CN101522229A - 医学辅助器具和设备的人工表面的涂覆以及净化和/或预处理导管和其它医学辅助器具和设备 - Google Patents

医学辅助器具和设备的人工表面的涂覆以及净化和/或预处理导管和其它医学辅助器具和设备 Download PDF

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CN101522229A CNA2007800364631A CN200780036463A CN101522229A CN 101522229 A CN101522229 A CN 101522229A CN A2007800364631 A CNA2007800364631 A CN A2007800364631A CN 200780036463 A CN200780036463 A CN 200780036463A CN 101522229 A CN101522229 A CN 101522229A
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Abstract

本发明涉及具有抗凝血作用的因子Xa(FXa)抑制剂的用途，其用于用以防止纤维蛋白沉积和/或血块和血栓形成的医学辅助器具和/或设备的人工表面的抗血栓形成涂覆和/或治疗，和FXa抑制剂在净化和/或预处理导管和其它医学辅助器具和设备中的用途。

Description

医学辅助器具和设备的人工表面的涂覆以及净化和/或预处理导管和其它医学辅助器具和设备
技术领域
本发明涉及具有抗凝血作用的因子Xa(FXa)抑制剂的用途，其用于用以防止纤维蛋白沉积和/或血块和血栓形成的医学辅助器具(Hilfsmitteln)和/或设备的人工表面的抗血栓形成涂覆和/或治疗，和FXa抑制剂在净化和/或预处理导管和其它医学辅助器具和设备中的用途。
背景技术
人工表面的应用对于医学应用具有显著的重要性，然而，由于人工表面通常是非生物相容的，因此它们的应用受到了显著的限制。它们在医学技术中的应用通常会引起问题，这是因为当它们一旦与体液(比如血液或者血液制品)接触时，蛋白质和血小板在多种表面上的吸附/积聚和所用的表面的凝血活性。由于接触，固有的血液凝固系统将被激活(接触激活作用)。该接触激活作用导致凝血因子X(FX)被活化为FXa。FXa进而将凝血酶原裂解成凝血酶(FIIa)，并且由此导致血液凝固和由此导致凝块形成或者血栓形成。此外，通过粘附到人工表面，血小板(凝血细胞)会被激活。活化的血小板在凝块过程中具有增强作用。医学辅助器具或者设备的功能会不利地受到血块的影响。此外，会发生血栓形成和由此导致血管闭塞或者血栓栓塞，成为多种血栓栓塞性并发症的病因，比如心肌梗塞、脑梗塞、肺栓塞。
抑制FXa活性和由此预防凝血酶形成的物质能够防止由接触激活作用引发的血液凝固和由此预防纤维蛋白沉积和血栓形成(Thromben)。
基于以下事实，用于预防在人工表面上形成纤维蛋白沉积和血栓形成的FXa抑制剂的系统给药是复杂的，这一方面取决于人工表面的应用，抗凝血剂必须长期给药，和在短期和长期应用中可能产生的出血并发症。用FXa抑制剂对人工表面的涂覆使得局部延长医疗成为可能和由此可以提供显著的优点。由此，医学辅助器具或者设备与FXa抑制剂的联用使得活性物质能够达到高局部浓度，不会产生不期望的系统副作用(例如，出血或者中风)。
为了实现该目的，医学辅助器具和/或设备可以用含有活性物质的漆料材料进行涂覆。活性物质的释放通过以下方式发生，由漆料中扩散或者在使用可生物降解的漆料系统时，通过漆料降解发生。
另一种先前描述的可能方法是在医学辅助器具和/或设备的表面上制备小的空腔或者微孔，其中可以嵌入活性物质或者含有活性物质的聚合物漆料系统(参见，例如EP-A-0 950 386)。然后，可以施加不含活性物质的漆料。释放通过扩散或者降解或者两种方法的结合进行。
此外，含有活性物质的医学辅助器具和/或设备可以通过将活性物质熔化-嵌入聚合物载体中进行生产，例如通过注塑成型工艺进行生产。利用这些医学辅助器具和/或设备，活性物质的释放通常通过扩散进行。
适于涂覆医疗设备外表面的因子Xa抑制剂描述在WO 01/047919中。所述物质是抑制外源性和固有的血液凝固系统和由此可以用于防止接触激活作用的有效、选择性FXa抑制剂。
发明内容
惊人地，现已发现式(I)的噁唑烷酮适用于这种治疗类型，其特别是可以用作抗凝血剂和作为凝血因子Xa的选择性抑制剂，并且详述在WO 01/47919中。其中一般描述的化合物和尤其是其中具体描述的化合物是本发明的明确的说明书的一部分。
本发明涉及一种或者多种式(I)化合物及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物用于涂覆和/或处理医学辅助器具和/或设备的人工表面的用途
Figure A200780036463D00061
其中
R1表示任选苯并稠合的噻吩(噻吩基)，其可以任选被单取代或者被多取代；
R2表示任何有机残基；
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或者不同，并表示氢或者(C1-C6)烷基。
优选以下式(I)化合物及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物用于涂覆和/或处理医学辅助器具和/或设备的人工表面的用途，其中
R1表示任选苯并稠合的噻吩(噻吩基)，其可以任选被选自卤素、氰基、硝基、氨基、氨甲基、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷氧基、咪唑啉基、-C(＝NH)NH2、氨基甲酰基和单-和二-(C1-C4)烷基氨基羰基的残基单取代或者多取代，其中(C1-C8)烷基自身可以任选被卤素单取代或者多取代，
R2表示以下基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中
残基“A”表示(C6-C14)芳基，优选(C6-C10)芳基，特别是苯基或者萘基，非常特别优选苯基；
残基“B”表示5-或者6-元芳香族杂环，其含有至多3个选自S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链成员，特别是至多2个杂原子和/或杂链成员；
残基“D”表示饱和或者部分不饱和的、单环或者二环、任选苯并稠合的4-～9-元杂环，其含有至多三个选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链成员；
残基“M”表示-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-、-SO2-或者共价键；
其中
先前定义的基团“A”、“B”和“D”各自可以任选被选自以下的残基单取代或者多取代：卤素、三氟甲基、氧代、氰基、硝基、氨基甲酰基、吡啶基、(C1-C6)烷酰基、(C3-C7)环烷酰基、(C6-C14)芳基羰基、(C5-C10)杂芳基羰基、(C1-C6)烷酰氧基甲氧基、(C1-C4)羟基烷基羰基、-COOR27、-SO2R27、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OR30、-NR30R31、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，
其中(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基自身可以任选被选自氰基、-OR27、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的残基取代，
其中
v表示0或者1，和
R27、R28和R29相同或者不同，并且相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷酰基、氨基甲酰基、三氟甲基、苯基或者吡啶基，
和/或
R27和R28或者R27和R29分别与它们键接的氮原子合起来形成具有至多三个，优选至多两个，相同或者不同的选自N、O和S的杂原子的饱和或者部分不饱和的5-～7-元杂环，和
R30和R31相同或者不同，并且相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)氨基烷基、二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、-CH2C(NR27R28)＝NR29或者-COR33，
其中
R33表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)氨基烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷酰基-(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、可以任选被苯基或者乙酰基取代的(C1-C8)烷基、(C6-C14)芳基、(C5-C10)杂芳基、三氟甲基、四氢呋喃基或者丁内酯，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或者不同，并表示氢或者(C1-C6)烷基。
还优选以下式(I)化合物及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物用于涂覆和/或处理医学辅助器具和/或设备的人工表面的用途，其中
R1表示噻吩(噻吩基)，特别是2-噻吩，其可以任选被卤素(优选氯或者溴)、氨基、氨甲基或者(C1-C8)烷基(优选甲基)单取代或者多取代，其中(C1-C8)烷基残基自身可以任选被卤素(优选氟)单取代或者多取代，
R2表示以下基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中
残基“A”表示(C6-C14)芳基，优选(C6-C10)芳基，特别是苯基或者萘基，非常特别优选苯基；
残基“B”表示5-或者6-元芳香族杂环，其含有至多3个选自S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链成员，特别是至多2个杂原子和/或杂链成员；
残基“D”表示饱和或者部分不饱和的4-～7-元杂环，其含有至多三个选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链成员；
残基“M”表示-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-或者共价键；
其中
先前定义的基团“A”、“B”和“D”各自可以任选被选自以下的残基单取代或者多取代：卤素、三氟甲基、氧代、氰基、硝基、氨基甲酰基、吡啶基、(C1-C6)烷酰基、(C3-C7)环烷酰基、(C6-C14)芳基羰基、(C5-C10)杂芳基羰基、(C1-C6)烷酰氧基-甲氧基、-COOR27、-SO2R27、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OR30、-NR30R31、(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基，
其中(C1-C6)烷基和(C3-C7)环烷基自身可以任选被选自氰基、-OR27、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的残基取代，
其中
v表示0或者1，和
R27、R28和R29相同或者不同，并且相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基或者(C3-C7)环烷基，
和/或
R27和R28或者R27和R29分别与它们键接的氮原子合起来形成具有至多三个，优选至多两个，相同或者不同的选自N、O和S的杂原子的饱和或者部分不饱和的5-～7-元杂环，和
R30和R31相同或者不同，并且相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)氨基烷基、二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷酰基、(C6-C14)芳基羰基、(C5-C10)杂芳基羰基、(C1-C4)烷基氨基羰基或者-CH2C(NR27R28)＝NR29，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或者不同，并表示氢或者(C1-C6)烷基。
特别优选以下式(I)化合物及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物用于涂覆和/或处理医学辅助器具和/或设备的人工表面的用途，其中
R1表示噻吩(噻吩基)，特别是2-噻吩，其可以任选被卤素(优选氯或者溴)或者(C1-C8)烷基(优选甲基)单取代或者多取代，其中(C1-C8)烷基残基自身可以任选被卤素(优选氟)单取代或者多取代，
R2表示以下基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中
残基“A”表示苯基或者萘基，特别是苯基；
残基“B”表示5-或者6-元芳香族杂环，其含有至多2个选自S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子；
残基“D”表示饱和或者部分不饱和的5-或6-元杂环，其含有至多两个选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子和/或杂链成员；
残基“M”表示-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或者共价键；
其中
先前定义的基团“A”、“B”和“D”各自可以任选被选自以下的残基单取代或者多取代：卤素、三氟甲基、氧代、氰基、吡啶基、(C1-C3)烷酰基、(C6-C10)芳基羰基、(C5-C6)杂芳基羰基、(C1-C3)烷酰氧基甲氧基、-C(NR27R28)＝NR29、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OH、-NR30R31、(C1-C4)烷基；和环丙基、环戊基或者环己基，
其中(C1-C4)烷基和环丙基、环戊基或者环己基自身可以任选被选自氰基、-OH、-OCH3、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的残基取代，
其中
v表示0或者1，优选0；和
R27、R28和R29相同或者不同，并且相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基或者环丙基、环戊基或者环己基；
和/或
R27和R28或者R27和R29可以分别与它们键接的氮原子合起来形成具有至多两个相同或者不同的选自N、O和S的杂原子的饱和或者部分不饱和的5-～7-元杂环，和
R30和R31相同或者不同，并且相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基、环丙基、环戊基、环己基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)氨基烷基、二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷酰基或者苯基羰基，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或者不同，并表示氢或者(C1-C6)烷基。
特别优选以下式(I)化合物及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物用于涂覆和/或处理医学辅助器具和/或设备的人工表面的用途，其中
R1表示2-噻吩，其可以任选在5位上被选自氯、溴、甲基或者三氟甲基的残基取代，
R2表示以下基团之一：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中
残基“A”表示苯基或者萘基，特别是苯基；
残基“B”表示5-或者6-元芳香族杂环，其含有至多2个选自S、N、NO(N-氧化物)和O的杂原子；
残基“D”表示饱和或者部分不饱和的5-或6-元杂环，其含有氮原子和任选一个选自S、SO、SO2和O的其他杂原子和/或杂链成员，或者至多两个选自S、SO、SO2和O的杂原子和/或杂链成员；
残基“M”表示-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或者共价键；
其中
先前定义的基团“A”、“B”和“D”各自可以任选被选自以下的残基单取代或者多取代：卤素、三氟甲基、氧代、氰基、吡啶基、(C1-C3)烷酰基、(C6-C10)芳基羰基、(C5-C6)杂芳基羰基、(C1-C3)烷酰氧基甲氧基、-CONR28R29、-SO2NR28R29、-OH、-NR30R31、(C1-C4)烷基；和环丙基、环戊基或者环己基，
其中(C1-C4)烷基和环丙基、环戊基或者环己基自身可以任选被选自氰基、-OH、-OCH3、-NR28R29、-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的残基取代，
其中
v表示0或者1，优选0；和
R27、R28和R29相同或者不同，并且相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基或者环丙基、环戊基或者环己基；
和/或
R27和R28或者R27和R29可以分别与它们键接的氮原子合起来形成具有至多两个相同或者不同的选自N、O和S的杂原子的饱和或者部分不饱和的5-～7-元杂环，和
R30和R31相同或者不同，并且相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基、环丙基、环戊基、环己基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)氨基烷基、二-(C1-C4)烷基氨基-(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷酰基或者苯基羰基，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或者不同，并表示氢或者(C1-C4)烷基。
非常特别优选以下式(I)化合物及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物用于涂覆和/或处理医学辅助器具和/或设备的人工表面的用途，其中
R1表示2-噻吩，其在5位上被选自氯、溴、甲基或者三氟甲基的残基取代，
R2表示D-A-：
其中
残基“A”表示亚苯基；
残基“D”表示饱和5-或者6-元杂环，
其经氮原子与“A”连接，
其具有与连接的氮原子直接相邻的羰基和
其中碳环成员可以被选自S、N和O的杂原子替换；
其中
先前定义的基团“A”可以在相对于连接噁唑烷酮的间位上任选被选自氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或者氰基的残基单取代或者二取代，
R3、R4、R5、R6、R7和R8表示氢。
还非常特别优选具有下式的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺的WO 01/47919的实施例44的化合物及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物用于涂覆和/或处理医学辅助器具和/或设备的人工表面的用途
Figure A200780036463D00141
关于式(I)化合物的公开，例如关于它们的制备，明确参考WO01/47919的公开内容。
本发明描述了一种或者多种式(I)化合物，任选结合一种或者多种其它活性物质，用于涂覆和/或处理医学辅助器具和/或设备的人工表面的用途。
本发明描述了式(I)化合物用于涂覆和/或处理医学辅助器具和/或设备的人工表面以防止纤维蛋白沉积和/或血栓形成在其表面上的用途。
本发明描述了涂覆有式(I)化合物的医学辅助器具和/或设备用于防止纤维蛋白沉积和/或血栓形成在其表面上的用途。
本发明还描述了用于防止纤维蛋白沉积和/或血栓形成在人工表面上的方法，其中使用一种或者多种式(I)化合物。在该应用中，式(I)化合物可以系统使用或者优选以涂覆有式(I)化合物的医学辅助器具和/或设备的形式使用。
通过在医学辅助器具和/或设备上局部施用式(I)化合物，成功地降低了用于防止纤维蛋白沉积和/或血栓形成在人工表面上所需的药物的剂量。由此，不希望的系统作用可以得到最小化。同时，局部浓度可以得到提高和由此效力得到提高。
除此之外，除了根据本发明的施加之外，适于处理和/或预防血栓形成的活性物质的系统和/或局部给药可以得到实现，比如，例如和优选阿昔单抗、依非巴特、替罗非班、乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷或者普拉格雷(Prazugrel)。优选用式(I)化合物进行另外的系统处理，特别是通过口服给药。
本发明还描述了通过使用涂覆有式(I)化合物的医学辅助器具和/或设备治疗和/或预防纤维蛋白沉积和/或血栓形成在人工表面上的方法。
本发明还描述了通过使用涂覆有式(I)化合物的医学辅助器具和/或设备，结合局部和/或系统给药适于治疗和/或预防纤维蛋白沉积和/或血栓形成在人工表面上的其它活性物质，治疗和/或预防纤维蛋白沉积和/或血栓形成在人工表面上的方法。
本发明还描述了通过使用涂覆有式(I)化合物的医学辅助器具和/或设备，结合系统给药式(I)化合物，治疗和/或预防纤维蛋白沉积和/或血栓形成在人工表面上的方法。
为了制备涂覆有根据本发明的式(I)化合物的释放系统，使用常规的医学辅助器具和设备，其中医学辅助器具或者设备由玻璃、金属、金属合金或者不可降解的塑料中的任何一种构成，不可降解的塑料比如，例如和优选聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚氨酯和/或聚四氟乙烯(PTFE)。
所述医学辅助器具和/或设备涂覆有式(I)化合物。另外地，对于非金属医学辅助器具和/或设备，式(I)化合物可以被直接结合进用于生产医学辅助器具和/或设备所用的材料中。
为了进行涂覆，将载体材料与式(I)化合物混合。对于在此使用的载体材料，优选使用聚合物载体，特别是生物相容的、不能生物降解的聚合物或者聚合物混合物，比如，例如和优选聚丙烯酸酯和其共聚物(比如，例如和优选聚(羟乙基)甲基丙烯酸甲酯)、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素酯和纤维素醚、氟化聚合物(比如，例如和优选PTFE)、聚乙酸乙烯酯和其共聚物、交联和非交联的聚氨酯、聚醚或者聚酯、聚碳酸酯、聚二甲基硅氧烷。另外地，还可以将生物相容的、可生物降解的聚合物或者聚合物混合物用作聚合物载体，比如，例如和优选丙交酯和乙交酯的聚合物或者共聚物、己内酯和乙交酯的聚合物或者共聚物、其它聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚氨基酸、多糖、聚亚氨基碳酸酯、聚磷腈和聚(醚-酯)共聚物。
还适于作为聚合物载体的是可生物降解的和/或不能生物降解的聚合物的混合物。活性物质的释放速度通过这些混合物进行最优化调节。
对于经涂覆的医学辅助器具和/或设备的生产，优选将式(I)化合物和载体的混合物溶于适宜的溶剂中。然后，通过多种技术将这些溶液施加在医学辅助器具和/或设备上，比如，例如喷雾、浸渍或者涂刷。在随后或者同时除去溶剂之后，由此获得用含有活性物质的漆料处理的医学辅助器具和/或设备。另外地，还可以将式(I)化合物和载体的混合物熔化和通过相同的施加方法进行施加。
为了使得医学辅助器具和/或设备的外和/或内表面积增加，优选对医学辅助器具和/或设备进行预处理。通过这种方法，负载可能性得到增加和更大量的漆料(活性物质/聚合物)可以被施加。对于医学辅助器具和/或设备的预处理，例如使用多种蚀刻技术而且用电离辐射进行处理。同样地，借助于多种技术，可以在医学辅助器具和/或设备上形成微孔或者空腔。
涂覆有式(I)化合物的医学辅助器具和/或设备的活性物质含量通常为0.001重量％～50重量％，优选0.01重量％～30重量％，特别优选0.1重量％～15重量％。
在使用非金属医学辅助器具和/或设备时，式(I)化合物还可以直接被结合入医学辅助器具和/或设备中，例如作为熔体结合入。在此，通过常规技术将含有活性物质的聚合物载体物料处理成最终的含活性物质形式，例如通过注塑成型工艺。在此，活性物质的释放通常通过扩散进行。
具有结合入的式(I)化合物的医学辅助器具和/或设备的活性物质含量通常为0.001重量％～70重量％，优选0.01重量％～50重量％，特别优选0.1重量％～30重量％。
涂覆有式(I)化合物的医学辅助器具和/或设备任选另外涂有膜。该膜例如和优选用于控制药物释放和/或用于保护含有活性物质的医学辅助器具和/或设备对抗外界影响。
此外，通过加入到清洗液或者适当的预处理试剂中，FXa抑制剂还可以用于净化和/或预处理例如导管和其它上述医学辅助器具和设备，以防止被血液或者血液制品接触激活。
本发明进一步描述了一种或者多种式(I)化合物，任选结合一种或者多种其它活性物质，在净化和/或预处理导管和其它医学辅助器具和设备中的用途。
适于医疗器械净化的市售洗涤液都适于作为洗涤液。
优选具有下式的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺的WO 01/47919的实施例44的化合物及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物在净化和/或预处理导管和其它医学辅助器具和设备中的用途
Figure A200780036463D00171
本发明进一步描述了式(I)化合物在净化和/或预处理导管和其它医学辅助器具和设备中用于防止纤维蛋白沉积和/或血栓形成在其表面上的用途。
医学辅助器具和设备表示所有的具有与人类血液或者动物血液和血液制品接触的表面的医疗制品和装置，例如和优选注射针(皮下针)、插管、软管(管)、软管联接件、注射器、导管(比如施用导管、留置导管、留置中枢静脉导管)、用于导管造管术的经皮血管内介入的辅助器具(比如气囊导管(气球)、切除激光导管、(血管内激光装置)、旋转导管、切除导管、(导丝))、用于静脉内药物递送的孔系统和外科缝合材料和用于药物递送的辅助器具。
此外，医学辅助器具和设备表示用于体外应用的装置，比如血液氧合器、血泵、血液传感器、检测器、血道、肾透析设备、透析膜、去毒柱体和心肺机。
此外，医学辅助器具和设备表示植入的假体，比如血管修复术、旁路修复术、起搏器导线和-电极、心脏瓣膜、静脉瓣和其它植入片。
此外，医学辅助器具和设备还表示安装于血管或者心脏内的那些辅助器具和装置，例如用于记录数据，比如血管内的超声探针和EKG电极，和用于修复手术，例如心脏功能辅助泵和人造器官(比如人造心脏)。
此外，医学辅助器具和设备还表示在血液和血液制品的处理和供应中需要的那些辅助器具和装置，比如用于例如用于血浆提取法中的血浆分离辅助器具，例如离心机、膜滤器、细胞分离器，和血液和血液制品袋和容器。
此外，医学辅助器具和设备还表示用于牙科中的那些辅助器具和装置。
人工表面表示由非生物材料构成的表面。
具体实施方式
实施例
关于式(I)化合物的公开，例如关于其制备，明确参考WO 01/47919的公开内容。
抑制接触激活作用的测定
接触激活作用可以通过检测对固有血液凝固系统的因素有影响的球形血浆凝固测试进行测量，测量活化的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)。
PTT试剂是模拟带负电荷的外来表面的高岭土-悬浮液(其为“硅酸盐”)和脑磷脂(其为磷脂)的混合物，将因子XII转化为因子XIIa需要磷脂作为表面。在外来表面、磷脂和Ca2+存在下，因子XII被转化为因子XIIa。
将该PTT试剂加入到特别制备的血浆(参见实施例)中。当需要的Ca2+离子存在时，即加入二氯化钙溶液之后，凝固得到溶解。然后测量Ca2+加入和凝固发生之间的时间，和给出导致aPTT双倍延长的抑制剂浓度[以μM表示]。
接触激活作用通过测定部分促凝血酶原激酶时间进行确定。测试原理如下：血浆样品被混以部分促凝血酶原激酶脑磷脂(来源于兔脑的磷脂)和表面活性剂高岭土的混合物。由此，导致纤维蛋白形成的固有凝固系统的接触激活作用得到启动。
为了测定部分促凝血酶原激酶时间，使用未在最后十天内接受任何影响凝固的药物的两性健康志愿者的血液。将血液收集在Monovetten(Sarstedt，Nümbrecht)中，其中含有柠檬酸钠(1份柠檬酸盐+9份血液)作为抗凝血剂。为了获得贫血小板血浆，在2500g下将柠檬酸盐(3.8％)全血在4℃下离心10分钟和贮存在-20℃下。为了测定凝固时间，等份贫血小板血浆(0.1ml)用升高浓度的测试物质或者相应的溶剂在37℃下培养10分钟。随后，凝固时间根据厂商说明书确定(PTT-
Figure A200780036463D00181
Roche Diagnostics)。对此，方法如下：将0.1ml PTT试剂移液入血浆中，和在37℃下将样品培养三分钟。然后，通过加入0.1ml氯化钙溶液，在血凝度计中溶解凝固和测量凝固的开始时间(Gerinnungseintritt)。按照这种方式，对于选择的化合物确定aPTT的两倍延长时间。
表A
Figure A200780036463D00191
Figure A200780036463D00201

Claims (10)

1、一种或者多种式(I)化合物及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物用于涂覆和/或处理医学辅助器具和/或设备的人工表面的用途，
Figure A200780036463C00021
其中
R1表示任选苯并稠合的噻吩(噻吩基)，其可以任选被单取代或者被多取代；
R2表示任何有机残基；
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或者不同，并表示氢或者(C1-C6)烷基。
2、根据权利要求1的用途，其特征在于，
R1表示2-噻吩，其在5位上被选自氯、溴、甲基或者三氟甲基的残基取代，
R2表示D-A-：
其中
残基“A”表示亚苯基；
残基“D”表示饱和5-或者6-元杂环，
其经氮原子与“A”连接，
其具有与连接的氮原子直接相邻的羰基，和
其中环碳成员可以被选自S、N和O的杂原子替换；
其中
先前定义的基团“A”可以在相对于连接噁唑烷酮的间位上任选被选自氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或者氰基的残基单取代或者二取代，
R3、R4、R5、R6、R7和R8表示氢，
及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物。
3、根据权利要求1或2的用途，其特征在于，所述化合物为下式的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-甲酰胺，
Figure A200780036463C00031
及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物。
4、如权利要求1～3之一定义的式(I)化合物用于涂覆和/或处理医学辅助器具和/或设备的人工表面的用途，其用于防止纤维蛋白沉积和/或血栓形成在其表面上。
5、如权利要求1中所定义的一种或多种式(I)化合物任选结合一种或者多种其它活性物质在净化和/或预处理导管和其它医学辅助器具和设备中的用途。
6、根据权利要求5的用途，其特征在于，所述化合物为下式的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-甲酰胺，
及其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物。
7、如权利要求5或者6中所定义的式(I)化合物在净化和/或预处理导管和其它医学辅助器具和设备中的用途，其用于防止纤维蛋白沉积和/或血栓形成在其表面上。
8、一种用于治疗和/或预防纤维蛋白沉积和/或血栓形成在人工表面上的方法，其通过使用涂覆有如权利要求1中所定义的式(I)化合物的医学辅助器具和/或设备。
9、一种用于治疗和/或预防纤维蛋白沉积和/或血栓形成在人工表面上的方法，其通过使用涂覆有如权利要求1所定义的式(I)化合物的医学辅助器具和/或设备，结合局部和/或系统给药适于治疗和/或预防纤维蛋白沉积和/或血栓形成在人工表面上的其它活性物质来进行。
10、一种用于治疗和/或预防纤维蛋白沉积和/或血栓形成在人工表面上的方法，其通过使用涂覆有如权利要求1所定义的式(I)化合物的医学辅助器具和/或设备，结合系统给药式(I)化合物来进行。
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