CN1882350A - 控制动物中血管发生的方法 - Google Patents

控制动物中血管发生的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1882350A
CN1882350A CNA2004800336623A CN200480033662A CN1882350A CN 1882350 A CN1882350 A CN 1882350A CN A2004800336623 A CNA2004800336623 A CN A2004800336623A CN 200480033662 A CN200480033662 A CN 200480033662A CN 1882350 A CN1882350 A CN 1882350A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pectin
blood vessel
disease
chemical compound
modified
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800336623A
Other languages
English (en)
Inventor
Y·常
V·萨萨克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlycoGenesys Inc
Original Assignee
GlycoGenesys Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlycoGenesys Inc filed Critical GlycoGenesys Inc
Publication of CN1882350A publication Critical patent/CN1882350A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/732—Pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/23—Carbohydrates
    • A61L2300/232—Monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/45—Mixtures of two or more drugs, e.g. synergistic mixtures
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

通过使用与细胞表面半乳凝集素相互作用的治疗性物质控制依赖于血管发生或由血管发生调节的疾病状况。特定的治疗性物质包含具有附于其上的末端为糖的侧链的聚合物主链。公开了具体的治疗性物质，其中所述聚合物主链基于聚半乳糖醛酸，并且所述侧链末端为阿拉伯糖或半乳糖。

Description

控制动物中血管发生的方法
发明领域
本发明涉及用于控制动物中血管发生的方法和组合物。更具体地，本发明涉及用于治疗疾病的材料和方法，在所述疾病中血管发生是一种因素。最具体地，本发明涉及通过利用与半乳凝集素如半乳凝集素-3相互作用的化合物来控制血管发生的方法和材料。
发明背景
医学科学已经认识到在大量不同疾病状况的起始和/或增生中血管发生是一种重要的因素。在正常生理条件下，人和其它动物只在非常特定的有限位置中进行血管发生。例如，正常情况下在伤口愈合、胎儿和胚胎发育，以及在黄体、子宫内膜和胎盘的形成中观察到血管发生。已经发现血管发生的进程在许多疾病状态中改变，并且在许多情况下，与疾病相关联的病理损伤与不受控制的血管发生相关。
受控制和不受控制的血管发生都被认为以相似的方式进行。由基膜包围的内皮细胞和外皮细胞形成毛细血管。血管发生以由内皮细胞和白细胞释放的酶导致的基膜侵蚀而开始。随后排列在血管内腔的内皮细胞穿过基膜而突出。血管生成刺激剂诱导内皮细胞穿过被侵蚀的基膜而迁移。迁移的细胞形成母血管的“芽”，在那里内皮细胞进行有丝分裂和增殖。所述内皮性芽彼此融合以形成毛细管环，生成新的血管。新的微脉管系统的产生能够起始或加剧疾病状况。
持久的、不受调控的血管发生出现在多种疾病状态中，包括由内皮细胞导致的肿瘤转移和异常生长，并且支持在这些状况中所见到的病理损伤。由于不受调控的血管发生而产生的不同病理状态已经一起被分类为血管生成依赖型或血管生成关联型疾病。针对血管生成过程的疗法可以导致这些疾病的消除或缓解。
现有技术已经作过许多尝试以发展能够控制血管发生的物质和疗法。不过，许多在体外好像有希望的物质被证明当在体内进行应用时是相对无效的。而且，许多这些物质已经被证明是不稳定的、有毒的或难以使用的。因此，对于能够以可靠方式控制血管发生的另外的方法和物质有需求。
发明概述
本发明认识到半乳凝集素在调节血管发生中起着显著作用。本发明进一步认识到与半乳凝集素(例如，半乳凝集素-3)相互作用的化合物能够控制疾病状况，在所述疾病状况中血管发生起一定作用。
本文公开了一种在生物中控制血管发生的方法。该方法包括向生物施用治疗上有效量的结合半乳凝集素(例如，半乳凝集素-3)的化合物。在具体的实施方案中，所述治疗上有效的化合物包含部分地或基本上去甲氧基化的半乳糖醛酸，其被鼠李糖残基所间断。在其它情况下，所述化合物的特征可以为具有依附于其上的侧链的聚合物主链，所述侧链的末端为半乳糖或阿拉伯糖单元。在具体的情况下，所述化合物包含修饰过的果胶，特别是pH-修饰的果胶、酶催化修饰的果胶和/或热修饰的果胶。
所述化合物可以以经口、经鼻、经皮、局部或通过注射或通过吸入给药。
在特定的实施方案中，本发明的治疗性处理针对依赖于新血管形成的疾病。
附图简述
图1显示了GCS-100对HUVEC细胞迁移的作用。
图2显示了GCS-100抑制HUVEC细胞迁移。
图3显示了GCS-100抑制I125-标记的VEGF结合HUVEC细胞。
图4显示了GCS-100抑制I125-标记的VEGF结合HUVEC细胞。
图5显示了GCS-100对EC迁移的抑制。
发明详述
本发明认识到了半乳凝集素在血管发生中的作用，并且提供了治疗性物质，其将有利地与半乳凝集素(例如，半乳凝集素-3)相互作用从而调节或预防依赖于血管发生的疾病的临床表现。具体地，本发明认识到特定的糖类物质将结合或否则与半乳凝集素剂相互作用并且由此改变它们与细胞结构的相互作用，并且由此控制血管的发生。如本所用的，术语“血管发生”意思是新血管产生和生长成组织或器官。
半乳凝集素包含一个蛋白家族，其由植物和动物细胞表达，并且其结合β-半乳糖苷糖。这些蛋白质可以存在于细胞表面上、细胞质中和在细胞外液中。它们一般具有29-34kD的分子量；它们具有对于含有β-半乳糖苷物质的亲和性，并且已经发现它们在多种生物学过程中起重要作用。半乳凝集素-1和半乳凝集素-3是这一家族的具体成员，其已经被发现与多种细胞结构相互作用，并且半乳凝集素-3已经被证明促进体外血管发生。
尽管已知半乳凝集素在体外结合半乳糖和其它这类简单的糖，但那些简单的糖在调节体内血管发生中并不在治疗上有效。虽然不希望被推测所束缚，本发明人于此假定这些相对小的糖分子不能阻抑、激活、抑制或者与半乳凝集素蛋白(例如，半乳凝集素-3)的其它部分相互作用。所以，用于实施本发明的优选的物质一般包含含有活性半乳凝集素结合糖位点，但具有在一定程度上比简单糖类更高的分子量的分子。这些分子优选地具有至少300道尔顿的最小分子量，并且最典型地具有10kD-200kD范围内的分子量。
一类优选类别的治疗物质包含寡聚物或多聚物，其上具有一种或多种糖如半乳糖或阿位伯糖侧链。寡聚物或多聚物的主链可以是合成的或有机的。这些物质将优选地具有3,000-150,000道尔顿范围内的分子量。应当注意在高分子量糖基的分子量测量中有一些固有的不确定性，并且测量的分子量将在一定程度上依赖于用来测量分子量的方法。本文给出的分子量基于粘度测量，并且这些技术是本领域已知的。
在某些方面，由下面的式VI和VII来描述本发明的经修饰的果胶，并且应当理解这些通式的变异体可以根据本发明的理论进行制备和使用。
同型半乳糖醛酸聚糖
-[α-GalpA-(1→4)-α-GalpA]n-                        (I)
鼠李糖半乳糖醛酸聚糖
Figure A20048003366200061
在上式中，m、n、o和p≥1，X既可以是α-GalpA也可以是α-Rhap；Ym代表侧链，它可以是线性的或带支链的糖(在链Ym中每个Y都可以独立地代表侧链内不同的糖)。糖Y可以是，但不限于，下列中的任何一个：α-Galp、β-Galp、β-Apif、β-Rhap、α-Rhap、α-Fucp，β-GlopA、α-GalpA、β-GalpA、β-DhapA、Kdop，β-Acef、α-Galp、α-Arap、β-Araf和α-Xylp。
将会理解天然果胶并不具有严格地规则性的重复结构，并且可能通过果胶的部分水解而导入另外的随机变异，从而使得Ym的身分和n与o的值可以从由上面式II所代表的p重复单元的一个重复变化到下一个重复。
本文所用的缩写的糖单体名称被定义如下：GalA：半乳糖醛酸；Rha：鼠李糖；Gal：半乳糖；Api：红芹菜糖；Fuc：岩藻糖；GlcA：葡萄糖醛酸；DhaA：3-脱氧-D-来苏糖-庚酮糖酸；Kdo：3-脱氧-D-甘露糖-2-辛酮糖酸；Ace：槭酸(3-C-羰基-5-脱氧-L-来苏糖)；Ara：阿拉伯糖。斜体的p表示吡喃糖形式，而斜体的f表示呋喃糖环。
果胶是一种复合的糖，其具有高度分枝的结构，包含具有许多分枝依附于其上的侧链的聚半乳糖醛酸主链。所述分枝产生特征为“平滑”和“多毛”的区域。已经发现果胶能够通过各种化学的、酶学的或物理学的处理而被修饰以便将分子断裂成更小的部分，这种更小的部分具有更加线性化的、部分地或基本上去甲氧基化的聚半乳糖醛酸主链，该主链带有具有减少分枝的鼠李糖残基的悬着侧链。这种物质作为经修饰的果胶是本领域已知的，并且其在治疗癌症中的效力已经得到证实。美国专利号5,895,784描述了经修饰的果胶物质、它们的制备技术以及所述物质作为各种癌症治疗剂的用途，在此将其内容并入作为参考。所述′784专利的物质被描述为通过基于pH的修饰方法进行制备，其中将果胶放入溶液中并暴露于一系列的程序化的pH变化，这导致分子断裂从而产生治疗上有效的经修饰的果胶。所述′784专利的物质最优选由柑橘果胶制备，应当理解所述经修饰的果胶可以由获自其它来源，如苹果果胶等的果胶起始物质来制备。另外，修饰过程可以通过果胶的酶催化处理或通过物理方法如加热来实现。经修饰的果胶以及它们的制备和使用技术的其它内容还公开于美国专利5,834,442和美国专利申请系列号08/024,487中，在此将其内容并入作为参考。这种类型的经修饰的果胶一般具有1-150kD的分子量。
如现有技术所公开的，这种经修饰的果胶物质具有对抗多种癌症的治疗性效力。这些物质与半乳凝集素，包括半乳凝集素-1和半乳凝集素-3相互作用，并且关于这方面还在控制疾病和状况中具有效力，在所述疾病和状况中血管发生是一种因素。根据本发明，通过使用经修饰的果胶物质和其它与半乳凝集素相互作用的物质可以控制和调节血管发生。这些物质可以口服；或通过静脉内注射；或通过直接注射入受影响的组织中，例如通过注射入关节中来进行给药。在一些情况下所述物质可以作为滴眼液、鼻喷雾剂、药膏等形式进行局部给药。另外，可以采用其它技术如经皮递送系统、吸入等。
尽管前面的讨论主要是针对基于经修饰的果胶的治疗性物质，应当理解本发明并非如此限制。根据本发明的一般性理论，可以采用能够与半乳凝集素(例如，半乳凝集素-3)相互作用和阻断半乳凝集素的广泛类别的任何成员来治疗与血管发生相关联的疾病。在优选的实施方案中，这些物质包含糖类物质，因为这些物质毒性低并且展示出与半乳凝集素强烈的相互作用。经修饰的果胶物质包含一组特别优选的糖类物质。同样地，可以类似地采用其合成的或半合成的类似物如聚半乳糖醛酸物质。
利用本领域普通技术人员已知的制剂方法可以将上述化合物提供为可药用的制剂。这些制剂可以通过标准途径进行给药。通常，所述组合可以通过局部的、经皮的、经口/鼻、直肠或胃肠外(例如，静脉内、皮下或肌内)途径进行给药。所述组合既可以通过注射也可以通过吸入进行给药。此外，所述组合可以掺入可生物降解的聚合物以便能够持续释放所述化合物，将聚合物植入需要药物递送之处的附近，例如，在肿瘤位点上。可生物降解的聚合物以及它们的用途在例如，Brem等，J.Neurosurg.74：441-446(1991)中进行了详细描述。
所述化合物的剂量将依赖于被治疗的状况、特定的化合物以及其它因素如患者的体重和状况及所述化合物的给药途径。应当理解本发明对于人医和兽医用途都具有应用性。对于人的静脉内给药，在大约5到600mg/m2/天之间，优选在大约80-400mg/m2/天之间，更加优选在大约100到300mg/m2/天之间的剂量一般是足够的。对于人的口服给药，50到6000mg/m2/天之间，优选在大约800-4000mg/m2/天之间，更加优选在大约1000到3000mg/m2/天之间的剂量一般是足够的。
所述制剂包括适于口、直肠、眼(包括玻璃体内或intracameral)、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、气管内和硬脑膜外)或吸入给药的制剂。所述制剂可以方便地以单位剂量形式存在并且可以通过传统的药学技术进行制备。这些技术包括将活性成分与药学载体或赋形剂进行缔合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或二者均一地和密切地缔合，随后，如果必要的话，使产品成型，来制备所述制剂。
适于口服给药的本发明的制剂可以作为分离的单位如每个包含预定量活性成分的硬胶囊剂、胶囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳剂或油包水乳剂和作为丸药而呈现。
片剂可以通过压缩或模压，任选地用一种或多种附加成分进行制备。压缩的片剂可以通过在合适的机器中压缩非流动形式如粉末或颗粒的活性成分来进行制备，任选地将所述活性成分与粘合剂、滑润剂、惰性稀释剂、防腐剂，表面活性剂或分散剂混合。模压的片剂可以通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂弄湿的粉末状化合物的混合物来进行制备。可以任选地对片剂进行包衣或刻痕，并且可以进行配剂从而提供其中活性成分的缓慢和受控制的释放。
适于在嘴中局部给药的制剂包括含有加味成分的止咳糖，所述加味成分通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；含有惰性活性成分如白半乳凝集素和甘油的锭剂；以及含有在合适液体载体中给药的成分的漱口剂。
适于对皮肤局部给药的制剂可以呈现为油膏、乳膏、凝胶和糊剂，其包含将要在可药用的载体中施用的成分。优选的局部递送系统是含有待给药成分的经皮贴剂。
直肠给药的制剂可以呈现为具有包含，例如，可可油或水杨酸盐的合适基质的栓剂。
其中载体是固体的适于鼻给药的制剂包括具有例如20-500微米颗粒大小的粗粉，它以这样一种方式进行给药，其中施用鼻烟，即，通过穿过鼻通道由所述粉末的容器靠近鼻而快速吸入。其中载体是液体用于给药的合适制剂，例如，鼻喷雾或鼻滴液，包括活性成分的水性或油性溶液。
适于阴道给药的制剂可以呈现为子宫托、卫生栓、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，其除了活性成分之外还包含本领域已知的合适载体。
适于胃肠外给药的制剂包括水性或非水性无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与想要接受者的血液等渗的溶解物；以及水性或非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如，封闭的安瓿和小瓶中，并且可以保存在冻干的(lyophilized)条件中，只需要在使用之前加入无菌的液体载体，例如，注射用水。临时的注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂来制备。
优选的单位剂量制剂是包含如上文叙述的给药成分的每日剂量或单位、每日亚剂量或包含其合适部分的制剂。
应当理解除了上面特别提到的成分外，本发明的制剂还可以包括其它与正在研究的制剂类型相关的本领域的其它传统药剂，例如，适于口服给药的制剂可以包括调味剂。
本发明的另一方面提供适于吸入递送到呼吸道中的气雾制剂。所述呼吸道包括上气道，其包括口咽和喉，然后是下气道，其包括气管，后接气管叉入支气管和细支气管。上气道和下气道通常被称作传导性气道。末端细支气管随后分成呼吸性细支气管，后者然后导向最终的呼吸区、肺泡或深部肺。在此，吸入递送可以是经口和或经鼻的。气雾/吸入递送的药学装置的例子包括计量吸人器(MDIs)、干粉吸入器(DPIs)和空气喷射喷雾器。人肺可以在几分钟或几小时的时间内除去或迅速降解可水解裂解的沉积的气雾剂。在上气道中，纤毛上皮细胞有助于″粘液纤毛excalator″，通过它将微粒从气道中扫向口。见Pavia，D.，″Lung Mucociliary Clearance，″in Aerosols and theLung：Clinical and ExperimentalAspects，Clarke，S.W.andPavia，D.，Eds.，Butterworths，London，1984.在深部肺中，肺泡巨噬细胞能够在微粒沉积不久将其吞噬。见Warheit等，Microscopy Res.Tech.，26：412-422(1993)；和Brain，J.D.，″Physiology and Pathophysiology of Pulmonary Macrophages，″in The Reticuloendothelial System，S.M.Reichard and J.Filkins，Eds.，Plenum，New.York.，pp.315-327，1985。深部肺或肺泡是全身性递送的吸入治疗性气雾剂的主要靶目标。
本发明的另一方面涉及带涂层的医疗装置。例如，在某些实施方案中，本发明提供具有附于至少一个表面上的涂层的医疗装置，其中所述涂层包括受试化合物并且优选是一种聚合物。这些涂层可以应用到手术器具如螺钉、板、垫片、缝线、假肢锚钩、大头钉、U形钉、导电引线、瓣膜、膜上。所述装置包括，但不限于，支架、导尿管、可植入的血管通路端口、血液存储包、血液管、中心静脉导管、动脉导管、脉管移植物、主动脉内气球泵、心瓣膜、心血管缝合线、人工心脏、起搏器、心室辅助泵、体外装置、血液过滤器、血液透析器械包、血液灌流器械包、血浆分离置换器械包和适用于血管中的过滤器。如上面所讨论的，根据本发明的涂层包含可生物侵蚀的或不可生物侵蚀的聚合物。基于想要进行的系统或装置的终端使用来作出可生物侵蚀的对不可生物侵蚀的选择。在一些实施方案中，所述聚合物有利地是可生物侵蚀的。例如，当系统是在可外科手术植入的装置，如螺钉、支架、起搏器等上的涂层时，所述聚合物有利地是可生物侵蚀的。
尽管本发明考虑单独使用受试的糖类，或与适合的赋形剂、分散剂等组合使用，但是在一些情况下，将本发明的一种或多种化合物与单体组合而形成聚合物，并且进行混合以便在单体溶液中制备均匀的溶液或均匀的分散液。随后根据传统的涂布方法将涂层应用到支架或其它装置上。在采用可聚合的单体的实施方案中，可以随后通过传统的引发剂，如UV光来起动交联过程。在使用聚合物连同受试糖类的其它实施方案中，将本发明的一种或多种化合物与聚合物组合物组合以形成溶液或分散液。随后将分散液应用到医用装置的表面上并且使聚合物交联形成固体涂层。在其它的实施方案中，将本发明的一种或多种化合物和聚合物与适合的溶剂组合以形成溶液或分散液，随后以传统方式将其应于到支架上。然后通过传统方法，如热蒸发来去除溶剂，结果是所述聚合物和受试化合物(一起形成持续释放药物递送系统)作为涂层保留在支架或其它装置上。
根据本发明，用于涂层的优选装置是支架。支架一般用作留在导管内腔里面的管状结构以减轻阻塞。一般，将支架以非扩展的形式插入内腔并随后自动地或在原位第二种装置的辅助下进行扩展。典型的扩展方法通过使用安置了导管的血管成形术气球来进行，所述气球在变窄的血管或身体通道中膨胀以便剪除并破坏与血管壁组分缔合的阻塞物并获得扩大的内腔。有多种不同的支架可以在冠状动脉血管成形术之后使用。尽管任何一种支架都可以根据本发明进行使用，但是为了简单起见，在示范性实施方案中将描述有限数目的支架。技术人员将会认识到任何支架都可以根据本发明进行使用。此外，如上所述，可以使用其它的医用装置。
利用任何一种方法都可以制作本发明的支架。例如，所述支架可以由中空的或成型的不锈钢管制成，所述不锈钢管可以利用激光、放电铣削、化学蚀刻或其它方法进行加工。将所述支架插入体内并以未扩展的形式置于所需位点。在一个示范性的实施方案中，扩展可以在血管中被气球导管所影响，其中支架的最终直径是所用气球导管的直径的函数。
应当理解根据本发明的支架可以包埋在形状记忆性材料中，包括，例如，合适的镍和钛或不锈钢的合金。可以通过以预定的形式使不锈钢成型而使由不锈钢形成的结构成为自我扩展性的，例如，通过将它扭转成麻花状的构型。在这一实施方案中，在形成支架后可以对它进行压缩从而占据足够小的空间以便允许它通过插入手段插入血管或其它组织，其中所述插入手段包括合适的导管或柔韧的棒。
脱出导管后，可以对所述支架进行设定以便扩展成所需的构型，其中所述扩展是自动的或由压力、温度或电刺激所促发的。
在某些实施方案中，本发明的组合物和方法可以用于治疗与血管发生相关联的疾病和进程。与血管发生相关联的疾病包括，但不限于，血管发生依赖型癌症(例如需要新血管形成以支持肿瘤生长的癌症)，包括，例如，实体肿瘤、血液生成的肿瘤如白血病和肿瘤转移；良性肿瘤，例如血管瘤、听神经瘤、纤维神经瘤、沙眼和脓性肉芽肿；炎性病症如免疫和非免疫炎症；慢性关节性风湿病和银屑病；眼血管生成性疾病，例如，糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病、黄斑变性、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维增生症、虹膜发红；Osler-Webber综合征；心肌血管发生；噬斑新血管形成；毛细血管扩张；血友病关节；血管纤维瘤；和创伤肉芽形成以及创伤愈合；毛细血管扩张牛皮癣硬皮病、脓性肉芽肿、cororany collaterals、缺血性肢血管生成、角膜疾病、虹膜发红、关节炎、糖尿病性新血管形成、骨折、血管发生，和造血作用；以及与不适当或不合适的脉管侵入相关联的病症如再狭窄、动脉粥样硬化斑中的毛细血管增生和骨质疏松。
与血管发生相关联的疾病的一个例子是眼新血管疾病。这种病症的特征是新血管侵入眼的结构如视网膜或角膜中。它是最常见的失明原因并且涉及大约二十种眼病。在年龄有关的黄斑变性中，相关联的视觉问题是由脉络膜毛细血管向内生长穿过布鲁赫膜中的缺陷而引发的，伴随着在视网膜色素上皮细胞下维管组织的增生。血管生成的损害还与糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病、角膜移植排斥、新血管性青光眼和晶状体后纤维增生症相关联。与角膜新血管形成相关联的其它疾病和状况包括，但不限于，流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏症、隐形眼镜过度磨损、特应性角膜炎、上缘角膜炎、翼状胬肉干性角膜炎、斯耶格伦氏病、红斑痤疮、phylectenulosis、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、卡波西肉瘤、Mooren氏溃疡、角膜特里恩氏边缘性变性、边缘性角膜炎、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多动脉炎、创伤、韦格内氏肉状瘤病、巩膜炎、Stevens-Johnson综合征、类天疱疮、放射状角膜切开术，和角膜移植排斥。
与视网膜/脉络膜新血管形成相关联的疾病包括，但不限于，糖尿病性视网膜病、黄斑变性、镰刀形红细胞贫血病、类肉瘤、梅毒、弹性纤维假黄瘤、佩吉特病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性色素层炎/玻璃体炎、分支杆菌感染，莱姆病、系统性红斑狼疮、早熟性视网膜病、伊尔氏病、贝切特氏病、引发视网膜炎或角膜炎的感染、推测的眼组织胞浆菌病、贝斯特氏病、近视、视窝、Stargardt氏病、睫状体平部炎、慢性视网膜剥离、高粘稠度综合征、弓形体病、创伤和激光后并发症。其它的疾病包括，但不限于，与虹膜发红相关联的疾病(踝的新血管形成)和由维管或纤维性组织的异常增生引发的疾病，包括各种形式的增生性玻璃体视网膜病变。
另一种据信涉及血管发生的疾病是类风温性关节炎。在关节的滑膜层中的血管经历血管发生。除了形成新的血管网络之外，内皮细胞还释放导致血管翳生长和软骨破坏的因子和活性氧物质。涉及血管发生的因子可以主动地有助于和帮助保持类风温性关节炎的慢性发炎状态。
与血管发生相关联的因子还可以在骨关节炎中具有作用。由血管发生相关因子导致的软骨细胞活化作用促成关节的破坏。在后期，血管生成因子会促进新骨形成。预防骨破坏的治疗性干预能够阻止疾病的进程并且为关节炎患者减轻病痛。
慢性炎症也可以涉及病理性血管发生。这类疾病状态如溃疡性结肠炎和节段性肠炎显示组织学的改变，新血管内生长进入发炎的组织中。在南美发现的细菌性感染巴尔通氏体病能够导致慢性期，其特征是血管内皮细胞的增生。与血管发生相关联的另一种病理性作用发现于动脉粥样硬化中。已经显示在血管内腔中形成的斑具有血管生成刺激活性。
一种儿童期最常见的血管生成性疾病是血管瘤。在大多数情况下，肿瘤是良性的并且消退而无需干预。在更加严重的情况下，肿瘤发展为大的海绵状和渗透性形式并且生成临床并发症。血管瘤的全身性形式，血管瘤病，具有高死亡率。存在抗治疗的血管瘤，其不能用当前使用的疗法进行治疗。
血管发生还对在遗传疾病如Osler-Weber-Rendu病，或遗传性出血性毛细血管扩张中发现的损害负责。这是一种遗传疾病，其特征是多个小血管瘤、血管和淋巴管的肿瘤。血管瘤发现于皮肤和黏膜中，经常伴随着鼻出血(鼻血)或胃肠出血并且有时候伴随着肺或肝动静脉瘘。
在实体肿瘤形成和转移中的血管发生是显著的。已经发现血管生成因子与几种实体肿瘤如横纹肌肉瘤、成视网膜细胞瘤、尤因肉瘤、成神经细胞瘤和骨肉瘤相关联。没有血管供应来提供营养并移除细胞废物肿瘤就不能扩展。其中血管发生是重要的肿瘤包括实体肿瘤和良性肿瘤如听神经瘤、纤维神经瘤、沙眼和脓性肉芽肿。预防血管发生可以阻止这些肿瘤的生长和由于肿瘤的存在而导致的对动物的损害。
应当注意血管发生与血液生成的肿瘤如白血病、任一种发生无限制的白血细胞增生的通常伴随着贫血的各种骨髓的急性或慢性肿瘤病、受损的血液凝结以及淋巴结、肝和脾增大相关联。据信血管发生在引起白血病样肿瘤的骨髓异常中起作用。
血管发生在肿瘤转移的两个阶段是重要的。其中血管发生刺激是重要的第一阶段是在肿瘤的血管形成中，其允许肿瘤细胞进入血流并在全身循环。在肿瘤细胞已经离开原发位点，并且已经固定入次发的转移位点中时，血管发生必须在新肿瘤能够生长和扩展之前出现。所以，预防或控制血管发生能够导致肿瘤转移的预防并且可以包含肿瘤在原发位点上的生长。
有关血管发生在肿瘤的维持和转移中的作用的知识已经导致乳腺癌的预测指征。通过计量侵入性乳腺癌最强的新血管形成区域中微血管的密度来确定原发肿瘤中发现的新血管形成的量。高水平的微血管密度被发现与肿瘤再发生有关。通过治疗手段控制血管发生可以导致肿瘤再发生的停止。
血管发生还涉及正常的生理过程如再生和伤口愈合。血管发生在排卵中并且还在受精后的囊胚植入中是重要步骤。可以用阻止血管发生来诱导闭经、阻断排卵或防止囊胚的植入，由此防止受孕。在伤口愈合中，过多的修复或纤维增生可以成为手术操作的有害副作用，并且可以由血管发生引发或加剧。粘连是手术中时常发生的并发症并且导致诸如小肠梗阻的问题。
可以根据本发明进行治疗的与角膜新血管形成相关联的疾病包括但不限于，糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维增生症、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏症、隐形眼镜过度磨损、特应性角膜炎、上缘角膜炎、翼状胬肉干性角膜炎、斯耶格伦氏病、红斑痤疮、phylectenulosis、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、卡波西肉瘤、Mooren氏溃疡、角膜特里恩边缘性变性、边缘性角膜炎、创伤、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多动脉炎、韦格内氏肉状瘤病、巩膜炎、Stevens-Johnson综合征、类天疱疮、放射状角膜切开术和角膜移植排斥。
可以根据本发明进行治疗的与视网膜/脉络膜新血管形成相关联的疾病包括但不限于，糖尿病性视网膜病、黄斑变性、镰刀形红细胞贫血病、类肉瘤、梅毒、弹性纤维假黄瘤、佩吉特病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性色素层炎/玻璃体炎、分支杆菌感染，莱姆病、系统性红斑狼疮、早熟性视网膜病、伊尔氏病、贝切特氏病、引发视网膜炎或角膜炎的感染、推测的眼组织胞浆菌病、贝斯特氏病、近视、视窝、Stargardt氏病、睫状体平部炎、慢性视网膜剥离、高粘稠度综合征、弓形体病、创伤和激光后并发症。其它的疾病包括，但不限于，与虹膜发红相关联的疾病(踝的新血管形成)和由维管或纤维性组织的异常增生引发的疾病，包括各种形式的增生性玻璃体视网膜病变，与糖尿病相关联或不相关联。
与慢性感染相关联的疾病可以通过本发明的组合物和方法进行治疗。具有慢性感染症状的疾病包括炎症性肠疾病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、银屑病、肉状瘤病和类风湿性关节炎。血管发生是这些慢性炎症性疾病共同具有的关键要素。所述慢性炎症依赖于毛细管芽的不断形成以维持炎性细胞的内向通量。内向通量和炎性细胞的存在产生肉芽瘤并且由此，维持慢性炎症性状态。通过本发明的组合物和方法抑制血管发生将会防止肉芽瘤的形成并减轻疾病。
本发明的组合物和方法可以用来治疗患炎症性肠疾病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的患者。克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的特征都是在胃肠道多个位点上的慢性炎症和血管发生。克罗恩氏病的特征是在整个胃肠道中的慢性肉芽肿性炎症，其由一柱面炎性细胞所包围的新毛细血管芽组成。通过本发明的组合物和方法防止血管发生抑制所述芽的形成并且防止肉芽瘤的形成。
克罗恩氏病作为慢性透壁炎症性疾病而发生，其最常影响远端回肠和结肠，但也可以发生在从口到肛门和肛门周围区域的任何部分中。患有克罗恩氏病的患者一般具有与腹痛、发热、厌食、体重减轻和腹肿相关联的慢性腹泻。溃疡性结肠炎也是一种慢性的、非特异性的、炎性和溃疡性疾病，其发生在结肠黏膜中并且特征是存在血液性腹泻。
炎症性肠疾病还显示肠外损害如皮肤损害。这些损害的特征是炎症和血管发生，并且可以发生在除了胃肠道之外的许多位点上。本发明的组合物和方法还能够通过预防血管发生，因而减弱炎性细胞的流入以及损害形成来治疗这些损害。
肉状瘤病是另一种慢性炎性疾病，其特征是一种多系统肉芽肿性病症。这种疾病的肉芽肿可以在身体的任何地方形成并且因而症状依赖于肉芽肿的位点以及疾病是否是活性的。肉芽肿是由提供炎性细胞的持续供应的血管生成的毛细血管芽所产生的。
本发明的组合物和方法还可以治疗与银屑病相关联的慢性炎性状况。银屑病，一种皮肤疾病，是另一种慢性和复发性疾病，其特征是各种大小的丘疹和斑。防止维持所述特征性损害所必需的新血管的形成导致症状的减轻。
可以根据本发明进行治疗的另一种疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎是一种慢性炎性疾病，其特征是外周关节的非特异性炎症。据信关节的滑膜层中的血管经历了血管发生。除了形成新的血管网络之外，内皮细胞还释放导致血管翳生长和软骨破坏的因子和活性氧物质。涉及血管发生的因子可以主动地促成和帮助保持类风温性关节炎的慢性发炎状态。可以根据本发明进行治疗的其它疾病为血管瘤、Osler-Weber-Rendu病，或遗传性出血性毛细血管扩张、实体瘤或血管生成的肿瘤以及获得性免疫缺陷综合征。
再狭窄是另一种能够通过本发明的组合物和方法进行抑制或治疗的疾病。再狭窄是平滑肌细胞(SMC)在经皮透腔冠状动脉成形术位点上迁移以及增生的过程，其妨碍血管成形术的成功。在再狭窄过程中SMCs的迁移和增生可以被认为是血管发生的过程，其可以由本发明的方法控制。所以，本发明意欲通过在血管成形术之后根据本发明抑制患者体内的血管发生来抑制再狭窄。
与再狭窄相似，动脉粥样硬化是一种与不适当或不合适的血管侵入相关联的疾病。例如，在动脉粥样硬化斑中，毛细血管增生是常见的并且被认为是血管发生的过程。所以，本发明的组合物和方法可以用来抑制动脉粥样硬化斑的生长。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物可以单独使用或与另一种类型的治疗炎性疾病或状况的治疗剂组合施用。如本文所用的，短语“共同施用”是指组合两种或多种不同治疗性化合物的任何形式的施用，从而施用第二种化合物同时在先施用的治疗性化合物仍然在体内有效(例如，两种化合物在患者体内同时有效，其可以包括两种化合物的协同效应)。例如，不同的治疗性化合物既可以在同一种制剂中施用也可以在分开的制剂中施用，既可以同时也可以按顺序施用。因而，接受这种治疗的个体能够具有不同治疗性化合物的组合(结合)效应。已知的治疗炎性疾病或状况的治疗剂在医学教科书如Harrisons，Principles of Internal Medicine(McGraw Hill，Inc.，New York)中进行了描述。所用的特定治疗剂依赖于正在治疗的疾病和状况的性质。
可用于治疗涉及感染因子的炎性疾病或状况的治疗剂可以包括各种抗病原剂，即，抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂和抗寄生虫剂。治疗剂的类型和浓度依赖于引发炎性疾病或状况的感染性因子等。一般，来自包含抗生素的组的治疗剂包括，例如，四环素抗生素；氨基糖苷；大环内酯类；分别具有6β-或7β-酰基氨基基团的青霉烷酸(6-APA)衍生物和头孢菌素酸(7-ACA)衍生物，其存在于可由发酵、半合成或全合成获得的6β-酰基氨基青霉烷酸或7β-酰基氨基头孢菌素酸衍生物和/或在3-位置上进行了修饰的7β-酰基氨基头孢菌素酸衍生物中；以及其它棒曲霉素(clavams)、青霉烯和碳代青霉烯(carbapenen)类型的其它β-内酰胺抗生素。
抗病毒剂包括叠氮胸苷(AZT-Retrovir)、扎西他宾(Hivid-ddC)、dicanosine(Videx-ddI)、反转录病毒的蛋白酶抑制剂、反转录病毒的整合酶抑制剂和其它本领域技术人员公知的抗病毒剂。
可用于治疗炎性疾病或状况的其它治疗剂包括，但不限于，抗炎剂或消炎剂。消炎剂包括，例如，糖皮质激素，如，可的松，氢化可的松，强的松，氢化泼尼松，fluorcortolone，曲安西龙，甲基强的松龙，泼尼立定，对氟米松，地塞米松，倍他米松，倍氯米松，氟甲叉龙，去氧米松，肤轻松，氟米松，二氢可龙，氯可托龙，氯倍他索和氟考丁酯；免疫抑制剂；青霉胺；羟基氯喹；和非甾体炎症抑制剂(NSAID)，其包括抗炎剂，止痛剂和退热药物如水杨酸，地凡尼唑(difunisal)以及来自取代的苯乙酸盐或2苯丙酸盐，如阿氯芬酸，异丁芬酸，布洛芬，clindanac，苯克洛酸，酮洛芬，非诺洛芬，吲哚洛芬，芬氯酸，二氯芬酸，氟比洛尔，吡洛芬，萘普生，苯洛芬，卡洛芬和环洛芬；喜康(Oxicam)衍生物，如吡罗昔康；邻氨基苯甲酸衍生物，如甲芬那酸，氟芬那酸，托芬那酸和甲氯芬那酸，苯胺基(anilino)取代的烟酸衍生物，如fenamates miflumic酸，氯尼辛和氟尼辛；杂芳基乙酸，其中杂芳基是2-吲哚-3-基或吡咯-2-基基团，如吲哚美辛，奥美他辛，intrazol，阿西美辛，桂美辛，佐美酸，托美汀，colpirac和噻洛芬酸；舒林酸类型的idenylacetic酸；止痛活性heteroaryloxy乙酸，如benzadac；保泰松；依托度酸；和萘丁美酮。
可用于治疗炎性疾病或状况的其它治疗剂包括抗氧化剂。抗氧化剂可以是天然的或合成的。抗氧化剂为，例如，超氧化物歧化酶(SOD)、21-氨基类固醇/氨基色满、维生素C或E等。许多其它的抗氧化剂是本领域技术人员公知的。
因为新血管形成在肿瘤生长中的重要作用，所以肿瘤组织血管发生的抑制是本发明特定的实施方案。在缺失肿瘤组织的新血管形成时，肿瘤组织未获得所需的营养，生长缓慢，停止进一步的生长，消退并且最终坏死，导致肿瘤的杀灭。所以，本发明提供通过抑制肿瘤血管发生来抑制肿瘤新血管形成的组合物和方法。本发明还能够特别有效地对抗转移的形成，因为：(1)它们的形成需要原发肿瘤的血管形成作用从而使得转移的癌细胞能够离开原发肿瘤；和(2)它们在第二位点上的确立需要新血管形成以支持转移的生长。
在相关的实施方案中，本发明意欲结合其它疗法来实施所述方法，所述其它疗法如针对实体肿瘤和控制转移而确立的传统的化疗。受试血管发生抑制剂的施用一般是在化疗期间或之后进行的，尽管优选在化疗方案之后，当肿瘤组织将对毒性攻击有反应的时候，通过向肿瘤组织提供血管供给和营养物质诱导血管发生恢复来抑制血管发生。此外，优选在手术后施用血管发生抑制剂作为对抗转移的预防，例如当除去实体肿瘤时。
大量传统化合物已经显示具有抗肿瘤活性。这些化合物已在化疗中被用作药剂以收缩实体肿瘤，预防转移和进一步生长，或减少白血病或骨髓恶性瘤中恶性细胞的数目。尽管化疗在治疗各种类型的恶性瘤中有效，但许多抗肿瘤化合物诱导不希望的副作用。在许多情况下，当组合两种或多种不同治疗时，所述治疗可以协同发挥作用并且允许减少每种治疗的剂量，由此减弱由每种化合物在较高剂量上所发挥的有害副作用。在其它情况下，作为对于治疗的顽固性的恶性瘤可以对两种或多种不同治疗的组合疗法有反应。
所以，本发明的药物组合物可以与传统的抗肿瘤化合物结合施用。传统的抗肿瘤化合物包括，但不限于：氨鲁米特，安吖啶，阿纳托唑，天冬酰胺酶，bcg，bicalutamide，博来霉素，布舍瑞林，白消安，喜树碱，卡西他滨，卡铂，卡氮芥，苯丁酸氮芥，顺氯氨铂，cladribine，降固醇酸，olchicine，环磷酰胺，环丙氯地孕酮，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D，柔红霉素，己二烯雌酚，己烯雌酚，紫杉萜，阿霉素，表柔比星，雌二醇，雌莫司汀，依托泊甙，exemestane，非格司亭，氟达拉滨，氟氢可的松，氟尿嘧啶，氟甲睾酮，氟他胺，吉西他滨，染料木素，戈舍瑞林，羟基脲，伊达比星，异环磷酰胺，imatinib，干扰素，依立替康，依诺替康，来曲唑，甲酰四氢叶酸，亮丙瑞林，左旋咪唑，洛莫司汀，二氯甲基二乙胺，甲羟孕酮，甲地孕酮，美法仑，巯基嘌呤，美司钠，氨甲蝶呤，丝裂霉素，米托坦，米托蒽醌，尼鲁米特，诺考达唑，奥曲肽，奥沙利铂，紫杉醇，帕米膦酸钠，喷司他丁，普卡霉素，卟菲尔钠，丙卡巴肼，raltitrexed，rituximab，链脲霉素，苏拉明，他莫昔芬，替莫唑胺，替尼泊甙，睾酮，硫鸟嘌呤，噻替哌，二氯titanocene，topotecan，trastuzumab，维生素A酸，长春碱，长春新碱，长春地辛，和长春瑞宾。
通过其作用机制可以将传统的抗肿瘤化合物分类为，例如，下列各组：抗代谢/抗癌剂，如嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶，氟尿苷，卡西他滨，吉西他滨和阿糖胞苷)和嘌呤类似物，叶酸类似物和相关抑制剂(巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(cladribine))；抗增生/抗有丝分裂剂，包括天然产品如长春花生物碱(长春碱，长春新碱和长春瑞宾)，微管破坏剂如紫杉烷(紫杉醇，紫杉萜)，长春新碱，长春碱，诺考达唑，依波希隆(epothilone)和维诺利宾(Navelbine)，epidipodophyllotoxins(依托泊苷、替尼泊苷)，DNA损害剂(放线菌素，安吖啶，蒽环霉素，博来霉素，白消安，喜树碱，卡铂，苯丁酸氮芥，顺铂，环磷酰胺，癌得星，放线菌素，柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，六羟甲基三聚氰胺，奥沙利铂，异环磷酰胺，美法仑，氮芥，丝裂霉素，米托蒽醌，亚硝基脲，普卡霉素，丙卡巴肼，紫杉酚，泰索帝，替尼泊甙，噻替哌和依托泊甙(VP16))；抗生素如放线菌素(放线菌素D)，柔红霉素，阿霉素(阿德里亚霉素)，伊达比星，蒽环霉素，米托蒽醌，博来霉素，普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素；酶酶(L-天冬酰胺酶，其全身性合成L-天冬酰胺并且剥夺不具有合成自身天冬酰胺能力的细胞)；抗血小板剂；抗增生/抗有丝有裂烷化剂如氮芥(二氯甲基二乙胺，环磷酰胺及类似物，美法仑，苯丁酸氮芥)，氮丙啶和甲基三聚氰胺(六甲基甲基三聚氰胺和噻替哌)，烷基磺酸盐-白消安，亚硝基脲(亚硝脲氮芥(BCNU)及类似物，链脲霉素)，trazenes-达卡巴嗪(DTIC)；抗增生/抗有丝有裂抗代谢剂如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；铂配位复合物(顺铂，卡铂)，丙卡巴肼，羟基脲，米托坦，氨鲁米特；激素，激素类似物(雌激素，他莫昔芬，戈舍瑞林，bicalutamide，尼鲁米特)和芳香酶抑制剂(来曲唑，阿纳托唑)；抗凝剂(肝素，合成的肝素盐和其它凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(如组织纤溶酶原激活剂，链激酶和尿激酶)，阿司匹林，双嘧达莫，噻氯匹定，氯吡格雷，abciximab；抗转移剂；抗分泌剂(breveldin)；免疫抑制剂(环孢霉素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸)；抗血管生成化合物(TNP-470，染料木素)和生长因子抑制剂(血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂)；血管紧张素受体阻抑剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸；抗体(trastuzumab)；细胞周期抑制剂和分化诱导剂(维A酸)；mTOR抑制剂，拓扑异构酶抑制剂(阿霉素(阿德里亚霉素)，安吖啶，喜树碱，柔红霉素，放线菌素，eniposide，表阿霉素，依托泊甙，伊达比星和米托蒽醌，topotecan，依立替康)，皮质类固醇(可的松，地塞米松，氢化可的松，甲基强的松龙，强的松，和氢化泼尼松)；生长因子信号转导激酶抑制剂；线粒体机能障碍诱导剂和caspase激活剂；和染色质破坏剂。
在某些方面，本发明的方法和组合物也可以用于调节与血管发生相关联的生理过程，例如，排卵、月经和胎盘形成。本发明的血管发生抑制性蛋白质可以用于治疗内皮细胞过度或异常刺激的疾病的治疗。这些疾病包括，但不限于，肠粘连、动脉粥样硬化、硬皮病和肥厚性瘢痕，即，瘢痕疙瘩。它们还可以用于治疗具有作为猫抓病(Rochele minalia quintosa)和溃疡(幽门螺杆菌(Helicobacterpylori))病理结果的血管发生的疾病。
如本文所述的，多种组织，或包含器官化组织的器官的任一种，都能够在疾病状况中支持血管发生，所述组织或器官包括皮肤、肌肉、内脏、结缔组织、关节、骨等等组织，其中血管能够在血管生成刺激之后侵入。
因而，在一个相关的实施方案中，待处理的组织是发炎的组织并且待抑制的血管发生是发炎组织的血管发生，其中有发炎组织的新血管形成。在这一类中，所述方法包括抑制关节炎组织的血管发生，如在患有关节风湿病的患者体内，在免疫或非免疫发炎组织中，在银屑病组织等中。
在另一个相关的实施方案中，待处理的组织是患有视网膜疾病的患者的视网膜组织，所述疾病如糖尿病性视网膜病、黄斑变性或新血管性青光眼并且待抑制的血管发生是视网膜组织血管发生，其中有视网膜组织的新血管形成。
在另外的相关实施方案中，待处理的组织是患有实体肿瘤、转移、皮肤症、乳腺症、血管瘤或血管纤维瘤等癌症的患者的肿瘤组织，并且待抑制的血管发生是肿瘤组织血管发生，其中有肿瘤组织的新血管形成。可以通过本发明的方法进行治疗的典型的实体肿瘤组织包括肺、胰、乳房、结肠、喉、卵巢等组织。
实施例
在实验系列中阐明本发明的原理，所述实验系列评估本发明的治疗性糖类物质在抑制血管发生过程中的作用。
实施例1：GCS-100抑制HUVEC细胞转移
趋化性是血管发生的必需部分，并且本实验系列证明了本发明的经修饰的果胶物质在抑制血管发生中的作用。在所述实验系列的第一部分，对于化学引诱剂血管内皮生长因子(VEGF)对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的作用进行量化。在转孔板中进行所述实验，并且在其制剂中，将HUVEC细胞生长至大约80％汇合。将细胞悬浮于基本培养基中并以50,000个细胞/插入物置于转孔板中于纤连蛋白涂布的膜插入物上。将变化浓度的VEGF加入到转孔板的底部室中，并于37℃以5％CO2将所述板温育4小时。温育后，将膜固定并进行染色。通过机械性磨擦除去未转移的细胞并对穿过膜转移的细胞进行计数。来自此第一个实验的数据显示于表1中。如将要见到的，VEGF是诱导细胞转移的趋化剂，所述细胞转移对于血管发生是至关紧要的。基于第一个实验系列，发现10-30ng/ml的VEGF浓度产生强烈的趋化效应。进行了三次操作。来自所述实验的数据总结于下表1中。
表1
样品 NEG.   1ng/mlVEGF   3ng/mlVEGF   10ng/mlVEGF   30ng/mlVEGF   100ng/mlVEGF
  细胞计数   123   607   950   1144   898   1650
  细胞计数   300   766   1136   938   1448   901
  细胞计数   250   830   1573   1140   1078
  平均值   224   734   1043   1218   1162   1210
在实验的第二部分，对于本发明的治疗性糖类物质在调节趋化性，并且因此调节血管发生的作用进行评估。所述物质包含可以由GlycoGenesys，Inc.of Boston，Massachusetts，以GCS-100的名称商购获得的经修饰的果胶。在此实验系列中，将HUVEC细胞与VEGF以及变化浓度的治疗性物质一起在如上所述的条件下于转孔板中进行温育。VEGF的浓度是30ng/ml。在一组实验中，将细胞与VEGF一起在缺失糖类物质的情况下进行温育，这些实验作为阳性对照。在另一组实验中，将细胞与生长培养基一起进行温育，无VEGF或治疗性糖基，这一组作为阴性对照。在剩余的实验中，采用0.001％-0.1％浓度的GCS-100。来自此实验系列的数据总结于下表2中。
表2
样品   只有VEGF 30ng/ml   只有培养基   VEGF 30ng/mlGCS-100 0.001％   VEGF 30ng/mlGCS-100 0.005％   VEGF 30ng/mlGCS-100 0.01％   VEGF 30ng/mlGCS-100 0.05％   VEGF 30ng/mlGCS-100 0.1％
  细胞计数   1322   208   841   750   463   364   271
  细胞计数   1167   346   819   539   412   594   222
  细胞计数   548   655   430   170
  平均值   1244   277   736   648   437   463   221
GCS-100强烈抑制细胞转移，并且这种抑制是浓度依赖性的。如由这一实验系列所确证的，GCS-100是血管发生过程的强抑制剂，并且因此将具有治疗疾病的用途，在所述疾病中血管发生是一种因素。已知GCS-100结合半乳凝集素，其被发现于诸如HUVEG细胞的表面；所以，其它这类结合半乳凝集素的糖类物质将有望在抑制细胞迁移和血管发生中发挥类似的作用。
此外，GCS-100显示以剂量依赖性的方式抑制HUVEC细胞迁移(见图1，2，5)。例如，GCS-100在1000和125μg/ml(106和105ng/ml)之间的浓度下有效地抑制内皮细胞迁移。
实施例2：GCS-100调控125I-VEGF与HUVEC在24孔板上的结合
将大约104细胞/孔与抑制剂(冷VEGF或GCS-100，Lot 121340)一起于室温温育1小时，随后添加125I-VEGF(1ng/孔)。将混合物于4℃温育过夜。吸取流体并用0.5ml缓冲液洗涤两次。添加TritonX-100(0.4ml的2％水溶液)并于室温温育30分钟并在γ-计数器中测量来自每孔的300ul样品。数据总结于下表3中。
表3
  板1
  VEGF(ng/ml)   CPM   平均   负的NS   最大结合％
  10033.311.13.71.20.4   33044063697618302284   352426634104414961964   426418312176610882242   369428527126214712163   157216315105012591951   8.111.116.354.164.9100.6
  板2
  GCS(ng/ml)   CPM   平均   负的NS   最大结合％
  1×1063.3×1051.1×1053.7×1041.2×1044.1×103   283032924358461847665366   338635084048412839445206   316231664212418249805250   312633224206430945705274   291431103994409743585062   50.253.668.870.675.087.2
  板1
  VEGF非特异性结合   5000   1962476   2322110   2081870   2122152   01940
  板2
  预温育最大板2  125I-VEGF+GCS125I-VEGF   40885690   47246360   51426008   46516019   44395807   76.4100.0
合计300中合计   400中无细胞   2206000446595   16464250   174
将GCS-100与125I-VEGF一起预温育以剂量依赖性的方式减少了结合的125I-VEGF的量(见表3)。例如，与对照相比，将GCS-100(666μ/ml)与125I-VEGF一起预温育将结合的125I-VEGF的量减少了50％。
总之，GCS-100展示了一定的表观Ki，该Ki是未标记VEGF的3×105倍。1×106ng/ml GCS-100(大约10μmole/L，假定平均分子量为90,000)抑制了最大125I-VEGF结合的50％。未标记的VEGF在3ng/ml(70pmol/L下)抑制了最大结合的50％。
注意对于125I-VEGF结合测定来说，以2.5ng/ml使用标记的VEGF。不过，在迁移实验中，VEGF在下部室中的浓度为20ng/ml并且细胞对浓度梯度有响应。
前述的是本发明特定实施方案和特征的说明。根据本文所给出的教导，本领域技术人员能够轻易地制备和选择其它物质用于控制血管发生和疾病状况。前述的附图、说明书、实施例和讨论并非对本发明的限制，而是其原理的举例说明。定义本发明范围的是下列权利要求，包括所有的等同要求。
并入作为参考
特此将本文提及的所有出版物和专利的全部内容并入作为参考，即每个单独的出版物或专利都被特别并个别地指出被并入作为参考。在发生争执时，本申请，包括本文的任何定义，都将起控制作用。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.一种具有表面的可植入装置，其中所述表面具有包含治疗上有效量的结合半乳凝集素的化合物的涂层。
2.权利要求1的装置，其中所述化合物结合半乳凝集素-1或半乳凝集素-3。
3.权利要求1或2的装置，其中所述化合物包含被鼠李糖残基间断的部分去甲氧基化的聚半乳糖醛酸。
4.前述任一项权利要求的装置，其中所述化合物包含被鼠李糖残基间断的基本上去甲氧基化的聚半乳糖醛酸。
5.前述任一项权利要求的装置，其中所述化合物包含具有附于其上的侧链的聚合物主链，所述侧链末端是半乳糖或阿拉伯糖单元。
6.前述任一项权利要求的装置，其中所述化合物包含经修饰的果胶。
7.权利要求6的装置，其中所述经修饰的果胶包含pH修饰的果胶。
8.权利要求6的装置，其中所述经修饰的果胶包含酶催化修饰的果胶。
9.权利要求6的装置，其中所述经修饰的果胶包含热修饰的果胶。
10.权利要求6的装置，其中所述经修饰的果胶包含经修饰的柑橘果胶。
11.权利要求6-10任一项的装置，其中所述经修饰的果胶具有1-150千道尔顿范围的分子量。
12.一种抑制生物中血管发生的方法，包括将权利要求1-11任一项的装置置入所述生物中。
13.权利要求12的方法，其中所述半乳凝集素存在于所述生物的组织的细胞表面上。
14.一种用于治疗或抑制生物中炎症的方法，包括将治疗上有效量的结合半乳凝集素的化合物与抗炎剂联合施用于所述生物。
15.权利要求14的方法，其中所述抗炎剂选自抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、消炎药和抗氧化剂。

Claims (15)

1.一种具有表面的可植入装置，其中所述表面具有包含治疗上有效量的结合半乳凝集素的化合物的涂层。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物结合半乳凝集素-1或半乳凝集素-3。
3.前述任一项权利要求的方法，其中所述化合物包含被鼠李糖残基间断的部分去甲氧基化的聚半乳糖醛酸。
4.前述任一项权利要求的方法，其中所述化合物包含被鼠李糖残基间断的基本上去甲氧基化的聚半乳糖醛酸。
5.前述任一项权利要求的方法，其中所述化合物包含具有附于其上的侧链的聚合物主链，所述侧链末端是半乳糖或阿拉伯糖单元。
6.前述任一项权利要求的方法，其中所述化合物包含经修饰的果胶。
7.权利要求6的方法，其中所述经修饰的果胶包含pH修饰的果胶。
8.权利要求6的方法，其中所述经修饰的果胶包含酶催化修饰的果胶。
9.权利要求6的方法，其中所述经修饰的果胶包含热修饰的果胶。
10.权利要求6的方法，其中所述经修饰的果胶包含经修饰的柑橘果胶。
11.权利要求6-10任一项的方法，其中所述经修饰的果胶具有1-150千道尔顿范围的分子量。
12.一种抑制生物中血管发生的方法，包括将权利要求1-11任一项的装置置入所述生物中。
13.权利要求12的方法，其中所述半乳凝集素存在于所述生物的组织的细胞表面上。
14.一种用于治疗或抑制生物中炎症的方法，包括将治疗上有效量的结合半乳凝集素的化合物与抗炎剂联合施用于所述生物。
15.权利要求14的方法，其中所述抗炎剂选自抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、消炎药和抗氧化剂。
CNA2004800336623A 2003-09-16 2004-09-16 控制动物中血管发生的方法 Pending CN1882350A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/665,055 2003-09-16
US10/665,055 US20040121981A1 (en) 2001-11-21 2003-09-16 Method for controlling angiogenesis in animals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1882350A true CN1882350A (zh) 2006-12-20

Family

ID=34375833

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800336623A Pending CN1882350A (zh) 2003-09-16 2004-09-16 控制动物中血管发生的方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20040121981A1 (zh)
EP (1) EP1684779A1 (zh)
JP (1) JP2007521106A (zh)
CN (1) CN1882350A (zh)
WO (1) WO2005027951A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006020027A1 (en) * 2004-07-14 2006-02-23 Glycogenesys, Inc. Composition and method for treating hyperproliferative diseases
EP2420239B1 (en) * 2007-04-13 2015-01-14 Southern Research Institute Clomipramine as anti-angiogenic agent
JP6133894B2 (ja) 2011-12-28 2017-05-24 ガレクティン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＧａｌｅｃｔｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ヒト疾患処置用の新規糖薬剤の組成物
MX2014014979A (es) 2012-06-06 2015-06-17 Galectin Therapeutics Inc Composiciones de galacto-ramnogalacturonato para el tratamiento de las enfermedades asociadas con la sintasa de oxido nitrico inducible elevada.
DK2900061T3 (da) 2012-09-17 2020-03-02 Galectin Therapeutics Inc Fremgangsmåde til forstærkning af specifikke immunterapier ved cancerbehandling
JP6055928B2 (ja) 2012-10-10 2016-12-27 ガレクティン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＧａｌｅｃｔｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 糖尿病性腎症および関連障害の処置のためのガラクトース分枝炭水化物化合物
CA2926480A1 (en) * 2012-11-15 2014-05-22 Tufts University Methods, compositions and kits for treating, modulating, or preventing ocular angiogenesis or fibrosis in a subject using a galectin protein inhibitor
US9339515B2 (en) 2013-02-20 2016-05-17 Galectin Therapeutics, Inc. Method for treatment of pulmonary fibrosis
US11020478B2 (en) 2013-11-27 2021-06-01 Inis Biotech Llc Methods for modulating angiogenesis of cancers refractory to anti-VEGF treatment
US10294295B2 (en) * 2013-11-27 2019-05-21 Inis Biotech Llc Methods for modulating angiogenesis of cancers refractory to anti-VEGF treatment
CA3102155A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Glykos Biomedical Oy Conjugates
US20230038373A1 (en) 2019-12-18 2023-02-09 Glykos Biomedical Oy Stabile conjugate

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69435141D1 (de) * 1993-07-19 2008-10-30 Angiotech Pharm Inc Anti-angiogene Mittel und Verfahren zu deren Verwendung
US5834442A (en) * 1994-07-07 1998-11-10 Barbara Ann Karmanos Cancer Institute Method for inhibiting cancer metastasis by oral administration of soluble modified citrus pectin
US5595784A (en) * 1995-08-01 1997-01-21 Kaim; Robert Titanium nitride and multilayers formed by chemical vapor deposition of titanium halides
US5681923A (en) * 1995-10-06 1997-10-28 Platt; David Tumor derived carbohydrate binding protein
US6632797B2 (en) * 1996-06-24 2003-10-14 Matti Siren Method of treating angiogenesis
AU6141498A (en) * 1997-02-04 1998-08-25 John V. Kosbab Compositions and methods for prevention and treatment of vascular degenerative diseases
CA2279791C (en) * 1998-08-14 2011-11-08 Marcus B. Gohlke Dietary supplement combining colostrum and lactorferrin in a mucosal delivery format
US6500807B1 (en) * 1999-02-02 2002-12-31 Safescience, Inc. Modified pectin and nucleic acid composition
SE0100172D0 (sv) * 2001-01-22 2001-01-22 Ulf Nilsson New inhibitors against galectins
US6680306B2 (en) * 2001-06-21 2004-01-20 Glycogenesys, Inc. Method for enhancing the effectiveness of cancer therapies
US6890906B2 (en) * 2001-11-21 2005-05-10 Glycogenesys, Inc. Method for controlling angiogenesis in animals

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005027951B1 (en) 2005-05-26
EP1684779A1 (en) 2006-08-02
US20040121981A1 (en) 2004-06-24
JP2007521106A (ja) 2007-08-02
WO2005027951A1 (en) 2005-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1319540C (zh) 岩藻聚糖在治疗粘连、关节炎和牛皮癣中的用途
US10668185B2 (en) Methods of manufacturing injectable microgel scaffolds
US9095524B2 (en) Customized compositions and uses thereof
CN108136070A (zh) 创伤后骨关节炎的预防性治疗
CN105979976A (zh) 用于粘合组织表面和材料的方法及其生物医药用途
CN103705294B (zh) 多功能复合药物涂层缓释系统及其制备方法
CN103917256A (zh) 注射用填充物
CN1882350A (zh) 控制动物中血管发生的方法
PT1986711E (pt) Dispositivo médico implantável com revestimento de poliéster de erosão superficial para entrega de fármacos
JP2003508128A (ja) 生物活性物質及びその調製物を担持する新規多層型材料
JPH05286850A (ja) 放出を制御されたインプラントに使用する液状混合物、インプラントに好適なポリマーシステム及びそのポリマーシステムを用いた治療方法
JP2008529667A (ja) 医療デバイス
CN110522946B (zh) 一种载rhBMP-2的骨修复材料微球及其制备方法
Jabeen et al. Polysaccharides based biopolymers for biomedical applications: A review
CN1446589A (zh) 药物控释功能磷酸钙骨水泥及其在临床上的应用
AU2003272284B2 (en) Antibiotic microspheres for treatment of infections and osteomyelitis
CN1636020A (zh) 控制动物体内血管生成的方法
US20120035531A1 (en) On-demand and reversible drug release by external cue
CN1876177A (zh) 含有脂质体细胞因子的生物降解材料的微球血管栓塞剂及其制备和应用
WO2020087896A1 (zh) 一种具有抗菌活性的医用可降解聚氨酯及其用途
KR20050072094A (ko) 테모졸로마이드 함유 제어방출 시스템
JP2007146178A (ja) キトサン誘導体及び架橋キトサン
CN100372567C (zh) 促进心脏组织修复的凝血酶衍生肽
CN1272060A (zh) 使用硫酸化寡糖作为心血管疾病的抑制剂
Rajkumar et al. Chitosan-Based Biomaterial in Wound Healing: A Review

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication