JPH1147264A - 抗菌性付与抗血栓性組成物および医療用器具 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 簡便性、汎用性に加えて、長期間にわたり優
れた抗血栓性を発揮することが可能な抗菌性付与抗血栓
性組成物および医療用器具を提供する。 【解決手段】 １種以上のムコ多糖類と第４級ホスホニ
ウムのイオン性複合体から成る脂溶化ムコ多糖および有
機高分子材料を必須成分とする抗菌性付与抗血栓性組成
物であって、該抗菌性付与抗血栓性組成物をガラスビー
ズ上にコーティグせしめて、あるいはフイルムにして、
あるいは成形体に被覆せしめた後、表面積６ｃｍ² に対
して生理食塩水１ｍｌの割合で５０℃、７２時間の抽出
を行なった際、抽出液中に遊離するリン濃度が０．１〜
２０ｐｐｍである抗菌性付与抗血栓性組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、長期間にわたり優れた
抗血栓性が維持されるような抗菌性付与抗血栓性組成物
に関する。さらに詳細には、（ａ）ムコ多糖類と第４級
ホスホニウムのイオン性複合体から成る脂溶化ムコ多糖
および（ｂ）有機高分子材料を必須成分とする抗菌性付
与抗血栓性組成物であって、該抗菌性付与抗血栓性組成
物をガラスビーズ上にコーティングせしめた後、該ガラ
スビーズの表面積６ｃｍ² に対して生理食塩水を１ｍｌ
の割合で抽出液として用いて、もしくは該抗菌性付与抗
血栓性組成物を厚さ７０〜１００μｍのフイルムにした
後、該フイルムの表面積６ｃｍ² に対して生理食塩水を
１ｍｌの割合で抽出液として用いて、もしくは抗菌性付
与抗血栓性組成物により被覆されてなる成形体の表面積
６ｃｍ² に対して生理食塩水を１ｍｌの割合で抽出液と
して用いて、５０℃、７２時間の抽出を行なった際の抽
出液中に遊離するリンの濃度が０．１〜２０ｐｐｍであ
ることを特徴とする抗菌性付与抗血栓性組成物、ならび
に上記抗菌性付与抗血栓性組成物により少なくとも表面
が被覆されて成る医療用器具であって、該医療用器具の
表面積６ｃｍ² に対して生理食塩水を１ｍｌの割合で抽
出液として用いて５０℃、７２時間の抽出を行なった際
の抽出液中に遊離するリンの濃度が０．１〜２０ｐｐｍ
であることを特徴とする医療用器具に関する。

【０００２】

【従来の技術】加工性、弾性、可撓性に優れた人工材料
は、近年医療用材料として広く利用されるようになって
きているが、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工血
管等の人工臓器や、注射器、血液バッグ、心臓カテーテ
ル等のディスポーザブル製品として今後ますます利用が
拡大することが予想される。これらの医用材料として
は、充分な機械的強度や耐久性に加えて、生体に対する
安全性、特に血液と接触した場合に血液が凝固しないこ
と、すなわち抗血栓性が要求される。

【０００３】従来、医療用材料に抗血栓性を付与する手
法としては、（１）材料表面にヘパリン等のムコ多糖類
やウロキナーゼ等の線溶活性因子を固定させたもの、
（２）材料表面を修飾して陰電荷や親水性などを付与し
たもの、（３）材料表面を不活性化したものの３通りに
大別できる。このうち（１）の方法（以下、表面ヘパリ
ン法と略記する）は、さらに（Ａ）ポリマーと脂溶化し
たヘパリンのブレンド法、（Ｂ）脂溶化したヘパリンで
の材料表面被覆法、（Ｃ）材料中のカチオン性基にヘパ
リンをイオン結合させる方法、（Ｄ）材料とヘパリンを
共有結合させる方法に細分類される。

【０００４】上記の方法のうち（２）、（３）の方法
は、長期的に体液と接触した場合には材料表面にタンパ
クが吸着して生体膜類似表面を形成して、安定した抗血
栓性を得ることが可能である。しかし、材料を生体内
（血液接触部位）に導入した初期段階では、生体内にお
いて種々の凝固因子等が活性化された状態にあるため、
ヘパリン投与などの抗凝血療法を施すことなしに充分な
抗血栓性を得るのは困難である。

【０００５】これに対して（１）は、導入初期段階には
表面上のヘパリンやウロキナーゼによって抗血栓性、ま
たは生成した血栓の溶解性能が発揮されるが、長期間の
使用によって一般的に性能が低下する傾向にある。すな
わち、（Ａ）（Ｂ）、（Ｃ）では、通常生理条件下での
長期の使用によってヘパリン類が脱離し易く、生体内に
固定して用いる医療用材料としては充分な性能が得られ
にくい。（Ｄ）で得られる材料では、ヘパリンが共有結
合されているため脱離しにくいという利点を有するが、
従来の結合方法では往々にしてヘパリン構成成分である
Ｄ−グルコサミンやＤ−グルクロン酸のコンフォメーシ
ョンに変化を与えてしまい、抗凝血効果を低下させてし
まうという欠点がある。

【０００６】また（Ｃ）、（Ｄ）の方法では、ヘパリン
の固定化に利用できる官能基を含む材料を選択するか、
あるいは新たに導入する必要がある。このため、材料の
選択の幅が狭められたり、官能基の導入によって材料の
機械的強度が低下したりする可能性がある。また、操作
の煩雑化によって医療用材料を得る工程数が増加すると
いう問題もある。

【０００７】このように材料の抗血栓化の容易さ、適用
できる材料の選択の幅の広さから考えると、（Ａ）ポリ
マーと脂溶化したヘパリンのブレンド法、もしくは
（Ｂ）脂溶化したヘパリンでの材料表面被覆法が最も優
れた方法であると言える。しかしながら、この方法の致
命的な欠点は既述の通り、生理条件下での長期の使用に
よってヘパリン類が脱離し易いという点である。逆に言
えば、この欠点を克服することによって簡便性、汎用性
に富む優れた抗血栓化を提供することが可能になる。

【０００８】この問題を解決する手段として、特開平２
−２７０８２３に開示されている方法がある。この方法
は天然ムコ多糖類と天然脂質もしくは合成脂質との複合
体を形成させることを特徴としており、ヘパリンと生体
内リン脂質の複合体で材料表面を被覆する技術が好まし
い例として挙げられている。

【０００９】しかしながらこの方法は、ヘパリン溶出に
伴って同時に溶出されるカチオン性物質（脂溶化剤）が
天然脂質もしくは合成脂質であるため、生体に悪影響を
及ぼしにくいという点においてのみ有用であると言え
る。すなわち、この方法によって長期間使用時のヘパリ
ンの溶出による抗凝血性の低下が解決されたとは言い難
い。

【００１０】また、高栄養輸液カテーテル（以下ＩＶＨ
と略記する）など、長期間体内に留置する必要のある医
用デバイスでは、生体−材料界面からの感染が問題であ
った。血液と材料の接触によって生成した血栓に細菌が
繁殖し、これが体内に入り込んで感染を引き起こす。し
たがって、このような医用デバイスに使用される材料に
は抗血栓性と抗菌性を同時に併せ持つことが必要であ
る。このような抗菌性付与抗血栓性素材が強く望まれて
いたにもかかわらず、この分野に応用可能な素材はほと
んど報告されていないのが現状である。

【００１１】一方、抗菌性材料に関しては種々の技術が
報告されている。抗菌剤としてアンモニウム塩を含有す
る抗菌性材料については、例えば特公平４−２５３０
１、特公平３−６４１４３に、ビグアニドを含有する抗
菌性材料に関しては、例えば特公平５−８０２２５、特
公平２−６１２６１、特公平３−１０３４１に、またア
クリジン化合物を含有する抗菌性材料については、例え
ば特公平３−７６３４３などによって開示されている。

【００１２】また、特開平７−８２５１１、特開平７−
５３３１６、特開平４−２６６９１２、特開平５−３１
０８２０などにはホスホニウム塩を含有する抗菌性材料
について開示されている。さらに、特公平６−５５８９
２にはプロテイン銀を抗菌有効成分として含有する抗菌
性材料が開示されている。

【００１３】これらの技術では、優れた抗菌性を発揮す
るための検討は行われているものの抗血栓性に対する配
慮がなされていないため、長期留置用医用デバイス等に
応用可能な抗菌性を付与された抗血栓性を有する素材と
して利用するのは困難である。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来技術
の欠点を解決し、簡便性、汎用性に加え長期間の抗血栓
性を発揮することが可能であると同時に、優れた抗菌性
をも発揮する抗菌性付与抗血栓性組成物および医療用器
具を提供することを目的としている。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題に
鑑み、鋭意検討した結果、所定の条件において生理食塩
水を抽出液とした際に該抽出液中に遊離されるリンの濃
度が特定の範囲を有している組成物が特に抗血栓性に優
れることを見出し、本発明に到達した。すなわち本発明
は、以下のような構成を有する。 （１）下記（ａ）および（ｂ）を必須成分とする抗菌性
付与抗血栓性組成物であって、該抗菌性付与抗血栓性組
成物をガラスビーズ上にコーティングせしめた後、該ガ
ラスビーズの表面積６ｃｍ² に対して生理食塩水を１ｍ
ｌの割合で抽出液として用いて５０℃、７２時間の抽出
を行なった際の抽出液中に遊離するリンの濃度が０．１
〜２０ｐｐｍであることを特徴とする抗菌性付与抗血栓
性組成物 （ａ）少なくとも１種のムコ多糖類および第４級ホスホ
ニウムのイオン性複合体から成る脂溶化ムコ多糖 （ｂ）有機高分子材料 （２）上記（ａ）および（ｂ）を必須成分とする抗菌性
付与抗血栓性組成物であって、該抗菌性付与抗血栓性組
成物を厚さ７０〜１００μｍのフイルムにした後、該フ
イルムの表面積６ｃｍ² に対して生理食塩水を１ｍｌの
割合で抽出液として用いて５０℃、７２時間の抽出を行
なった際の抽出液中に遊離するリンの濃度が０．１〜２
０ｐｐｍであることを特徴とする抗菌性付与抗血栓性組
成物 （３）上記（ａ）および（ｂ）を必須成分とする抗菌性
付与抗血栓性組成物であって、該抗菌性付与抗血栓性組
成物により被覆されてなる成形体の表面積６ｃｍ ² に対
して生理食塩水を１ｍｌの割合で抽出液として用いて５
０℃、７２時間の抽出を行なった際の抽出液中に遊離す
るリンの濃度が０．１〜２０ｐｐｍであることを特徴と
する抗菌性付与抗血栓性組成物 （４）ムコ多糖類として少なくともヘパリンもしくはヘ
パリン金属塩が含有される上記抗菌性付与抗血栓性組成
物 （５）第４級ホスホニウムが下記式［１］の構造である
上記抗菌性付与抗血栓性組成物 （６）有機高分子材料としてポリウレタンを必須成分と
する上記抗菌性付与抗血栓性組成物 （７）ポリウレタンが脂肪族系ポリウレタンおよび芳香
族系ポリウレタンがブレンドされてなる上記抗菌性付与
抗血栓性組成物 （８）上記抗菌性付与抗血栓性組成物により少なくとも
表面が被覆されて成る医療用器具であって、該医療用器
具の表面積６ｃｍ² に対して生理食塩水を１ｍｌの割合
で抽出液として用いて５０℃、７２時間の抽出を行なっ
た際の抽出液中に遊離するリンの濃度が０．１〜２０ｐ
ｐｍであることを特徴とする医療用器具

【００１６】

【化２】

【００１７】

【発明の実施の形態】本発明の抗菌性付与抗血栓性組成
物の必須成分である第４級ホスホニウムは上記式［１］
の構造を有することが好ましい。本発明においては、第
４級ホスホニウムは１種類だけ使用しても、あるいは何
種類かを同時に使用してもよい。第４級ホスホニウムの
リン原子に結合する４つの炭化水素鎖のうち、一つは炭
素数１〜２５のアルキル基であり、好ましくは３〜２
０、さらに好ましくは６〜２０のアルキル基である。他
の３つの炭化水素鎖は、炭素数１〜１２、好ましくは１
〜８のアルキル基、または炭素数６〜１２、好ましくは
６〜１０のアリール基、または炭素数７〜２０、好まし
くは７〜１２のアラルキル基である。

【００１８】上記第４級ホスホニウムの具体例として
は、トリブチルラウリルホスホニウム、トリブチルミリ
スチルホスホニウム、トリブチルセチルホスホニウム、
トリブチルステアリルホスホニウム、トリフェニルラウ
リルホスホニウム、トリフェニルミリスチルホスホニウ
ム、トリフェニルセチルホスホニウム、トリフェニルス
テアリルホスホニウム、ベンジルジメチルラウリルホス
ホニウム、ベンジルジメチルミリスチルホスホニウム、
ベンジルジメチルセチルホスホニウム、ベンジルジメチ
ルステアリルホスホニウムなどが例示されるが、式
［１］によって示される構造の化合物であれば、特にこ
れらに限定されない。

【００１９】また、本発明の抗菌性付与抗血栓性組成物
はムコ多糖類も必須成分とする。ムコ多糖類としてはヘ
パリン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デルマタ
ン硫酸、ケラタン硫酸およびこれらの金属塩等が挙げら
れるが、なかでもヘパリンもしくはヘパリン金属塩が特
に好ましい。

【００２０】ムコ多糖類と第４級ホスホニウムとのイオ
ン性複合体（以下脂溶化ムコ多糖という）を得る方法は
特に限定されないが、例えばムコ多糖類の水溶液もしく
は水分散液と、第４級ホスホニウム塩の水溶液もしくは
水分散液を混合し、得られた沈澱を回収、凍結乾燥する
方法などが挙げられる。この際に使用する水に替えて、
弱酸性緩衝液を使用することも可能である。

【００２１】上記緩衝液に使用される溶質としては、例
えば２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸、ピペラ
ジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸）、Ｎ−
（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸、
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエ
タンスルホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスル
ホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロ
パンスルホン酸、２−［４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸が好ましく、特
に好ましくは２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
（以下ＭＥＳと略記する）、ピペラジン−１，４−ビス
（２−エタンスルホン酸）（以下ＰＩＰＥＳと略記す
る）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（以
下ＭＯＰＳと略記する）である。

【００２２】本発明における抗菌性付与抗血栓性組成物
は、該抗菌性付与抗血栓性組成物をガラスビーズ上にコ
ーティングせしめた後、該ガラスビーズの表面積６ｃｍ
² に対して生理食塩水を１ｍｌの割合で抽出液として用
いて、もしくは厚さ７０〜１００μｍのフイルムにした
後、該フイルムの表面積６ｃｍ² に対して生理食塩水を
１ｍｌの割合で抽出液として用いて、もしくは抗菌性付
与抗血栓性組成物により被覆されてなる成形体の表面積
６ｃｍ² あたり１ｍｌの生理食塩水を抽出液として使用
して、５０℃、７２時間の抽出を行った際の抽出液中に
遊離するリンの濃度が０．１〜２０ｐｐｍであることを
特徴とする。脂溶化ムコ多糖が有機高分子材料（以下基
材と呼ぶ）に導入されることにより基材表面が不活性化
すると同時に、一部は基材から徐放することよって抗血
栓性、抗菌性が発揮される。

【００２３】上記条件で生理食塩水により抽出を行った
際、抽出液中に遊離する第４級ホスホニウム由来のリン
濃度が上記範囲にあることにより必要かつ十分な抗血栓
性、抗菌性が発揮される。０．１ｐｐｍよりも少量であ
る場合には十分な抗血栓性、抗菌性が発揮されず、２０
ｐｐｍよりも多量である場合には生体成分と接触した際
に性能が維持されにくく、生体に対する毒性等の問題が
生じてくる。十分な安全性を確保した上で十分な抗血栓
性、抗菌性を得るには抽出液中のリン濃度は０．１〜２
０ｐｐｍであり、１〜１５ｐｐｍが好ましく、１〜１０
ｐｐｍがさらに好ましい。

【００２４】本発明における抗菌性付与抗血栓性組成物
および医療用器具に関する生理食塩水により抽出する際
の条件は、Ａｎｎｕａｌ Ｂｏｏｋ ｏｆ ＡＳＴＭ
Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，ｖｏｌ．１３．０１，Ｆ６１９記
載の”Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｆｏｒ
Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｌａ
ｓｔｉｃｓ”に準拠するものである。

【００２５】本発明における抗菌性付与抗血栓性組成物
をガラスビーズ上にコーティングせしめたコーティング
ガラスビーズを用いて生理食塩水による抽出を行う場
合、以下に示すような条件で実施する。 （１）基材となる有機高分子５ｇを該有機高分子および
脂溶化ムコ多糖が可溶な溶媒（有機高分子がポリウレタ
ン、ポリ塩化ビニルの場合、ＴＨＦが好ましい）１００
０ｍｌに溶解する。 （２）脂溶化ムコ多糖１ｇを添加し、溶液中の固形分濃
度が０．５％になるように溶媒を加えて調整する。 （３）粒径０．２ｍｍ、比重２．５のガラスビーズ（井
内盛栄堂製ＢＺ−０２）５０ｇを脂溶化ムコ多糖／基材
溶液１００ｍｌに２４時間浸漬した後、ガラスフィルタ
ーで濾過し、窒素気流下４０℃で８時間、さらに４０℃
で減圧乾燥を１５時間行ってガラスビーズ表面にコーテ
ィングを行う。上記のガラスビーズを使用した場合，ガ
ラスビーズ１ｇあたりの表面積は１２０ｃｍ² となるの
で、１ｇのガラスビーズに対して２０ｍｌの抽出液を使
用することで、所定の浴比で抽出することができる。

【００２６】本発明において、抗菌性付与抗血栓性組成
物からフイルムを得ることが可能な場合には、フイルム
にしたもので上記の抽出を行ってもよい。その場合のフ
イルムの調製は次のようにして行なわれる。 （１）基材となる有機高分子５０ｇを該有機高分子およ
び脂溶化ムコ多糖が可溶な溶媒（有機高分子がポリウレ
タン、ポリ塩化ビニルの場合、ＴＨＦが好ましい）１０
００ｍｌに溶解する。 （２）脂溶化ムコ多糖１０ｇを添加し、溶液中の固形分
濃度が５％になるように溶媒を加えて調整する。 （３）脂溶化ムコ多糖／基材溶液２７ｇを水平に保った
１２ｃｍ×１２ｃｍのガラス板上に均一に載せ、４０℃
で８時間窒素気流下で乾燥後、さらに４０℃で減圧乾燥
を１５時間行う。 （４）ガラス板上からフイルムを剥離する。有機高分子
および溶媒の組合せとして、例えばポリウレタン／ＴＨ
Ｆ、ポリウレタン／ＤＭＦ、ポリ塩化ビニル／ＴＨＦの
場合には、上記の方法で厚さ７０〜１００μｍのフイル
ムを得ることができる。得られたフイルムを１２ｃｍ×
１０ｃｍに切断して、生理食塩水４０ｍｌにより上記条
件で抽出を行なう。なお、この場合のフイルムの表面積
とは、フイルムの表裏両面を合わせた面積である。すな
わち１２×１０×２＝２４０ｃｍ² を表面積とする。

【００２７】さらに、本発明においては、抗菌性付与抗
血栓性組成物を成形体に被覆せしめた状態で抽出を行っ
てもよい。その場合の調製は次のようにして行なわれ
る。なお、この場合の成形体とは、カテーテル、カニュ
ーレ、シャント、血液バッグ、血液回路等の医療用器具
を示すものである。 （１）基材となる有機高分子５０ｇを該有機高分子およ
び脂溶化ムコ多糖が可溶な溶媒（有機高分子がポリウレ
タン、ポリ塩化ビニルの場合、ＴＨＦが好ましい）１０
００ｍｌに溶解する。 （２）脂溶化ムコ多糖１０ｇを添加し、溶液中の固形分
濃度が５％になるように溶媒を加えて調整する。 （３）上記成形体を脂溶化ムコ多糖／有機高分子溶液中
に完全に浸漬させた後引き上げ、窒素気流下４０℃で８
時間、さらに４０℃で減圧乾燥を１５時間行なって成形
体表面にコーティングを行なう。

【００２８】本発明において、抽出液中のリン濃度を定
量分析は以下に示す硝酸−硫酸−過塩素酸分解吸光光度
法により行なう。この方法は、無機応用比色分析（共立
出版）第４巻、１２７〜２０６頁に記載の方法を一部改
変したものである。 （１）一定量（５０μｇ以下）の試料を三角フラスコに
取り、濃硫酸３ｍｌ、濃硝酸３．５ｍｌ、過塩素酸０．
５ｍｌを加えて湿式分解する。 （２）水を加えて全量で約２０ｍｌになるよう希釈し
て、室温まで放冷後、ｐ−ニトロフェノール水溶液を指
示薬としてアンモニア水で中和する。その後室温まで放
冷する。 （３）上記の試料溶液を５０ｍｌメスフラスコに定量的
に移し、モリブデン酸アンモニウムの１０規定硫酸溶液
（濃度２％）を５ｍｌ、０．５％硫酸ヒドラジン水溶液
を１ｍｌ加えて、全量で５０ｍｌになるよう水で希釈す
る。 （４）沸騰水浴中で１０分間加熱して発色させ、８３０
ｎｍにおける吸光度を分光光度計（日立製作所製Ｕ−３
２１０）を用いて測定する。 （５）既知濃度（０〜５０μｇ／ｍｌ）のリン含有液
（リン酸二水素カリウム水溶液）であらかじめ作製して
おいた検量線から試料中のリン含量を算出する。

【００２９】本発明の抗菌性付与抗血栓性組成物は脂溶
化ムコ多糖類を添加する基材である有機高分子材料とし
ては、例えばポリハロゲン化ビニル、ポリハロゲン化ビ
ニリデン、ポリウレタン、ポリウレタンウレア、ポリエ
ステル、ポリアミド、ポリプロピレン、ポリエチレン等
が挙げられるが、ポリウレタンが特に好ましい。本発明
者らは鋭意研究を行った結果、詳細な機構は不明である
もののポリウレタンが少なくとも成分として含まれるこ
とにより長期の安定した抗血栓性、抗菌性が発揮される
ことを見出した。

【００３０】上記有機高分子材料はポリウレタンが成分
の一つとして含有される場合、他の高分子材料とのブレ
ンドであってもよい。ポリウレタン以外の成分として
は、例えばポリハロゲン化ビニル、ポリハロゲン化ビニ
リデン、ポリエステル、ポリアミド、ポリプロピレン、
ポリエチレン等が例示される。ブレンド系の基材を使用
する場合のポリウレタンの含量は好ましくは２０〜１０
０％、さらに好ましくは４０〜１００％である。

【００３１】上記ポリウレタンは脂肪族系ポリウレタン
と芳香族系ポリウレタンのブレンドであることが好まし
い。脂肪族系ポリウレタン／芳香族系ポリウレタンのブ
レンドを使用する場合の両者の混合比率は重量比で２／
８〜８／２、好ましくは３／７〜７／３、さらに好まし
くは４／６〜６／４である。

【００３２】脂溶化ムコ多糖を有機高分子材料と混合す
る際の添加量は、有機高分子材料１００重量部に対して
脂溶化ムコ多糖を０．１〜２００重量部とするのが好ま
しく、１〜１００重量部がさらに好ましい（以下、重合
体１００重量部に対して添加剤１重量部を加えた場合、
添加剤添加量は１ｐｈｒであると表現する）。

【００３３】本発明の抗菌性付与抗血栓性組成物は脂溶
化ムコ多糖の他に、無機系抗菌剤が添加されてもよい。
無機系抗菌剤としては、例えば銀、銅、亜鉛等の金属を
有効成分とする抗菌剤や抗菌性ガラス等が使用できる。
銀を有効成分とする抗菌剤として、具体的に例えば、銀
ゼオライト、銀−リン酸ジルコニウム複合体、銀セラミ
ックスなどを利用することが可能である。また、プロテ
イン銀やスルファジアジン銀など、金属の有機化合物錯
体も本発明において無機系抗菌剤として使用することが
可能である。これらの無機系抗菌剤のうち、本発明にお
いては銀系抗菌剤もしくは抗菌性ガラスが好ましく、な
かでも銀ゼオライトが特に好ましい。

【００３４】本発明において無機系抗菌剤を添加した場
合には、脂溶化剤として機能する第４級ホスホニウムと
の相乗効果によって、より優れた抗菌性、広い抗菌スペ
クトルを材料に導入することが期待できる。

【００３５】本発明において、無機系抗菌剤を基材とな
る有機高分子材料に導入する場合の添加量は、有機高分
子材料１００重量部に対して好ましくは０．１〜５０ｐ
ｈｒ、さらに好ましくは１〜３０ｐｈｒ程度の量であ
る。また、脂溶化ムコ多糖と無機抗菌剤の添加量比は５
０：１〜１：４が好ましく、２５：１〜１：１がさらに
好ましい。

【００３６】本発明の抗菌性付与抗血栓性組成物はさら
に、カテーテル、カニューレ、シャント、血液バッグ、
血液回路等の他の成形体に導入することも可能である。
上記成形体の素材としては特に限定されるものではな
く、例えばポリエーテルウレタン、ポリウレタン、ポリ
ウレタンウレア、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデ
ン、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポ
リカーボネート等の従来より使用されている材質、また
将来使用されるであろう材質が広く利用できる。また、
既存および新規の材質からなる血液透析膜、血漿分離
膜、吸着材等の血液処理材に抗血栓性を付与する目的で
導入することも可能である。

【００３７】上記構造体への導入方法も特に限定されな
いが、通常のブレンド法、コーティング法が適用可能で
あり、コーティング方法についても、塗布法、スプレー
法、ディップ法等、特に制限なく適用できる。これらの
方法のうち、生理活性物質であるムコ多糖類に熱履歴を
与えることのない方法を選ぶことが好ましい。

【００３８】本発明の抗菌性付与抗血栓性組成物および
医療用器具は生体成分との接触初期段階ではもちろん、
接触が長期にわたった後も良好な抗血栓性が維持でき
る。また、第４級ホスホニウムの効果によって抗血栓性
を奏すると同時に優れた抗菌性をも付与することができ
る。

【００３９】このような長所を活かして、本発明の抗菌
性付与抗血栓性組成物は各種の医療用器具あるいは機器
類に使用される素材の抗血栓化に広く適用できる。具体
的には、例えば血液透析膜や血漿分離膜およびこれらの
コーティング剤、血液中老廃物吸着材のコーティング剤
に適用できる。また、人工肺用の膜素材（血液と酸素の
隔壁）や人工心肺におけるシート肺のシート材料等にも
適用できる。

【００４０】本発明における医療用器具としては特に限
定されないが、一般的に医療用途に用いられる器具類で
ある大動脈バルーン、血液バッグ、カテーテル、カニュ
ーレ、シャント、血液回路等が例示される。また、本発
明の抗菌性付与抗血栓性組成物が抗菌性を同時に有する
特長を利用して、従来生体−材料界面からの感染が問題
であったＩＶＨなどに適用することも好ましい。本発明
の上記医療用器具を生理食塩水で上記の条件で抽出を行
う場合のリン濃度は０．１〜２０ｐｐｍであり、好まし
くは１〜１５ｐｐｍ、さらに好ましくは１〜１０ｐｐｍ
である。

【００４１】

【実施例】以下、実施例を用いて本発明を説明する。な
お、本発明は実施例により特に制限されるものではな
い。

【００４２】＜実施例１＞ヘパリンナトリウム塩１０．
００ｇをイオン交換水に溶解させ、全量で１００ｍｌと
した。塩化トリ−ｎ−ブチルラウリルホスホニウム（以
下ＴＢＬＰ・Ｃｌと略記する）１６．７６ｇをイオン交
換水に溶解させ、全量で１６８ｍｌとした。双方の溶液
を氷冷下で混合し、そのまま４℃で１５時間静置して懸
濁液を得た。この懸濁液を３３００ｒｐｍで遠心沈降さ
せて沈殿を回収し、さらに蒸留水を加え懸濁させた後遠
心分離によって沈殿を洗浄する操作を３回繰り返し、そ
の後沈殿を乾燥させてＴＢＬＰ・Ｃｌとヘパリンの複合
体（以下ＴＢＬＰ−Ｈｅｐと略記する）を得た。このＴ
ＢＬＰ−Ｈｅｐはベンゼン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホ
ルム等の有機溶媒に可溶であった。

【００４３】市販脂肪族系ポリウレタン（Ｔｅｃｏｆｌ
ｅｘ（商品名）ＥＧ８０Ａ、以下Ｔｅｃｏと略記する）
をＴＨＦに溶解して５％溶液とした。このＴｅｃｏ溶液
１０００ｇに対し、上記で得たＴＢＬＰ−Ｈｅｐ１５．
００ｇを加えて一様な溶液とした後、ＴＨＦ３００ｇを
加えて固形分濃度が５％になるよう調整した。このＴＢ
ＬＰ−Ｈｅｐ／Ｔｅｃｏブレンド溶液２７ｇを水平に保
った１２ｃｍ×１２ｃｍのガラス板上に均一に載せ、４
０℃で８時間窒素気流下で乾燥後、４０℃で減圧乾燥を
１５時間行い、平均厚さ８５μｍのフイルムを得た（以
下このＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／Ｔｅｃｏブレンド材料を材料
Ａ、材料Ａから得たフイルムをフイルムＡと略記す
る）。フイルムＡには、ＴＢＬＰ−Ｈｅｐが３０ｐｈｒ
添加されていることになる。

【００４４】上記の方法で得たフイルムＡを１２ｃｍ×
１０ｃｍに切断して生理食塩水４０ｍｌに浸漬し、５０
℃で７２時間抽出を行った。この抽出液を硫酸−硝酸−
過塩素酸系で湿式分解後、吸光光度法によってリン含量
を定量分析した。

【００４５】フイルムＡ上での血漿相対凝固時間につい
て以下の方法で評価を行った。すなわち、フイルムＡを
直径約３ｃｍの円形に切り抜き、直径１０ｃｍの時計皿
の中央にはりつけた。このフイルム上にウサギ（日本白
色種）のクエン酸加血漿２００μｌを取り、０．０２５
ｍｏｌ／ｌの塩化カルシウム水溶液２００μｌを加え、
時計皿を３７℃の恒温槽に浮かせながら液が混和するよ
うに穏やかに振盪した。塩化カルシウム水溶液を添加し
た時点から血漿が凝固（血漿が動かなくなる時点）まで
の経過時間を測定し、同様の操作をガラス上で行った場
合の血漿凝固に要した時間で割り、相対凝固時間として
表した。ただし、ガラス板上での凝固時間の１２倍を超
えても血漿が凝固しない場合には評価を中断し、相対凝
固時間は＞１２と表した。結果は表１に示した。

【００４６】材料Ａ溶液をＴＨＦで希釈して２％とし、
この溶液に４０〜６０メッシュのガラスビーズを３０分
浸漬した後ガラスフィルターで濾過し、窒素気流下４０
℃で８時間、４０℃で減圧乾燥を１５時間行ってガラス
ビーズ表面に材料Ａをコートした。ヒト血清のＰＢＳ
（−）２倍希釈液１ｍｌにこのコーティングビーズ１０
０ｍｇを浸漬し、穏やかに振盪しながら３７℃で３０分
間インキュベートした。この液をサンプルとしてＭａｙ
ｅｒ法（Ｍａｙｅｒ，Ｍ．Ｍ．，”Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎ
ｔ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆｉｘａｔｉｏ
ｎ”Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ２ｎｄ Ｅｄ．ｐ１３３〜２４０，Ｃ．
Ｃ．Ｔｈｏｍａｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，１９６１）に
より溶血補体価（ＣＨ５０）を測定した。結果は、ビー
ズを加えない上記希釈血清１ｍｌにおける補体価を１０
０％とし、百分率によって表１に示した。

【００４７】フイルムＡの抗菌性を以下の方法で評価し
た。なお、一連の操作は全て無菌的に行った。すなわ
ち、ブロース液（滅菌生理食塩水で５０倍希釈）によ
り、約１×１０⁷ 個／ｍｌの細菌数とした緑膿菌液（以
下この細菌液を菌原液と呼ぶ）を調製した。この菌原液
の細菌数は、次のように定量した。菌原液を１０⁴ 倍に
希釈した後１００μｌを普通寒天板上にまき、２４時間
後に形成された緑膿菌のコロニー数を計測した。このコ
ロニー数をＮ個とすると、菌原液の細菌数Ｃは、 Ｃ＝１０⁴ ×Ｎ／０．１＝１０⁵ ×Ｎ［個／ｍｌ］ と示される。

【００４８】この菌原液１００μｌをブロース液（滅菌
生理食塩液で４０倍希釈）で希釈して全量で４０ｍｌに
調製した（以下この液を浸漬原液と呼ぶ）。浸漬原液に
あらかじめ５ｃｍ×５ｃｍに裁断してＥＯＧ滅菌したフ
イルムＡ上を浸漬して、３７℃で２４時間培養した。培
養後、浸漬原液を滅菌生理食塩水で１０倍系列で１０ ⁴
倍まで希釈した（以下１０ⁿ 倍希釈液と略記する）。そ
れぞれの希釈液１００μｌを普通寒天培地上にき、２４
時間後普通寒天板上に形成された緑膿菌のコロニー数が
３０ないし３００個のプレートについて計測した。計測
して得られたコロニー数をＮ_n 個とすると、２５ｃｍ²
のフイルムＡとの接触後の細菌数Ｎ_a は次の式で与えら
れる。 Ｎ_a ＝４０×１０ⁿ ×Ｎ_n ／０．１

【００４９】フイルムＡと接触前の菌原液の細菌数は上
記Ｃの通りであり、使用した原液量は１００μｌである
から、フイルムＡ接触前の細菌数Ｎ_b は次式で示され
る。 Ｎ_b ＝１０⁴ ×Ｎ 浸漬原液４０ｍｌ中での２５ｃｍ² の大きさのフイルム
との接触によるＮ_b →Ｎ_a の個数変化を表１に示した。
接触によって細菌数が減少するということはフイルムの
抗菌性が発揮されていることを示す。

【００５０】材料ＡのＴＨＦ４％溶液を調製し、これに
既存の人工肺用ポリプロピレン製多孔質ホローファイバ
ーを浸漬して引き揚げ、４０℃で１２時間乾燥すること
によってホローファイバーへのコーティングを行った。
このホローファイバーを使用しｉｎ ｖｉｖｏで抗血栓
性を評価した。実験方法は次の通りである。

【００５１】ペントバルビタール麻酔下でウサギ（日本
白色種、♂、２．５〜３．０ｋｇ）の大腿静脈を剥離し
て、末梢側を糸で結紮し、糸から２〜３ｃｍのところを
血管鉗子でクランプした。結紮部分の中枢側を眼下剪刀
で血管径の１／４〜１／３切り、そこから試料であるホ
ローファイバーを１０ｃｍ、中枢側に向かって挿入し
た。挿入位置から１ｃｍほどのところで、血管外に出て
いるホローファイバーの端部を縫いつけ、ホローファイ
バーが流されるのを防止した。切開部分を縫合し、抗生
物質を投与して、以後試料を取り出すまで２週間にわた
って飼育した。

【００５２】２週間後、ヘパリン加ペントバルビタール
で麻酔下、正中切開を施し、腹部大動脈より適当なチュ
ーブを用いて脱血してウサギを犠死させた後、ホローフ
ァイバーを挿入した部分の血管を切断した。血管を切開
してホローファイバーと血管内部を写真に撮るととも
に、目視で観察し５段階評価を行った。結果は表１に示
した。

【００５３】フイルムＡをＰＢＳ（−）に浸漬し、３７
℃の振盪恒温槽で２週間にわたって溶出を行った。ＰＢ
Ｓ（−）は毎日交換した。以下、溶出後のフイルムをフ
イルムＡ’と呼ぶ。フイルムＡと同様の方法でフイルム
Ａ’での血漿相対凝固時間、抗菌性について評価を行っ
た。結果は表１に示した。

【００５４】＜実施例２＞実施例１で使用したのと同一
のＴｅｃｏと市販芳香族系ポリウレタン（Ｐｅｌｌｅｔ
ｈａｎｅ（商品名）２３６３−８０ＡＥ、以下Ｐｅｌｌ
と略記する）を重量比１／１で混合し、ＴＨＦに溶解し
て５％溶液とした。このＴｅｃｏ−Ｐｅｌｌ混合溶液１
０００ｇに対し、実施例１で得たＴＢＬＰ−Ｈｅｐ１
５．００ｇを加えて一様な溶液とした後、ＴＨＦ３００
ｇを加えて固形分濃度が５％になるよう調整した。以
下、実施例１と同様の方法で、ＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／Ｔｅ
ｃｏ−Ｐｅｌｌブレンド材料Ｂ、および材料Ｂから成る
フイルムＢ（平均厚さ８５μｍ）を得た。この材料Ｂお
よびフイルムＢを用いて、実施例１と同様の方法で生理
食塩水抽出液中のリン含量、血漿相対凝固時間、補体
価、抗菌性、ｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。ま
た、実施例１と同様の方法でフィルムＢの溶出試験を実
施し、得られた溶出フイルムＢ’の血漿相対凝固時間、
抗菌性についても測定した。結果は表１に示した。

【００５５】＜実施例３＞実施例１で使用したのと同一
のＴｅｃｏをＴＨＦに溶解して５％溶液とした。このＴ
ｅｃｏ溶液１０００ｇに対し、実施例１で得たＴＢＬＰ
−Ｈｅｐ１．００ｇを加えて一様な溶液とした後、ＴＨ
Ｆ２０ｇを加えて固形分濃度が５％になるよう調整し、
実施例１と同様の方法で、ＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／Ｔｅｃｏ
ブレンド材料Ｃ、および材料Ｃから成るフイルムＣ（平
均厚さ８５μｍ）を得た。この材料ＣおよびフイルムＣ
を用いて、実施例１と同様の方法で生理食塩水抽出液中
のリン含量、血漿相対凝固時間、補体価、抗菌性、ｉｎ
ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。また、実施例１と同様
の方法でフィルムＣの溶出試験を実施し、得られた溶出
フイルムＣ’の血漿相対凝固時間、抗菌性についても測
定した。結果は表１に示した。

【００５６】＜実施例４＞実施例１で使用したのと同一
のＴｅｃｏをＴＨＦに溶解して５％溶液とした。このＴ
ｅｃｏ溶液１０００ｇに対し、実施例１で得たＴＢＬＰ
−Ｈｅｐ５０．００ｇを加えて一様な溶液とした後、Ｔ
ＨＦ１０００ｇを加えて固形分濃度が５％になるよう調
整し、実施例１と同様の方法で、ＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／Ｔ
ｅｃｏブレンド材料Ｄ、および材料Ｄから成るフイルム
Ｄ（平均厚さ８５μｍ）を得た。この材料Ｄおよびフイ
ルムＤを用いて、実施例１と同様の方法で生理食塩水抽
出液中のリン含量、血漿相対凝固時間、補体価、抗菌
性、ｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。また、実施例
１と同様の方法でフイルムＤの溶出試験を実施し、得ら
れた溶出フイルムＤ’の血漿相対凝固時間、抗菌性につ
いても測定した。結果は表１に示した。

【００５７】＜実施例５＞実施例１〜４で得たフイルム
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄを１２ｃｍ×１０ｃｍに切断して生理食
塩水４０ｍｌに浸漬し、５０℃で７２時間抽出を行っ
た。この抽出液を使用し、Ａｎｎｕａｌ Ｂｏｏｋ ｏ
ｆ ＡＳＴＭ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，ｖｏｌ．１３．０
１，Ｆ７５０記載の”Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒａｃｔｉ
ｃｅ ｆｏｒＥｖａｌｕａｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌ
Ｅｘｔｒａｃｔｓ ｂｙ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｉｎｊ
ｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ”に準拠した
方法によって急性毒性を評価した。すなわち、サンプル
１種について５匹のマウスを使用して抽出液を尾静脈か
ら注入し（投与量は５０μｌ／ｇ−マウス体重）、３日
間飼育して状態を観察した。結果は表２に示した。

【００５８】＜比較例１＞実施例１で使用した脂肪族系
ポリウレタンＴｅｃｏを市販ポリ塩化ビニル（可塑剤と
してジオクチルフタレートを１０ｐｈｒ含有、以下ＰＶ
Ｃと略記する）に変え、ＴＢＬＰ−Ｈｅｐの添加量をＰ
ＶＣに対して０．３ｐｈｒとした以外は実施例１と同様
の方法で、ＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／ＰＶＣブレンド材料Ｅ、
および材料Ｅから成るフイルムＥを得た。この材料Ｅお
よびフイルムＥ（平均厚さ８５μｍ）を用いて、実施例
１と同様の方法で生理食塩水抽出液中のリン含量、血漿
相対凝固時間、補体価、抗菌性、ｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓
性を測定した。また、実施例１と同様の方法でフイルム
Ｅの溶出試験を実施し、得られた溶出フイルムＥ’の血
漿相対凝固時間、抗菌性についても測定した。結果は表
１に示した。

【００５９】＜比較例２＞実施例１で得たＴＢＬＰ−Ｈ
ｅｐ１００ｍｇにベンゼンを加えて全量で１００ｇと
し、ＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／ベンゼン溶液を得た。実施例１
と同様の方法で作製した１２ｃｍ×１２ｃｍ、厚さ７０
〜１００μｍのＴｅｃｏフイルム上にこの溶液３．００
ｇを均一に載せ、４０℃で８時間窒素気流下で乾燥後、
４０℃で減圧乾燥を１５時間行い、ＴＢＬＰ−Ｈｅｐに
よるＴｅｃｏコーティングフイルム（平均厚さ８５μ
ｍ）を得た（以下このＴＢＬＰ−ＨｅｐによるＴｅｃｏ
コーティングフイルムをフイルムＦと略記する）。

【００６０】このＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／ベンゼン溶液でコ
ーティングを行って補体価とｉｎｖｉｖｏ抗血栓性を、
フイルムＦを用いて生理食塩水抽出液中のリン含量、血
漿相対凝固時間、抗菌性を実施例１と同様の方法で測定
した。また、実施例１と同様の方法でフイルムＦの溶出
試験を実施し、得られた溶出フイルムＦ’の血漿相対凝
固時間および抗菌性についても測定した。結果は表１に
示した。

【００６１】＜比較例３＞実施例１で使用したのと同一
のＴｅｃｏをＴＨＦに溶解して５％溶液とした。このＴ
ｅｃｏ溶液１０００ｇに対し、実施例１で得たＴＢＬＰ
−Ｈｅｐ６０．００ｇを加えて一様な溶液とした後、Ｔ
ＨＦ１２００ｇを加えて固形分濃度が５％になるよう調
整し、実施例１と同様の方法で、ＴＢＬＰ−Ｈｅｐ／Ｔ
ｅｃｏブレンド材料Ｇ、および材料Ｇから成るフイルム
Ｇ（平均厚さ８５μｍ）を得た。この材料Ｇおよびフイ
ルムＧを用いて、実施例１と同様の方法で生理食塩水抽
出液中のリン含量、血漿相対凝固時間、補体価、抗菌
性、ｉｎ ｖｉｖｏ抗血栓性を測定した。また、実施例
１と同様の方法でフイルムＧの溶出試験を実施し、得ら
れた溶出フイルムＧ’の血漿相対凝固時間、抗菌性につ
いても測定した。結果は表１に示した。

【００６２】＜比較例４＞比較例３で得たフイルムＧを
使用し、実施例５と同様の方法で急性毒性を評価した。
結果は表２に示した。

【００６３】＜比較例５＞脂溶化ヘパリンを導入してい
ないＴｅｃｏフイルム（フイルムＨ，平均厚さ８５μ
ｍ）を用いて血漿相対凝固時間、抗菌性を測定した。ま
た、実施例１と同様の方法でフイルムＨの溶出試験を実
施し、得られた溶出フイルムＨ’の血漿相対凝固時間、
抗菌性についても測定した。結果は表１に示した。

【００６４】表１に示した結果からわかるように、本発
明の抗菌性付与抗血栓性組成物は優れた抗血栓性、抗菌
性を示しており、溶出後も性能が維持されている。表２
の結果から、本発明の抗菌性付与抗血栓性組成物は毒性
も低く医療用の材料としての安全性に優れていることが
わかる。

【００６５】生理食塩水による処理で抽出されるリン濃
度が低レベルの比較例１では十分な性能が発揮されな
い。逆に抽出リン濃度が高い比較例３では、抗菌性、抗
血栓性は比較的良好であるが、表２の結果から毒性が高
くなってしまっていることが示される。また、高分子材
料を含有せずに、フイルム表面に脂溶化ムコ多糖をコー
ティングした比較例２では、溶出前の性能は比較的良好
であるものの、生理食塩水による処理で抽出されるリン
濃度が高く、ＰＢＳ（−）溶出による性能の低下が大き
いことが示される。

【００６６】

【表１】

【００６７】

【表２】

【００６８】

【発明の効果】本発明の抗菌性付与抗血栓性組成物およ
び医療用器具は、優れた抗血栓性、抗菌性を有してお
り、その性能は材料調製直後のみならず長期間の溶出操
作後も維持される。また、毒性についても低く抑えられ
ており、医療用材料として優れた特性を持っている。さ
らに、本発明の抗菌性付与抗血栓性組成物はコーティン
グなどの方法によって基材の表面に導入することで既存
の構造体に簡便に抗血栓性、抗菌性を付与することがで
き、医療用材料の抗血栓化、抗菌化を行う材料として優
れた適性を有している。

フロントページの続き (72)発明者 有森 奏 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内 (72)発明者 田中 昌和 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記（ａ）および（ｂ）を必須成分とす
   る抗菌性付与抗血栓性組成物であって、該抗菌性付与抗
   血栓性組成物をガラスビーズ上にコーティングせしめた
   後、該ガラスビーズの表面積６ｃｍ² に対して生理食塩
   水を１ｍｌの割合で抽出液として用いて５０℃、７２時
   間の抽出を行なった際の抽出液中に遊離するリンの濃度
   が０．１〜２０ｐｐｍであることを特徴とする抗菌性付
   与抗血栓性組成物。 （ａ）少なくとも１種のムコ多糖類および第４級ホスホ
   ニウムのイオン性複合体から成る脂溶化ムコ多糖 （ｂ）有機高分子材料
2. 【請求項２】 請求項１記載の（ａ）および（ｂ）を必
   須成分とする抗菌性付与抗血栓性組成物であって、該抗
   菌性付与抗血栓性組成物を厚さ７０〜１００μｍのフイ
   ルムにした後、該フイルムの表面積６ｃｍ² に対して生
   理食塩水を１ｍｌの割合で抽出液として用いて５０℃、
   ７２時間の抽出を行なった際の抽出液中に遊離するリン
   の濃度が０．１〜２０ｐｐｍであることを特徴とする抗
   菌性付与抗血栓性組成物。
3. 【請求項３】 請求項１記載の（ａ）および（ｂ）を必
   須成分とする抗菌性付与抗血栓性組成物であって、該抗
   菌性付与抗血栓性組成物により被覆されてなる成形体の
   表面積６ｃｍ² に対して生理食塩水を１ｍｌの割合で抽
   出液として用いて５０℃、７２時間の抽出を行なった際
   の抽出液中に遊離するリンの濃度が０．１〜２０ｐｐｍ
   であることを特徴とする抗菌性付与抗血栓性組成物。
4. 【請求項４】 ムコ多糖類として少なくともヘパリンも
   しくはヘパリン金属塩が含有される請求項１〜３のいず
   れかに記載の抗菌性付与抗血栓性組成物。
5. 【請求項５】 第４級ホスホニウムが下記式［１］の構
   造である請求項１〜４のいずれかに記載の抗菌性付与抗
   血栓性組成物。 【化１】
6. 【請求項６】 有機高分子材料としてポリウレタンを必
   須成分とする請求項１〜５のいずれかに記載の抗菌性付
   与抗血栓性組成物。
7. 【請求項７】 ポリウレタンが脂肪族系ポリウレタンお
   よび芳香族系ポリウレタンがブレンドされてなる請求項
   １〜６のいずれかに記載の抗菌性付与抗血栓性組成物。
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかに記載の抗菌性
   付与抗血栓性組成物により少なくとも表面が被覆されて
   成る医療用器具であって、該医療用器具の表面積６ｃｍ
   ² に対して生理食塩水を１ｍｌの割合で抽出液として用
   いて５０℃、７２時間の抽出を行なった際の抽出液中に
   遊離するリンの濃度が０．１〜２０ｐｐｍであることを
   特徴とする医療用器具。