ' is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing up to 3 heteroatoms and / or hetero-chain members, in particular up to 2 heteroatoms and / or hetero-chain members, from the series S, N, NO ( N-oxide) and O;
  • the radical, J) is a saturated or partially unsaturated, monocyclic or bicyclic, optionally benzo-fused 4- to 9-membered heterocycle containing up to three heteroatoms and / or hetero-chain members from the series S, SO, SO 2 , N, NO (N-oxide) and O;
  • radical JA for -NH-, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -O-, -NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -OCH 2 -, -CH 2 O- , -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -SO 2 - or is a covalent bond;
  • the previously defined groups "A” > "B” and “JD” may each optionally be monosubstituted or polysubstituted by a radical from the group of halogen; trifluoromethyl; oxo; cyano; nitro; carbamoyl; pyridyl; (C r C 6 ) alkanoyl; (C 3 -C 7 ) cycloalkanoyl; (C 5 -C 10) -heteroarylcarbonyl; (C) -C 6 ) alkanoyloxymethyloxy;
  • R 28 and R 29 are identical or different and are independently hydrogen, (C r C4) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C, -C 4) alkanoyl, carbamoyl, trifluoromethyl, Phenyl or pyridyl,
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to three, preferably up to two identical or different hetero atoms from the group of N, O and S form, and
  • R 30 and R 31 are identical or different and are independently hydrogen, (C, -C 4) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C r C 4) alkylsulfonyl, (C r C4) - hydroxyalkyl,
  • R 33 (C 1 -Ce) -alkoxy, (C 1 -C 4) alkoxy- (C, -C 4) alkyl, (C, -C 4) alkoxycarbonyl (C 1 -C 4) - alkyl , (QC ⁇ aminoalkyl, (C r C4) alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4) alkanoyl (C 1 -C 4) - alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C 2 - C 6 ) -alkenyl, (C 1 -Cg) -AlkVl, which may optionally be substituted by phenyl or acetyl, (C 6 -C 4 ) -aryl, (C 5 -C 10 ) -
  • R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 and R 8 are identical or different and represent hydrogen or (C r C 6) alkyl
  • R 1 is thiophene (thienyl), in particular 2-thiophene, which may optionally be mono- or polysubstituted by halogen, preferably chlorine or bromine, amino, aminomethyl or (C 1 -Cg) -alkyl, preferably methyl, wherein the (CrCg) -alkyl radical, if appropriate, may in turn be monosubstituted or polysubstituted by halogen, preferably fluorine,
  • R 2 is one of the following groups: A-,
  • the radical "B” is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing up to 3 heteroatoms and / or hetero-chain members, in particular up to 2 heteroatoms and / or hetero-chain members, from the series S, N, NO (N-oxide) and O contains;
  • v means either 0 or 1
  • R 27 , R 28 and R 29 are identical or different and independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to three, preferably up to two identical or different hetero atoms from the group of N, O and S form, and
  • R 30 and R 31 are the same or different and are independently hydrogen
  • Ci 4 ) -Arylcarbonyl, (C 5 -Cio) -Heteroarylcarbonyl, (Ci-C 4 ) -Alkylaminocarbonyl or
  • R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 and R 8 are identical or different and represent hydrogen or (C r C 6) alkyl
  • R 1 is thiophene (thienyl), in particular 2-thiophene, which may optionally be mono- or polysubstituted by halogen, preferably chlorine or bromine, or
  • (C 1 -C 6) -alkyl preferably methyl, where the (C 1 -C 6) -alkyl radical may optionally itself be monosubstituted or polysubstituted by halogen, preferably fluorine,
  • R 2 is one of the following groups:
  • radical "A” is phenyl or naphthyl, in particular phenyl;
  • radical 3 is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle which is up to
  • radical "D” is a saturated or partially unsaturated 5- or 6-membered heterocycle containing up to two heteroatoms and / or hetero-chain members from the series S, SO, SO 2 , N, NO (N-oxide) and O contains;
  • the previously defined groups "A", “B” and “JD” can each optionally be monosubstituted or polysubstituted by a radical from the group of halogen; trifluoromethyl; oxo; cyano; pyridyl; (C r C 3 ) alkanoyl (C 6 -C 0) aryl-carbonyl, (C 5 -C 6) -
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl and cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl may in turn be optionally substituted by a radical from the group of cyano; -OH;
  • v is either 0 or 1, preferably 0, and
  • R 27, R 28 and R 29 are identical or different and are independently hydrogen, (Ci-C 4) -alkyl or cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are bonded, a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to two identical or different heteroatoms from the group of N, O. and S can form, and
  • R 30 and R 31 are identical or different and are independently hydrogen, (Ci-C 4) alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, (C r C4) alkylsulfonyl,
  • R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 and R 8 are identical or different and represent hydrogen or (C r C 6) alkyl
  • R 1 is 2-thiophene, which may optionally be substituted in the 5-position by a radical from the group consisting of chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl,
  • R 2 is one of the following groups:
  • radical "A” is phenyl or naphthyl, in particular phenyl;
  • radical 3 is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle which is up to
  • radical "D” is a saturated or partially unsaturated 5- or 6-membered heterocycle having one nitrogen atom and optionally one further heteroatom and / or hetero-chain member from the series S, SO, SO 2 and O; contains two heteroatoms and / or hetero-chain members from the series S, SO, SO 2 and O;
  • oxo cyano; pyridyl; (C, -C 3 ) alkanoyl; (C 6 -C, 0) aryl-carbonyl; (C 5 -C 6 ) heteroarylcarbonyl; (C 1 -C 3 ) alkanoyloxymethyloxy; -CONR 28 R 29 ; -SO 2 NR 28 R 29 ; -OH; -NR 30 R 31 ; (C 1 -C 4 ) -alkyl; and cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl and cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl may in turn optionally be substituted by a radical from the group of cyano; -OH;
  • v is either O or 1, preferably O, and
  • R 27 , R 28 and R 29 are identical or different and independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or else cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl
  • R 27 and R 28 and R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle with can form up to two identical or different heteroatoms from the group of N, O and S, and
  • R 30 and R 31 are identical or different and are independently hydrogen, (C r C4) alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, (C r C 4) alkylsulfonyl, (C r C 4) hydroxyalkyl, (Ci- C 4) aminoalkyl, di- (Ci-C 4) -alkylainino- (C r C4) alkyl,
  • R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 and R 8 are identical or different and represent hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • R 1 is 2-thiophene which is substituted in the 5-position by a radical from the group consisting of chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl,
  • a ring carbon member may be replaced by a heteroatom of the series S, N and O;
  • Oxazolidinone may optionally be monosubstituted or disubstituted by a radical from the group of fluorine, chlorine, nitro, amino, trifluoromethyl, methyl or cyano, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen,
  • the present invention describes the use of one or more compounds of the formula (I), optionally in combination with one or more other active substances, for
  • the present invention describes the use of compounds of formula (I) for coating and / or treating artificial surfaces of medical devices and / or devices for preventing fibrin deposition and / or thrombus formation on their surfaces.
  • the present invention describes the use of medical aids and / or devices for preventing fibrin coated with compounds of the formula (I) deposition and / or thrombus formation on their surfaces.
  • the present invention also describes a method of preventing fibrin deposition and / or thrombus formation on artificial surfaces using one or more compounds of formula (I).
  • the compounds of the formula (I) can be used either systemically or preferably in the form of a medical aid and / or device coated with compounds of the formula (I).
  • a systemic and / or local administration of further suitable for the treatment and / or prophylaxis of thrombosis agents such as exemplified and preferably abciximab, eptifibatide, tirofiban, acetylsalicylic acid, ticlopidine, clopidogrel or prazabular.
  • thrombosis agents such as exemplified and preferably abciximab, eptifibatide, tirofiban, acetylsalicylic acid, ticlopidine, clopidogrel or prazabular.
  • the present invention also describes a method for the treatment and / or prophylaxis of fibrin deposition and / or thrombus formation on artificial surfaces by application of medical aids and / or devices which are coated with compounds of formula (I).
  • the present invention also describes a method for the treatment and / or prophylaxis of fibrin deposition and / or thrombus formation on artificial surfaces by application of medical aids and / or devices which are coated with compounds of the formula (I) in combination with local and / or systemic administration of other agents suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrin deposition and / or thrombus formation on artificial surfaces.
  • the present invention also describes a method for the treatment and / or prophylaxis of fibrin deposition and / or thrombus formation on artificial surfaces by application of medical aids and / or devices coated with compounds of formula (I) in combination with systemic administration of compounds of the formula (I).
  • customary medical aids and devices are used, the medical device or device made of either glass, metal, metal alloys or non-degradable plastics such as by way of example and preferably polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polyurethane and / or polytetrafluoroethylene (PTFE).
  • the medical device or device made of either glass, metal, metal alloys or non-degradable plastics such as by way of example and preferably polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polyurethane and / or polytetrafluoroethylene (PTFE).
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • the medical devices and / or devices are coated with the compounds of formula (I).
  • compounds of formula (I) may be incorporated in non-metallic medical devices and / or devices directly into the material used to make the medical devices and / or devices.
  • carrier materials are mixed with the compounds of the formula (I).
  • the carrier materials used are preferably polymeric carriers, in particular biocompatible, non-biodegradable polymers or polymer blends, such as, by way of example and by way of preference, polyacrylates and their copolymers such as, by way of example and by way of example, poly (hydroxyethyl) methyl methacrylates; polyvinylpyrrolidones; Cellulose esters and ethers; fluorinated polymers such as by way of example and preferably PTFE; Polyvinyl acetates and their copolymers; crosslinked and uncrosslinked polyurethanes, polyethers or polyesters; polycarbonates; Polydimethylsiloxanes.
  • biocompatible, biodegradable polymers or polymer blends such as by way of example and preferably polymers or copolymers of lactide and glycolide, or of caprolactone and glycolide; other polyesters; polyorthoesters; polyanhydrides; polyaminoacids; polysaccharides; Polyimino carbonates; Polyphosphazenes and poly (ether-ester) copolymers used as polymeric carriers.
  • Suitable polymeric carriers are mixtures of biodegradable and / or non-biodegradable polymers. Through these mixtures, the release rate of the drug is optimally adjusted.
  • the mixtures of compounds of formula (I) and carriers are dissolved. These solutions are then processed by various techniques, e.g. Spraying, dipping or brushing applied to the medical device and / or device. After subsequent or simultaneous removal of the solvent, the medicated adjuvant and / or device is formed.
  • mixtures of compounds of formula (I) and carrier can be melted and applied by the same application methods.
  • the medical aids and / or devices are pretreated to effect an enlargement of the outer and / or inner surface of the medical device and / or device.
  • the loading potential is increased and larger paint (drug / - polymer) amounts can be applied.
  • various etching techniques for example, various etching techniques but also treatments with ionized radiation are used.
  • micropores or cavities may be generated by various techniques in medical devices and / or equipment.
  • the active substance contents of the medical aids and / or devices coated with compounds of the formula (I) are generally from 0.001% by weight to 50% by weight, preferably from 0.01% by weight to 30% by weight, particularly preferably 0.1% by weight to 15% by weight.
  • the compounds of the formula (I) can also be incorporated directly, for example as a melt embedding, in the medical aids and / or devices.
  • active-ingredient-containing polymeric carrier compositions are processed by customary processes, for example by injection molding, to give the final active ingredient-containing form. The release of the active ingredient is usually carried out by diffusion.
  • the active substance contents of medical aids and / or devices with embedded compounds of the formula (I) are generally from 0.001% by weight to 70% by weight, preferably from 0.01% by weight to 50% by weight, particularly preferably 0.1% by weight to 30% by weight.
  • the medical devices and / or devices coated with compounds of the formula (I) are optionally additionally coated with a membrane.
  • This membrane serves, by way of example and preferably, for controlling the release of medicament and / or for protecting the active ingredient-containing medical aids and / or devices against external influences.
  • FXa inhibitors may also be used for purification and / or pretreatment, e.g. of catheters and other medical devices and devices mentioned above by addition to the rinsing fluids or suitable pretreatment agents to inhibit contact activation by blood or blood products.
  • the present invention further describes the use of one or more compounds of the formula (I), optionally in combination with one or more other active substances, in the purification and / or pretreatment of catheters and other medical aids and devices.
  • washing liquids are commercially available washing liquids that are suitable for cleaning the medical instruments.
  • the present invention further describes the use of compounds of formula (I) in the purification and / or pretreatment of catheters and other medical devices and devices for preventing fibrin deposition and / or thrombus formation on their surfaces.
  • Medical aids and devices are used for all medical articles and apparatuses with surfaces which come into contact with human blood or animal blood and blood products, by way of example and preferably for hypodermic needles, cannulas, tubes, tube connections (connectors for tube connections) Syringes, catheters such as application catheters, indwelling catheter, indwelling central venous lines, percutaneous intravascular catheter recanalization devices such as balloons, ablation laser catheters, intravascular laser devises, rotary catheters, Atherectomy catheters, guide wires, port-systems for intravenous drug delivery, and surgical sutures and drug-depleting systems.
  • medical aids and devices for apparatus for extracorporeal use such as oxygenators, blood pumps, blood sensors, detectors, blood tubes, kidney dialysis machines, dialysis membranes, detoxification cartridges and cardiac devices. Lungs machines.
  • medical devices and devices for implanted prostheses such as vascular grafts, bypass grafts, pacemaker leads, prosthetic heart valves, venous valves, and other implants.
  • medical aids and devices also for such aids and apparatus, which are installed in vessels or hearts, e.g. for recording data such as intra-ultrasound probes and ECG electrodes, and for repair procedures, e.g. Pumps to support cardiac assist devices and artificial organs, such as artificial hearts.
  • medical aids and devices also include those aids and apparatus required in the processing and provision of blood and blood products, such as plasma separation aids, e.g. Centrifuges, membrane filters, cell separators, e.g. used in plasmapheresis, bags and preserves for blood and blood products.
  • plasma separation aids e.g. Centrifuges, membrane filters, cell separators, e.g. used in plasmapheresis, bags and preserves for blood and blood products.
  • Contact activation can be measured by means of a global plasma coagulation test, the activated partial thromboplastin time (aPTT), which measures the influence on factors of the intrinsic blood coagulation system.
  • aPTT activated partial thromboplastin time
  • the PTT reagent is a mixture of kaolin suspension, which are "silicates” that mimic the negatively charged foreign surface, and cephalin, which are phospholipids, which are needed as the surface for the conversion of factor XII into factor XIIa.
  • Factor XII becomes factor XIIa in the presence of a foreign surface, phospholipid and Ca2 +.
  • This PTT reagent is added to specially prepared plasma (see examples).
  • the coagulation is triggered when the necessary calcium 2+ ions are present, ie by adding a calcium dichloride solution.
  • the time between calcium 2+ addition and coagulation entry is then measured and the concentration of inhibitor [in ⁇ M] is shown, which causes a twofold prolongation of the aPTT.
  • the test principle is as follows: The plasma sample is mixed with a mixture of the partial thromboplastin cephalin (phospholipid from rabbit brain) and the surface activator kaolin. This initiates contact activation of the intrinsic coagulation system until fibrin formation.
  • the citrate (3.8%) is - whole blood at 2500 g for 10 min at 4 ° C centrifugation and stored at -20 0 C.
  • aliquots of the platelet-poor plasma (0.1 ml) are incubated with ascending concentrations of test substance or the corresponding solvent for 10 min at 37.degree.
  • the clotting time is determined according to the instructions of the manufacturer (PTT-reagent ® , Roche Diagnostics). The procedure is as follows: 0.1 ml of PTT reagent is pipetted into the plasma and the sample is incubated for three minutes at 37.degree. Coagulation is then carried out by adding 0.1 ml of calcium chloride Solution triggered in a coagulometer and measured the time to coagulation. In this way, the 2-fold extension of the aPTT is determined for selected compounds.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von antikoagulatorisch wirksamen Faktor Xa (FXa) Inhibitoren zur antithrombotischen Beschichtung und/oder Behandlung von künstlichen Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten zur Verhinderung von Fibrinablagerungen und/oder Bildung von Blutgerinnseln und von Thromben, sowie die Anwendung von FXa- Inhibitoren bei der Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten.

Description

Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von antikoagulatorisch wirksamen Faktor Xa (FXa) Inhibitoren zur antithrombotischen Beschichtung und/oder Behandlung von künstlichen Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten zur Verhinderung von Fibrinablagerungen und/oder Bildung von Blutgerinnsem und von Thromben, sowie die Anwendung von FXa-Inhibitoren bei der Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten.
Der Einsatz künstlicher Oberflächen ist für die medizinische Anwendung von erheblicher Bedeutung, jedoch ist ihr Einsatz erheblich beschränkt, da künstliche Oberflächen häufig nicht biokompatibel sind. Dir Einsatz in der medizinischen Technik bereitet häufig Probleme aufgrund der Adsorption/ Anlagerung von Proteinen und Blutplättchen an vielen Oberflächen und der daraus resultierenden Thrombogenität der verwendeten Oberflächen, sobald diese mit Körperflüssigkeiten, wie Blut oder Blutprodukten in Berührung kommen. Aufgrund des Kontaktes wird das intrinsische Blutgerinnungssystem (Kontaktaktivierung) aktiviert. Diese Kontaktaktivierung führt zur Aktivierung des Blutgerinnungsfaktors X (FX) zu FXa. FXa wiederum spaltet Prothrombin zu Thrombin (FIIa) und bewirkt dadurch die Blutgerinnung und damit Clotbildung bezw. Thrombusbildung. Darüber hinaus werden die Blutplättchen (Thrombozyten) durch Haftung an künstlichen Oberflächen aktiviert. Aktivierte Blutplättchen greifen verstärkend in den Gerinnungsprozess ein. Durch den Blutclot kann die Funktion des medizinischen Hilfsmittels oder Gerätes beeinträchtigt sein. Darüber hinaus, kann es zur Thrombusbildung kommen und damit zu einem Gefäßverschluss oder Thromboembolien, Ursache verschiedener thromboembolischer Komplikationen wie Herzinfarkt, Hirninfarkt, Lungenembolien.
Substanzen, die die Aktivität von FXa hemmen und dadurch die Bildung von Thrombin unterbinden, verhindern die durch die Kontaktaktivierung ausgelöste Blutgerinnung und damit Fibrinablagerungen und Thrombenbildung.
Die systemische Gabe von FXa Inhibitoren zur Verhinderung von Fibrinablagerungen und Thrombenbildung an künstlichen Oberflächen wird dadurch kompliziert, dass einerseits das Antikoagulans in Abhängigkeit von der Verwendung der künstlichen Oberfläche über einen langen Zeitraum verabreicht werden müsste, und es zu Blutungskomplikationen, sowohl bei Kurzzeit- wie bei Langzeitanwendung kommen könnte. Die Beschichtung künstlicher Oberflächen mit einem FXa Inhibitor, ermöglicht eine lokale dauerhafte medikamentöse Behandlung und könnte daher erheblich Vorteile bieten. So ermöglicht die Verbindung von einem medizinischen Hilfsmittel oder Gerät mit FXa Inhibitoren eine hohe lokale Konzentration an Wirkstoff, ohne dass es zu den unerwünschten systemischen Nebenwirkungen (z.B. Blutungen oder Schlaganfall) kommt.
Hierzu können ein medizinisches Hilfsmittel und/oder Gerät mit wirkstoffhaltigen Lackmaterialien überzogen werden. Die Wirkstofffreisetzung erfolgt durch Diffusion aus dem Lack oder durch Abbau des Lackes bei Anwendung von bioabbaubaren Lacksystemen.
Eine andere bereits beschriebene Möglichkeit ist die Präparation von kleinen Kavitäten bzw. Mikroporen in der Oberfläche eines medizinischen Hilfsmittels und/oder Gerätes, in die der Wirkstoff oder auch wirkstoffhaltige polymere Lacksysteme eingebettet werden (siehe beispielsweise EP-A-O 950 386). Anschließend kann ein wirkstofffreier Lack aufgebracht werden. Die Freisetzung erfolgt durch Diffusion oder Degradation oder durch eine Kombination beider Prozesse.
Darüber hinaus können wirkstoffhaltige medizinische Hilfsmittel und/oder Geräte durch Schmelzeinbettung des Wirkstoffs in einen polymeren Träger z.B. mit Hilfe von Spritzgussverfahren hergestellt werden. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt bei diesen medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten in der Regel durch Diffusion.
Faktor Xa Inhibitoren, die zur Beschichtung von medizinischen Fremdoberflächen geeignet sind, sind in WO 01/047919 beschrieben. Die beschriebenen Substanzen sind potente, selektive FXa Inhibitoren, die das extrinsische und das intrinsische Blutgerinnungssystem inhibieren und damit zur Verhinderung der Kontaktaktivierung eingesetzt werden können.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich für diese Art von Behandlung Oxazolidinone der Formel (I) eignen, die insbesondere als Antikoagulantien und als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa wirken und in WO 01/47919 ausführlich beschrieben sind. Die dort im Allgemeinen und vor allem die dort spezifisch genannten Verbindungen sind ausdrücklicher Beschreibungsbestandteil der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (CrC6)-Alkyl stehen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
zur Beschichtung und/oder Behandlung von künstlichen Oberflächen von medizinischen Hilfs- mittein und/oder Geräten.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Halogen; Cyano;
Nitro; Amino; Aminomethyl; (Ci-Cg)-Alkyl, das gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehr- fach durch Halogen substituiert sein kann; (C3-C7)-Cycloalkyl; (Ci-Cg)-Alkoxy;
Imidazolinyl; -Q=NH)INIH2; Carbamoyl; und Mono- und Di-(Ci-C4)-alkyl-aminocarbonyl,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-, - A -
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei
der Rest „A" für (C6-Ci4)-Aryl, vorzugsweise für (C6-Ci0)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht;
der Rest ,3" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest ,J)" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls benzokondensierten 4- bis 9-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest JA." für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- , -SO2- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei
die zuvor definierten Gruppen „A"> ,,B" und ,JD" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carbamoyl; Pyridyl; (CrC6)-Alkanoyl; (C3-C7)-Cycloalkanoyl; (C5-Cio)-Heteroarylcarbonyl; (C)-C6)-Alkanoyloxymethyloxy;
(C-O-Hydroxyalkylcarbonyl; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, (CrC6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,
wobei (C]-C6)-Alkvl und (C3-C7)-Cyclcaϊky! ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)V(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei
v entweder O oder 1 bedeutet und R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C,-C4)-Alkanoyl, Carbamoyl, Trifluormethyl, Phenyl oder Pyridyl bedeuten,
und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Hetero- atomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (CrC4)-Alkylsulfonyl, (CrC4)-Hydroxyalkyl,
(CrC4)-Aminoalkyl, Di-(C1 -C4)-alkylamino-(CrC4)-alkyl, -CH2C(NR27R28)=NR29 oder -COR33 bedeuten,
wobei
R33 (C1-Ce)-AIkOXy, (C1-C4)-Alkoxy-(C,-C4)-alkyl, (C,-C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C4)- alkyl, (Q-C^-Aminoalkyl, (CrC4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkanoyl-(C1-C4)- alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-Cg)-AIkVl, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Acetyl substituiert sein kann, (C6-Ci4)-Aryl, (C5-C1O)-
Heteroaryl, Trifluormethyl, Tetrahydrofuranyl oder Butyrolacton bedeutet,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (CrC6)-Alkyl stehen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
zur Beschichtung und/oder Behandlung von künstlichen Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formei (I), in weicher
R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Amino, Aminomethyl oder (C1-Cg)-AIlCyI, vorzugsweise Methyl, wobei der (CrCg)-Alkylrest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht: A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei
der Rest ,,A" für (C6-Ci4)-Aryl, vorzugsweise für (C6-CiO)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht;
der Rest ,,B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest ,,D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen
Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest „M" ßr -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei
die zuvor definierten Gruppen ,,A", „B" und ,,D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carbamoyl; Pyridyl; (CrC6)-Alkanoyl; (C3-C7)- Cycloalkanoyl; (C6-Ci4)-Arylcarbonyl; (C5-Ci0)-Heteroarylcarbonyl; (Ci-C6)-Alkanoyloxy- methyloxy; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30;
-NR30R31, (CrC6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl, wobei (Ci-Co)-AIlCyI und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)V(NE.27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei
v entweder 0 oder 1 bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C]-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten,
und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Hetero- atomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff,
(C,-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (CrC4)-Alkylsulfonyl, (CrC4)-Hydroxyalkyl, (Ci-C4)-Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C,-C4)-Alkanoyl, (C6-
Ci4)-Arylcarbonyl, (C5-Cio)-Heteroarylcarbonyl, (Ci-C4)-Alkylaminocarbonyl oder
-CH2C(NR27R28)=NR29 bedeuten,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (CrC6)-Alkyl stehen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
zur Beschichtung und/oder Behandlung von künstlichen Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten.
Besonders hevor7ugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder
(Ci-Cg)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (Ci-Cg)-Alkylrest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-, A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei
der Rest ,,A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht;
der Rest ,3" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu
2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest ,,D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest „M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei
die zuvor definierten Gruppen „A", ,,B" und ,JD" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (CrC3)-Alkanoyl; (C6-Ci0)-Arylcarbonyl; (C5-C6)-
Heteroarylcarbonyl; (C,-C3)-Alkanoyloxymethyloxy; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (C,-C4)-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
wobei (Ci-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH;
-OCH3; -NR28R29; -CO(NH)V(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei v entweder 0 oder 1 , vorzugsweise 0, bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten
und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (CrC4)-Alkylsulfonyl,
(C1-C4)-Hydroxyalkyl, (CrC4)-Aminoalkyl, Di-(Ci-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (Ci-C3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (CrC6)-Alkyl stehen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
zur Beschichtung und/oder Behandlung von künstlichen Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls in der 5-Position substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-, B-M-B-,
D-M-B-,
wobei
der Rest „A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht;
der Rest ,3" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu
2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest ,,D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom und/oder Hetero-Kettenglied aus der Reihe S, SO, SO2 und O; oder bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2 und O enthält;
der Rest „M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei
die zuvor definierten Gruppen ,,A", ,,B" und ,JD" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehr- fach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl;
Oxo; Cyano; Pyridyl; (C,-C3)-Alkanoyl; (C6-C, 0)-Arylcarbonyl; (C5-C6)-Hetero- arylcarbonyl; (C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (Ci-C4)-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
wobei (Ci-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebe- nenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH;
-OCH3; -NR28R29; -CO(NH)V(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei
v entweder O oder 1, vorzugsweise O, bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten
und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (CrC4)-Alkylsulfonyl, (CrC4)-Hydroxyalkyl, (Ci-C4)-Aminoalkyl, Di-(Ci-C4)-alkylainino-(CrC4)-alkyl,
(Ci-C3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (CrC4)-Alkyl stehen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
zur Beschichtung und/oder Behandlung von künstlichen Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für 2-Thiophen, steht, das in der 5-Position substituiert ist durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifiuormethyl,
R2 für D-A- steht:
wobei
der Rest , A" für Phenylen steht;
der Rest )rD" für einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht,
der über ein Stickstoffatom mit „A" verknüpft ist,
der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und
in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann;
wobei
die zuvor definierten Gruppe ,A" m der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum
Oxazolidinon gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifiuormethyl, Methyl oder Cyano, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
zur Beschichtung und/oder Behandlung von künstlichen Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt ist sie Verwendung der Verbindung aus Beispiel 44 der WO 01/47919 mit der folgenden Formel 5-Chlor-N-({(55)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- 1 ,3 -oxazolidin-5 -yl } methyl)-2-thiophencarboxamid
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
zur Beschichtung und/oder Behandlung von künstlichen Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten.
Hinsichtlich der Offenbarung der Verbindungen der Formel (I), beispielsweise was ihre Herstellung betrifft, wird ausdrücklich auf die Offenbarung der WO 01/47919 Bezug genommen.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen, zur
Beschichtung und/oder Behandlung von künstlichen Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln
Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Beschichtung und/oder Behandlung von künstlichen Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten zur Verhinderung von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an deren Oberflächen.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von mit Verbindungen der Formel (I) beschichteten medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten zur Verhinderung von Fibrin- ablagerung und/oder Thrombenbildung an deren Oberflächen.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Verhinderung von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an künstlichen Oberflächen, wobei eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) angewendet werden. Bei dieser Anwendung können die Verbindungen der Formel (I) entweder systemisch oder vorzugsweise in Form eines mit Verbindungen der Formel (I) beschichteten medizinischen Hilfsmittels und/oder Gerätes eingesetzt werden.
Durch lokale Applikation von Verbindungen der Formel (I) auf einem medizinischen Hilfsmittels und/oder Gerätes gelingt es, die zur Verhinderung von Fibrinablagerungen und/oder Thromben- bildung an künstlichen Oberflächen erforderliche Dosis des Arzneistoffs zu senken. Somit können unverwünschte systemische Effekte minimiert werden. Gleichzeitig kann die lokale Konzentration gesteigert werden und somit die Wirksamkeit erhöht werden.
Außerdem kann, zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Applikation, eine systemische und/oder lokale Gabe von weiteren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Thrombosen geeigneten Wirkstoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban, Acetylsalicyl- säure, Ticlopidin, Clopidogrel oder Prazugrel erfolgen. Bevorzugt ist eine zusätzliche systemische Behandlung mit Verbindungen der Formel (I), insbesondere durch orale Gabe.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an künstlichen Oberflächen durch Anwendung von Medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten, die mit Verbindungen der Formel (I) beschichtet sind.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an künstlichen Oberflächen durch Anwendung von Medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten, die mit Verbindungen der Formel (I) beschichtet sind, in Kombination mit lokaler und/oder systemischer Verabreichung von anderen zur Behand- lung und/oder Prophylaxe von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an künstlichen Oberflächen geeigneten Wirkstoffen.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an künstlichen Oberflächen durch Anwendung von Medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten, die mit Verbindungen der Formel (I) beschichtet sind, in Kombination mit systemischer Gabe von Verbindungen der Formel (I).
Zur Herstellung der mit erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) beschichteten Freisetzungssysteme werden übliche medizinische Hilfsmittel und Geräte verwendet, wobei das medizinische Hilfsmittel oder Gerät entweder aus Glas, Metall, Metalllegierungen oder nicht abbaubaren Kunststoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Polyethylen, Polypropylen, PoIy- carbonat, Polyurethan und/oder Polytetrafluorethylen (PTFE) besteht.
Die medizinischen Hilfsmittel und/oder Geräte werden mit den Verbindungen der Formel (I) beschichtet. Alternativ können Verbindungen der Formel (I) bei nichtmetallischen medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten direkt in das zur Herstellung der medizinischen Hilfsmittel und/oder Geräte verwendete Material eingearbeitet werden.
Zur Beschichtung werden Trägermaterialien mit den Verbindungen der Formel (I) gemischt. Als Trägermaterialien dienen dabei vorzugsweise polymere Träger, insbesondere biokompatible, nicht- bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polyacrylate und deren Copolymerisate wie beispielhaft und vorzugsweise Poly(hydroxyethyl)methylmeth- acrylate; Polyvinylpyrrolidone; Celluloseester und -ether; fluorierte Polymere wie beispielhaft und vorzugsweise PTFE; Polyvinylacetate und deren Copolymere; vernetzte und unvernetzte Polyurethane, Polyether oder Polyester; Polycarbonate; Polydimethylsiloxane. Alternativ werden auch biokompatible, bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polymere oder Copolymerisate aus Lactid und Glycolid, oder aus Caprolacton und Glycolid; andere Polyester; Polyorthoester; Polyanhydride; Polyaminosäuren; Polysaccharide; Polyimino- carbonate; Polyphosphazene und Poly(ether-ester)-Copolymere als polymere Träger verwendet.
Als polymere Träger eignen sich weiterhin auch Gemische aus bioabbaubaren und/oder nicht-bio- abbaubaren Polymeren. Durch diese Mischungen wird die Freisetzungsrate des Wirkstoffs optimal eingestellt.
Zur Herstellung von beschichteten medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten werden die Mischungen von Verbindungen der Formel (I) und Träger, vorzugsweise in geeigneten Lösungsmitteln, gelöst. Diese Lösungen werden dann durch verschiedene Techniken wie z.B. Sprühen, Tauchen oder Aufbürsten auf das medizinische Hilfsmittel und/oder Gerät aufgetragen. Nach anschließender oder gleichzeitiger Entfernung des Lösungsmittels entsteht so das mit wirkstoffhal- tigem Lack versetzte medizinische Hilfsmittel und/oder Gerät. Alternativ können auch Mischungen von Verbindungen der Formel (I) und Träger aufgeschmolzen werden und nach den gleichen Auftragungsmethoden aufgetragen werden.
Vorzugsweise werden die medizinischen Hilfsmittel und/oder Geräte vorbehandelt, um eine Vergrößerung der äußeren und/oder inneren Oberfläche des medizinischen Hilfsmittels und/oder Gerätes zu bewirken. Damit wird das Beladungspotential erhöht und größere Lack-(Wirkstoff/- Polymer-)mengen können aufgebracht werden. Zur Vorbehandlung der medizinischen Hilfsmittel und/oder Geräte werden beispielsweise verschiedene Ätztechniken aber auch Behandlungen mit ionisierter Strahlung angewendet. Ebenso können Mikroporen oder Kavitäten mit Hilfe verschiedener Techniken in den medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten erzeugt werden.
Die Wirkstoffgehalte der mit Verbindungen der Formel (I) beschichteten medizinischen Hilfsmittel und/oder Geräte betragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-%.
Bei nichtmetallischen medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten können die Verbindungen der Formel (I) auch direkt zum Beispiel als Schmelzeinbettung in die medizinischen Hilfsmittel und/oder Geräte eingearbeitet werden. Dabei werden wirkstoffhaltige polymere Trägermassen nach üblichen Verfahren, zum Beispiel durch Spritzgussverfahren zu der endgültigen wirkstoffhaltigen Form verarbeitet. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt hierbei in der Regel durch Diffusion.
Die Wirkstoffgehalte von medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten mit eingebetteten Verbindungen der Formel (I) betragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 70 Gew.-%, bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%.
Die mit Verbindungen der Formel (I) beschichteten medizinischen Hilfsmittel und/oder Geräte werden gegebenenfalls zusätzlichen mit einer Membran überzogen. Diese Membran dient beispielhaft und vorzugsweise zur Steuerung der Arzneistofffreisetzung und/oder zum Schutz der wirkstoffhaltigen medizinischen Hilfsmittel und/oder Geräte vor äußeren Einflüssen.
Darüber hinaus können FXa-Inhibitoren auch zur Reinigung und/oder Vorbehandlung z.B. von Kathetern und anderen oben genannten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten durch Zugabe zu den Spülflüssigkeiten oder geeigneten Vorbehandlungsmitteln eingesetzt werden, um die Kontaktaktivierung durch Blut oder Blutprodukten zu unterbinden.
Die vorliegende Erfindung beschreibt weiterhin die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirk- Stoffen, bei der Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten.
Als Waschflüssigkeiten eignen sich handelsübliche Waschflüssigkeiten, die zur Reinigung des medizinischen Instrumentariums geeignet sind.
Bevorzugt ist sie Verwendung der Verbindung aus Beispiel 44 der WO 01/47919 mit der folgenden Formel 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-moφholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
bei der Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten.
Die vorliegende Erfindung beschreibt weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), bei der Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten zur Verhinderung von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an deren Oberflächen.
Medizinische Hilfsmittel und Geräte steht für alle medizinischen Artikel und Apparate mit Oberflächen, welche mit Humanblut oder tierischem Blut sowie Blutprodukten in Berührung kommen, beispielhaft und vorzugsweise für Injektionsnadeln (hypodermic needles), Kanülen, Schläuche (tubes), Schlauchverbindungen (connectors for tube connections), Spritzen (syringes), Katheter, wie Applikationskatheter, Verweilkatheter (indwelling catheter), Zentralvenen Katheter (indwelling central venous lines), Hilfsmittel für perkutane intravaskuläre Eingriffe zur Katheterrekanalisation, wie Ballonkatheter (balloons), Ablationslaserkatheter, (intravascular laser devises), Rotationskatheter, Atherektomiekatheter, Führungsdräte (guide wires), Anschlüsse für intravenöse Verabreichungen (port-systems for intravenous drug delivery) und chirurgisches Nahtmateriai und Hilfsmittel fάr die Arzncimittεlgαbe (drug deüvery Systems).
Weiterhin steht Medizinische Hilfsmittel und Geräte für Apparate für die extrakorporale Anwendung, wie Blutoxygenatoren (oxygenator), Blutpumpen (blood pumps), Blutsensoren (blood sensors), Detektoren, Blutschläuche, Geräte für die Nierendialyse, Dialysemembranen, Entgiftungspatronen (detoxication cartridges) und Herz-Lungen Maschinen. Weiterhin steht Medizinische Hilfsmittel und Geräte für implantierte Prothesen wie Gefaßprothesen (vascular grafts), Bypass-Prothesen, Schrittmacherkabel und -elektroden (pacemaker leads), Herzklappen (prostetic heart valves), Venenklappen und andere Implantate.
Weiterhin steht Medizinische Hilfsmittel und Geräte auch für solche Hilfsmittel und Apparate, die in Gefäße oder Herz eingebaut werden, z.B. zum Aufzeichnen von Daten, wie intravaskuläre Ultraschallaufhehmer (ultrasound probes) und EKG-Elektroden, und für Reparatureingriffe, z.B. Pumpen zur Unterstützung der Herzfunktion (cardiac assist devices) und künstliche Organe, wie künstliche Herzen (artificial hearts).
Weiterhin steht Medizinische Hilfsmittel und Geräte auch für solche Hilfsmittel und Apparate die bei der Verarbeitung und Bereitstellung von Blut und Blutprodukten benötigt werden, wie Hilfsmittel für die Plasmaseparation, z.B. Zentrifugen, Membranfilter, Zellseparatoren, die z.B. bei der Plasmapherese eingesetzt werden, Beutel und Konserven für Blut und Blutprodukte.
Weiterhin steht Medizinische Hilfsmittel und Geräte auch für solche Hilfsmittel und Apparate, die bei der Zahnmedizin eingesetzt werden.
Künstliche Oberfläche steht für eine Oberfläche aus nicht biologischem Material.
Beispiele
Hinsichtlich der Offenbarung der Verbindungen der Formel (I), beispielsweise was ihre Herstellung betrifft, wird ausdrücklich auf die Offenbarung der WO 01/47919 Bezug genommen.
Bestimmung der Inhibition der Kontaktaktivierune
Die Kontaktaktivierung kann mittels eines globalen plasmatischen Gerinnungstests, die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), der den Einfluss auf Faktoren des intrinsischen Blutgerinnungssystems erfasst, gemessen werden.
Bei dem PTT-Reagenz handelt es sich um ein Gemisch aus Kaolin-Suspension, das sind "Silicate", die die negativ geladene Fremdoberfläche mimiken, und Kephalin, das sind Phospholipide, die als Oberfläche für die Umsetzung Faktor XII in Faktor XIIa benötigt werden. Faktor XII wird in Gegenwart einer Fremdoberfläche, Phospholipid und Ca2+ zu Faktor XIIa.
Dieses PTT-Reagenz wird zu speziell präpariertem Plasma (siehe Beispiele) gegeben. Die Gerinnung wird ausgelöst, wenn die nötigen Calcium2+-Ionen vorhanden sind, also durch Zugabe einer Calciumdichlorid-Lösung. Man misst dann die Zeit zwischen Calcium2+-Zugabe und Gerinnungseintritt und gibt die Konzentration an Inhibitor [in μM] an, die eine zweifache Verlängerung der aPTT bewirkt.
Die Kontaktaktivierung wird durch Bestimmung der partiellen Thromboplastinzeit bestimmt. Das Testprinzip ist wie folgt: Die Plasmaprobe wird mit einem Gemisch aus dem partiellen Thrombo- plastin Kephalin (Phospholipid aus Kaninchenhirn) und dem Oberflächenaktivator Kaolin versetzt. Dadurch wird die Kontaktaktivierung des intrinsischen Gerinnungssystems bis zur Fibrinbildung in Gang gesetzt.
Zur Bestimmung der partiellenen Thromboplastinzeit wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Gerinnung beeinflussende Medikation erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Nümbrecht), die als Anti-
von plättchenarmem Plasma wird das Citrat (3.8%)-Vollblut bei 2500 g für 10 min bei 4°C zentrifugiert und bei -200C gelagert. Für die Bestimmung der Gerinnungszeit werden Aliquots des plättchenarmen Plasmas (0.1 ml) mit aufsteigenden Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Gerinnungszeit, entsprechend der Vorschrift des Herstellers (PTT-Reagenz®, Roche Diagnostics), bestimmt. Dabei wird wie folgt vorgegangen: 0.1 ml PTT-Reagenz wird zum Plasma pipettiert, und die Probe drei Minuten bei 37°C inkubiert. Die Gerinnung wird dann durch Zugabe von 0.1 ml Calciumchlorid- Lösung in einem Koagulometer ausgelöst und die Zeit bis zum Gerinnungseintritt gemessen. Auf diese Weise wird die 2-fache Verlängerung der aPTT für ausgewählte Verbindungen bestimmt.
Tabelle A

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (CrC6)-Alkyl stehen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
zur Beschichtung und/oder Behandlung von künstlichen Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für 2-Thiophen, steht, das in der 5-Position substituiert ist durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
E2 für D-A- steht:
wobei
der Rest ,,A" für Phenylen steht;
der Rest ,JD" für einen gesättigten S- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht,
der über ein Stickstoffatom mit „A" verknüpft ist, der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonyl gruppe besitzt und
in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann;
wobei
die zuvor definierten Gruppe „A" in der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum Oxazolidinon gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Methyl oder Cyano,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 5- Chlor-N-({(55)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-moφholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid der Formel
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze ist.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Beschichtung und/oder Behandlung von künstlichen Oberflächen von medi- zinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten zur Verhinderung von Fibrinablagerung und/oder
Thrombenbildung an deren Oberflächen.
5. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen, bei der Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 5-Chlor-N- ({(5iS)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophen- carboxamid der Formel
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze ist.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 5 oder 6 definiert, bei der Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten zur Verhinderung von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an deren Oberflächen.
8. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an künstlichen Oberflächen durch Anwendung von Medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten, die mit Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, beschichtet sind.
9. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an künstlichen Oberflächen durch Anwendung von Medizinischen Kiifs- mitteln und/oder Geräten, die mit Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, beschichtet sind, in Kombination mit lokaler und/oder systemischer Verabreichung von anderen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an künstlichen Oberflächen geeigneten Wirkstoffen.
10. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an künstlichen Oberflächen durch Anwendung von Medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geräten, die mit Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, beschichtet sind, in Kombination mit systemischer Gabe von Verbindungen der Formel (I).
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