KR20090035622A - 의료 보조기구 및 장치의 인공 표면의 코팅, 및 카테터 및 기타 의료 보조기구 및 장치의 세척 및/또는 전처리 - Google Patents

의료 보조기구 및 장치의 인공 표면의 코팅, 및 카테터 및 기타 의료 보조기구 및 장치의 세척 및/또는 전처리 Download PDF

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바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 피브린 침착 및/또는 혈병 형성 및 혈전 형성을 방지하기 위해 의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면을 항혈전 코팅 및/또는 처리하기 위한 인자 Xa (FXa) 억제제 (항응고 활성을 가짐)의 용도, 및 카테터 및 기타 의료 보조기구 및 장치의 세척 및/또는 전처리에서의 FXa 억제제의 용도에 관한 것이다.
인자 Xa, 의료 보조기구, 카테터, 항혈전 코팅, 인공 표면, 피브린

Description

의료 보조기구 및 장치의 인공 표면의 코팅, 및 카테터 및 기타 의료 보조기구 및 장치의 세척 및/또는 전처리 {Coating of artificial surfaces of medical aids and instruments, and cleaning and/or pretreatment of catheters and other medical aids and instruments}
본 발명은 피브린 침착 및/또는 혈병 형성 및 혈전 형성을 방지하기 위해 의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면을 항혈전 코팅 및/또는 처리하기 위한 인자 Xa (factor Xa; FXa) 억제제 (항응고 작용을 가짐)의 용도, 및 카테터 및 기타 의료 보조기구 및 장치의 세척 및/또는 전처리에서의 FXa 억제제의 용도에 관한 것이다.
인공 표면의 용도는 의료용으로 상당히 중요하나, 인공 표면이 대체로 생체에 적합하지 않으므로 이들의 용도가 상당히 제한적이다. 의료 기술에 있어서 인공 표면을 사용하는 것은, 다수의 표면상의 단백질 및 혈소판의 흡착/부착, 및 인공 표면이 체액 (예컨대, 혈액) 또는 혈액 제제와 접촉하자마자 그 접촉으로 인한 사용된 표면의 혈전발생성(thrombogenicity)과 관련하여 대체로 문제를 야기한다. 상기 접촉으로 인해, 내인성 혈액 응고 시스템이 활성화 (접촉 활성화)된다. 이러한 접촉 활성화는 혈액 응고 인자 X (FX)에서 FXa로의 활성화를 초래한다. FXa는 다시 프로트롬빈을 트롬빈 (FIIa)으로 절단하며, 이로 인해 혈액 응고가 일어나 혈병 또는 혈전이 형성된다. 또한, 혈소판 (thrombocyte)은 인공 표면에 부착하여 활성화된다. 활성화된 혈소판은 응고 과정에 있어서 보강 작용을 나타낸다. 의료 보조기구 또는 장치의 기능은 상기 혈액 응고에 의해 불리한 영향을 받을 수 있다. 또한, 혈전 형성이 발생할 수 있고, 이로 인해 여러 혈전색전 합병증, 예컨대 심근경색증, 뇌경색증 및 폐색전증의 원인인 혈관 폐쇄 또는 혈전색전증이 발병할 수 있다.
FXa의 활성을 억제하여 트롬빈의 형성을 방지하는 물질은 접촉 활성화에 의해 촉발된 혈액 응고를 방지하며, 따라서 피브린 침착 및 혈전 형성을 방지한다.
한편, 인공 표면을 사용함에 따라, 항응고제가 장기간에 걸쳐 투여되어야 하며 항응고제의 단기 사용 및 장기 사용 둘 모두에서 출혈성 합병증이 발병할 수 있다는 사실 때문에, 인공 표면에 대한 피브린 침착 및 혈전 형성을 방지하기 위한 FXa 억제제의 전신적 투여는 어려운 문제이다. FXa 억제제로 인공 표면을 코팅함으로써 장기간의 국소 의료적 처치가 가능해지며, 따라서 상당한 이점을 제공할 수 있다. 그러므로, 의료 보조기구 또는 장치와 FXa 억제제의 조합은, 원치않는 전신적 부작용 (예를 들어, 출혈 또는 뇌졸중)이 발생하지 않으면서 활성 물질이 국소적으로 높은 농도로 유지되는 것을 가능케 한다.
이를 위해, 의료 보조기구 및/또는 장치를 활성 물질-함유 래커(lacquer) 물질로 코팅할 수 있다. 활성 물질의 방출은 래커로부터의 확산에 의해, 또는 생체분해성 래커가 사용되는 경우에는 래커의 분해에 의해 일어난다.
사전에 기재된 다른 가능성은, 의료 보조기구 및/또는 장치의 표면에 작은 공동(cavity) 또는 마이크로포어(micropore)를 제작하는 것인데, 여기에 활성 물질 또는 그밖의 활성 물질-함유 중합체성 래커 시스템을 임베딩(embed)시킬 수 있다 (예를 들어, EP-A-0 950 386 참조). 후속적으로, 활성 물질-무함유 래커를 도포할 수 있다. 방출은 확산 또는 분해를 통해, 또는 두 과정의 조합에 의해 일어난다.
또한, 활성 물질-함유 의료 보조기구 및/또는 장치는 활성 물질을 중합체성 담체로 용융-임베딩 (예를 들어, 사출성형 공정에 의해)시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 의료 보조기구 및/또는 장치에서, 활성 물질의 방출은 대체로 확산에 의해 일어난다.
이질적(foreign)인 의료 표면을 코팅하는데 적합한 인자 Xa 억제제가 WO 01/047919에 기재되어 있다. 기재된 물질은 외인성 혈액 응고 시스템 및 내인성 혈액 응고 시스템을 억제하는 강력하고 선택적인 FXa 억제제이므로, 접촉 활성화의 방지를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 이르러 놀랍게도, 특히 항응고제 및 혈액 응고 인자 Xa의 선택적 억제제로서 작용하며 WO 01/47919에 상세히 기재되어 있는 하기 화학식 I의 옥사졸리디논이, 상기 유형의 처리에 적합함이 밝혀졌다. 상기 문헌에 일반적으로 언급된 화합물, 및 상기 문헌에 구체적으로 기재된 모든 화합물은 본 발명을 묘사하기 위한 요소이다.
본 발명은 의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면을 코팅 및/또는 처리하기 위한 하기 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112009012188407-PCT00001
상기 식에서,
R1은 1회 이상 임의로 치환될 수 있는, 임의로 벤조축합된 티오펜 (티에닐)을 나타내고;
R2는 임의의 유기 잔기를 나타내고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6) 알킬을 나타낸다.
의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면을 코팅 및/또는 처리하기 위한,
R1이 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아미노메틸 및 (C1-C8) 알킬 (그 자체로 할로겐, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C8) 알콕시, 이미다졸리닐, -C(=NH)NH2, 카르바모일, 및 모노- 및 디-(C1-C4) 알킬아미노카르보닐에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있음)의 군으로부터의 잔기에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는, 임의로 벤 조축합된 티오펜 (티에닐)을 나타내고,
R2 가
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B- 중 하나의 기를 나타내고, 여기서
잔기 "A"가 (C6-C14) 아릴, 바람직하게는 (C6-C10) 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸, 보다 특히 바람직하게는 페닐을 나타내고,
잔기 "B"가 S, N, NO (N-옥시드) 및 O의 범위로부터의 3개 이하의 헤테로 원자 및/또는 헤테로 사슬 원, 특히 2개 이하의 헤테로 원자 및/또는 헤테로 사슬 원을 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리를 나타내고,
잔기 "D"가 S, SO, SO2, N, NO (N-옥시드) 및 O의 범위로부터의 3개 이하의 헤테로 원자 및/또는 헤테로 사슬 원을 함유하는, 포화 또는 부분 불포화된 모노- 또는 비-시클릭의 임의로 벤조축합된 4- 내지 9-원 헤테로고리를 나타내고,
잔기 "M"이 -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -SO2- 또는 공유 결합을 나타내고,
여기서, 상기 정의된 기인 "A", "B" 및 "D"가 각각 할로겐, 트리플루오로메틸, 옥소, 시아노, 니트로, 카르바모일, 피리딜, (C1-C6) 알카노일, (C3-C7) 시클로알카노일, (C6-C14) 아릴카르보닐, (C5-C10) 헤테로아릴카르보닐, (C1-C6) 알카노일옥시메틸옥시, (C1-C4) 히드록시알킬카르보닐, -COOR27, -SO2R27, -C(NR27R28)=NR29, -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OR30, -NR30R31, (C1-C6) 알킬 및 (C3-C7) 시클로알킬의 군으로부터의 잔기에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C6) 알킬 및 (C3-C7) 시클로알킬이 그 자체로 시아노, -OR27, -NR28R29, -CO(NH)v(NR27R28) 및 -C(NR27R28)=NR29의 군으로부터의 잔기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서
v가 0 또는 1을 의미하고,
R27, R28 및 R29가 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C4) 알카노일, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 피리딜을 의미하고/거나,
R27 및 R28 또는 R27 및 R29가 각각 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S의 군으로부터의 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 5- 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고,
R30 및 R31이 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C4) 알킬술포닐, (C1-C4) 히드록시알킬, (C1-C4) 아미노알킬, 디-(C1-C4) 알킬아미노-(C1-C4) 알킬, -CH2C(NR27R28)=NR29 또는 -COR33을 의미하고, 여기서
R33이 (C1-C6) 알콕시, (C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시카르보닐-(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 아미노알킬, (C1-C4) 알콕시카르보닐, (C1-C4) 알카노일-(C1-C4) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, (C2-C6) 알케닐, (C1-C8) 알킬 (페닐 또는 아세틸에 의해 임의로 치환될 수 있음), (C6-C14) 아릴, (C5-C10) 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 테트라히드로푸라닐 또는 부티로락톤을 의미하고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6) 알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물의 용도가 바람직하다.
또한, 의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면을 코팅 및/또는 처리하기 위한,
R1이 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 아미노, 아미노메틸 또는 (C1-C8) 알킬, 바람직하게는 메틸 (여기서, (C1-C8) 알킬 잔기는 그 자체로 할로겐, 바람직하게는 불소에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있음)에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 티오펜 (티에닐), 특히 2-티오펜을 나타내고;
R2가
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B- 중 하나의 기를 나타내고, 여기서
잔기 "A"가 (C6-C14) 아릴, 바람직하게는 (C6-C10) 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸, 보다 특히 바람직하게는 페닐을 나타내고,
잔기 "B"가 S, N, NO (N-옥시드) 및 O의 범위로부터의 3개 이하의 헤테로 원자 및/또는 헤테로 사슬 원, 특히 2개 이하의 헤테로 원자 및/또는 헤테로 사슬 원을 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리를 나타내고,
잔기 "D"가 S, SO, SO2, N, NO (N-옥시드) 및 O의 범위로부터의 3개 이하의 헤테로 원자 및/또는 헤테로 사슬 원을 함유하는, 포화 또는 부분 불포화된 4- 내지 7-원 헤테로고리를 나타내고,
잔기 "M"이 -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- 또는 공유 결합을 나타내고,
여기서, 상기 정의된 기인 "A", "B" 및 "D"가 각각 할로겐, 트리플루오로메틸, 옥소, 시아노, 니트로, 카르바모일, 피리딜, (C1-C6) 알카노일, (C3-C7) 시클로알카노일, (C6-C14) 아릴카르보닐, (C5-C10) 헤테로아릴카르보닐, (C1-C6) 알카노일옥시메틸옥시; -COOR27, -SO2R27, -C(NR27R28)=NR29, -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OR30, -NR30R31, (C1-C6) 알킬 및 (C3-C7) 시클로알킬의 군으로부터의 잔기에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C6) 알킬 및 (C3-C7) 시클로알킬이 그 자체로 시아노, -OR27, -NR28R29, -CO(NH)v(NR27R28) 및 -C(NR27R28)=NR29의 군으로부터의 잔기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서
v가 0 또는 1을 의미하고,
R27, R28 및 R29가 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬을 의미하고/거나,
R27 및 R28 또는 R27 및 R29가 각각 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S의 군으로부터의 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 5- 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고,
R30 및 R31이 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, (C1-C4) 알킬술포닐, (C1-C4) 히드록시알킬, (C1-C4) 아미노알킬, 디-(C1-C4) 알킬아미노-(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알카노일, (C6-C14) 아릴카르보닐, (C5-C10) 헤테로아릴카르보닐, (C1-C4) 알킬아미노카르보닐 또는 -CH2C(NR27R28)=NR29를 의미하고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6) 알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물의 용도가 바람직하다.
의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면을 코팅 및/또는 처리하기 위한,
R1이 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 또는 (C1-C8) 알킬, 바람직하게 는 메틸 (여기서, (C1-C8) 알킬 잔기는 그 자체로 할로겐, 바람직하게는 불소에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있음)에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 티오펜 (티에닐), 특히 2-티오펜을 나타내고;
R2가
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B- 중 하나의 기를 나타내고, 여기서
잔기 "A"가 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 나타내고,
잔기 "B"가 S, N, NO (N-옥시드) 및 O의 범위로부터의 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리를 나타내고,
잔기 "D"가 S, SO, SO2, N, NO (N-옥시드) 및 O의 범위로부터의 2개 이하의 헤테로 원자 및/또는 헤테로 사슬 원을 함유하는, 포화 또는 부분 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로고리를 나타내고,
잔기 "M"이 -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- 또는 공유 결합을 나타내고,
여기서, 상기 정의된 기인 "A", "B" 및 "D"가 각각 할로겐, 트리플루오로메틸, 옥소, 시아노, 피리딜, (C1-C3) 알카노일, (C6-C10) 아릴카르보닐, (C5-C6) 헤테로아릴카르보닐, (C1-C3) 알카노일옥시메틸옥시, -C(NR27R28)=NR29, -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OH, -NR30R31, (C1-C4) 알킬; 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실의 군으로부터의 잔기에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C4) 알킬, 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 그 자체로 시아노, -OH, -OCH3, -NR28R29, -CO(NH)v(NR27R28) 및 -C(NR27R28)=NR29의 군으로부터의 잔기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서
v가 0 또는 1, 바람직하게는 0을 의미하고,
R27, R28 및 R29가 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬을 의미하거나, 또는 다르게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미하고/거나,
R27 및 R28 또는 R27 및 R29가 각각 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S의 군으로부터의 2개 이하의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 5- 내지 7-원 헤테로고리를 형성할 수 있고,
R30 및 R31이 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, (C1-C4) 알킬술포닐, (C1-C4) 히드록시알킬, (C1-C4) 아미노알킬, 디-(C1-C4) 알킬아미노-(C1-C4) 알킬, (C1-C3) 알카노일 또는 페닐카르보닐을 의미하고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 이 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6) 알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물의 용도가 특히 바람직하다.
의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면을 코팅 및/또는 처리하기 위한,
R1이 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸의 군으로부터의 잔기에 의해 5-위치에서 임의로 치환될 수 있는 2-티오펜을 나타내고;,
R2가
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B- 중 하나의 기를 나타내고, 여기서
잔기 "A"가 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 나타내고,
잔기 "B"가 S, N, NO (N-옥시드) 및 O의 범위로부터의 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리를 나타내고,
잔기 "D"가 질소 원자, 및 임의로 S, SO, SO2 및 O의 범위로부터의 추가의 헤테로 원자 및/또는 헤테로 사슬 원을 함유하거나, 또는 S, SO, SO2 및 O의 범위로부터의 2개 이하의 헤테로 원자 및/또는 헤테로 사슬 원을 함유하는, 포화 또는 부분 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로고리를 나타내고,
잔기 "M"이 -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- 또는 공유 결합을 나타내고,
여기서, 상기 정의된 기인 "A", "B" 및 "D"가 각각 할로겐, 트리플루오로메틸, 옥소, 시아노, 피리딜, (C1-C3) 알카노일, (C6-C10) 아릴카르보닐, (C5-C6) 헤테로아릴카르보닐, (C1-C3) 알카노일옥시메틸옥시, -CONR28R29, -SO2NR28R29, -OH, -NR30R31, (C1-C4) 알킬; 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실의 군으로부터의 잔기에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있고,
여기서, (C1-C4) 알킬, 및 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 그 자체로 시아노, -OH, -OCH3, -NR28R29, -CO(NH)v(NR27R28) 및 -C(NR27R28)=NR29의 군으로부터의 잔기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서
v가 0 또는 1, 바람직하게는 0을 의미하고,
R27, R28 및 R29가 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬을 의미하거나, 또는 다르게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미하고/거나,
R27 및 R28 또는 R27 및 R29가 각각 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S의 군으로부터의 2개 이하의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 5- 내지 7-원 헤테로고리를 형성할 수 있고,
R30 및 R31이 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, (C1-C4) 알킬술포닐, (C1-C4) 히드록시알킬, (C1-C4) 아미노알킬, 디-(C1-C4) 알킬아미노-(C1-C4) 알킬, (C1-C3) 알카노일 또는 페닐카르보닐을 의미하고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C4) 알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물의 용도가 특히 바람직하다.
의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면을 코팅 및/또는 처리하기 위한,
R1이 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸의 군으로부터의 잔기에 의해 5-위치에서 치환된 2-티오펜을 나타내고;
R2가 D-A-를 나타내고, 여기서
잔기 "A"가 페닐렌을 나타내고,
잔기 "D"가 포화된 5- 또는 6-원 헤테로고리를 나타내며, 이는 질소 원자를 통해 "A"와 연결되어 있고, 연결하는 질소 원자에 직접적으로 인접한 카르보닐 기를 가지며, 탄소 고리원은 S, N 및 O의 범위로부터의 헤테로 원자에 의해 대체될 수 있고,
여기서, 상기 정의된 기인 "A"가 옥사졸리디논에 대한 연결을 기준으로 메타 위치에서 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 시아노의 군으로부터의 잔기에 의해 임의로 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물의 용도가 보다 특히 바람직하다.
또한, 의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면을 코팅 및/또는 처리하기 위 한 화학식
Figure 112009012188407-PCT00002
(5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드)를 갖는 WO 01/47919의 실시예 44의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물의 용도가 보다 특히 바람직하다.
특히, 화학식 I의 화합물에 대한 개시내용과 관련하여, 예를 들어 그의 제법과 관련하여, WO 01/47919의 개시내용을 참조한다.
본 발명은, 의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면을 코팅 및/또는 처리하기 위한, 하나 이상의 다른 활성 물질과 임의로 조합된 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 용도를 기재한다.
본 발명은 의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면상의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 방지하기 위한, 의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면을 코팅 및/또는 처리하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 기재한다.
본 발명은 의료 보조기구 및/또는 장치의 표면상의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 방지하기 위한, 화학식 I의 화합물로 코팅된 의료 보조기구 및/또는 장치의 용도를 기재한다.
또한, 본 발명은, 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 사용하는, 인공 표면상 의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 방지하기 위한 방법을 기재한다. 상기 사용에 있어서, 화학식 I의 화합물은 전신적으로, 또는 바람직하게는 화학식 I의 화합물에 의해 코팅된 의료 보조기구 및/또는 장치의 형태로 사용될 수 있다.
의료 보조기구 및/또는 장치상에 화학식 I의 화합물을 국소적으로 도포함으로써, 인공 표면상의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 방지하기 위해 필요한 약물의 투여량을 감소시킬 수 있다. 따라서, 원치않는 전신 효과가 최소화될 수 있다. 동시에, 국소적 농도를 증가시킬 수 있으며, 이로 인해 효능이 증가된다.
이와는 별도로, 본 발명에 따른 사용 외에, 혈전증의 치료 및/또는 예방을 위해 적합한 활성 물질, 예를 들어 바람직하게는 압식시맙(abciximab), 엡티피바티드(eptifibatid), 티로피반(tirofiban), 아세틸살리실산, 티클로피딘(ticlopidine), 클로피도그렐(clopidogrel) 또는 프라주그렐(prazugrel)을 전신적으로 및/또는 국소적으로 투여하는 것이 실시될 수 있다. 화학식 I의 화합물에 의한 전신적 (특히, 경구 투여에 의한) 추가 치료가 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물로 코팅된 의료 보조기구 및/또는 장치를 사용함으로써, 인공 표면상의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 처리 및/또는 예방하기 위한 방법을 기재한다.
또한, 본 발명은 인공 표면상의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 처리 및/또는 예방하기에 적합한 다른 활성 물질의 국소적 및/또는 전신적 투여와 조합하여, 화학식 I의 화합물로 코팅된 의료 보조기구 및/또는 장치를 사용함으로써, 인공 표면상의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 처리 및/또는 예방하기 위한 방법을 기재한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 전신적 투여와 조합하여, 화학식 I의 화합물로 코팅된 의료 보조기구 및/또는 장치를 사용함으로써, 인공 표면상의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 처리 및/또는 예방하기 위한 방법을 기재한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로 코팅된 방출 시스템의 제조를 위해, 유리, 금속, 금속 합금 또는 비-분해성 플라스틱, 예를 들어 바람직하게는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 폴리우레탄 및/또는 폴리테트라플루오르에틸렌 (PTFE)으로 이루어진, 보통의 의료 보조기구 및 장치를 사용한다.
의료 보조기구 및/또는 장치를 화학식 I의 화합물로 코팅한다. 다르게는, 비-금속성 의료 보조기구 및/또는 장치의 경우, 화학식 I의 화합물을 의료 보조기구 및/또는 장치의 제조를 위해 사용되는 물질로 직접 혼입시킬 수 있다.
코팅을 위해, 담체 물질을 화학식 I의 화합물과 혼합한다. 여기서, 담체 물질로는, 중합체성 담체, 특히 생체적합성의 비-생체분해성 중합체 또는 중합체 혼합물, 예를 들어 바람직하게는 폴리아크릴레이트 및 그의 공중합체, 예를 들어 바람직하게는 폴리(히드록시에틸)메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 에스테르 및 에테르, 불소화된 중합체, 예를 들어 바람직하게는 PTFE, 폴리비닐 아세테이트 및 그의 공중합체, 가교결합된 및 비-가교결합된 폴리우레탄, 폴리에테르 또는 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및 폴리디메틸실록산이 바람직하게 사용된다. 다르게는, 생체적합성의 생체분해성 중합체 또는 중합체 혼합물, 예를 들어 바람직하게는 락티드 및 글리콜리드의 중합체 또는 공중합체, 또는 카프로락톤 및 글리콜리드의 중합체 또는 공중합체, 기타 폴리에스테르, 폴리오르토 에스테르, 폴리-무수물(polyanhydride), 폴리아미노산, 폴리사카라이드, 폴리이미노카르보네이트, 폴리포스파젠 및 폴리(에테르-에스테르) 공중합체가 또한 중합체성 담체로 사용된다.
또한, 중합체성 담체로서 생체분해성 및/또는 비-생체분해성 중합체의 혼합물이 적합하다. 활성 물질의 방출 속도는 상기 혼합물에 의해 최적으로 조정된다.
코팅된 의료 보조기구 및/또는 장치의 제조를 위해, 화학식 I의 화합물 및 담체의 혼합물을 바람직하게는 적합한 용매 중에 용해시킨다. 이어서, 상기 용액을 분무, 침지(dipping) 또는 브러시 도포와 같은 다양한 기술을 이용하여 의료 보조기구 및/또는 장치에 도포한다. 용매를 후속적으로 또는 동시에 제거한 후에 활성 물질-함유 래커로 처리된 의료 보조기구 및/또는 장치를 수득한다. 다르게는, 화학식 I의 화합물 및 담체의 혼합물을 용융시켜 동일한 도포 방법에 의해 도포할 수도 있다.
바람직하게는, 의료 보조기구 및/또는 장치의 외부 표면적 및/또는 내부 표면적을 증가시키기 위해 의료 보조기구 및/또는 장치를 전처리한다. 이러한 방식으로, 로딩 포텐셜(loading potential)이 증가하고, 더 많은 양의 래커 (활성 물질/중합체)가 도포될 수 있다. 의료 보조기구 및/또는 장치의 전처리를 위해, 예를 들어 다양한 에칭(etching) 기술 및 이온화 방사선에 의한 처리가 이용될 수 있다. 유사하게, 다양한 기술의 도움으로 의료 보조기구 및/또는 장치에 마이크로포어 또는 공동을 제작할 수 있다.
화학식 I의 화합물로 코팅된 의료 보조기구 및/또는 장치의 활성 물질의 함량은 대체로 0.001 중량％ 내지 50 중량％, 바람직하게는 0.01 중량％ 내지 30 중량％, 특히 바람직하게는 0.1 중량％ 내지 15 중량％이다.
비-금속성 의료 보조기구 및/또는 장치의 경우, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 용융 임베딩으로써 의료 보조기구 및/또는 장치로 직접 혼입될 수 있다. 여기서, 활성 물질-함유 중합체성 담체 혼합물을 표준 공정 (예를 들어, 사출성형 공정)에 의해 최종 활성 물질-함유 형태로 가공한다. 여기서, 활성 물질의 방출은 대체로 확산에 의해 일어난다.
화학식 I의 화합물이 임베딩된 의료 보조기구 및/또는 장치의 활성 물질의 함량은 대체로 0.001 중량％ 내지 70 중량％, 바람직하게는 0.01 중량％ 내지 50 중량％, 특히 바람직하게는 0.1 중량％ 내지 30 중량％이다.
화학식 I의 화합물로 코팅된 의료 보조기구 및/또는 장치는 임의로 추가의 막에 의해 코팅된다. 이러한 막은, 예를 들어 바람직하게는 약물 방출을 제어하고/거나 외부 영향에 대해 활성 물질-함유 의료 보조기구 및/또는 장치를 보호한다.
또한, FXa 억제제를 세정액 또는 적합한 전처리제에 첨가하여, 예를 들어 카테터 및 상기 기타 의료 보조기구 및 장치의 세척 및/또는 전처리를 위해 사용함으로써, 혈액 또는 혈액 제제에 의한 접촉 활성화를 방지할 수 있다.
추가로, 본 발명은 카테터 및 기타 의료 보조기구 및 장치의 세척 및/또는 전처리에 있어서, 하나 이상의 다른 활성 물질과 임의로 조합된 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 용도를 기재한다.
의료 기구의 세척에 적합한 일반적인 상업용 세척액이 세척액으로 적합하다.
카테터 및 기타 의료 보조기구 및 장치의 세척 및/또는 전처리에 있어서, 화학식
Figure 112009012188407-PCT00003
(5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드)를 갖는 WO 01/47919의 실시예 44로부터의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물을 사용하는 것이 바람직하다.
추가로, 본 발명은 카테터 및 기타 의료 보조기구 및 장치의 표면상의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 방지하기 위한 카테터 및 기타 의료 보조기구 및 장치의 세척 및/또는 전처리에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 기재한다.
의료 보조기구 및 장치는, 인간 혈액 또는 동물 혈액 및 혈액 제제와 접촉하는 표면을 가지는 모든 의료 물품 및 기기, 예를 들어 바람직하게는 피하주사용 바늘, 캐뉼러(cannula), 튜브, 튜브 연결용 커넥터, 주사기, 카테터, 예컨대 투여 카테터, 유치(indwelling) 카테터, 유치 중심 정맥관, 카테터 삽관을 위한 경피적 혈관내 시술을 위한 보조기구, 예컨대 풍선 카테터, 절제 레이저 카테터, 혈관내 레이저 장치, 회전 카테터, 아테롬절제 카테터, 유도 철사, 혈관내 약물 전달용 포트(port) 시스템, 외과적 봉합 물질 및 약물 전달 시스템이다.
추가로, 의료 보조기구 및 장치는, 체외순환 용도를 위한 기기, 예컨대 혈액 산소공급기, 혈액 펌프, 혈액 감지기, 검출기, 혈액 튜브, 신장 투석 장치, 투석 막, 해독 카트리지 및 심-폐기이다.
추가로, 의료 보조기구 및 장치는 이식된 보철물, 예컨대 혈관 이식편, 우회술 보철물, 박동조율기 리드(lead) 및 전극, 인공 심장 판막, 정맥 판막 및 기타 이식물이다.
추가로, 의료 보조기구 및 장치는 또한, 예를 들어 데이터 기록을 위해 혈관 또는 심장에 설치된 보조기구 및 기기, 예컨대 혈관내 초음파 탐침 및 ECG 전극, 및 복구 시술(repair operation)을 위해 혈관 또는 심장에 설치된 보조기구 및 기기, 예컨대 심장 보조 장치 및 인공 심장과 같은 인공 장기이다.
추가로, 의료 보조기구 및 장치는 또한 혈액 및 혈액 제제의 가공 및 공급에 있어서 필요한 보조기구 및 기기, 예컨대 혈장 분리 보조기구, 예를 들어 혈장분리반출술에서 사용되는 원심분리기, 막 필터 및 세포 분리기, 및 혈액 및 혈액 제제를 위한 백(bag) 및 용기이다.
추가로, 의료 보조기구 및 장치는 또한 치과에서 사용되는 보조기구 및 기기이다.
인공 표면은 비-생체 물질로 만들어진 표면을 나타낸다.
특히, 화학식 I의 화합물에 대한 개시내용과 관련하여, 예를 들어 그의 제법과 관련하여, WO 01/47919의 개시내용을 참조한다.
접촉 활성화 억제의 측정
내인성 혈액 응고 시스템의 인자에 대한 효과를 검출하는 포괄적인 혈장 응고 시험인 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)에 의해 접촉 활성화를 측정할 수 있었다.
PTT 시약은, 음으로 하전된 이질적 표면을 모방하는 카올린(kaolin) 현탁액 ("실리케이트"임)과 인자 XII가 인자 XIIa로 전환하기 위한 표면으로서 요구되는 세팔린 (인지질임)의 혼합물이다. 이질적 표면, 인지질 및 Ca2 +의 존재하에, 인자 XII는 인자 XIIa로 전환된다.
상기 PTT 시약을 특수하게 준비한 혈장 (실시예 참조)에 첨가하였다. 필수적인 Ca2 + 이온이 존재하는 경우 (즉, 이염화칼슘 용액의 첨가에 의해) 응고가 촉발되었다. 따라서, Ca2 + 첨가와 응고 개시 사이의 시간을 측정하고, aPTT의 2배 연장을 일으키는 억제제의 농도를 [μM로] 기록하였다.
부분 트롬보플라스틴 시간을 측정함으로써 접촉 활성화를 측정하였다. 시험 원칙은 다음과 같다: 혈장 샘플을 부분 트롬보플라스틴 세팔린 (토끼 뇌로부터의 인지질) 및 표면 활성화제인 카올린의 혼합물로 처리하였다. 이로 인해, 피브린을 형성시키는 내인성 응고 시스템의 접촉 활성화가 시작되었다.
부분 트롬보플라스틴 시간의 측정을 위해, 시험전 10일 이내에 응고에 영향을 미치는 어떠한 약물치료도 받지 않은 남녀 모두의 건강한 자원자로부터의 혈액을 사용하였다. 항응고제로서 시트르산나트륨을 함유하는 모노벳(Monovettes) (자 르슈테트(Sarstedt), 독일 뉨브레흐트 소재)에 혈액을 수집하였다 (시트레이트:혈액 = 1:9). 혈소판이 거의 함유되지 않은 혈장을 수득하기 위해, 시트레이트 (3.8％) 처리된 전혈액을 2500 g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하고, -20℃에서 보관하였다. 응고 시간 측정을 위해, 혈소판이 거의 함유되지 않은 혈장의 분취량 (0.1 ml)을 증가하는 농도의 시험 물질 또는 상응하는 용매와 함께 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 후속적으로, 제조자 (PTT 시약(PTT Reagent, 등록상표), 로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics))의 지시에 따라 응고 시간을 측정하였다. 이를 위한 절차는 다음과 같다: PTT 시약 0.1 ml를 피펫을 이용하여 혈장으로 옮기고, 샘플을 37℃에서 3분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 염화칼슘 용액 0.1 ml를 첨가함으로써 혈액응고측정기에서 응고를 촉발시켰다. 이러한 방식으로, 선택된 화합물에 대한 aPTT의 2배 연장을 측정하였다.
Figure 112009012188407-PCT00004
Figure 112009012188407-PCT00005

Claims (10)

  1. 의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면을 코팅 및/또는 처리하기 위한 하기 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물의 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112009012188407-PCT00006
    상기 식에서,
    R1은 1회 이상 임의로 치환될 수 있는, 임의로 벤조축합된 티오펜 (티에닐)을 나타내고;
    R2는 임의의 유기 잔기를 나타내고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6) 알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이
    R1이 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸의 군으로부터의 잔기에 의해 5-위치에서 치환된 2-티오펜을 나타내고;
    R2가 D-A-를 나타내고, 여기서
    잔기 "A"가 페닐렌을 나타내고,
    잔기 "D"가 포화된 5- 또는 6-원 헤테로고리를 나타내며, 이는 질소 원자를 통해 "A"와 연결되어 있고, 연결하는 질소 원자에 직접적으로 인접한 카르보닐 기를 가지며, 탄소 고리원은 S, N 및 O의 범위로부터의 헤테로 원자에 의해 대체될 수 있고,
    여기서, 상기 정의된 기인 "A"는 옥사졸리디논에 대한 연결을 기준으로 메타 위치에서 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 시아노의 군으로부터의 잔기에 의해 임의로 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 수소를 나타내는 화합물, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물인 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 화학식
    Figure 112009012188407-PCT00007
    의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물인 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면상의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 방지하기 위해, 의료 보조기구 및/또는 장치의 인공 표면을 코팅 및/또는 처리하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  5. 카테터 및 기타 의료 보조기구 및 장치의 세척 및/또는 전처리에 있어서, 하나 이상의 다른 활성 물질과 임의로 조합된 제1항에 정의된 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 화합물이 화학식
    Figure 112009012188407-PCT00008
    의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드, 및 그의 염, 그의 용매화물 및 그의 염의 용매화물인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 카테터 및 기타 의료 보조기구 및 장치의 표면상의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 방지하기 위해, 카테터 및 기타 의료 보조기구 및 장치를 세척 및/또는 전처리하기 위한, 제5항 또는 제6항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물로 코팅된 의료 보조기구 및/또는 장치를 사용함으로써, 인공 표면상의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 처리 및/또는 예방하기 위한 방법.
  9. 인공 표면상의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 처리 및/또는 예방하기에 적합한 다른 활성 물질의 국소 및/또는 전신적 투여와 조합하여, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물로 코팅된 의료 보조기구 및/또는 장치를 사용함으로써, 인공 표 면상의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 처리 및/또는 예방하기 위한 방법.
  10. 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 전신적 투여와 조합하여, 상기 화학식 I의 화합물로 코팅된 의료 보조기구 및/또는 장치를 사용함으로써, 인공 표면상의 피브린 침착 및/또는 혈전 형성을 처리 및/또는 예방하기 위한 방법.
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