EP1896480A1 - Cripowelline und synthetische derivate davon als arzneimittel - Google Patents

Cripowelline und synthetische derivate davon als arzneimittel

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EP1896480A1
EP1896480A1 EP06743151A EP06743151A EP1896480A1 EP 1896480 A1 EP1896480 A1 EP 1896480A1 EP 06743151 A EP06743151 A EP 06743151A EP 06743151 A EP06743151 A EP 06743151A EP 1896480 A1 EP1896480 A1 EP 1896480A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
hydrogen
optionally
compounds
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06743151A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Horst-Peter Antonicek
Robert Velten
Peter Jeschke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer CropScience AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer CropScience AG filed Critical Bayer CropScience AG
Publication of EP1896480A1 publication Critical patent/EP1896480A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to crypowellins and synthetic derivatives thereof for the treatment of human diseases, and more particularly to their use for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer or other human and animal proliferative disorders. Furthermore, the present invention relates to novel Cripowellin derivatives and processes for their preparation.
  • Cripowellins and semi-synthetic derivatives thereof and their use for controlling animal pests are described in WO 97/34910. Furthermore, only total syntheses leading to the Cripowellin backbone (aglycone) have recently been described (Moon, B. et al., Org. Lett. 7, 1031-1034, 2005; Enders, D. et al., Angew. Chem 7, 1031-1034, 2005; Enders, D. et al., J. Org. Chem. 70, 10538-10551, 2005).
  • Microtubules play a key role in regulating the structure, metabolism, and division of cells. Inside the cells, tubulin is polymerized in microtubules that form the mitotic spindle. The microtubules are depolymerized when the purpose of the mitotic spindle has been fulfilled. Agents that disrupt the polymerization or depolymerization of microtubules in neoplastic cells, thereby inhibiting the proliferation of these cells, are among the most effective chemotherapeutic cancer agents currently available (Jordan, MA and Wilson, L., Nature Rev. 4). 253-265, 2004). The best known examples are discodermolides and epothilones (Nicolaou et al., Angew. Chem. 110, 2120-2153, 1998) and paclitaxel (taxol).
  • the present invention relates, on the one hand, to the use of compounds of the general formula (I),
  • R is hydrogen or the radical -OR 1 , R 'is hydrogen or hydroxy,
  • A is methylene, carbonyl, thiocarbonyl or the group -CH (OR 2 ),
  • B is methylene, carbonyl, thiocarbonyl or the group -CH (OR 3 ),
  • R 1 is hydrogen, 2-tetrahydropyranyl, an optionally substituted glycosyl radical or one of the radicals -SO 2 R * 1 , -COR 4 "1 , -CO 2 R * 1 , -CONHR 4" 1 , or -CONR 44 R 5 - 1 stands,
  • R 2 is hydrogen, 2-tetrahydropyranyl, an optionally substituted glycosyl radical or one of the radicals -SO 2 R 4 - 2 , -COR * 2 , -CO 2 R * 2 , -CONHR * 2 , or -CONR * 2 R 5 " 2 stands and
  • R 3 is hydrogen, 2-tetrahydropyranyl, an optionally substituted glycosyl radical or one of the radicals -SO 2 R * 3 , -COR * 3 , -CO 2 R * 3 , -CONHR * 3 , or -CONR * 3 R 5 3 stands .
  • R * 1 , R * 2 , R * 3 , R 5 1 , R 5 2 and R 5 3 independently of one another represent optionally halogen-substituted alkyl or optionally substituted aryl
  • R 1 and R 3 together represent carbonyl, thiocarbonyl or optionally methyl-substituted alkylene,
  • R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, cyano, NR 8 R 9 , SO 2 OH, SO 2 NR 8 R 9 , formyl, COOH, CONR 8 R 9 , C 1-4 -alkyl, halogen-C 1-4 - alkyl, Ci- 4 alkyl-carbonyl, alkoxy, Ci-4-Alkylsulfrnyl, Halo-Ci- 4 alkylsulfinyl, Halogen-Ci -4 -alkylsulfonyl, Alkyloxysulfonyl, C ⁇ T -Cycloalkyl, optionally substituted aiyl, optionally substituted optionally substituted aryloxy, optionally substituted optionally substituted hetaryl, optionally substituted hetaryloxy, optionally substituted or optionally substituted stand,
  • R 6 and R 7 represent a group -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -O-CF 2 -O-, -O-CH 2 -CH 2 -O-, -O-CF 2 - CF 2 -O- stand,
  • R 8 and R 9 independently of one another represent hydrogen, C M -
  • alkylsulfinyl Cs-v-cycloalkyl, C 3-7 cycloalkylcarbonyl, C. 3 7 -cycloalkyl-Ci- 2- alkyl or phenyl-Ci- 2- alkyl,
  • R 8 and R 9 as a group together with the nitrogen atoms linking them form an optionally substituted by one or more heteroatoms, for example from the series oxygen, sulfur or nitrogen, interrupted and optionally substituted five-, six- or seven-membered ring, and
  • Glycosyl residues in the compounds according to the invention are mono- or disaccharide residues, especially monosaccharides, in which optionally one or more hydroxy groups may be substituted by acyl, alkyl or aralkyl groups.
  • Monosaccharides may also be amino sugars in which the amino group may optionally be substituted with an acyl radical.
  • the compounds of the formula (I) may optionally be present in different stereoisomeric forms, for example as the stereoisomers of the formulas (IA), (IB), (IC) and (ID).
  • the invention also relates to the compounds of the formulas (Ib) and (Ic) - Cripowellin I (also known as Cripowellin A: cf., for example, Veiten, R. et al., Tetrahedron Lett., 39, 1737-1740, 1998) and Cripowellin II (cf. also known as Cripowellin B known from the literature) -
  • Cripowellin I also known as Cripowellin A: cf., for example, Veiten, R. et al., Tetrahedron Lett., 39, 1737-1740, 1998)
  • Cripowellin II cf. also known as Cripowellin B known from the literature
  • R is preferably the radical -OR 1 .
  • R ' is preferably hydrogen.
  • A is preferably carbonyl.
  • B is preferably the group -CH (OR 3 ) -.
  • Q is preferably oxygen
  • R 1 is preferably hydrogen, 2-tetrahydropyranyl, an optionally substituted monosaccharide radical or one of the radicals -SO 2 R 4 "1 , -COR 4" 1 or -CONHR 4 "1 .
  • R 2 is preferably hydrogen, 2-tetrahydropyranyl, an optionally substituted monosaccharide radical or one of the radicals -COR ⁇ or -CONHR 4 "2 .
  • R 3 is preferably hydrogen, 2-tetrahydropyranyl, an optionally substituted monosaccharide radical or one of the radicals -COR 4 "3 or -CONHR 4" 3 .
  • R 4 "1 , R 4" 2 , R 4 "3 , R 5" 1 , R 5 “2 and R 5" 3 are each independently of the other preferably C 1-6 -alkyl optionally substituted by fluorine or chlorine or optionally by fluorine, Chloro, nitro, Ci- 4 -alkyl or Ci -4 -alkoxy substituted phenyl.
  • R 1 and R 3 may also preferably together be carbonyl, thiocarbonyl or optionally substituted by methyl C 1-3 alkylene.
  • Y X is preferably the group
  • R 6 and R 7 independently of one another preferably represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, nitro, cyano, amino, N-methylamino, N, N-dimethylamino, methyl, ethyl, n-
  • Trifluoromethyl chlorodifluoromethyl, pentafluoroethyl, n-heptafluoropropyl, iso-
  • Heptafluoropropyl isohexafluoropropyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, pentafluoroethylcarbonyl, methoxy, ethoxy, n-
  • difluoromethoxy especially Methyhhio, in particular methylsulfinyl, C M -alkylsulfonyl, in particular methylsulfonyl, C 4 -haloalkylthio, in particular trifluoromethylthio, C 4 -haloalkylsulfoxyl, in particular
  • phenylcarbonyl in particular methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, may be substituted
  • R 8 and R 9 independently of one another preferably represent hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoropropyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, methoxy carbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylcarbonyl, benzyl or phenethyl.
  • R 8 and R 9 as a group together with the nitrogen atoms linking them are preferably N-pyrrolidino, N-morpholino, N-thiomorpholino, N- (N'-methyl) -piperidino, a radical from the group (G-6) to (G-13)
  • Z 1 is oxygen, methylene or NR 10 ,
  • Z 2 is oxygen, sulfur, sulfinyl, sulfonyl, methylene or NR 10 ,
  • R 10 is hydrogen or especially methyl
  • n and m independently represent 0 or 1.
  • R 1 particularly preferably represents an optionally substituted monosaccharide radical.
  • Preferred monosaccharide radicals are pyranosyl radicals such as glucopyranosyl, galactopyranosyl or mannopyranosyl, furanosyl radicals such as glucofuranosyl, ribofuranosyl or arabinofuranosyl or amino sugar radicals such as 2-amino-2-deoxy-.beta.-D-glucopyranosyl or 2-acetylamino-2-deoxy-.beta.-D-glucopyranosyl radicals which are linked to the aglycone either ⁇ -glycosidically or ⁇ -glycosidically.
  • acyl, alkyl or aralkyl groups can optionally substituted one or more hydroxy groups by acyl, alkyl or aralkyl groups.
  • Acyl substituents of the monosaccharide radicals which are preferred according to the invention are, for example, acetyl, trichloroacetyl, benzoyl, p-nitrobenzoyl or p-methoxybenzoyl.
  • Alkyl substituents of the monosaccharide radicals are preferably those having a low number of carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • Monosaccharide residues are preferably benzyl or p-methoxybenzyl groups.
  • Particularly preferred monosaccharide residues are hexopyranosyl residues such as glucopyranosyl, galactopyranosyl or mannopyranosyl or amino sugar residues such as 2-amino-2-deoxy-.beta.-D-glucopyranosyl or 2-acetylamino-2-deoxy-.beta.-D-glucopyranosyl residues which are either .alpha.-glycosidic or ß-glycosidically linked to the aglycone.
  • Very particularly preferred monosaccharide residues are glucopyranosyl, galactopyranosyl, mannopyranosyl or 2-amino-2-deoxy-.beta.-D-glucopyranosyl or 2-acetylamino-2-deoxy-.beta.-D-glucopyranosyl which are either .alpha.-glycosidically or .beta.-glycosidically linked to the Aglycon are linked.
  • one or more hydroxy groups may be substituted by acetyl, trichloroacetyl, benzoyl, p-nitrobenzoyl, p-methoxybenzoyl, methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl or p-methoxybenzyl.
  • R 3 is particularly preferably hydrogen.
  • R 4 "1 , R 4" 2 and R 4 "3 independently of one another particularly preferably represent methyl, trifluoromethyl, ethyl or optionally substituted by fluorine, chlorine, nitro, methyl, ethyl, methoxy
  • R 1 and R 3 may also be particularly preferably together for carbonyl, thiocarbonyl or one of the groups -CH 2 -, -CH (CH 3 ) -, -C (CH 3 ) 2 -, - (CH 2 ) 2 -, -CH (CH 3 ) CH 2 - or -CH (CH 3 ) CH (CH 3 ) - stand.
  • R 6 and R 7 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, fluorine, chlorine, nitro, cyano, N, N-dimethylamino, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methylthio, trifluoromethylthio , Trifluoromethylsulfinyl, trifluoromethylsulfonyl, cyclopropyl or for the group -O-CH 2 -O-.
  • R 8 and R 9 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, methyl, ethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, methylcarbonyl, trifluoromethylcarbonyl, methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, methylsulfinyl, methylsulfonyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylcarbonyl or benzyl.
  • R 8 and R 9 as a group together with the nitrogen atoms linking them are particularly preferably N-pyrrolidino, N-morpholino, N-thiomorpholino or N- (N'-methyl) -piperidino.
  • R 6 and R 7 are very particularly preferably each independently hydrogen, fluorine, chlorine, nitro, N, N-dimethylamino, methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methylthio, trifluoromethylthio, trifluoro- methylsulfinyl, trifluoromethylsulfonyl or for the group -O-CH 2 -O-.
  • R 8 and R 9 independently of one another very particularly preferably represent methyl, methoxycarbonyl or cyclopropylcarbonyl.
  • Particularly preferred compounds of the formula (I) are the stereoisomers of the formulas (I-A-1) and (I-B-1).
  • Very particularly preferred compounds of the formula (I) are stereoisomers of the formula (I-A-1)
  • A, B, R, R ', Q, X and Y have the meanings given above, with the exception that R 6 and R 7 are not the group -Q-CH 2 -O- stand.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can also be present in the form of an acid addition salt.
  • Acids which can be used for salt formation are inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, malonic acid, oxalic acid, fumaric acid, adipic acid, stearic acid, tartaric acid, oleic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid ,
  • Suitable salts of the compounds of the general formula (I) can be mentioned customary non-toxic salts, ie salts with different bases and salts with added acids.
  • salts with inorganic bases such as alkali metal salts, for example sodium, potassium or cesium salts, alkaline earth metal salts, for example calcium or magnesium salts, ammonium salts, salts with organic bases and with organic amines, for example triethylammonium, pyridinium, picolinium, ethanolammonium, Triethanolammonium, dicyclohexylammonium or N, N'-dibenzylethylenediammonium salts, salts with inorganic acids, for example hydrochlorides, hydrobromides, dihydrosulfates or trihydrophosphates, salts with organic carboxylic acids or organic sulfonic acids, for example formates, acetates, trifluoroacetates, maleates, tartrates, Methanesulfonates,
  • the compounds of the formula (I) according to the invention may optionally be in stereoisomers
  • the present invention relates to both the enantiomers and the diastereomers and their respective mixtures.
  • Racem forms can be separated as well as the diastereomers in a known manner in the stereoisomerically uniform components.
  • the isomers can be known per se
  • the invention relates to both the pure isomers and the isomer mixtures.
  • the present invention furthermore relates to processes for preparing the novel compounds of the general formula (I),
  • A, B, R, R ', Q, X and Y are as defined above, with the exception that R 6 and R 7 are not the group -Q-CKk-O-, wherein
  • Hal is a halogen, preferably bromine
  • Hal is a halogen, preferably bromine
  • Hal is a halogen, preferably bromine
  • LG represents an optionally in situ generated nucleofuge leaving group
  • Hal is a halogen, preferably bromine
  • Hal is halogen, preferably bromine, and
  • A is CH-OH
  • A, B, R, Q, X and Y have the meanings given above, and this then in a third reaction step in the presence of a suitable salt of a lanthanide metal, in particular samarium (II) iodide, optionally in the presence of a diluent in compounds of general formula (I)
  • R ' is hydrogen
  • A, B, R, Q, X and Y have the meanings given above, überbowt.
  • X and Y preferably represent those radicals which have already been mentioned as preferred substituents in connection with the description of the novel compounds of the general formula (I) according to the invention.
  • Aromatic aldehydes from methyl arenes Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume VH / 1, 211, by Gattermann-Koch synthesis: Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry , Volume VII / 1, 16, by means of Sommelet reaction: Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume VTI / 1, 194, see also C. Fem "Reactions of Organic Synthesis", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19 78, p. 415 and literature cited therein).
  • Another compound required for the novel process a) as starting material is the commercially available 3-butene-1-amine.
  • Further compounds (V) required as starting materials for process a) according to the invention are unsaturated carboxylic acid derivatives. These are z. T. commercially available, such as the 5-hexenoic acid or can be obtained by literature methods, such as (45,5i?) - 5-allyl-2,2-dimethyl-l, 3-dioxolane-4-carboxylic acid (Enders Chem. 70, 10538-10551, 2005; Enders, D. et al., Angew Chem., Intern. Ed. 44, 3766-3769, 2005) or the 35- Hydroxy-5-hexenoic acid (Maddrell, S., Tetrahedron Letters 37, 6001-6004, 1996).
  • R is, for example, hydroxy and B is CHOH
  • suitable protecting groups Scheme H
  • protective groups for hydroxyl groups substituted methyl ethers and ethers, substituted ethyl ethers, substituted benzyl ethers, silyl ethers, esters, carbonates or sulfonates are known (see Greene TW, Wuts PGW in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1999, "Protection for the hydroxyl group including 1,2- and 1,3-diols").
  • Protective groups of the substituted methyl ether type are, for example: methoxymethyl ether (MOM), methylthiomethyl ether (MTM), (phenyldimethylsilyl) methoxy methyl ether (SNOM-OR), benzyloxymethyl ether (BOM-OR), para-methoxybenzyl oxymethyl ether (PMBM-OR), para-nitrobenzyloxymethyl ether, ortho-nitrobenzyloxymethyl ether (NBOM-OR), (4-methoxyphenoxy) methyl ether (p-A0M-0R), guaiacon ethyl ether (GUM-OR), tert-butoxymethyl ether, 4-pentyl oxymethyl ether (POM -OR), silyloxymethyl ether, 2-methoxyethoxymethyl ether (MEM-OR), 2,2,2-trichloroethoxymethyl ether, bis (2-chloroethoxy) methyl ether, 2- (t-methylsilyl) e
  • reaction step 1 reaction step (process a)) (process b))
  • reaction step 3 reaction step
  • SG 1 SG ' protecting groups
  • substituted ethyl ether type protecting groups are: 1-ethoxyethyl ether (EE-OR), 1- (2-chloroethoxy) ethyl ether (CEE-OR), 1- [2- (trimethylsilyl) ethoxy] ethyl ether ( SEE-OR), 1-methyl-1-methoxyethyl ether (MIP-OR), 1-methyl-1-benzyloxyethyl ether (MBE-OR), 1-methyl-1-benzyloxy-2-fluoro-ethyl ether (MIP-OR), 1-methyl-1-phenoxyethyl ether, 2,2,2-trichloroethyl ether, 1,1-dianisyl-2,2,2-trichloroethyl ether (DATE-OR), 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2 phenyl isopropyl ether (HIP-OR), 2-trimethylsilyl ethyl ether
  • ether-type protecting groups examples include: tetrahydropyranyl ether (THP-OR), 3-bromo-tetrahydropyranyl ether (3-BrTHP-OR), tetrahydropheniopyranyl ether, 1-methoxycyclohexyl ether, 2- and 4- Picolyl ether, 3-methyl-2-picolyl-N-oxide ether, 2-quinolinylmethyl ether (Qm-OR), 1-pyrenylmethyl ether, diphenylmethyl ether (DPM-OR), para, para'-dinitrobenzhydryl ether (DNB-OR), Dibenzosuberyl ether, triphenylmethyl ether (Tr-OR), alpha-naphthyldiphenyhnethyl ether, para-methoxyphenyldiphenyhnethyl ether (MMTrOR), di (para-methoxyphenyl) phenylmethyl ether (DMTr-
  • Protective groups (SG) of the substituted benzyl ether type include, for example: para-methoxybenzyl ether (MPM-OR), 3,4-dimethoxybenzyl ether (DMPM-OR), ortho-nitrobenzyl ether, para-nitrobenzyl ether , para-halo-benzyl ether, 2,6-dichloro-benzyl ether, para-aminoacyl benzyl ether (PAB-OR), para-azido benzyl ether (Azb-OR), 4-azido-3-chloro-benzyl ether, 2-trifluoromethyl benzyl ether, para- (methylsulfinyl) benzyl ether (Msib-OR).
  • MPM-OR para-methoxybenzyl ether
  • DMPM-OR 3,4-dimethoxybenzyl ether
  • ortho-nitrobenzyl ether para-nitrobenzyl ether
  • protective groups (SG) of the silyl ether type include: trimethylsilyl ether (TMS-OR), triethylsilyl ether (TES-OR), triisopropylsilyl ether (TIPS-OR), dimethylisopropylsilyl ether (IPDMS-OR), diethylisopropylsilyl ether (DEIPS-OR) , Dimethyl hexylsilyl ether (TDS-OR), tert-butyldimethylsilyl ether (TBDMS-OR), tert-butyldiphenylsilyl ether (TBDPS-OR), tribenzylsilyl ether, tri-para-xylyl silyl ether, triphenylsilyl ether (TPS-OR), diphenylmethylsilyl ether (DPMS-OR), Di-tert-butylmethylsilyl ether (DTBMS-OR), Tris (trimethylsilyl) silyl ether
  • protective groups (SG) of the ester type are formate esters, benzoylformate esters, acetate esters (Ac-OR), chloroacetate esters, dichloroacetate esters, trichloroacetate esters, trifluoroacetate esters (TFA-OR), methoxyacetate esters, triphenylmethoxyacetate esters, phenoxyacetate esters, para-chlorophenoxyacetate esters, phenyl - acetate ester, diphenylacetate ester (DPA-OR), nicotinate ester, 3-phenyl-propionate ester, 4-pentoate ester, 4-oxo-pentoate ester (Levulinate) (Lev-0R), 4,4- (ethylenedithio) -pentanoate ester (LevS-OR) , 5- [3-Bis (4-methoxyphenyl) hydroxy-methoxyphenoxy] -levulinate ester, pivaloate ester
  • protective groups (SG) of the ester type are: methyl carbonate, methoxymethyl carbonate, 9-fluorenylmethyl carbonate (Fmoc-OR), ethyl carbonate, 2,2,2-trichloroethyl carbonate (Troc-OR), 1,1-dimethyl-2, 2,2-trichloroethyl carbonate (TCBOC-OR), 2- (trimethylsilyl) ethyl carbonate (TMSEC-OR), 2- (phenylsulfonyl) -ethyl carbonate (Psec-OR), 2- (triphenylphosphonio) -ethyl carbonate (Peoc-OR) , tert-butylcarbonate (Boc-OR), isobutylcarbonate, vinylcarbonate, allylcarbonate (Alloc-OR), para-nitro-phenylcarbonate, benzylcarbonate (Z-OR), para-methoxy-benzylcarbonate, 3,4-dimethoxy
  • sulfate-type protecting groups include: allylsulfonate (AIs-OR), methanesulfonate (Ms-OR), benzylsulfonate, tosylate (Ts-OR), 2 - [(4-nitrophenyl) ethyl] sulfonate (Npes -OR).
  • a suitable compound in which R is, for example, hydroxyl and B is a CHOH group.
  • R is, for example, hydroxyl
  • B is a CHOH group.
  • one of the above-mentioned protective groups is used. It can also the
  • diluents are advantageous in such an amount used that the reaction mixture remains easy to stir throughout the process.
  • Suitable diluents for carrying out the process a) according to the invention are all inert organic solvents.
  • halogenated hydrocarbons especially chlorinated hydrocarbons, such as tetraethylene, tetrachloroethane, dichloropropane, methylene chloride, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, Tfichlorethan, trichlorethylene, pentachloroethane, difluorobenzene, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, bromobenzene, dichlorobenzene, chlorotoluene, trichlorobenzene; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol; Ethers such as ethyl propyl ether, methyl tert-butyl ether, n-butyl ether, anisole, phenetole, cyclohexyethyl ether, dimethyl ether, diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl
  • preferred diluents for carrying out the first reaction step in process a) according to the invention are chlorohydrocarbons, such as tetraethylene, tetrachloroethane, dichloropropane, methylene chloride, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethane, Trichlorethylene, pentachloroethane, difluorobenzene, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, bromobenzene, dichlorobenzene, chlorotoluene, trichlorobenzene, especially dichloromethane.
  • chlorohydrocarbons such as tetraethylene, tetrachloroethane, dichloropropane, methylene chloride, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethane, Trichlorethylene, pentachloroethane, difluor
  • reaction of compounds of the general formula (H) according to the first reaction step in preparation process a) is carried out by reacting the compounds of general formula (II) in the presence of 3-butene-1-amine, if appropriate in the presence of an acidic auxiliary and in a the specified diluent.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction takes place at temperatures between -10 0 C and +200 0 C, preferably between +10 0 C and 180 0 C, more preferably between 15 0 C and 100 0 C. It is preferably carried out under reaction conditions, the deposition or removal of Allow water, for example with the aid of a water separator or a dehydrating agent such as a molecular sieve.
  • a molecular sieve 4 A is used in the first reaction step in preparation process.
  • the resulting compounds of the general formula (III) can be purified in a customary manner by recrystallization, vacuum distillation or column chromatography. Alternatively, however, the compounds of the general formula (III) can be used without further purification for carrying out the second reaction step (compare Preparation Examples).
  • reaction of compounds of general formula (IE) according to the second reaction step in preparation process a) is carried out by reacting the compounds of general formula (HI) in the presence of a hydrogenating reagent in one of the diluents mentioned above.
  • preferred diluents for carrying out the second reaction step in process a) according to the invention are alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, in particular methanol.
  • Hydrogenation reagents such as, for example, alkali metal hydrides, in particular sodium borohydride (NaBH 4 ), lithium aluminum trihydrate (LiAlH 4 ), lithium triethyl borohydride (Li [Et 3 BH]), butylborohydride (Li [sec-Bu 3 BH]), sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, alkylaluminum hydride, in particular diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), or tetramethylammoniumtriacetoxyborohydride, inter alia, in question (compare H.
  • alkali metal hydrides in particular sodium borohydride (NaBH 4 ), lithium aluminum trihydrate (LiAlH 4 ), lithium triethyl borohydride (Li [Et 3 BH]), butylborohydride (Li [sec-Bu 3 BH])
  • borohydride resin may be, for example, "IRA-406 Borohydride on Amberlite ®", used for the hydrogenation (see FIG. Sande, AR et al., Tetrahedron Lett. 25, 3501, 1984).
  • alkali metal hydrides in particular sodium borohydride (NaBH 4 ) and lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ).
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction is carried out at temperatures between -10 ° C and +200 0 C, preferably between +10 0 C and 140 0 C, more preferably between 15 ° C and 80 0 C. It is preferably carried out at atmospheric pressure or at pressures up to 15 bar and optionally under a protective gas atmosphere (nitrogen, helium or argon).
  • a protective gas atmosphere nitrogen, helium or argon
  • the reaction of compounds of general formula (TV) according to the third reaction step in preparation process a) is carried out by reacting the compounds of general formula (IV) with the compounds of general formula (V) mentioned above in the presence of a coupling agent for the carboxylic acid and optionally in the presence of a basic reaction auxiliary in one of the above-mentioned diluents.
  • Suitable coupling agents for carrying out the preparation process a) are all those which are suitable for the preparation of an amide bond (cf., for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume 15/2; Bodansky et al., Peptide Synthesis 2nd ed.
  • a preferred activator for the carboxylic acid is, for example, 1-ethyl-2-fluoropyridinium tetrafluoroborate (FEP) (see Li, P., Xu, J.C., J. Peptide Res. 58, 129-139, 2001).
  • FEP 1-ethyl-2-fluoropyridinium tetrafluoroborate
  • preferred diluents for carrying out the third reaction step in process a) according to the invention are chlorohydrocarbons, such as tetraethylene, tetrachloroethane, dichloropropane, methylene chloride, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethane, trichlorethylene, pentachloroethane, difluorobenzene, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, bromobenzene, dichlorobenzene , Chlorotoluene, trichlorobenzene, especially dichloromethane.
  • chlorohydrocarbons such as tetraethylene, tetrachloroethane, dichloropropane, methylene chloride, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethane, trichlorethylene, pentachloroethane
  • acid binders such as amines, in particular tertiary amines and also alkali metal and alkaline earth metal compounds.
  • hydroxides, hydrides, oxides and carbonates of lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium and barium and further basic compounds such as amidine bases or guanidine bases such as 7-methyl-l, 5,7-triaza-bicyclo [4.4.
  • dec-5-ene MTBD
  • Diazabicyclo [4.3.0] nonene DBN
  • DBN diazabicyclo [2.2.2] octane
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene
  • CyTBG cyclohexyltetrabutyl-guanidine
  • CyTMG cyclohexyltetramethylguanidine
  • N, N, N, N-tetramethyl-1, 8-naphthalenediamine pentamethylpiperidine
  • tertiary amines such as triethylamine, trimethylamine, tribenzylamine, triisopropylamine, tributylamine, tricyclohexylamine, triamylamine, trihexylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N , N-dimethyltoluidine, N, N-dimethyl
  • tertiary amines such as triethylamine, trimethylamine, tribenzylamine, triisopropylamine, tributylamine, tricyclohexylamine, triamylamine, N, N-dimethyl-toluidine, N, N-dimethyl-p-aminopyridine, N-methyl-pyrrolidine, N-methyl- piperidine, N-methyl-imidazole, N-methyl-pyrazole, N-methyl-morpholine, N-methyl-hexamethyl-endiamine, use.
  • triethylamine and N, N-diisopropylethylamine are particularly preferred.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction is carried out at temperatures between -40 0 C and +150 0 C, preferably between -20 0 C and 120 0 C, more preferably between -5 ° C and 80 0 C. It is preferably carried out at atmospheric pressure or at pressures up to 15 bar and optionally under a protective gas atmosphere (nitrogen, helium or argon).
  • a protective gas atmosphere nitrogen, helium or argon
  • reaction of compounds of the general formula (IV) according to the fourth reaction step in the preparation process a) is carried out by reacting the compounds of the general formula
  • the metathesis reaction is known from the literature and can be carried out according to the known reaction conditions using known catalysts (see, for example: Van de Weghe, P. et al., Current Topics Med. Chem. 5, 1461-1472, 2005; , A. et al., Chem. Rev. (Washington, DC, United States) 104, 2199-2238, 2004; Nakamura, I. Yamamoto, Y., Chem. Rev. (Washington, DC, United States) 104 , 2127-2198, 2004).
  • ruthenium catalysts also known as first and second generation Grubbs catalysts (e.g., Schmidt, B., Angew Chem, Intern. Edition 42, 4996-4999, 2003), are used herein.
  • preferred diluents for carrying out the fourth reaction step in process a) according to the invention are chlorohydrocarbons, such as tetrachlorethylene, tetrachloroethane, dichloropropane, methylene chloride, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, Trichloroethane, trichlorethylene, pentachloroethane, difluorobenzene, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, bromobenzene, dichlorobenzene, chlorotoluene, trichlorobenzene, especially dichloromethane.
  • chlorohydrocarbons such as tetrachlorethylene, tetrachloroethane, dichloropropane, methylene chloride, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, Trichloroethane, trichlorethylene, pentachloroethane
  • reaction of compounds of the general formula (VII) after the fourth reaction step in the preparation process a) according to the invention is carried out by reacting the compounds of the general formula (VQ) in the presence of suitable catalysts, for example second-generation Grubbs catalysts.
  • suitable catalysts for example second-generation Grubbs catalysts.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction is carried out at temperatures between -10 0 C and +200 0 C, preferably between 0 0 C and 15O 0 C, more preferably between +10 0 C and 100 0 C. It is very particularly preferably at reflux temperature of the dichloromethane and subsequently at room temperature.
  • the reaction of compounds of general formula (VII) according to the fifth reaction step in preparation process a) is carried out by reacting the compounds of general formula (VII), (3aS, 10aR) -5- (2-bromo-5-fluorobenzyl) - 2,2-dimethyl-3a, 5,6,7,10,10a-hexahydro-4H- [l, 3] dioxolo [4,5-c] azonin-4-one under the reaction conditions of a Heck reaction, optionally in the presence of appropriate Precious metal salts and optionally in the presence of a suitable catalyst and optionally in the presence of a diluent to compounds of general formula (Ia), for example, the (3aS, 13aR) -8-fluoro-2,2-dimethyl-3a, 6,13,13-tetrahydro -4H-5, l l -ethano [l, 3] dioxolo [4,5-d] [2] benzazecine-4-one.
  • AIs preferred ligand for carrying out the fifth reaction step in the process a) according to the invention is l, 3-bis (diphenylphosphino) propane used.
  • suitable noble metal salts such as palladium salts, e.g. Palladium (II) acetate, or silver salts, e.g. Silver carbonate, used.
  • preferred diluents for carrying out the fifth reaction step in process a) according to the invention are aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, chlorobenzene, bromobenzene, nitrobenzene or xylene, but especially toluene.
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction is carried out at temperatures between -10 0 C and +200 0 C, preferably between 0 0 C and 180 0 C, more preferably between +10 0 C and 150 0 C. It is very particularly preferred at reflux temperature of toluene.
  • the preparation process b) is based on the recent Enders et al. (J. Org. Chem. 70, 10538-10551, 2005) published total synthesis of the Cripowellin backbone.
  • the compounds required as starting materials for preparing the process b) according to the invention are generally defined by the formula (Ia).
  • X and Y are preferably those radicals which have already been mentioned as preferred substituents in connection with the description of the new substances of the general formula (Ia) according to the invention.
  • the compounds of the general formula (Ia), for example the (3aS, 13aR) -8-fluoro-2,2-dimethyl-3a, 6,13,13a-tetrahydro-4H-5,11-ethano [1,3] dioxolo [4,5-d] [2] benzazecine-4-one can be obtained by the production process a) according to the invention mentioned above.
  • Preferred diluents for carrying out the first reaction step in the process b) according to the invention are ketones, such as acetone, acetophenone, methyl ethyl ketone or methyl butyl ketone, in particular acetone in combination with water.
  • Oxidation Reagents in: Organic Synthesis by Oxidation with Metal Compounds, Mijs, de Jonge, Plenum, New York, 1986, Manganese Compounds as Oxidizing Agents in Organic Chemistry, Arndt. Open Court Publishing Company: La Salle, IL, 1981; The Oxidation of Organic Compounds by Permanganate Ion and Hexavalent Chromium; Lee, Open Court Publishing Company: La Salle, IL, 1980).
  • oxidation may take place, for example, in the presence of permanganates, halogens, such as chlorine or bromine, metal oxides, such as manganese dioxide or ruthenium tetroxide, among others.
  • oxidants that can oxidize primary alcohols into aldehydes are also suitable for corresponding oxidations of secondary alcohols.
  • oxidizing agents for primary alcohols are, for example, pyridinium dichromate, tetrapropylammonium perruthenate (Pr 4 N + RuO 4 ), cerium ammonium nitrate (CAN), silver carbonate on celite (Fetizon et al., Acad. Sci., Ser. C 267, 900, 1968), Na 2 Cr 2 O 7 in water (Lee Chem.
  • halogen chlorine, bromine, iodine
  • the combination of N-iodo-succinimide tetrabutylammonium iodide is useful for the oxidation of secondary alcohols in high yields (Hanessian et al., Synthesis, 394, 1981).
  • oxidation methods include oxidative dehydrogenation, for example in the presence of catalysts such as silver or copper catalysts (M. Muhler in: Handbook of Heterogeneous Catalysis, VCH, Weinheim, 1997).
  • catalysts such as silver or copper catalysts
  • Other mild oxidative processes using platinum or palladium-carbon catalysts are known, which also allow sensitive classes of substances, for example carbohydrates (Besson, M. et al., J. Catal. 152, 116-122, 1995) or steroids (Akihisa, T. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 59, 680-685, 1986).
  • An efficient commercial catalyst for the oxidation is, for example, the inorganic titanium oxide (TS-I) catalyst, which in aqueous hydrogen peroxide (30% w / w) allows the catalytic oxidation of primary and secondary alcohols (Murugawel, R. et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 36, 477-479, 1997).
  • TS-I inorganic titanium oxide
  • Preferred oxidizing agents for carrying out the first reaction step in process b) according to the invention are osmium compounds, in particular K 2 OsO 4 in the presence of N-methyl-morpolin-N-oxide (NMO).
  • NMO N-methyl-morpolin-N-oxide
  • Preferred oxidizing agents for carrying out the second reaction step in process b) according to the invention are dimethyl sulfoxide in the presence of oxalyl chloride, i. the Swern oxidation.
  • the reaction time of the first reaction step is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction is carried out at temperatures between -10 0 C and +200 0 C, preferably between 0 0 C and 180 0 C, more preferably between +10 0 C and 150 0 C. It is most preferably working at room temperature.
  • the entire reaction mixture is concentrated.
  • preferred diluents for carrying out the second reaction step in process b) according to the invention are chlorohydrocarbons, such as tetrachlorethylene, tetrachloroethane, dichloropropane, methylene chloride, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethane, trichlorethylene, pentachloroethane, difluorobenzene, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, bromobenzene, dichlorobenzene , Chlorotoluene, trichlorobenzene, especially dichloromethane.
  • chlorohydrocarbons such as tetrachlorethylene, tetrachloroethane, dichloropropane, methylene chloride, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethane, trichlorethylene, pentachlor
  • reaction conditions for the oxidation As preferred reaction conditions for the oxidation, the literature-known reaction conditions of the Swern oxidation are used.
  • the basic reaction auxiliaries are preferably tertiary amines, such as triethylamine, trimethylamine, tribenzylamine, triisopropylamine, tributylamine, tricyclohexylamine, triamylamine, N, N-dimethyl-toluidine, N, N-dimethyl-p-aminopyridine, N-methyl-pyrrolidine, N -Methyl-piperidine, N-methyl-imidazole, N-methyl-pyrazole, N-methyl-morpholine, N-methyl-hexamethyl-endiamine, use. Particularly preferred are triethylamine and N, N-diisopropylethylamine.
  • the reaction time of the second reaction step is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction takes place at temperatures between -100 0 C and +150 0 C, preferably between -90 0 C and 100 0 C, more preferably between -80 0 C and 50 0 C. It is preferably carried out at atmospheric pressure or at pressures up to 15 bar and optionally under a protective gas atmosphere (nitrogen, helium or argon).
  • a protective gas atmosphere nitrogen, helium or argon
  • 4,12 (3aH) -dione can be purified in the usual way by recrystallization, vacuum distillation or column chromatography (see Preparation Examples).
  • lanthanum As lanthanoid metals, lanthanum, cerium, praseodymium, neodymium, promethium, samarium, europium, gadolinium, terbium, dysprosium, holmium, erbium, thulium, ytterbium and lutetium are known.
  • Preferred salts of the lanthanide metals are, for example, chlorides, bromides, iodides, acetates or carbonates.
  • the samarium (II) iodide is used according to the invention in the preparation process b).
  • Preferred diluents for carrying out the third reaction step in process b) according to the invention are mixtures of ethers such as ethyl propyl ether, methyl tert-butyl ether, n-butyl ether, anisole, phenetole, cyclohexyl methyl ether, dimethyl ether, diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, di-n-butyl ether , Diisobutyl ether, diisoamyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. Preference is given to using a mixture of tert-butanol and tetrahydrofuran.
  • the reaction time of the third reaction step is 10 minutes to 48 hours.
  • the reaction takes place at temperatures between -10 0 C and +150 0 C, preferably between 0 0 C and 100 0 C, more preferably between 10 0 C and 50 0 C.
  • working at room temperature Preferably, working at atmospheric pressure or at pressures up to 15 bar and optionally under a protective gas atmosphere (nitrogen, helium or argon).
  • H 2 S hydrogen sulfide
  • H 2 SZHCl hydrogen sulfide / hydrogen chloride
  • H 2 S 2 ZHCl hydrogen persulfide / hydrogen chloride
  • the compounds of formula (I) stabilize microtubules. Therefore, they can be used for the treatment of a variety of cancers and other proliferative diseases. Examples of such diseases are:
  • Carcinomas including bladder, breast, colon, kidney, liver, lung, ovarian, pancreatic, gastric, cervical, thyroid and skin cancers, including squamous cell carcinomas;
  • Hematopoietic tumors of the lymphoid cell line including leukemias, acute lymphocytic leukemias, acute lymphoblastic leukemias, B-cell lymphomas, T-cell lymphomas, Hodgkin's lymphomas, non-Hodgkin's lymphomas, hairy cell lymphomas and Burkets' lymphomas;
  • Hematopoietic tumors of the myeloid cell line including acute and chronic myelogenous leukemias and promyelocytic leukemias;
  • Tumors of mesenchymal origin including fibrosarcomas and rhabdomyosarcomas;
  • Tumors of the central and peripheral nervous system including astrocytomas, neuroblastomas, gliomas and schwannomas;
  • Tumors of mesenchymal origin including fibrosarcomas, rhabdomyosarcomas and osteosarcomas;
  • tumors including melanomas, seminomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, xenoderma pigmentosum, keratoctanthomas, and follicular thyroid carcinomas.
  • the compounds of the formula (I) may optionally also inhibit angiogenesis and thus influence the growth of tumors.
  • antiangiogenic properties are also useful in the treatment of other conditions that respond to antiangiogenic agents, for example, certain forms of blindness associated with retinal vascularization, arthritis, particularly inflammatory arthritis, multiple sclerosis, restenosis and psoriasis.
  • the compounds of formula (I) induce or inhibit apoptosis, a physiological one
  • the compounds may act as modulators of apoptosis in the treatment of a variety of human diseases with aberrations of apoptosis, for example precancerous lesions, immune-related diseases, viral infections, degenerative diseases of the musculoskeletal system, and renal diseases.
  • the effective amount of a compound of formula (I) may be determined by one of ordinary skill in the art and includes exemplary dosage levels for a human of about 0.05 to 200 mg / kg / day given in a single dose or in the form of single divided doses such as 1 to 4 times a day, can be administered.
  • the compounds are administered at a dosage of less than 100 mg / kg / day, in a single dose or in 2 to 4 divided doses.
  • the specific dose and frequency of dosing may be varied for a particular patient and will depend on a variety of factors including the effectiveness of the specific compound used, the metabolic stability and the length of action of that compound, the species, the age, body weight, general health status, sex and diet of the patient, the nature and time of administration, excretion rate, drug combination and severity of the particular condition.
  • the present invention provides a human medicament comprising at least one compound of formula (I) capable of treating cancer or other proliferative diseases in an amount effective therefor and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the compositions of the invention may contain other therapeutic agents as described below, and may be prepared, for example, using conventional solid or liquid carriers or diluents, such as pharmaceutical additives of a type suitable for the desired administration (for example, excipients, binders, preservatives, stabilizers, Flavoring agents, etc.) according to techniques well known in the pharmaceutical pharmaceutical field or as required by accepted pharmaceutical practice.
  • the compounds of formula (I) may be administered by any suitable means, for example orally, such as in the form of tablets, capsules, granules or powders, subungual, buccal, parenteral, such as by subcutaneous, intravenous, intramuscular or intrastemal injection or infusion techniques (eg as sterile, injectable, aqueous or non-aqueous solutions or suspensions), nasally, such as by inhalation spray; topically, as in the form of a cream or ointment, or rectally, such as in the form of suppositories, in dosage unit formulations containing nontoxic, pharmaceutically acceptable carriers or diluents.
  • suitable means for example orally, such as in the form of tablets, capsules, granules or powders, subungual, buccal, parenteral, such as by subcutaneous, intravenous, intramuscular or intrastemal injection or infusion techniques (eg as sterile, injectable, aqueous or non-aqueous solutions or suspension
  • the compounds of formula (I) may be administered in a form suitable for immediate release or prolonged release.
  • the immediate release or the Prolonged release can be achieved by the use of suitable drugs containing the compounds of formula (I) or, in particular, in the case of prolonged release by the use of devices such as subcutaneous implants or osmotic pumps.
  • the compounds of the formula (I) can also be administered liposomally.
  • the active ingredient may be used in a composition such as a tablet, capsule, solution or suspension containing from about 5 to about 500 mg per unit dosage of a compound or mixture of compounds of the formula or in a topical form (0.01 to 5 wt % Compound of formula (I), one to five treatments per day).
  • the compounds of formula (I) may be mixed conventionally with a physiologically acceptable carrier, excipient, excipient, preservative, stabilizer, flavoring agent, etc., or with a topical carrier.
  • the compounds of formula (I) may also be formulated in compositions such as sterile solutions or suspensions for parenteral administration. About 0.1 to 500 mg of a compound of formula (I) may be mixed with a physiologically acceptable carrier, excipients, binding agent, preservative, stabilizer, etc. in a unit dosage form as required by the accepted pharmaceutical practice.
  • the amount of the active substance in these compositions or preparations is preferably such that a suitable dosage is obtained in the stated range.
  • compositions for oral administration include suspensions which may include, for example, microcrystalline cellulose to provide bulk, alginic acid or sodium alginate as a suspending agent, methyl cellulose as a viscosity enhancer and sweetening or flavoring agents such as those known in the art, and immediate release tablets containing, for example, microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate, starch, magnesium stearate and / or lactose and / or other excipients, binders, diluents, disintegrating agents, diluents and lubricants, such as those known in the art.
  • Shaped tablets, compressed tablets or freeze-dried tablets are exemplary forms that can be used.
  • compositions include those which formulate compounds of formula (I) with fast-dissolving solvents such as mannitol, lactose, sucrose and / or cyclodextrins.
  • Such formulations may also contain high molecular weight excipients such as celluloses (Avicel) or polyethylene glycols (PEG).
  • Such formulations may also contain excipients to aid mucosal adhesion such as hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), sodium carboxymethylcellulose (SCMC), maleic anhydride copolymer (eg Gantrez) and release control agents such as polyacrylic copolymer (eg Carbopol 934 ), contain.
  • Lubricants, lubricants, flavorants, colorants and stabilizers may also be added for ease of manufacture and use.
  • Exemplary compositions for nasal aerosol and inhalation administration include solutions in physiological saline containing, for example, benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption enhancers to enhance bioavailability and / or other solubilizers or dispersants such as those known in the art.
  • compositions for parenteral administration include injectable solutions or suspensions containing, for example, suitable non-toxic, parenterally-acceptable diluents or solvents such as Cremophor, mannitol, 1,3-butanediol, Ringer's solution, an isotonic sodium chloride solution, or other suitable dispersion; or wetting and suspending agents, including synthetic mono- or diglycerides and fatty acids, including oleic acid.
  • suitable non-toxic, parenterally-acceptable diluents or solvents such as Cremophor, mannitol, 1,3-butanediol, Ringer's solution, an isotonic sodium chloride solution, or other suitable dispersion
  • wetting and suspending agents including synthetic mono- or diglycerides and fatty acids, including oleic acid.
  • compositions for rectal administration include suppositories which may contain, for example, a suitable non-irritating excipient such as cocoa butter, synthetic glyceride esters, or polyethylene glycols which are solid at normal temperature but liquefy and / or dissolve in the rectal cavity to release the drug.
  • a suitable non-irritating excipient such as cocoa butter, synthetic glyceride esters, or polyethylene glycols which are solid at normal temperature but liquefy and / or dissolve in the rectal cavity to release the drug.
  • compositions for topical administration include a topical carrier such as Piastibase (mineral oil gelled with polyethylene).
  • a topical carrier such as Piastibase (mineral oil gelled with polyethylene).
  • the compounds of formula (I) may be administered topically to treat the psoriatic plaques and, as such, may be formulated as a cream or ointment.
  • the compounds of formula (I) may be administered either alone or in combination with other anti-cancer and cytotoxic agents and treatments useful in the treatment of cancer or other proliferative diseases. Particularly useful are anticancer and cytotoxic drug combinations in which the second selected drug acts in different manners or at a different phase of the cell cycle, eg the S phase, than the present compounds of formula (I), which have their effects in the G2-M Exercise phase.
  • anticancer and cytotoxic agents examples include alkylating agents such as nitrogen mustard, alkylsulfonates, nitrosoureas, ethyleneimines and triazenes; Antimetabolites such as folate antagonists, purine analogs and pyrimidine analogs; Antibiotics such as anthracyclines, bleomycins, mitomycin, dactinomycin and plicamycin; Enzymes, such as L-asparaginase; Farnesyl protein transferase inhibitor; hormonal agents such as glucocorticoids, estrogens / anti-estrogens, androgens / antiandrogens, progestins and luteinizing hormone releasing hormone antagonists, octreotide acetate; Microtubule-destroying agents such as ectein ascidines or their analogs and derivatives; microtubule-secreting agents such as paclitaxel (Taxol), docetaxel (Taxotere) and
  • anticancer and cytotoxic agents include, mechlorethamine hydrochloride, cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, busulfan, carmustine, lomustine, semustine, streptozocin, thiotepa, dacarbazine, methotrexate, thioguanine, mercaptopurine, fludarabine, pentastatin, cladribine, Cytarabine, fluorouracil, doxorubicin hydrochloride, daunorubicin, idarubicin, bleomycin sulfate, mitomycin C, actinomycin D, safracine, saframycins, quinocarcines, discodermolides, vincristine, vinblastine, vinorelbine tartrate, etoposide, teniposide, paclitaxel, tamoxifen, estram
  • Preferred members of these classes include paclitaxel, cisplatin, carboplatin, doxorubicin, carminomycin, daunorubicin, aminopterin, methotrexate, methopterine, mitomycin C, ecteinascidin 743, porfiromycin, 5-fluorouracil, mercaptopurine, gemcitabine, cytosine arabinoside, podophyllotoxin or podophyllotoxin derivatives such as etoposide, etoposide phosphate or Teniposide, melphalan, vinblastine, vincristine, leurosidine, vindesine and leurosin.
  • the combinations of the present invention may also be formulated or co-administered with other therapeutic agents selected for their particular utility in administering therapies associated with the conditions indicated above.
  • the compounds of formula (I) may be formulated with agents to prevent nausea, hypersensitivity and gastric irritation, such as antiemetics and Hl and H2 antihistamines.
  • Example 1-1 (3aS, 13aA) -II-hydroxy-2,2,9-trimethyl-6,11,13,13a-tetrahydro-4H-5, ll-ethano [1,3] dioxolo [4,5- d] [2] benzazecine-4,12 (3a H) -one
  • Example 1-2 (3aS, 13aiR) -8-fluoro-ll-hydroxy-2,2-dimethyl-6,11,13,13a-tetra-hydro-4H-5, ll-ethano [1,3-dioxolo] 4,5-d] [2] benzazecine-4.12 (3aH) -dione
  • Crystals suitable for X-ray structure determination were obtained by crystallization from ethyl acetate. The determination of the lattice constants and the detection of the reflex intensities were carried out with a Bruker nonius diffractometer. The structural solution was made using direct methods (program system SHELXTL version 6.10). The refinement of the structure was done with the program SHELXTL version 6.10 against F 2 .
  • Theta range for data collection 3.81 to 71.60 °.
  • Example 1-8 (3a -?, 14aA) -2,2-dimethyl-6,12,14,14a-tetrahydro-4H-5,12-ethano-bis [1,3] dioxolo [4,5-d: 4 ', 5'-k] [2] benzazecine-4,13 (3aH) -dione
  • Example 1-10 (3a5,14ai) -2,2-dimethyl-6,12,14,14a-tetrahydro-4H-5,12-ethano-bis [1,3] dioxolo [4,5-d: 4 1 , 5'-k] [2] benzazecine-4,13 (3aH) -dione
  • Example 1a-2 (3a5,13ai) -8-fluoro-2,2-dimethyl-3a, 6,13,13a-tetrahydro-4H-5, 11-ethano [1,3] dioxolo [4,5-d ] [2] benzazecine-4-one
  • Example 1a-3 (3aS, 13aR) -2,2-DimethyI-3a, 6,13,13a-tetrahydro-4H-5, 11-ethano [1,3] dioxolo [4,5-c] pyrido [3, 4-h] azecine-4-one
  • Example Ia-6 (3aS r , 14a /?) - 2,2-dimethyl-3a, 6,14,14a-tetrahydro-4H-5,12-ethanobis [l, 3] dioxolo [4,5-d: 4 ', 5'-k] [2] benzazecine-one 4-
  • Cytoskeleton (CytoDYNAMIX Screen 03, Order No. CDS034-B, sold by the company Tebubo GmbH, Offenbach) purified bovine tubulin. All reagents necessary for tubulin polymerization including the buffers used and controls paclitaxel and colchicine except the test compounds and solvent DMSO (dimethylsulfoxide) were used from this CytoDYNAMIX Screen 03 Kit. Stock solutions of the test compounds (10 mM) were prepared in DMSO and stored at -20 ° C.
  • the tubulin polymerization buffer was first prepared and stored at 4 ° C .; it consisted of 910 ⁇ l of general tubulin buffer (BSTOI-OOl) 3 80 ⁇ l of the 60% glycerol buffer (BST05-001), and 10 ⁇ l of a GTP Solution (BST06-001).
  • BSTOI-OOl general tubulin buffer
  • BST05-001 60% glycerol buffer
  • BST06-001 glycerol buffer
  • the test was co-stimulated by paclitaxel as tubulin polymerization accelerator and colchicine as inhibitor of tubulin polymerization, both at a final concentration of 3 ⁇ M.
  • the test compounds were first added 10-fold concentrated in the TPB buffer; the final concentration of the test compounds was 10 ⁇ M in each case.
  • the test compounds were compared with a tubulin solution in which no test compound or control compound was contained. The final concentration of DMSO was 0.5% in all runs.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention were tested for a possible cytotoxic or antiproliferative activity on the human tumor cell lines HeLa, SW620 and A375 (all from ATTC, American Type Culture Collection).
  • the cells were plated in microtiter plates from Greiner (manufacturer No. 781092) in a cell density of 1000 cells / microtiter plate well and cultured in cell culture medium at 37 ° C under 5% - carbon dioxide atmosphere.
  • the cell culture media and additives were purchased from the company Invitrogen, the fetal calf serum from the company. Biochrom.
  • the cell culture media for Heia and A375 cells were used as indicated at ATCC (HeLa: MEM, Order No.
  • test compounds 24 hours after plating out the cells in microtiter plates, the test compounds were added to the cells at various concentrations of at most 100 ⁇ M to a minimum concentration of 5 nM.
  • Stock solutions of the test compounds (10 mM) were prepared in DMSO and stored at -20 0 C; for the cytotoxicity tests, the test compounds were diluted in the appropriate cell culture medium.
  • the cells were washed with medium and analyzed by the manufacturer according to a two-color fluorescence cytotoxicity assay (LIVE / DEAD Viability / Cytotoxicity ASSAY Kit from Molecular Probes, order no. L-3224).
  • LIVE / DEAD Viability / Cytotoxicity ASSAY Kit from Molecular Probes, order no. L-3224.
  • the medium was aspirated and the cells each 30 .mu.l LIVE / DEAD reagent per microtiter plate well added and incubated for 30 minutes. Subsequently, the cells were washed washed with PBS (phosphate buffered saline).
  • the number of living cells was analyzed by measuring the green fluorescence of the live dye calcein-AM as a constituent of the LIVE / DEAD reagent on a fluorescence plate measuring device (Flexstation, Molecular Devices) at an excitation wavelength of 485nM and an emission wavelength of 525 nM (cf. Oral, HB Endothelium 6, (1998), 143-151).
  • GI 5 o growth inhibitory logarithmic concentration value at which 50% reduced cell growth was measured compared to control without test compounds
  • the various cells were also cultured on coverslips and incubated analogously with the test compounds at 10 ⁇ M for a period of 48 hours.
  • the cells were treated with the reagents from the LIVE / DEAD Assay Kit according to the manufacturer's instructions and then viewed on a fluorescence microscope ( Figure 2).
  • the living cells (measurement of the green fluorescence of the live dye calcein-AM) were analyzed on an Axiovert-100 microscope (Zeiss) at an excitation wavelength of 488 nM and an emission wavelength of 51OnM, the dead cells (measurement of the red fluorescence of the dye ethidium).
  • Homodimer were analyzed at an excitation wavelength of 543 nM and an emission wavelength of 570 nM.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Cripowelline und synthetische Derivate davon zur Behandlung von Krankheiten des Menschen sowie insbesondere ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krebs oder anderen proliferativen Erkrankungen bei Mensch und Tier. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung neue Cripowellin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Cripowelline und synthetische Derivate davon als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Cripowelline und synthetische Derivate davon zur Behandlung von Krankheiten des Menschen sowie insbesondere ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krebs oder anderen proliferativen Erkrankungen bei Mensch und Tier. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung neue Cripowellin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.
Cripowelline und semi-synthetische Derivate davon sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen sind in WO 97/34910 beschrieben. Des Weiteren wurden erst kürzlich Totalsynthesen beschrieben, die zu dem Cripowellin-Grundgerüst (Aglycon) führen (Moon, B. et al., Org. Lett. 7, 1031-1034, 2005; Enders, D. et al., Angew. Chem. 7, 1031-1034, 2005; Enders, D. et al., J. Org. Chem. 70, 10538-10551, 2005).
Es wurde nun gefunden, dass diese Verbindungen mit Tubulin interagieren und Mikrotubuli stabilisieren.
Mikrotubuli spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Struktur, des Metabolismus und der Teilung von Zellen. Innerhalb der Zellen wird Tubulin in Mikrotubuli polymerisiert, die die Mitosespindel bilden. Die Mikrotubuli werden depolymerisiert, wenn der Zweck der Mitosespindel erfüllt worden ist. Wirkstoffe, die die Polymerisation oder die Depolymerisation der Mikrotubuli in neoplastischen Zellen unterbrechen, wodurch die Proliferation dieser Zellen gehemmt wird, gehören zu den wirksamsten chemotherapeutischen Krebsmitteln, die zur Zeit verfügbar sind (Jordan, M.A. und Wilson, L., Nature Rev. 4, 253-265, 2004). Die bekanntesten Beispiele dafür sind Discodermolide und Epothilone (Nicolaou et al., Angew. Chem. 110, 2120-2153, 1998) sowie Paclitaxel (Taxol).
Die vorliegende Erfindung betrifft zum einen die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R für Wasserstoff oder den Rest -OR1 steht, R' für Wasserstoff oder Hydroxy steht,
A für Methylen, Carbonyl, Thiocarbonyl oder die Gruppe -CH(OR2) steht,
B für Methylen, Carbonyl, Thiocarbonyl oder die Gruppe -CH(OR3) steht,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Glycosylrest oder einen der Reste -SO2R*1, -COR4"1, -CO2R*1, -CONHR4"1, oder -CONR44R5-1 steht,
R2 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Glycosylrest oder einen der Reste -SO2R4-2, -COR*2, -CO2R*2, -CONHR*2, oder -CONR*2R5"2 steht und
R3 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Glycosylrest oder einen der Reste -SO2R*3, -COR*3, -CO2R*3, -CONHR*3, oder -CONR*3R5 3 steht,
in denen
R*1, R*2, R*3, R5 1, R5 2 und R5 3 unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen
oder
R1 und R3 gemeinsam für Carbonyl, Thiocarbonyl oder gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Alkylen stehen,
Y=X für eine Gruppe
(G-I) (G-2) (G-3) (G-4) steht,
worin
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, NR8R9, SO2OH, SO2NR8R9, Formyl, COOH, CONR8R9, C1-4-AIlCyI, Halogen-C1-4- alkyl, Ci-4-Alkylcarbonyl, alkoxy, Ci-4-Alkylsulfrnyl, Halogen-Ci-4-alkylsulfinyl, Halogen-Ci-4-alkylsulfonyl, Alkyloxysulfonyl, C^T-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aiyl, gegebenenfalls substituiertes gebenenfalls substituiertes Aryloxy, gegebenenfalls substituiertes gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, gegebenenfalls substituiertes Hetaryloxy, gegebenenfalls substituiertes oder gegebenenfalls substituiertes stehen,
oder
R6 und R7 für eine Gruppe -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O-, -0-CF2- CF2-O- stehen,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, CM-
Alkylcarbonyl, Ci-4-AIkOXy, Ci-4-
Alkylsulfinyl, Cs-v-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkylcarbonyl, C3.7- Cycloalkyl-Ci-2-alkyl oder Phenyl-Ci-2-alkyl stehen,
oder
R8 und R9 als Gruppe gemeinsam mit den sie verknüpfenden Stickstoffatomen einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome, beispielsweise aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochenen und gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder sieben-gliedrigen Ring bilden, und
auch für die Gruppe (G-5) stehen kann,
zur Behandlung von Krankheiten des Menschen.
Glycosylreste in den erfindungsgemäßen Verbindungen sind Mono- oder Disaccharidreste, besonders Monosaccharide, in denen gegebenenfalls eine oder mehrere Hydroxygruppen durch Acyl-, Alkyl- oder Aralkylgruppen substituiert sein können. Monosaccharide können auch Aminozucker sein, in denen die Aminogruppe gegebenenfalls mit einem Acylrest substituiert sein kann.
Die Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen, beispielsweise als die Stereoisomeren der Formeln (I-A), (I-B), (I-C) und (I-D).
Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formeln (Ib) und (Ic) - Cripowellin I (auch als Cripowellin A literaturbekannt: vgl. z.B. Veiten, R. et al. Tetrahedron Lett. 39, 1737-1740, 1998) und Cripowellin II (auch als Cripowellin B literaturbekannt) genannt -
zur Behandlung von Krankheiten des Menschen.
Im Folgenden werden für bestimmte Reste bevorzugte, besonders bevorzugte und ganz besonders bevorzugte Bedeutungen angegeben.
R steht bevorzugt für den Rest -OR1. R' steht bevorzugt für Wasserstoff.
A steht bevorzugt für Carbonyl.
B steht bevorzugt für die Gruppe -CH(OR3)-.
Q steht bevorzugt für Sauerstoff.
R1 steht bevorzugt für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Monosaccharidrest oder einen der Reste -SO2R4"1, -COR4"1 oder -CONHR4"1.
R2 steht bevorzugt für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Monosaccharidrest oder einen der Reste -COR^oder -CONHR4"2.
R3 steht bevorzugt für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Monosaccharidrest oder einen der Reste -COR4"3 oder -CONHR4"3.
R4"1, R4"2, R4"3, R5"1, R5"2 und R5"3 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Ci-g-Alkyl oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Ci- 4-Alkyl oder Ci-4-AIkOXy substituiertes Phenyl.
R1 und R3 können auch bevorzugt gemeinsam für Carbonyl, Thiocarbonyl oder gegebenenfalls durch Methyl substituiertes C1-3-Alkylen stehen.
Y=X steht bevorzugt für die Gruppe
(G-I).
R6 und R7 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, Methyl, Ethyl, n-
Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Fluormethyl, Difluormethyl,
Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Pentafluorethyl, n-Heptafluorpropyl, iso-
Heptafluorpropyl, iso-Hexafluorpropyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, tert- Butylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Pentafluorethylcarbonyl, Methoxy, Ethoxy, n-
. Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, iso-Butoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, Pentafluorethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, iso- Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methyhhio, Ethylthio, n-Propyhhio, iso-Propylthio, n-Butylthio, sec-Butylthio, iso-Butylthio, tert-Butyhhio, Trifluoimethylthio, Trifluor- methylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl^ gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes insbesondere Benzyl oder Phenethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^-alkyloxy, insbesondere Phenylmethoxy oder Phenylethoxy, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Furyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridyloxy, Pyrimidyloxy oder Pyrazinyloxy, gegebenenfalls substituiertes Pyridylmethyl, Pyridylethyl, Pyrimidylmethyl, Pyrazinylmethyl oder Thiazolylmethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridylmethoxy, Pyrimidylmethoxy oder Pyrazinylmethoxy die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Ci-4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, C3-6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, C3_6-Cycloalkoxy, insbesondere
Cyclopropoxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy oder Cyclohexoxy, C3.6-Cycloalkyl-Ci-2-alkoxy, insbesondere Cyclopropyhnethoxy oder Cyclopropylethoxy, insbesondere Trifluormethyl, Amino, Hydroxy, Nitro, Cyano, SO2OH, COOH, Formyl, CM-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy, Ci.2-Alkylendioxy, insbesondere Methylendioxy oder Ethylendioxy, insbesondere Trifluormethoxy oder
Difluormethoxy, insbesondere Methyhhio, insbesondere Methylsulfinyl, CM-Alkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl, Ci-4-Halogenalkylthio, insbesondere Trifluormethylthio, Ci-4-Halogenalkylsulfoxyl, insbesondere
Trifluormethylsulfoxyl, CM-Halogenalkylsulfonyl, insbesondere Trifluormethylsulfonyl, Ci. 4-Alkylamino, insbesondere Methylamino, Di-(Ci.4-alkyl)-amino, insbesondere N,N-
Dimethylamino, N,N-Diethylamino, insbesondere Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl, C3.6-Cycloalkylcarbonyl, insbesondere Cyclopropylcarbonyl,
Phenylcarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, substituiert sein können
oder
für eine Gruppe -0-CH2-O-, -0-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O-, -0-CF2-CF2-O-.
R8 und R9 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluorpropyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methyl- sulfonyl, Ethylsulfonyl, Cyclopropyl, CyclopropylmethyL, Cyclopropylcarbonyl, Benzyl oder Phenethyl.
R8 und R9 stehen als Gruppe gemeinsam mit den sie verknüpfenden Stickstoffatomen bevorzugt für N-Pyrrolidino, N-Morpholino, N-Thiomörpholino, N-(N'-Methyl)-piperidino, einen Rest aus der Gruppe (G-6) bis (G- 13)
(G-6) (G-7) (G-8) (G-9)
(G-10) (G-I l) (G-12) (G-13),
worin
Z1 für Sauerstoff, Methylen oder N-R10 steht,
Z2 für Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, Methylen oder N-R10 steht,
R10 für Wasserstoff oder insbesondere Methyl, steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen.
R1 steht besonders bevorzugt für einen gegebenenfalls substituierten Monosaccharidrest.
Bevorzugte Monosaccharidreste sind Pyranosylreste wie beispielsweise Glucopyranosyl, Galactopyranosyl oder Mannopyranosyl, Furanosylreste wie Glucofuranosyl, Ribofuranosyl oder Arabinofuranosyl oder Aminozuckerreste wie beispielsweise 2-Amino-2-desoxy-ß-D- glucopyranosyl oder 2-Acetylamino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosylreste, die entweder α- glycosidisch oder ß-glycosidisch mit dem Aglycon verknüpft sind. In diesen können gegebenenfalls eine oder mehrere Hydroxygruppen durch Acyl-, Alkyl- oder Aralkylgruppen substituiert sein. Erfindungsgemäß bevorzugte Acylsubstituenten der Monosaccharidreste sind beispielsweise Acetyl, Trichloracetyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl oder p-Methoxybenzoyl. Alkylsubstituenten der Monosaccharidreste sind bevorzugt solche mit niedriger An/a hl von Kohlenstoflätomen wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Aralkylsubstituenten der
Monosaccharidreste sind bevorzugt Benzyl- oder p-Methoxybenzylgruppen.
Besonders bevorzugte Monosaccharidreste sind Hexopyranosylreste wie beispielsweise Glucopyranosyl, Galactopyranosyl oder Mannopyranosyl oder Aminozuckerreste wie beispielsweise 2-Amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl oder 2-Acetylamino-2-desoxy-ß-D- glucopyranosylreste, die entweder α-glycosidisch oder ß-glycosidisch mit dem Aglycon verknüpft sind.
Ganz besonders bevorzugte Monosaccharidreste sind Glucopyranosyl, Galactopyranosyl, Mannopyranosyl oder 2-Amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl oder 2-Acetylamino-2- desoxy-ß-D-glucopyranosyl, die entweder α-glycosidisch oder ß-glycosidisch mit dem Aglycon verknüpft sind. In diesen können gegebenenfalls eine oder mehrere Hydroxygruppen durch Acetyl, Trichloracetyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-Methoxybenzoyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl- oder p-Methoxybenzyl substituiert sein.
R3 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff.
R4"1, R4"2 und R4"3 stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Methyl, Trifluormethyl, Ethyl oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy substituiertes
Phenyl.
R1 und R3 können auch besonders bevorzugt gemeinsam für Carbonyl, Thiocarbonyl oder eine der Gruppen -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)CH2- oder -CH(CH3)CH(CH3)- stehen.
R6 und R7 stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, N,N-Dimethylamino, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, MethyKhio, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Cyclopropyl oder für die Gruppe -0-CH2-O-.
R8 und R9 stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Methylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopropylcarbonyl oder Benzyl.
R8 und R9 stehen als Gruppe gemeinsam mit den sie verknüpfenden Stickstoffatomen besonders bevorzugt für N-Pyrrolidino, N-Morpholino, N-Thiomorpholino oder N-(N'-Methyl)- piperidino.
R6 und R7 stehen unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, N,N-Dimethylamino, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methylthio, Trifluormethylthio, Trifluor- methylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl oder für die Gruppe -0-CH2-O-.
R8 und R9 stehen unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Methyl, Methoxycarbonyl oder Cyclopropylcarbonyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind die Stereoisomeren der Formeln (I-A-l) und (I-B-l).
(I-B)
(I-A)
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind Stereoisomere der Formel (I-A-l)
(I-A)
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereiche aufgeführten Restedefinitionen bzw. Erläuterungen gelten für die Endprodukte und für die Ausgangsprodukte und Zwischenprodukte entsprechend. Diese Restedefinitionen können untereinander also auch zwischen den jeweiligen Vorzugsbereichen, beliebig kombiniert werden. Erfindungsgemäß bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Die vorliegende Erfindung betrifft zum anderen neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, B, R, R', Q, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Ausnahme, dass R6 und R7 nicht für die Gruppe -Q-CH2-O- stehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen können. Säuren die zur Salzbildung herangezogen werden können sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Stearinsäure, Weinsäure, Ölsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Als geeignete Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können übliche nicht toxische Salze, d.h. Salze mit verschiedenen Basen und Salze mit zugesetzten Säuren, genannt werden. Vorzugsweise sind Salze mit anorganischen Basen wie Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Cäsiumsalze, Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Kalzium- oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, Salze mit organischen Basen sowie mit organischen Aminen, beispielsweise Triethylammonium-, Pyridinium-, Picolinium-, Ethanolammonium-, Triethanolammonium-, Dicyclo- hexylammonium- oder N,N'-Dibenzylethylen-diammoniumsalze, Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Dihydrosulfate oder Trihydrophosphate, Salze mit organischen Carbonsäuren oder organischen Sulfosäuren, beispielsweise Formiate, Acetate, Trifluoracetate, Maleate, Tartrate, Methansulfonate, Benzolsulfonate oder para-Toluolsulfonate, Salze mit basischen Aminosäuren oder sauren Aminosäuren, beispielsweise Arginate, Aspartate oder Glutamate, zu nennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls in stereoisomeren
Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren und deren jeweiligen Mischungen. Die
Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Gegebenenfalls lassen sich die Isomere durch an sich bekannte
Verfahren ineinander überfuhren. Die Erfindung betrifft sowohl die reinen Isomere als auch die Isomerengemische.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zum Herstellen der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, B, R, R', Q, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit der Ausnahme, dass R6 und R7 nicht für die Gruppe -Q-CKk-O- stehen, wobei man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
HaI für ein Halogen, bevorzugt Brom, steht, und
X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mit 3-Buten-l-amin gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Reaktionshilfsmittels und gegebe- nenfalls unter Entfernung von Wasser zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (QI) umsetzt
in welcher
HaI für ein Halogen, bevorzugt Brom, steht, und
X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
und diese dann in einem zweiten Reaktionsschritt gegebenenfalls in-situ und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Hydrierungsreagenz zu Verbindungen der allgemeinen Formel (FV) umsetzt
in welcher
HaI für ein Halogen, bevorzugt Brom, steht, und
X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
und diese dann in einem dritten Reaktionsschritt gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungs- mittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher LG für eine gegebenenfalls in-situ erzeugte nucleofuge Abgangsgruppe (Leaving Group) steht, und
B, R und Q die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei Q in der allgemeinen Formel (V) bevorzugt für Sauerstoff steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) umsetzt,
in welcher
HaI für ein Halogen, bevorzugt Brom, steht,
B, R, Q, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei Q in der allgemeinen Formel (VI) bevorzugt für Sauerstoff steht,
und diese in einem vierten Reaktionsschritt unter den Reaktionsbedingungen einer Metathese- Reaktion gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) umsetzt,
in welcher
HaI für Halogen, bevorzugt Brom, steht, und
B, R, Q, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei Q in der allgemeinen Formel (VII) bevorzugt für Sauerstoff steht, und diese dann in einem fünften Reaktionsschritt unter den Reaktionsbedingungen einer Heck- Reaktion, gegebenenfalls in Gegenwart geeigneter Edelmetallsalze und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) umsetzt, und/oder
b) die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
B, R, Q, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mittels Oxidation der C=C-Doppelbindung, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt
in welcher
R' für Hydroxy steht,
A für CH-OH steht, und
B, R, Q, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
und diese dann in einem zweiten Reaktionsschritt mittels Oxidation der CH-OH Gruppe A in Gegenwart eine Verdünnungsmittels in Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R' für Hydroxy steht, und
A, B, R, Q, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, nnd diese dann in einem dritten Reaktionsschritt in Gegenwart eines geeigneten Salzes eines Lanthanoid-Metalls, insbesondere Samarium(II)-iodid, gegebenenfalls in Gegenwart eine Verdünnungsmittels in Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R' für Wasserstoff steht, und
A, B, R, Q, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, überfuhrt.
Setzt man zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) als Verbindungen der Formel (II) beispielsweise 2-Brom-5-fluor-benzaldehyd, 3-Buten-l-aπύn und als Verbindungen der allgemeinen Formel (V) beispielsweise (45,5i?)-5-Allyl-2:>2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-carbonsäure in Gegenwart von l-Ethyl-2-fluor-pyridiniumtetrafluorborat (FEP) ein, so lässt sich das über fünf Reaktionsstufen verlaufende Herstellungsverfahren a) durch folgendes Reaktionsschema I wiedergeben:
Schema I
1. Reaktionsschritt 2. Reaktionsschritt
Das Herstellungsverfahren a) basiert auf der kürzlich von Enders et al. (J. Org. Chem. 70, 10538- 10551, 2005) publizierten Totalsynthese des Cripowellin-Grundgerüstes. Überraschenderweise und erfindungsgemäß wurde festgestellt, dass die Darstellung des Cripowellin- Grundgerüstes nach dem vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren einen Zugang zu neuen, bisher nicht bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ermöglicht und somit nicht auf das vorbekannte Substituentenmuster (X-Y= -0-CH2-O-) des natürlichen Cripowellins A und B festgelegt ist.
Die zur Herstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens a) als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen sind durch die Formel (II) allgemein definiert.
In dieser Formel (H) stehen X und Y vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der neuen erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) als bevorzugte Substituenten genannt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können aus z. T. kommerziell erhältlichen Verbindungen, beispielsweise gegebenenfalls 4-substituierte, 5 -substituierte oder 4,5-disubstituierte 2- Brom-benzaldehyden und Stickstoff-haltigen Aldehyden (z. B. 3-Brom-4-pyridinaldehyd (X=CH, Y=N): Corey, E. J. et al., Tetrahedron Letters 24, 3291-3294, 1983; Mandal, A. B. et al., Tetra- hedron Letters 46, 6033-6036, 2005; 4-Brom-3-pyridinaldehyd (X=N, Y=CH): Phuan, P.-W.; Kozlowski, M. C, Science of Synthesis 15, 947-985, 2005; Numata, A. et al., Synthesis 2, 306-311, 1999, die gegebenenfalls substituiert sein können, nach literaturbekannten Methoden, erhalten werden (vgl. z.B. Aromatische Aldehyde aus Methylarenen: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band VH/ 1, 211; mittels Gattermann-Koch-Synthese: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band VII/1, 16; mittels Sommelet-Reaktion: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band VTI/1, 194; vgl. auch C. Fem „Reaktionen der Organischen Synthese"; Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, S. 415 sowie dort zitierte Literatur).
Eine weitere für das erfindungsgemäße Verfahren a) als Ausgangsstoff benötigte Verbindung ist das kommerziell erhältliche 3-Buten-l-amin.
Weitere für das erfindungsgemäße Verfahren a) als Ausgangsstoffe benötigte Verbindungen (V) sind ungesättigte Carbonsäurederivate. Diese sind z. T. kommerziell erhältlich, wie beispielsweise die 5- Hexensäure oder können nach literaturbekannten Methoden erhalten werden, wie beispielsweise die (45,5i?)-5-Allyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-carbonsäure (Enders, D. et al., J. Org. Chem. 70, 10538-10551, 2005; Enders, D. et al., Angew. Chem., Intern. Ed. 44, 3766-3769, 2005) oder die 35-Hydroxy-5-hexensäure (Maddrell, S., Tetrahedron Letters 37, 6001-6004, 1996).
Bei der Herstellung weiterer Derivate aus den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (V), in welcher R beispielsweise für Hydroxy und B für eine Gruppe CHOH steht, ist von Vorteil, geeignete Schutzgruppen (SG) zu verwenden (Schema H). Beispielsweise sind als Schutzgruppen für Hydroxylgruppen, substituierte Methylether und Ether, substituierte Ethylether, substituierte Benzylether, Silylether, Ester, Carbonate oder Sulfonate bekannt (vgl. Greene T. W., Wuts P. G. W. in Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999, „Protection for the hydroxyl group including 1,2- and 1,3-diols").
Als Schutzgruppen vom substituierten Methylether-Typ sind beispielsweise zu nennen: Methoxymethylether (MOM), Methylthiomethylether (MTM), (Phenyldimethylsilyl)methoxy- methylether (SNOM-OR), Benzyloxymethylether (BOM-OR), para-Methoxybenzyloxymethylether (PMBM-OR), para-Nitrobenzyloxymethyl-ether, ortho-Nitrobenzyloxymethylether (NBOM-OR), (4-Methoxyphenoxy)-methylether (p-A0M-0R), Guaiacohnethylether (GUM-OR), tert-Butoxy- methylether, 4-Pentyl-oxymethylether (POM-OR), Silyloxymethylether, 2-Methoxy-ethoxy- methylether (MEM-OR), 2,2,2-Trichlorethoxymethylether, Bis(2-chlorethoxy)-methylether, 2-(Tn- methylsilyl)ethoxymethylether (SEM-OR), Methoxymethylether (MM-OR).
Schema II
Metathese-Rkt.
3. Reaktionsschritt 4. Reaktionsschritt (Verfahren a)) (Verfahren a))
Heck-Rkt. 1. Oxidation 5. Reaktionsschritt 1. Reaktionsschritt (Verfahren a)) (Verfahren b))
Abspaltung OH oder
2. Oxidation Derivatisierung 2. Reaktionsschritt 3. Reaktionsschritt
(Verfahren b)) (Verfahren b))
Abspaltung SG/SG'
Derivatisierung
SG1 SG' = Schutzgruppen AIs Schutzgruppen (SG) vom substituierten Ethylether Typ sind beispielsweise zu nennen: 1- Ethoxyethylether (EE-OR), l-(2-Chlorethoxy)ethylether (CEE-OR), l-[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]- ethylether (SEE-OR), 1 -Methyl- 1-methoxyethylether (MIP-OR), 1 -Methyl- 1-benzyloxyethylether (MBE-OR), 1 -Methyl- l-benzyloxy-2-fluor-ethylether (MIP-OR), 1 -Methyl- 1-phenoxyethylether, 2,2,2-Trichlorethylether, l,l-Dianisyl-2,2,2-trichlorethylether (DATE-OR), 1,1,1,3,3,3-Hexafluor- 2-phenylisopropylether (HIP-OR), 2-Trimethylsilylethylether, 2-(Benzylthio)ethylether, 2-(Phenyl- selenyl)ethylether. Als weitere Schutzgruppen (SG) vom Ether-Typ sind beispielsweise zu nennen: Tetrahydropyranylether (THP-OR), 3-Brom-tetrahydropyranylether (3-BrTHP-OR), Tetrahydro- thiopyranylether, 1-Methoxy-cyclohexylether, 2- und 4-Picolylether, 3-Methyl-2-picolyl-N-oxido- ether, 2-Quinolinylmethylether (Qm-OR), 1-Pyrenyhnethylether, Dipenyhnethylether (DPM-OR), para, para'-Dinitrobenzhydrylether (DNB-OR), 5-Dibenzosuberylether, Triphenylmethylether (Tr- OR), alpha-Naphthyldiphenyhnethylether, para-Methoxy-phenyldiphenyhnethylether (MMTrOR), Di(para-methoxy-phenyl)phenylmethylether (DMTr-OR), Tri(para-methoxy-phenyl)phenylmethyl- ether (TMTr-OR), 4-(4'-Brom-phenacyloxy) phenyldiphenyhnethylether, 4,4',4"-Tris(4,5-dichlor- phthalimido-phenyl)methylether (CPTr-OR), 4,4',4"-Tris(benzoyloxyphenyl)-methylether (TBTr- OR), 4,4'-Dimethoxy-3"-[N-(imidazolyhnethyl)]-tritylether (IDTr-OR), 4,4'-Dimethoxy-3"-[N- (imidazolyl-ethyl)carbamoyl]tritylether (IETr-OR), l,l-Bis(4-methoxy-phenyl)-l '-pyrenyl-methyl- ether (Bmpm-0R), 9-Anthrylether, 9-(9-Phenyl)xanthenylether (Pixyl-OR), 9-(9-Phenyl-10- oxo)anthrylether (Tritylon-Ether), 4-Methoxy-tetrahydropyranylether (MTHP-OR), 4-Methoxy- tetrahydrothiopyranylether, 4-Methoxy-tetrahydrothiopyranyl-S,S-dioxid, l-[(2-Chlor-4-methyl)- phenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl-ether (CTMP-OR), 1 -(2-Fluorphenyl)-4-methoxy-piperidin-4-yl- ether (Fpmp-OR), l,4-Dioxan-2-yl-ether, Tetrahydrofuranylether, TetrahydrothiofUranylether, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanbenzofuran-2-yl-ether (MBF-OR), tert- Butylether, Allylether, Propargylether, para-Chlor-phenylether, para-Methoxy-phenylether, para- Nitro-phenylether, para-2,4-Dinitro-phenylether (DNP-OR), 2,3,5,6-Tetrafluor-4-(trifluor- methyl)phenylether, Benzylether (Bn-OR). Als Schutzgruppen (SG) vom substituierten Benzylether- Typ sind beispielsweise zu nennen: para-Methoxy-benzylether (MPM-OR), 3,4-Dimethoxy- benzylether (DMPM-OR), ortho-Nitro-benzylether, para-Nitro-benzylether, para-Halo-benzylether, 2,6-Dichlor-benzylether, para-Aminoacyl-benzylether (PAB-OR), para-Azido-benzylether (Azb- OR), 4-Azido-3-chlor-benzylether, 2-Trifluormethyl-benzylether, para-(Methylsulfinyl)benzylether (Msib-OR). Als Schutzgruppen (SG) vom Silylether-Typ sind beispielsweise zu nennen: Trimethyl- silylether (TMS-OR), Triethylsilylether (TES-OR), Triisopropylsilylether (TIPS-OR), Dimethylisopropylsilylether (IPDMS-OR), Diethylisopropylsilylether (DEIPS-OR), Dimethyl- hexylsilylether (TDS-OR), tert-Butyldimethylsilylether (TBDMS-OR), tert-Butyldiphenylsilylether (TBDPS-OR), Tribenzylsilylether, Tri-para-xylylsilylether, Triphenylsilylether (TPS-OR), Diphenylmethylsilylether (DPMS-OR), Di-tert-butylmethylsilylether (DTBMS-OR), Tris(trimethylsilyl)silylether (Sisylether), (2-Hydroxystyryl)-dimethylsilylether (HSDMS-OR), (2- Hydroxystyryl)diisopropylsilylether (HSDIS-OR), tert-Butylmethoxyphenyl-silylether (TBMPS- OR), tert-Butoxydiphenylsilylether (DPTBOS-OR). Als Schutzgruppen (SG) vom Ester Typ sind beispielsweise zu nennen: Formiatester, Benzoylformiatester, Acetatester (Ac-OR), Chloracetatester, Dichloracetatester, Trichloracetatester, Trifiuoracetatester (TFA-OR), Methoxyacetatester, Triphenylmethoxyacetatester, Phenoxyacetatester, para-Chlor- phenoxyacetatester, Phenyl- acetatester, Diphenylacetatester (DPA-OR), Nicotinatester, 3-Phenyl-propionatester, 4-Pentoatester, 4-Oxo-pentoatester (Levulinate) (Lev-0R), 4,4-(Ethylendithio)-pentanoatester (LevS-OR), 5-[3- Bis(4-methoxyphenyl)hydroxy-methoxyphenoxy]-levulinatester, Pivaloatester (Pv-OR), 1- Adamantanoatester, Crotonatester, 4-Methoxy-crotonatester, Benzoatester (Bz-OR), para-Phenyl- benzoatester, 2,4,6-Trimethyl-benzoatester (Mesitoate), 4-(Methylthiomethoxy)-butyratester (MTMB-OR), 2-(Methylthiomethoxymethyl)-benzoatester (MTMT-OR). Als Schutzgruppen (SG) vom Ester-Typ sind beispielsweise zu nennen: Methylcarbonat, Methoxymethylcarbonat, 9- Fluorenylmethylcarbonat (Fmoc-OR), Ethylcarbonat, 2,2,2-Trichlorethylcarbonat (Troc-OR), 1,1- Dimethyl-2,2,2-trichlor-ethylcarbonat (TCBOC-OR), 2-(Trimethylsilyl)ethylcarbonat (TMSEC- OR), 2-(Phenylsulfonyl)-ethylcarbonat (Psec-OR), 2-(Triphenylphosphonio)-ethylcarbonat (Peoc- OR), tert-Butylcarbonat (Boc-OR), Isobutylcarbonat, Vinylcarbonat, Allylcarbonat (Alloc-OR), para-Nitro-phenylcarbonat, Benzylcarbonat (Z-OR), para-Methoxy-benzylcarbonat, 3,4-Dimethoxy- benzylcarbonat, ortho-Nitro-benzylcarbonat, para-Nitro-benzylcarbonat, 2-Dansylethylcarbonat (Dnseoc-OR), 2-(4-Nitrophenyl)ethylcarbonat (Npeoc-OR), 2-(2,4-Dinitrophenyl)ethylcarbonat (Dnpeoc). Als Schutzgruppen (SG) vom Sulfat-Typ sind beispielsweise zu nennen: Allylsulfonat (AIs-OR), Methansulfonat (Ms-OR), Benzylsulfonat, Tosylat (Ts-OR), 2-[(4- Nitrophenyl)ethyl]sulfonat (Npes-OR).
Bei der Herstellung weiterer Derivate aus den oben genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann es durchaus vorteilhaft sein, dass zunächst in Verbindungen der allgemeinen Formel (V), in welcher R beispielsweise für Hydroxy und B für eine Gruppe CHOH steht, eine geeignete, beispielsweise eine der oben genannten Schutzgruppen Verwendung findet. Dabei kann auch die
Verwendung von zwei unterschiedlichen Schutzgruppen SG und SG' empfehlenswert sein, wobei diese entsprechend kompatibel sein sollten, d. h. sich selektiv und unabhängig von einander abspalten lassen. Anschließend kann eine Derivatisierung, beispielsweise eine Glycosidierung mittels chemischer Synthese oder durch mikrobielle Biokonversion erfolgen (vgl. auch Einführung von
Substituenten in Spinosyn-Derivaten; z. B. WO 03/010155 Al).
Im Allgemeinen ist es vorteilhaft, das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren a) in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchzuführen. Verdünnungsmittel werden vorteilhaft in einer solchen Menge eingesetzt, dass das Reaktionsgemisch während des ganzen Verfahrens gut rührbar bleibt. Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a) kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage.
Als Beispiele sind zu nennen: Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetraethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tfichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1,2- Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol; Ether wie Ethylpropylether, Methyl-tert-butylether, n- Butylether, Anisol, Phenetol, Cyclohexyhnethylether, Dimethylether, Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Di-n-butylether, Diisobutylether, Diisoamylether, Ethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlordiethylether und Polyether des Ethylenoxids und/oder Propylenoxids; Amine wie Trimethyl-, Triethyl-, Tripropyl-, Tributylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und Tetramethylendiamin; Nitrokohlenwasserstoffe wie Nitromethan, Nitroethan, Nitro- propan, Nitrobenzol, Chlornitrobenzol, o-Nitrotoluol; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, Butyro- nitril, Isobutyronitril, Benzonitril, m-Chlorbenzonitril sowie Verbindungen wie Tetrahydrothio- phendioxid und Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfoxid, Dipropylsulfoxid, Benzyhnethylsulfoxid, Diisobutylsulfoxid, Dibutylsulfoxid, Diisoamylsulfoxid; Sulfone wie dimethyl-, Diethyl-, Dipropyl-, Dibutyl-, Diphenyl-, Dihexyl-, Methylethyl-, Ethylpropyl-, Ethylisobutyl- und Pentamethylensulfon; aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlenwasserstoffe; beispielsweise sogenannte White Spirits mit Komponenten mit Siedepunkten im Bereich beispielsweise von 400C bis 2500C, Cymol, Benzinfraktionen innerhalb eines Siedeintervalls von 700C bis 1900C, Cyclohexan, Methyl- cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Octan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Brombenzol, Nitrobenzol, Xylol; Ester wie Methyl-, Ethyl-, Butyl-, Isobutylacetat, sowie Dimethyl-, Dibutyl-, Ethylen- carbonat; Amide wie Hexamethylenphosphorsäuretriamid, Formamid, N-Methyl-formamid, Ν,Ν- Dimethyl-formamid, N,N-Dipropyl-formamid, N,N-Dibutyl-formamid, N-Methyl-pyrrolidin, N- Methyl-caprolactam, l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidin, Octylpyrrolidon, Octyl- caprolactam, l,3-Dimethyl-2-imidazolindion, Ν-Formyl-piperidin, N,N'-l,4-Diformyl-piperazin; Ketone wie Aceton, Acetophenon, Methylethylketon, Methylbutylketon.
Selbstverständlich kann man in das erfindungsgemäße Verfahren auch Gemische der genannten Lösungs- und Verdünnungsmittel einsetzen.
Bevorzugte Verdünnungsmittel zur Durchführung des ersten Reaktionsschrittes im erfindungsgemäßen Verfahrens a) sind jedoch Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetraethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlor-benzol, insbesondere Dichlormethan.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (H) gemäß dem ersten Reaktionsschritt im Herstellungsverfahren a) wird durchgerührt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von 3-Buten-l-amin gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Hilfsmittels und in einem der angegebenen Verdünnungsmittel umsetzt.
Die Reaktionsdauer beträgt 10 Minuten bis 48 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -100C und +2000C, bevorzugt zwischen +100C und 1800C, besonders bevorzugt zwischen 150C und 1000C. Man arbeitet bevorzugt unter Reaktionsbedingungen, die das Abscheiden oder Entfernen von Wasser ermöglichen, beispielsweise unter Zuhilfenahme eines Wasserabscheiders oder eines Wasser entziehenden Mittels wie beispielsweise einem Molekularsieb. Bevorzugt verwendet man im ersten Reaktionsschritt im Herstellungsverfahren a) ein Molekularsieb 4 Ä.
Es kann grundsätzlich unter Normaldruck gearbeitet werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Normaldruck oder bei Drucken bis zu 15 bar und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre (Stickstoff, Helium oder Argon) .
Nach vollendeter Umsetzung wird der gesamte Reaktionsansatz eingeengt. Die anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen. Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) aber ohne weitere Aufreinigung für die Durchführung des zweiten Reaktionsschrittes eingesetzt werden (vgl. Herstellungsbeispiele).
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IE) gemäß dem zweiten Reaktionsschritt im Herstellungsverfahren a) wird durchgeführt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (HI) in Gegenwart eines Hydrierungsreagenz in einem der weiter oben angegebenen Verdünnungsmittel umsetzt.
Bevorzugte Verdünnungsmittel zur Durchführung des zweiten Reaktionsschrittes im erfindungsgemäßen Verfahrens a) sind jedoch Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, insbesondere Methanol.
Für die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (ID) kommen die verschiedensten
Hydrierungsreagenzien, wie beispielsweise Alkalimetallhydride, insbesondere Natriumborhydrid (NaBH4), Litbiumaluminiumhydrid (LiAlH4), Lithiumtriethylborhydrid (Li[Et3BH]), butylborhydrid (Li[sec-Bu3BH]), Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, Alkylaluminium- hydride, insbesondere Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H), oder Tetramethyl- ammoniumtriacetoxy-borhydrid u.a., in Frage (vgl. H. de Koning, W. N. Speckamp, Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E 21, S. 1953 sowie dort zitierte Literatur). Selbstverständlich kann auch ein „Borhydrid-Harz" beispielsweise „Borohydride on Amberlite® IRA-406", zur Hydrierung verwendet werden (vgl. Sande, A. R. et al., Tetrahedron Lett. 25, 3501, 1984).
Zur Durchführung der Hydrierung werden bevorzugt Alkalimetallhydride, insbesondere Natriumborhydrid (NaBH4) und Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4), eingesetzt.
Die Reaktionsdauer beträgt 10 Minuten bis 48 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -10°C und +2000C, bevorzugt zwischen +100C und 1400C, besonders bevorzugt zwischen 15°C und 800C. Vorzugsweise arbeitet man bei Normaldruck oder bei Drucken bis zu 15 bar und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre (Stickstoff, Helium oder Argon).
Nach vollendeter Umsetzung wird der gesamte Reaktionsansatz eingeengt. Die anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), N-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-N-but-3-en-l-yl-amin, lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen. Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel (FV) aber ohne weitere Aufreinigung für die Durchführung des dritten Reaktionsschrittes eingesetzt werden (vgl. Herstellungsbeispiele).
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (TV) gemäß dem dritten Reaktionsschritt im Herstellungsverfahren a) wird durchgeführt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit den weiter oben genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart eines Kupplungsagenz für die Carbonsäure und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels in einem der weiter oben angegebenen Verdünnungsmittel umsetzt.
Als Kupplungsagenzien zur Durchführung des Herstellungsverfahrens a) finden alle, die zur Herstellung einer Amidbindung geeignet sind (vgl. z.B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 15/2; Bodansky et al., Peptide Synthesis 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) oder Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology (Academic Press, New York 1979), Verwendung. Vorzugsweise werden folgende Methoden herangezogen: Aktivestermethode mit Pentachlor (Pcp) und Pentafluorphenol (Pfp), N-Hydroxysuccinimid (HOSu), N-Hydroxy-5- norbornen-2,3-dicarboxamid (HONB), 1-Hydroxy-benzotriazol (HOBt) oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4- dihydro-l,2,3-benzotriazin als Alkoholkomponente, Kupplung mit Carbodiimiden wie Dicyclo- hexylcarbodiimid (DCCI), nach dem DCC-Additiv-Verfahren, oder mit n-Propanphosphon- säureanhydrid (PPA) und Gemischt-Anhydrid-Methode mit Pivaloylchlorid, Ethyl- (EEDQ) und Isobutylchlorformiat (IIDQ) oder Kupplung mit Phosphoniumreagenzien, wie Benzotriazol-1-yl-oxy- tris (dimethylaminophosphonium)-hexafluorophosphat (BOP), Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phos- phinsäurechlorid (BOP-Cl), Benzotriazol-1 -yl-trispyrrolidino-phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP®), Bromo-txis-pyrrolidino-phosphonium-hexafluoro-phosphat (PyBroP®) oder mit Phosphonsäurereagenzien, wie Cyanphosphon-säurediethylester (DEPC) und Diphenyl- phosphorylazid (DPPA), Uroniumreagenzien, wie 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TNTU), 2-(2-Oxo-l(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-bis-pentamethylen-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TOPPipU), O-(N-Succinimidyl)-1, 1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoro- borat (TSTU) oder wie 2-(lH-Benzo-triazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniιim-hexafluorophosphat (HBTU) oder Reagenzien vom Onium Typ, wie beispielsweise l-Ethyl-2-fluoro- pyridiniumtetrafluoroborat (FEP).
Ein bevorzugtes Aktivierungsmittel für die Carbonsäure ist beispielsweise l-Ethyl-2-fluoro- pyridiniumtetrafluoroborat (FEP) (vgl. Li, P., Xu, J. C, J. Peptide Res. 58, 129-139, 2001).
Bevorzugte Verdünnungsmittel zur Durchführung des dritten Reaktionsschrittes im erfindungsgemäßen Verfahrens a) sind jedoch Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetraethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol, insbesondere Dichlormethan.
Als basische Reaktionshilfsmittel zur Durchfuhrung des erfindungsgemäßen Verfahrens können alle geeigneten Säurebindemittel eingesetzt werden wie Amine, insbesondere tertiäre Amine sowie Alkali- und Erdalkaliverbindungen.
Beispielhaft seien dafür erwähnt die Hydroxide, Hydride, Oxide und Carbonate des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calciums und Bariums, ferner weitere basische Verbindungen wie Amidinbasen oder Guanidinbasen wie 7-Methyl-l,5,7-triaza-bicyclo[4.4.0]dec-5-en (MTBD); Diazabicyclo[4.3.0]nonen (DBN), Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undecen (DBU), Cyclohexyltetrabutyl-guanidin (CyTBG), Cyclohexyltetramethylguanidin (CyTMG), N,N,N,N-Tetramethyl-l,8-naphthalindiamin, Pentamethylpiperidin, tertiäre Amine wie Triethylamin, Trimethylamin, Tribenzylamin, Triisopropylamin, Tributylamin, Tricyclohexylamin, Triamylamin, Trihexylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethyl- toluidin, N,N-Dimethyl-p-aminopyridin, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methyl-piperidin, N-Methyl- imidazol, N-Methyl-pyrazol, N-Methyl-morpholin, N-Methyl-hexamethylendiamin, Pyridin, 4- Pyrrolidinopyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, Chinolin, α-Picolin, ß-Picolin, Isochinolin, Pyrimidin, Acridin, N,N,N',N'-Tetramethylendiamin, N,N,N',N'-Tetraethylendiamin, Chinoxalin, N-Propyl- diisopropylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, NjN'-Dimethyl-cyclohexylamin, 2,6-Lutidin, 2,4-Lutidin oder Triethyldiamin. Vorzugsweise finden tertiäre Amine, wie Triethylamin, Trimethylamin, Tribenzylamin, Triisopropyl- ainin, Tributylamin, Tricyclohexylamin, Triamylamin, N,N-Dimethyl-toluidin, N,N-Dimethyl-p- aminopyridin, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methyl-piperidin, N-Methyl-imidazol, N-Methyl-pyrazol, N- Methyl-morpholin, N-Methyl-hexamethyl-endiamin, Verwendung. Besonders bevorzugt sind Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin.
Die Reaktionsdauer beträgt 10 Minuten bis 48 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -400C und +1500C, bevorzugt zwischen -200C und 1200C, besonders bevorzugt zwischen -5°C und 800C. Vorzugsweise arbeitet man bei Normaldruck oder bei Drucken bis zu 15 bar und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre (Stickstoff, Helium oder Argon).
Nach vollendeter Umsetzung wird der gesamte Reaktionsansatz eingeengt. Die anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), beispielsweise das (4iS,5i?)-5-Allyl-N-(2-brom-5-fluorbenzyl)- N-but-3-en-l-yl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-carboxamid, lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie reinigen (vgl. Herstellungsbeispiele).
Die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) gemäß dem vierten Reaktionsschritt im Herstellungsverfahren a) wird durchgeführt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel
(VI), beispielsweise das (45r,5/?)-5-Allyl-N-(2-brom-5-fluorbenzyl)-N-but-3-en-l-yl-2,2-dimethyl- l,3-dioxolan-4-carbox-amid unter den Reaktionsbedingungen einer Metathese-Reaktion gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und gegebenenfalls in Gegenwart eines
Verdünnungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), beispielsweise dem (3aS,10aR)- 5-(2-Brom-5-fluorber^l)-2,2-dimethyl-3a,5,6,7,10,10a-hexahydro-4H-[l,3]dioxolo[4,5-c]azonin-4- on, umsetzt.
Die Metathesereaktion ist literaturbekannt und kann entsprechend den dafür bekannten Reaktionsbedingungen unter Verwendung bekannter Katalysatoren durchgeführt werden (vgl. z. B.: Van de Weghe, P. et al., Current Topics Med. Chem. 5, 1461-1472, 2005; Deiters, A. et al., Chem. Rev. (Washington, DC, United States) 104, 2199-2238, 2004; Nakamura, I.; Yamamoto, Y., Chem. Rev. (Washington, DC, United States) 104, 2127-2198, 2004).
Beispielsweise und bevorzugt werden hierfür Ruthenium-Katalysatoren verwenden, die auch als Grubbs-Katalysatoren der ersten und zweiten Generation bekannt geworden sind (z.B. Schmidt, B., Angew. Chem, Intern. Edition 42, 4996-4999, 2003).
Bevorzugte Verdünnungsmittel zur Durchführung des vierten Reaktionsschrittes im erfindungsgemäßen Verfahrens a) sind jedoch Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol, insbesondere Dichlormethan.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) nach dem vierten Reaktionsschritt im erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren a) wird durchgerührt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VQ) in Gegenwart geeigneten Katalysatoren, beispielsweise Grubbs- Katalysatoren der zweiten Generation, umsetzt.
Die Reaktionsdauer beträgt 10 Minuten bis 48 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -100C und +2000C, bevorzugt zwischen 00C und 15O0C, besonders bevorzugt zwischen +100C und 1000C. Man arbeitet ganz besonders bevorzugt bei Rückflusstemperatur des Dichlor- methans and anschließend bei Raumtemperatur.
Nach vollendeter Umsetzung wird der gesamte Reaktionsansatz eingeengt. Die anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VIi), beispielsweise dem (3aS,10aR)-5-(2-Brom-5- fluorbenzyl)-2,2-dimethyl-3a,5,6,7,10,10a-hexahydro-4H-[l,3]dioxolo[4,5-c]azonin-4-on, lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie reinigen (vgl. Herstellungsbeispiele) .
Die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) gemäß dem fünften Reaktionsschritt im Herstellungsverfahren a) wird durchgeführt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), (3aS, 10aR)-5-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-2,2-dimethyl-3a,5,6,7,10,10a-hexahydro-4H- [l,3]dioxolo[4,5-c]azonin-4-on unter den Reaktionsbedingungen einer Heck Reaktion gegebenenfalls in Gegenwart geeigneter Edelmetallsalze und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), beispielsweise dem (3aS,13aR)-8-Fluor-2,2-dimethyl-3a,6,13,13a- tetrahydro-4H-5,l l-ethano[l,3]dioxolo[4,5-d][2]benzazecin-4-on, umsetzt.
Die Heck-Reaktion ist literaturbekannt und kann entsprechend den dafür bekannten Reaktions- bedingungen unter Verwendung bekannter Katalysatoren durchgeführt werden (vgl. z.B. Dounay, A. B.; Overman, L. E., Chem. Rev. 103, 2945-2963, 2003; Li, Chao-Jun., Chem. Rev. 105, 3095-3165, 2005).
Beispielsweise chirale P, N-Liganden, die einen Pyridinstickstoff und ein Phosphor-donoratom enthalten (vgl. Review: Chelucci, G. et al., Tetrahedron 59, 9471-9515, 2003; Alonso, F. et al., Tetrahedron 61, 11771-11835, 2005; Festphasensynthese: Brase, S. et al., Tetrahedron 59, 885-939, 2003). AIs bevorzugter Ligand bei zur Durchführung des fünften Reaktionsschrittes im erfindungsgemäßen Verfahrens a) wird l,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan verwendet.
Darüber hinaus werden bei zur Durchführung des fünften Reaktionsschrittes im erfindungsgemäßen Verfahrens a) geeignete Edelmetallsalze wie beispielsweise Palladiumsalze, z.B. Palladium(II)- acetat, oder Silbersalze, z.B. Silbercarbonat, eingesetzt.
Bevorzugte Verdünnungsmittel zur Durchführung des fünften Reaktionsschrittes im erfindungsgemäßen Verfahrens a) sind jedoch aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Brombenzol, Nitrobenzol oder Xylol, insbesondere aber Toluol.
Die Reaktionsdauer beträgt 10 Minuten bis 48 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -100C und +2000C, bevorzugt zwischen 00C und 1800C, besonders bevorzugt zwischen +100C und 1500C. Man arbeitet ganz besonders bevorzugt bei Rückflusstemperatur des Toluols.
Nach vollendeter Umsetzung wird der gesamte Reaktionsansatz eingeengt. Die anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), beispielsweise dem (3aS,13aR)-8-Fluor-2,2-dimethyl- 3a,6,13,13a-tetrahydro-4H-5,l l-ethano[l,3]dioxolo[4,5-d][2]benzazecin-4-on, lassen sich in üb- licher Weise durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie reinigen (vgl. Herstellungsbeispiele).
Setzt man zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Verbindungen der Formel (Ia), beispielsweise dem (3aS,13aR)-8-Fluor-2,2-dimethyl-3a,6,13,13a-tetrahydro-4H-53l l- ethano[l,3]dioxolo[4,5-d][2]benzazecin-4-on, in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels für C=C-Doppelbindungen und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels ein, so lässt sich das über drei Reaktionsstufen verlaufende Herstellungsverfahren b) durch folgendes Reaktionsschema III wiedergeben:
Schema m
Das Herstellungsverfahren b) basiert auf der kürzlich von Enders et al. (J. Org. Chem. 70, 10538- 10551, 2005) publizierten Totalsynthese des Cripowellin-Grundgerüstes.
Die zur Herstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens b) als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen sind durch die Formel (Ia) allgemein definiert.
In dieser Formel (Ia) stehen X und Y vorzugsweise für diejenigen Reste, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der neuen erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (Ia) als bevorzugte Substituenten genannt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), beispielsweise dem (3aS,13aR)-8-Fluor-2,2- dimethyl-3a,6, 13,13a-tetrahydro-4H-5, 11 -ethano[ 1 ,3]dioxolo[4,5-d] [2]benzazecin-4-on, können nach dem weiter oben genannten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren a) erhalten werden.
Im Allgemeinen ist es vorteilhaft, das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren b) in Gegenwart von Verdürinungsmitteln durchzuführen.
Bevorzugte Verdünnungsmittel zur Durchführung des ersten Reaktionsschrittes im erfindungs- gemäßen Verfahrens b) sind Ketone wie Aceton, Acetophenon, Methylethylketon oder Methyl- butylketon, insbesondere Aceton in Kombination mit Wasser.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), beispielsweise dem (3aS,13aR)-8- Fluor-2,2-dimethyl-3a,6, 13, 13a-tetrahydro-4H-5, 11 -ethano[l,3]dioxolo[4,5-d] [2]benzazecin-4-on, nach dem ersten Reaktionsschritt im erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren b) wird durchgeführt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) in Gegenwart geeigneter Oxidationsmittel, umsetzt. Eine Vielzahl unterschiedlicher Oxidationsmittel ist für die Oxidation alkoholischer Gruppen bekannt (vgl. z.B. Oxidationsreagenzien in: Organic Synthesis by Oxidation with Metal Compounds; Mijs, de Jonge; Plenum Verlag: New York, 1986; Manganese Compounds as Oxidising Agents in Organic Chemistry; Arndt, Open Court Publishing Company: La Salle, IL, 1981; The Oxidation of Organic Compounds by Permanganate Ion and Hexavalent Chromium; Lee, Open Court Publishing Company: La Salle, IL, 1980). Danach kann eine Oxidation beispielsweise in Gegenwart von Permanganaten, Halogenen, wie Chlor oder Brom, Metalloxiden, wie Mangandioxid oder Rutheniumtetroxid u.a. erfolgen.
Zahlreiche unterschiedliche Oxidationsmittel sind auch speziell nur für die Oxidation sekundärer Alkohole in der Literatur beschrieben, wie beispielsweise die Verwendung saurer Dichromate (vgl. Chromium Oxidations in Organic Chemistry; Cainelli, Cardillo, Springer Verlag: New York, 1984; Reagents für Organic Synthesis; Fieser, Vol. 1, Wiley: New York, 1967, S. 142-147, 1059-1064 und weitere Bd. Aus dieser Reihe). Eine Lösung von Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser ist als Jones Reagenz bekannt geworden. Drei andere Chrom(VI) Reagenzien (s. Mitt. Über eine vergleichende Studie des Jones's, Collin's und Corey's Reagenz in Warrener et al., Aust. J. Chem. (1978), 31, 1113) werden bekannterweise ebenfalls verwendet; beispielsweise Dipyridinium- chrom(VI)-oxid (Collin's Reagens; vgl. Collins et al., Tetrahetron Lett., 3363, 1968), Pyridinium- chlorochromat (Corey's Reagens) und Pyridinium-dichromat. Für säureempfindliche Substrate ist beispielsweise der Einsatz von Chrom(VI)-oxid in Hexamethyl-phosphorsäuretriamid (HMPA) bekannt (Cardillo et al., Synthesis, 394, 1976), ein Chrom(VI)-oxid-Pyridin-Komplex (Poos et al., J. Am. Chem. Soc. 75, 422, 1953) oder Trimethylsilylchromate (Moiseenkov et al., J. Org. Chem. USSR 23, 1646, 1987) sind ebenfalls beschrieben. Natriumhypochlorit in Essigsäure ist für die Oxidation eines sekundären Alkohols in größerer Menge erwähnt (vgl. Stevensens et al., J. Org. Chem. 45, 2030, 1980; Schneider et al., J. Org. Chem. 47, 364, 1982). Die Oxidationsreagenzien können gegebenenfalls auch polymergebunden vorliegen (vgl. Review: Mc Killop, Young, Synthesis, 401-422, 1979). Sowohl Chromsäuren als auch Permanganate wurden auf diese Weise als Oxidationsmittel verwendet. Ebenfalls sind zahlreiche Phasen-Transfer-Reaktionen mit Permanganaten, Chromsäuren (Hutchins et al., Tetrahedron Lett., 4167, 1977; Landini et al., Synthesis, 134, 1979) und Ruthenium-tetroxid (Morris, Kiely, J. Org. Chem. 52, 1149, 1987) bekannt. Selbst Ultraschall-induzierte Oxidationsreaktionen sind denkbar - so ist die Verwendung Kaliumpermanganat erwähnt (Yamwaki et al., Chem. Lett., 379, 1983).
Darüber hinaus eignen sich die meisten Oxidationsmittel, die primäre Alkohole in Aldehyde oxidieren können, auch für entsprechende Oxidationen sekundärer Alkohole. Solche Oxidationsmittel für primäre Alkohole sind beispielsweise Pyridiniumdichromat, Tetrapropylammonium-perruthenat (Pr4N+ RuO4), Cer-ammoniumnitrat (CAN), Silbercarbonat auf Celit (Fetizon et al., Acad. Sei., Ser. C 267, 900, 1968), Na2Cr2O7 in Wasser (Lee et al., J. Org. Chem. 35, 3589, 1970), Bleitetraacetat- Pyridin, Benzoylperoxid-Nickel(H)-bromid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Oxalylchlorid (Swern-Oxidation), Kupfer(II)-Sulfat-Pentahydrat in Pyridin, Kupfer(II)-acetat in 70% Essigsäure, Eisenchlorid in Wasser, Chrom(VI)-oxid in Eisessig oder Dichromiumtrioxid in Pyridin. Zu den Reagenzien, welche spezifisch eine sekundäre Hydroxygruppe auch in Gegenwart einer primären Hydroxygruppeoxidieren können, zählen beispielsweise Wasserstofrperoxid-Ammoniummolybdat (Trost et al., Isr. J. Chem. 24, 134, 1984), Natriumborat (NaBrO3)-CAN. N-Halogen-succinimide (Halogen = Chlor, Brom, Iod) können als Oxidationsmittel für Hydroxygruppen, auch in Gegenwart anderer oxidierbarer Gruppen eingesetzt werden. Beispielsweise eignet sich die Kombination von N- Iod-succinirnid-Tetrabutylammoniumiodid zur Oxidation von sekundären Alkoholen in hohen Ausbeuten (Hanessian et al., Synthesis, 394, 1981).
Zu weiteren bekannten Oxidationsmethoden zählt auch die oxidative Dehydrierung, beispielsweise in Gegenwart von Katalysatoren wie silber oder Kupfer-Katalysatoren (M. Muhler in: Handbook of Heterogenous Catalysis, VCH, Weinheim, 1997). Weitere milde oxidative Prozesse unter Verwendung von Platin- oder Palladium-Kohlenstoff Katalysatoren sind bekannt, die es erlauben, auch empfindliche Substanzklassen, beispielsweise Kohlenhydrate (Besson, M. et al., J. Catal. 152, 116-122, 1995) oder Steroide (Akihisa, T. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 59, 680-685, 1986) zu oxidieren. Als effizienter kommerzieller Katalysator für die Oxidation ist beispielsweise der anorganische TS-I Katalysator (oxide titanium silicalite), welcher in wässrigem Wasserstoffperoxid (30 % w/w) die katalytische Oxidation von primären und sekundären Alkoholen ermöglicht (Murugawel, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 36, 477-479, 1997).
Bevorzugte Oxidationsmittel zur Durchführung des ersten Reaktionsschrittes im erfindungsgemäßen Verfahrens b) sind Osmiumverbindungen, insbesondere K2OsO4 in Gegenwart von N-Methyl- morpolin-N-oxid (NMO).
Bevorzugte Oxidationsmittel zur Durchführung des zweiten Reaktionsschrittes im erfindungsgemäßen Verfahrens b) ist Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Oxalylchlorid, d.h. die Swern- Oxidation.
Die Reaktionsdauer des ersten Reaktionsschrittes beträgt 10 Minuten bis 48 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -100C und +2000C, bevorzugt zwischen 00C und 1800C, besonders bevorzugt zwischen +100C und 1500C. Man arbeitet ganz besonders bevorzugt bei Raumtemperatur. Nach vollendeter Umsetzung wird der gesamte Reaktionsansatz eingeengt. Die anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I; R'=OH, A=CHOH), lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen. Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I; R'=OH, A=CHOH) aber ohne weitere Aufreinigung für die Durchführung des zweiten Reaktionsschrittes eingesetzt werden (vgl. Herstellungsbeispiele).
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I; R'=0H, A=CHOH) gemäß dem zweiten Reaktionsschritt im Herstellungsverfahren b) wird durchgeführt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I; R'=0H, A=CHOH), in Gegenwart eines anderen Oxidations- mittels und in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels in einem weiter oben angegebenen Verdünnungsmittel umsetzt.
Bevorzugte Verdünnungsmittel zur Durchführung des zweiten Reaktionsschrittes im erfindungsgemäßen Verfahrens b) sind jedoch Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlor-benzol, insbesondere Dichlormethan.
Als bevorzugte Reaktionsbedingungen für die Oxidation werden die literaturbekannten Reaktionsbedingungen der Swern-Oxidation verwendet.
Als basisches Reaktionshilfsmittel finden vorzugsweise tertiäre Amine, wie Triethylamin, Trimethyl- amin, Tribenzylamin, Triisopropylamin, Tributylamin, Tricyclohexylamin, Triamylamin, N,N- Dimethyl-toluidin, N,N-Dimethyl-p-aminopyridin, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methyl-piperidin, N- Methyl-imidazol, N-Methyl-pyrazol, N-Methyl-morpholin, N-Methyl-hexamethyl-endiamin, Verwendung. Besonders bevorzugt sind Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin.
Die Reaktionsdauer des zweiten Reaktionsschrittes beträgt 10 Minuten bis 48 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -1000C und +1500C, bevorzugt zwischen -900C und 1000C, besonders bevorzugt zwischen -800C und 500C. Vorzugsweise arbeitet man bei Normaldruck oder bei Drucken bis zu 15 bar und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre (Stickstoff, Helium oder Argon).
Nach vollendeter Umsetzung wird der gesamte Reaktionsansatz eingeengt. Die anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I, R'=0H, A=CO), beispielsweise das (3aS,13aR)-8-Fluor- ll-hydroxy^^-dimethyl-όJSJSa-tetrahydro^H-SJ l-ethanotl^ldioxoloμ^-dlPlbenzazecin-
4,12(3aH)-dion, lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen (vgl. Herstellungsbeispiele). Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I; R'=OH, A=CO) gemäß dem dritten Reaktionsschritt im Herstellungsverfahren b) wird durchgeführt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I; R'=OH, A=CO), beispielsweise dem (3aS,13aR)-8-Fluor-l l-hydroxy-2,2- dimethyl-6, 13,13a-tetrahydro-4H-5, 11 -ethano[ 1 ,3]dioxolo[4,5-d] [2]benzazecin-4, 12(3aH)-dion, in Gegenwart eines geeigneten Salzes eines Lanthanoid-Metalls in einem weiter oben angegebenen Verdünnungsmittel umsetzt.
Als Lanthanoid-Metalle sind Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Thulium, Ytterbium und Lutetium bekannt. Bevorzugte Salze der Lanthanoid-Metalle sind beispielsweise Chloride, Bromide, Iodide, Acetate oder Carbonate. Als besonders bevorzugtes Salz eines Lanthanoid-Metalls wird erfindungsgemäß im Herstellungsverfahren b) das Samarium(II)-iodid eingesetzt.
Bevorzugte Verdünnungsmittel zur Durchführung des dritten Reaktionsschrittes im erfindungsgemäßen Verfahrens b) sind Gemische aus Ether wie Ethylpropylether, Methyl-tert-butylether, n-Butylether, Anisol, Phenetol, Cyclohexylmethylether, Dimethylether, Diethylether, Dipropyl- ether, Diisopropylether, Di-n-butylether, Diisobutylether, Diisoamylether, Ethylenglycol- dimethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Bevorzugt wird ein Gemisch aus tert.-Butanol und Tetrahydrofuran eingesetzt.
Die Reaktionsdauer des dritten Reaktionsschrittes beträgt 10 Minuten bis 48 Stunden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen -100C und +1500C, bevorzugt zwischen 00C und 1000C, besonders bevorzugt zwischen 100C und 500C. Vorzugsweise wird bei Raumtemperatur gearbeitet. Des weiteren arbeitet man bei Normaldruck oder bei Drucken bis zu 15 bar und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre (Stickstoff, Helium oder Argon).
Nach vollendeter Umsetzung wird der gesamte Reaktionsansatz eingeengt. Die anfallenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I, R'=H, A=CO), beispielsweise das (3aS,13aR)-8-Fluor-2,2- dimethyl-6,1 l,13,13a-tetrahydro-4H-5,l l-ethano[l,3]dioxolo[4,5-d][2]benzazecin-4,12(3aH)-dion, lassen sich in üblicher Weise durch Umkristallisieren, Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie reinigen (vgl. Herstellungsbeispiele).
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Q für Schwefel steht, können beispielsweise als geeignete Ausgangsverbindungen die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia; Q = Sauerstoff) und (I; Q = Sauerstoff), worin R' für Wasserstoff oder Hydroxy steht und A gegebenenfalls für eine nach literaturbekannten Methoden geschützte Carbonylfunktion steht, verwendet werden (vgl. Reaktionsschema W): Schema FV
Thionierung
Eine Vielzahl unterschiedlicher Schwefelungsreagenzien sind in der Literatur beschrieben, wie beispielsweise Schwefelwasserstoff (H2S), Schwefelwasserstoff/ Chlorwasserstoff (H2SZHCl), Wasserstoffpersulfid/Chlorwasserstoff (H2S2ZHCl), Di(diethylaluπώiium)sulfid [(Et2Al)2S], polymeres Ethylaluminiumsulfid [(EtAlS)n], Siliziumdisulfid (SiS2), Dibortrisulfid (B2S3), Phosphorpentachlorid/ Dialuminiumsulfid/ Natriumsulfat (PCl3ZAl2SsZNaSO4), Natrium- sulfidZSchwefelsäure (Na2SZH2SO4), Diphosphorpentasulfid (P2Ss), DiphosphorpentasulfidZPyridin (P2SsZPy), Diethylthiocarbamoylchlorid, DiphosphorpentasulfidZTriethylamin (P2S5ZNEt3), Diphos- phorpentasulfidZn-Butyllithium (P2SsZn-BuLi), DiphosphoφentasulfidZ Natrium-hydrogencarbonat (P2S5ZNaHCO3; „Scheeren's Reagens", Bildung von Na2+ [P4SI0O]2'), Diphosphorpenta- sulfidZMethanol (P2S5ZMeOH), SCN-CO-OEt, PSClx (NMe2)S-X (x = 0-3), Bis(l,5-cyclo- oktandiylboryl)sulfid [(9-BBN)2S] als Schwefelungs-reagens oder als Phosphorpentasulfid-Ersatz, 2,4-Bis-(methylthio)l,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid „Davy-Reagens Methyl" (DR-Me), 2,4- Bis-(ethylthio)l,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid „Davy-Reagens Ethyl" (DR-Et), 2,4-Bis- (pαra-tolylthio)l,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid „Davy-Reagens para-Tolyl" oder „Heim- gartner Reagens" (DR-T), 2,4-Bis-(4-phenoxyphenyl)-2,4-dithioxo-l,3,2,4-dithiadiphosphetan „Belleau's Reagens (BR)", 2,4-Bis(4-phenylthiophenyl)-2,4-dithioxo-l,3,2,4-dithiadiphosphetan, 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-l,3,2,4-dithiadiphosphetan „Lawesson's Reagens (LR)" (vgl. Davy-Reagens: Heimgartneret, H. al., HeIv. Chim. Acta 70, 1001, 1987; Belleau's Reagens: Jensen, O. E. et al., Tetrahedron 41, 5595, 1985; Lawesson's Reagens: Cherkasov, R. A. et al., Tetrahedron 41, 2567, 1985; Diborylsulfid: Metzner et al. In Sulfur Reagents in Organic Synthesis, B. Harcourt: London 1994, Academic Press, S. 44-54).
Alternativ sind auch Reaktionsfolgen, wie beispielsweise eine 0-Alkylierung mit R3O+ BF4" (R = Methyl, Ethyl) (H. Meerwein et al., Justus Liebigs Ann. Chem. (1961), 641, S. 1) und anschließende Umsetzung der Intermediate mit wasserfreien NaSH (R. E. Eibeck, Inorg. Syn. (1963) 7, S. 128), die in-situ Bildung von Chloriminiumsalzen und nachfolgende Reaktion mit Tetrathiomolybdaten, insbesondere Benzyltriethyl-ammoniumtetrathiomolybdat [(PhCH2NEt3)2MoS4] oder Hexamethyldisilathian (TMS2S) möglich. Die Verbindungen der Formel (Ib) und (Ic) können durch die in WO 97/34910 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Sie können auch insbesondere nach dem von Moon et al. beschriebenen Verfahren hergestellt werden (Organic Letters 7, 1031-1034, 2005).
Die Verbindungen der Formel (I) stabilisieren Mikrotubuli. Daher können sie für die Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten und anderer Proliferationskrankheiten verwendet werden. Beispiele derartiger Erkrankungen sind:
Karzinome, einschließlich Blasen-, Brust-, Kolon-, Nieren-, Leber-, Lungen-, Eierstock-, Pankreas-, Magen-, Zervix-, Schilddrüsen- und Hautkarzinome, einschließlich Plattenepithelkarzinome;
Hämatopoetische Tumore der lymphoiden Zelllinie, einschließlich Leukämien, akute lymphozytische Leukämien, akute lymphoblastische Leukämien, B-Zell-Lymphome, T-Zell-Lymphome, Hodgkin- Lymphome, Non-Hodgkin-Lymphome, Haarzell-Lymphome und Burketts-Lymphome;
Hämatopoetische Tumore der myeloiden Zelllinie, einschließlich akute und chronische myelogene Leukämien und promyelozytische Leukämien;
Tumore mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkome und Rhabdomyosarkome;
Tumore des zentralen und peripheren Nervensystems, einschließlich Astrozytome, Neuroblastome, Gliome und Schwannome;
Tumore mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkome, Rhabdomyosarkome und Osteosarkome; und
Andere Tumore, einschließlich Melanome, Seminome, Teratokarzinome, Neuroblastome, Gliome, Xenoderma pigmentosum, Keratoaktanthome und follikuläre Schilddrüsenkarzinome.
Die Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls auch die Angiogenese hemmen und auf diese Weise das Wachstum von Tumoren beeinflussen. Solche antiangiogenetischen Eigenschaften sind auch bei der Behandlung anderer Zustände nützlich, die auf antiangiogenetische Mittel reagieren, beispielsweise bestimmte Formen der Blindheit, die mit der Netzhautvaskularisierung zusammenhängen, Arthritis, insbesondere entzündliche Arthritis, multiple Sklerose, Restenose und Psoriasis.
Die Verbindungen der Formel (I) induzieren oder hemmen die Apoptose, einen physiologischen
Zelltodprozess, der für die normale Entwicklung und Homöostase kritisch ist. Änderungen der apoptotischen Wege tragen zu der Pathogenese einer Vielzahl von Erkrankungen des Menschen bei. Daher können die Verbindungen als Modulatoren der Apoptose bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen des Menschen mit Aberrationen der Apoptose, beispielsweise präkanzeröse Läsionen, mit der Immunantwort zusammenhängende Erkrankungen, Virusinfektionen, degenerative Erkrankungen des muskuloskeletalen Systems und Nierenerkrankungen, nützlich sein.
Die wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) kann durch einen Durchschnittsfachmann bestimmt werden und umfasst beispielhafte Dosierungsmengen für einen Menschen von etwa 0,05 bis 200 mg/kg/Tag, die in einer Einzeldosis oder in der Form von einzelnen aufgeteilten Dosen, wie 1 bis 4 mal pro Tag, verabreicht werden können. Vorzugsweise werden die Verbindungen in einer Dosierung von weniger als 100 mg/kg/Tag, in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 aufgeteilten Dosen verabreicht. Es ist ersichtlich, dass die spezifische Dosis und die Häufigkeit der Dosierung für einen bestimmten Patienten variiert werden können und von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der Wirksamkeit der verwendeten spezifischen Verbindung, der metabolischen Stabilität und der Länge der Wirkung dieser Verbindung, der Spezies, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten, der Art und der Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittel- kombination und der Schwere des besonderen Zustands.
Die vorliegende Erfindung stellt also ein Humanarzneimittel bereit, das mindestens eine Verbindung der Formel (I) umfasst, mit der Krebs oder andere Proliferationskrankheiten behandelt werden können, in einer dafür wirksamen Menge und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können andere therapeutische Mittel, wie nachstehend beschrieben, enthalten, und können beispielsweise unter Verwendung herkömmlicher fester oder flüssiger Träger oder Verdünnungsmittel, wie pharmazeutischer Zusätze eines Typs, der für die gewünschten Verabreichung geeignet ist (beispielsweise Excipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Aromastoffe usw.) gemäß Techniken, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Galenik wohlbekannt sind oder durch akzeptierte pharmazeutische Praxis gefordert werden, formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch ein beliebiges geeignetes Mittel, beispielsweise oral, wie in der Form von Tabletten, Kapseln, Körnchen oder Pulver, subungual, bukkal, parenteral, wie mittels subkutaner, intravenöser, intramuskulärer oder intrastemaler Injektions- oder Infusionstechniken (z.B. als sterile, injizierbare, wässerige oder nichtwässerige Lösungen oder Suspensionen), nasal, wie mittels eines Inhalationssprays; topisch, wie in der Form einer Creme oder Salbe oder rektal, wie in der Form von Zäpfchen, in Dosierungseinheitsformulierungen, die nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise in einer Form verabreicht werden, die für eine sofortige Freisetzung oder verlängerte Freisetzung geeignet ist. Die sofortige Freisetzung oder die verlängerte Freisetzung können durch die Verwendung geeigneter Arzneimittel erzielt werden, die die Verbindungen der Formel (I) enthalten oder insbesondere im Fall der verlängerten Freisetzung durch die Verwendung von Vorrichtungen, wie subkutanen Implantaten oder osmotischen Pumpen. Die Verbindungen der Formel (I) können auch liposomal verabreicht werden. Beispielsweise kann die Wirksubstanz in einer Zusammensetzung wie einer Tablette, einer Kapsel, einer Lösung oder Suspension verwendet werden, die etwa 5 bis etwa 500 mg pro Einheitsdosierung einer Verbindung oder Mischung von Verbindungen der Formel oder in einer topischen Form (0,01 bis 5 Gew.-% Verbindung der Formel (I), ein bis fünf Behandlungen pro Tag) verwendet werden. Sie kann auf herkömmliche Weise mit einem physiologisch verträglichen Träger, Excipienten, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff usw. oder mit einem topischen Träger vermischt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Zusammensetzungen wie sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung formuliert werden. Etwa 0,1 bis 500 mg einer Verbindung der Formel (I) kann mit einem physiologisch verträglichen Träger, Excipientien, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator usw. in einer Einheitsdosierungsform vermischt werden, wie dies durch die akzeptierte pharmazeutische Praxis gefordert wird. Die Menge der Wirksubstanz in diesen Zusammensetzungen oder Zubereitungen ist vorzugsweise eine solche, dass eine geeignete Dosierung in dem angegebenen Bereich erhalten wird.
Beispielhafte Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen Suspensionen, die beispielsweise mikrokristalline Cellulose zur Verleihung von Masse, Alginsäure oder Natriurnalginat als Suspensionsmittel, Methylcellulose als Viskositätsverstärker und Süßungsmittel oder Aromastoffe, wie diejenigen, die in der Technik bekannt sind, enthalten können, und Tabletten mit sofortiger Freisetzung, die beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Stärke, Magnesiumstearat und/oder Lactose und/oder andere Excipientien, Bindemittel, Streckmittel, Abbaumittel, Verdünnungsmittel und Gleitmittel, wie diejenigen, die in der Technik bekannt sind, enthalten können. Formtabletten, Presstabletten oder gefriergetrocknete Tabletten sind beispielhafte Formen, die verwendet werden können. Beispielhafte Zusammensetzungen umfassen diejenigen, die Verbindungen der Formel (I) mit schnell löslichen Lösungsmitteln wie Mannitol, Lactose, Sucrose und/oder Cyclodextrinen formulieren. In solchen Formulierungen können auch Excipientien mit hohem Molekulargewicht wie Cellulosen (Avicel) oder Polyethylenglycole (PEG) enthalten sein. Solche Formulierungen können auch einen Excipientien, um die Schleimhautadhäsion zu unterstützen, wie Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Natriumcarboxymethylcellulose (SCMC), Maleinsäureanhydrid-Copolymer (z.B. Gantrez) und Mittel zur Steuerung der Freisetzung wie Polyacryl-Copolymer (z.B. Carbopol 934), enthalten. Schmiermittel, Gleitmittel, Aromastoffe, Färbemittel und Stabilisatoren können auch für eine leichtere Herstellung und Verwendung zugegeben werden. Beispielhafte Zusammensetzungen für die nasale Aerosol- und Inhalationsverabreichung umfassen Lösungen in physiologischer Kochsalzlösung, die beispielsweise Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsmittel, Absorptionsverstärker zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit und/oder andere Lösungsvermittler oder Dispersionsmittel, wie diejenigen, die in der Technik bekannt sind, enthalten.
Beispielhafte Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen injizierbare Lösungen oder Suspensionen, die beispielsweise geeignete nichttoxische, parenteral verträgliche Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie Cremophor, Mannit, 1,3-ButandioL Wasser, Ringer Lösung, eine isotonische Natriumchloridlösung oder andere geeignete Dispersions-; oder Benetzungs- und Suspensionsmittel, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride und Fettsäuren, einschließlich Oleinsäure, enthalten können.
Beispielhafte Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Zäpfchen, die beispielsweise einen geeigneten, nichtreizenden Excipienten wie Kakaobutter, synthetische Glyceridester oder Polyethylenglycole enthalten können, die bei normaler Temperatur fest sind, sich jedoch in der rektalen Höhle zur Freisetzung des Arzneimittels verflüssigen und/oder lösen.
Beispielhafte Zusammensetzungen für die topische Verabreichung umfassen einen topischen Träger, wie Piastibase (Mineralöl, mit Polyethylen geliert). Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise topisch verabreicht werden, um die mit Psoriasis verbundenen Plaques zu behandeln, und als solche können sie als Creme oder Salbe formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können entweder allein oder in Kombination mit anderen Anti- krebs- und zytotoxischen Mitteln und Behandlungen, die bei der Behandlung von Krebs oder anderen Proliferationskrankheiten brauchbar sind, verabreicht werden. Insbesondere nützlich sind Antikrebsund zytotoxische ArzneistofEkombinationen, bei denen der zweite gewählte Arzneistoff auf unterschiedliche Weise oder bei einer unterschiedlicher Phase des Zellzyklus, z.B. der S-Phase, als die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) wirkt, die ihre Wirkungen in der G2-M-Phase ausüben. Beispiele für Klassen von Antikrebs- und zytotoxischen Mitteln umfassen, sind Alkylie- rungsmittel wie Stickstofflost, Alkylsulfonate, Nitrosoharnstoffe, Ethylenimine und Triazene; Antimetabolite wie Folat-Antagonisten, Purin-Analoga und Pyrimidin-Analoga; Antibiotika, wie Anthracycline, Bleomycine, Mitomycin, Dactinomycin und Plicamycin; Enzyme, wie L- Asparaginase; Farnesyl- Protein-Transferase-Hemmer; hormonelle Mittel wie Glucocorticoide, Östrogene/Antiöströgene, Androgene/Antiandrogene, Progestine und luteinisierendes Hormon freisetzende Hormon-Antagonisten, Octreotidacetat; Mikrotubulus-Zerstörungs-Mittel wie Ectein- ascidine oder ihre Analoga und Derivate; mikrotubulusstabihsierende Mittel wie Paclitaxel (Taxol), Docetaxel (Taxotere) und Epothilone A-F oder ihre Analoga oder Derivate; von Pflanzen abgeleitete Produkte wie Vinca-Alkaloide, Epipodophyllotoxine, Taxane; und Topoisomerase-Hemmer; Prenyl- Protein-Transferase-Hemmer; und verschiedene Mittel wie Hydroxyharnstoff, Procarbazin, Mitotan, Hexamethylmelamin, Platinkoordinationskomplexe, wie Cisplatin und Carboplatin; und andere Mittel, die als Antikrebs- und zytotoxische Mittel verwendet werden, wie Modifizierungsmittel der biologischen Reaktion, Wachstumsfaktoren, Immunmodulatoren und monoklonale Antikörper. Die Verbindungen der Formel (I) können auch zusammen mit einer Strahlentherapie verwendet werden.
Repräsentative Beispiele dieser Klassen von Antikrebs- und zytotoxischen Mittel umfassen, Mechlorethamin-Hydrochlorid, Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan, Ifosfamid, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Semustin, Streptozocin, Thiotepa, Dacarbazin, Methotrexat, Thioguanin, Mercaptopurin, Fludarabin, Pentastatin, Cladribin, Cytarabin, Fluoruracil, Doxorubicin- Hydrochlorid, Daunorubicin, Idarubicin, Bleomycinsulfat, Mitomycin C, Actinomycin D, Safracine, Saframycine, Chinocarcine, Discodermolide, Vincristin, Vinblastin, Vinorelbintartrat, Etoposid, Teniposid, Paclitaxel, Tamoxifen, Estramustin, Estramustinphosphatnatrium, Flutamid, Buserelin, Leuprolid, Pteridine, Diynese, Levamisol, Aflacon, Interferon, Interleukine, Aldesleukin, Filgrastim, Sargramostim, Rituximab, BCG, Tretinoin, Irinotecanhydrochlorid, Betamethoson, Gemcitabinhydrochlorid, Altretamin und Topoteca und alle Analoga oder Derivate davon.
Bevorzugte Mitglieder dieser Klassen umfassen, Paclitaxel, Cisplatin, Carboplatin, Doxorubicin, Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Mitomycin C, Ecteinascidin 743, Porfiromycin, 5- Fluoruracil, Mercaptopurin, Gemcitabin, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxinderivate wie Etoposid, Etoposidphosphat oder Teniposid, Melphalan, Vinblastin, Vincristin, Leurosidin, Vindesin und Leurosin.
Die Kombinationen der vorliegenden Erfindung können auch mit anderen therapeutischen Mitteln formuliert oder gleichzeitig verabreicht werden, die aufgrund ihrer besonderen Brauchbarkeit beim Verabreichen von Therapien, die mit den vorstehend angegebenen Zuständen verbunden sind, ausgewählt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise mit Mitteln formuliert werden, um Übelkeit, Überempfindlichkeit und Magenreizungen zu verhindern, wie Antiemetika und Hl- und H2-Antihistaminika.
Die vorstehend angegebenen therapeutischen Mittel können, wenn sie in Kombination mit den Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, in den Mengen verwendet werden, die in der Physicians' Desk Reference (PDR) angegeben oder anderweitig von Durchschnittsfachleuten bestimmt werden. Herstellungsbeispiele:
Beispiel 1-1 (3aS,13aÄ)-ll-Hydroxy-2,2,9-trimethyl-6,ll,13,13a-tetrahydro-4H-5,ll- ethano[l,3]dioxolo[4,5-d][2]benzazecin-4,12(3aH)-on
(X = CH, Y = CMe, A = C=O, R-B = 0-CMe2-O-HC, R' = OH, Q - O)
Eine Lösung von 56 mg (3aS',13aR)-2,2,9-Trimethyl-3a,6,13513a-tetrahydro-4H-5,l l-ethano- [l,3]dioxolo[4,5-d][2]benzazecin-4-on in einem Gemisch aus 1.25 mL Aceton und 0.85 mL Wasser wird mit 4 mg K2OsO4- 2H2O und 67 mg N-Methylmorpholin-N-oxid versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei 200C wird mit 50 mg Na2SOs versetzt, für 5 Minuten gerührt und der Reaktionsansatz mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird so in der nächsten Stufe eingesetzt. Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 0.04 mL Oxalylchlorid in 1.5 mL Dichlormethan gibt man 0.07 mL Dimethylsulfoxid. Nach 15 Minuten tropft man langsam den oben beschriebenen Rückstand, gelöst in 1 mL Dichlormethan, zu. Man rührt 30 min bei -78°C, versetzt mit 0.25 mL Triethylamin und rührt weitere 10 min bei -78°C. Nach Aufwärmen auf 200C wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt. Man erhält 25 mg (3a5',13aÄ)-ll-Hydroxy-2,2,9-trimethyl-6,l l,13,13a-tetrahydro-4H- 5,1 l-ethano[l,3]dioxolo[4,5-d][2]benzazecin-4,12(3aH)-dion als Öl.
1H-NMR (CD3CN): δ [ppm] = 1.47 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 2.03-2.09 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.73 (dd, 1 H), 3.00-3.09 (m, 1 H), 3.14-3.23 (m, 1 H), 3.45 (t, 1 H), 3.81-3.89 (m, 1 H), 3.99-4.07 (m, 1 H), 4.09 (d, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.73 (d, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H).
LogP (pH 2.7): 1.61.
Die Herstellung der Beispiele 1-2 bis 1-4 erfolgen entsprechend dem Beispiel I- 1. Beispiel 1-2 (3aS,13aiR)-8-Fluor-ll-hydroxy-2,2-dimethyl-6,ll,13,13a-tetra-hydro-4H-5,ll- ethano[l,3]dioxolo[4,5-d][2]benzazecin-4,12(3aH)-dion
(X = CF, Y = CH, A = C=O, R-B = 0-CMe2-O-HC, R' = OH, Q = O)
Ausgehend von 37 mg (3a5,13a/?)-8-Fluor-2,2-dimethyl-3a,6,13,13a-tetrahydro-4H-5,ll-ethano- [l,3]dioxolo[4,5-d][2]benzazecin-4-on erhält man 7 mg (3aS,l3aR)-^-Fluoτ-2,2-ώmeÜιy\- 3a,6,13,13a-tetrahydro-4H-5,l l-ethano[l,3]dioxolo[4,5-d][2]benzazecin-4-on als Öl.
1H-NMR (CD3CN): δ [ppm] = 1.47 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 2.05-2.11 (m, 1 H), 2.73 (dd, 1 H), 3.02- 3.12 (m, 1 H), 3.15-3.23 (m, 1 H), 3.44 (t, 1 H), 3.86-3.93 (m, 1 H), 3.99-4.05 (m, 1 H), 4.09 (d, 1 H), 4.36 (s, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.80 (d, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.65 (dd, 1 H).
LogP (pH 2.7): 1.49.
Beispiel 1-3 12-Hydroxy-9,10,12-trihydro-5H-6,l 2-ethano [1 ,3] dioxolo [4,5-k] [2]benzazecin- 7,ll(8H)-dion
(X -Y = C-O-CH2-O-C, A = C=O, R' = OH, R = H, B = CH2, Q = O)
Ausgehend von 24 mg 5,8,9,10-Tetrahydro-7H-6,12-ethano[l,3]dioxolo[4,5-k][2]benzazecin-7-on erhält man 9 mg 12-Hydroxy-9,10,12-trihydro-5H-6,12-ethano[l,3]dioxolo[4,5-k][2]benzazecin- 7,l l(8H)-dion als Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 2.10-2.23 (m, 4 H), 2.32-2.37 (m, 2 H), 2.55-2.58 (m, 1 H), 2.65- 2.71 (m, 1 H), 3.15 (s, 1 H), 3.35 (ddd, 1 H), 3.70-3.78 (m, 1 H), 4.00 (d, 1 H), 5.27 (d, 1 H), 5.95 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H).
LogP (pH 2.7): 0.99.
Beispiel 1-4 (3a5,14aR)-12-Hydroxy-2,2-dimethyl-6,12,14,14a-tetrahydro-4H-5,12-ethano- bis[l,3]dioxoIo[4,5-d:4',5'-k][2]benzazecin-4,13(3aH)-dion
(K -Y = C-O-CH2-O-C, A = C=O, R-B = 0-CMe2-O-HC, R' = OH, Q = O) (vgl. Enders, D. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44, 3766-3769, 2005
1H-NMR (CD3CN): δ [ppm] = 1.47 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 2.04-2.10 (m, 1 H), 2.71 (dd, 1 H), 2.98-3.07 (m, 1 H), 3.15-3.24 (m, 1 H), 3.42 (t, 1 H), 3.81-3.88 (m, 1 H), 3.97-4.04 (m, 1 H), 3.99 (d, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 4.60 (d, 1 H)3 4.67 (d, 1 H), 5.94 (d, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H). LogP (pH 2.7): 1.38.
Beispiel 1-5 (3a^l3aR)-2,2,9-Trimethyl-64M343a-tetrahydro-4H-5,ll-ethano- [l,3]dioxolo[4,5-d][2]benzazecin-4,12(3aH)-dion
CX = CH, Y = CMe, A = C=O, R-B = 0-CMe2-O-HC, R' = H, Q = O)
25 mg (3aS,13aR)-l l-Hydroxy-2,2,9-trimethyl-6,l l,13,13a-tetrahydro-4H-5,l l-ethano[l,3]dioxolo- [4s5-d][2]benzazecin-4,12(3aH)-dion werden in 1 mL Tetrahydrofuran gelöst und mit 21 μL tert- Butanol versetzt. Man addiert solange Samarium(II)-iodid-Lösung (0.1 N in Tetrahydrofuran), bis eine grünliche Farbe der Lösung für mindestens 1 Minute erhalten bleibt. Nach 16 Stunden Rühren bei 200C wird zwischen Diethylether und Wasser verteilt, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt. Man erhält 14 mg (3a5,13aR)-2,2,9-Trimethyl-6,l l,13,13a-tetrahydro-4H- 5,l l-ethano[l,3]dioxolo[4,5-d][2]benza-zecin-4,12(3aH)-dion als Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 1.52 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.36-2.43 (m, 1 H), 2.83 (dd, 1 H), 2.97-3.00 (m, 1 H), 3.24-3.31 (m, 1 H), 3.28 (t, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 3.85 (dd, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 4.26 (ddd, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 5.08 (d, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.08 (s, 2 H).
LogP (pH 2.7): 1.92.
Die Herstellung der Beispiele 1-6 bis 1-7 erfolgen entsprechend dem Beispiel 1-5.
Beispiel 1-6 (3a-^3aK)-8-Fluor-2,2-dimethyl-64M3,13a-tetrahydro-4H-541-ethano- [l,3]dioxoIo[4,5-d][2]benzazecin-4,12(3aH)-dion
(X = CF, Y = CH, A = C=O, R-B = 0-CMe2-O-HC, R' = H, Q = O)
Ausgehend von 9 mg (3aS',13aR)-8-Fluor-l l-hydroxy-2,2-dimethyl-6,ll,13,13a-tetra-hydro-4H- 5,ll-ethano[l,3]dioxolo[4,5-d][2]benzazecin-4,12(3aH)-dion erhält man l mg (385,13^-8-FIuOr- 2,2-dimemyl-6,ll,13,13a-tetrahydro-4H-5,ll-ethano[l,3]-dioxolo[4,5-d][2]benzazecin-4,12(3aH)- dion als Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 1.52 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 2.40-2.44 (m, 1 H), 2.84 (dd, 1 H), 2.96-3.02 (m, 1 H), 3.25-3.30 (m, 1 H), 3.28 (t, 1 H), 3.54 (dd, 1 H), 3.87 (dd, 1 H), 4.11 (d, 1 H), 4.24 (ddd, 1 H), 4.46 (d, 1 H), 5.13 (d, 1 H), 6.91-6.93 (m, 2 H), 6.97 (dd, 1 H).
LogP (pH 2.7): 1.69. Beispiel 1-7 9,10,12-Trihydro-5H-6,12-ethano[l,3]dioxolo[4,5-k][2]benzazecin-7,ll(8H)- dion
CX -Y = C-O-CH2-O-C, A = C=O, R = H, B = CH2, R' = H, Q = O)
Ausgehend von 7 mg 12-Hydroxy-9,10,12-trihydro-5H-6,12-ethano[l,3]dioxolo[4,5-k][2]benz- azecin-7,1 l(8H)-dion erhält man 3 mg 9,10,12-Trihydro-5H-6,12-ethano[l,3]dioxolo[4,5-k][2]benz- azecin-7,1 l(8H)-dion als Öl (vgl. auch Moon, B., et al., Org. Lett. (2005), 7, 1031-1034).
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 2.04-2.24 (m, 4 H), 2.31-2.41 (m, 2 H), 2.66-2.71 (m, 1 H), 2.90- 2.95 (m, 1 H), 3.34 (ddd, 1 H), 3.54-3.55 (m, 1 H), 3.88 (d, 1 H), 3.90 (ddd, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 5.93 (d, 1 H), 5.96 (d, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H).
LogP (pH 2.7): 1.30.
Röntgenstrukturbestimmung von Beispiel 1-7:
Für die Röntgenstrukturbestimmung geeignete Kristalle wurden durch Kristallisation aus Essig- säureethylester erhalten. Die Bestimmung der Gitterkonstanten und die Erfassung der Reflexintensitäten erfolgten mit einem Bruker-Nonius Diffraktometer. Die Strukturlösung erfolgte mit Hilfe direkter Methoden (Programmsystem SHELXTL Version 6.10). Die Verfeinerung der Struktur erfolgte mit dem Programm SHELXTL Version 6.10 gegen F2.
Kristalldaten und Strukturverfeinerung:
Summenformel C16H17NO4
Molmasse 287.31 Temperatur 9O K
Wellenlänge 1.54178 A
Kristallsystem Monoklin
Raumgruppe P21/c
Zelldimensionen a = 11.9973(8) A α= 90°. b = 9.6462(5) A ß= 104.711(5) c = 11.5904(7) A γ = 90°.
Zellvolumen 1297.37(13) A3
Formeleinheiten pro Zelle Z 4
Dichte (berechnet) 1.471 Mg/m3 Absorptionskoeffizient 0.875 mm-1
F(OOO) 608 Kristallabmessungen 0.20 x 0.10 x 0.08 mm3
Theta-Bereich für Datensammlung 3.81 bis 71.60°.
Index-Bereich -13 < h < 14, -11 < k < 11, -10 < 1 < 14
Gemessene Reflexe 10713 Unabhängige Reflexe 2319 [R(int) = 0.0467]
Vollständigkeit zu Theta = 71.60° 91.7 %
Absorptionskorrektur SADABS (Bruker-AXS)
Verfeinerungsmethode Vollmatrix kleinste Quadrate an F2
Daten / Restraints / Parameter 2319 / 0 / 258 Goodness-of-fit an F2 1.047
Endgültige R Indices [I>2sigma(I)] Rl = 0.0458, wR2 = 0.1223
R-Werte (sämtliche Daten) Rl = 0.0510, wR2 = 0.1267
Größtes Maximum und Minimum 0.313 and -0.305 e.Ä"3
Beispiel 1-8 (3a-?,14aÄ)-2,2-Dimethyl-6,12,14,14a-tetrahydro-4H-5,12-ethano- bis[l,3]dioxolo[4,5-d:4',5'-k][2]benzazecin-4,13(3aH)-dion
(X-Y = C-O-CH2-O-C, A = C=O, R-B = 0-CMe2-O-HC, R' = H, Q = O)
(vgl. Enders, D. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44, 3766-3769, 2005)
1H-NMR (CD3CN): δ [ppm] = 1.46 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 2.26-2.32 (m, 1 H), 2.62 (dd, 1 H), 2.96- 3.02 (m, 1 H), 3.18-3.23 (m, 1 H), 3.28 (t, 1 H), 3.51 (dd, 1 H), 3.91 (dd, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 3.97 (ddd, 1 H), 4.55 (d, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 5.95 (d, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H).
LogP (pH 2.7): 1.60.
Beispiel 1-9 (4»S,5i?)-4,5-Dihydroxy-10-methyl-5,6,8-trihydro-lH-2,8-ethano-2-benzazecin- 3,7(4H)-dion
(X = CH, X = CMe, A = C=O, R = OH, B = CH-OH, R' = H, Q = O)
11 mg (383,13a/?)-2,2,9-Trimethyl-6,l l,13,13a-tetrahydro-4H-5,l l-ethano[l,3]dioxo-lo[4,5- d][2]benzazecin-4,12(3aH)-dion werden in 1.5 mL Wasser aufgenommen, mit 25 mg Dowex 50 versetzt und 4,5 Stunden gerührt. Das Wasser wird durch Gefriertrocknung entfernt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und filtriert. Nach Einengen des Filtrates im Vakuum erhält man 3 mg (45',5i?)-4,5-Dmydroxy-10-methyl-5,6,8-trihydro-lH-2,8-ethano-2-benzazecin-3,7(4H)-dion als öl. 1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 2.31 (s, 3 H), 2.42-2.44 (m, 1 H), 2.66 (dd, 1 H), 2.95-3.00 (m, 1 H), 3.00-3.03 (m, 1 H), 3.28 (br. s, 1 H), 3.39-3.45 (m, 2 H), 3.52 (t, 1 H), 3.92-3.94 (m, 1 H), 4.04- 4.08 (m, 1 H), 4.05 (d, 1 H), 4.36 (t, 1 H), 5.42 (d, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.10 (m, 2 H).
LogP (pH 2.7): 1.33.
Beispiel 1-10 (3a5,14ai?)-2,2-Dimethyl-6,12,14,14a-tetrahydro-4H-5,12-ethano- bis[l,3]dioxolo[4,5-d:4l,5'-k][2]benzazecin-4,13(3aH)-dion
(X-Y = C-O-CH2-O-C, A = C=O, R = OH, B = CH-OH, R' = H, Q = O)
(vgl. Enders, D. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44, 3766-3769, 2005)
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 2.42-2.48 (m, 1 H), 2.66 (dd, 1 H), 2.92-3.00 (m, 1 H), 3.00-3.03 (m, 1 H), 3.24 (br. s, 1 H), 3.38-3.42 (m, 2 H), 3.45 (t, 1 H), 3.90-3.93 (m, 1 H), 3.97 (d, 1 H), 4.05- 4.11 (m, 1 H), 4.36 (t, 1 H), 5.36 (dd, 1 H), 5.93 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H).
LogP (pH 2.7): 0.89.
Beispiel Ia-I (aaS^SaÄ^^^-Trimethyl-Sa^^SjlSa-tetrahydro^H-Sjll-ethanoIl^ldioxolo [4,5-d] [2]benzazecin-4-on
(X = CH, Y = CMe, R-B = 0-CMe2-O-HC, Q = O)
250 mg (3aS, 10a/?)-5-(2-Brom-4-methylbenzyl)-2,2-dimethyl-3a,5,6,7, 10, 10a-hexa-hydro-4H-
[l,3]dioxolo[4,5-c]azonin-4-on, 21 mg Palladium(II)-acetat, 524 mg Silbercarbonat und 52 mg 1,3- Bis-(diphenylphosphino)-propan werden unter Argon mit 9 mL Toluol versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der gesamte Ansatz wird über Kieselgel filtriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Es wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt. Man erhält 83 mg (3a5',13ai?)-2,2,9-Trimethyl-3a,6,13,13a-tetrahydro-4H- 5,l l-ethano[l,3]dioxolo[435-d][2]benzazecin-4-on als Öl. LogP (pH 2.7): 2.62.
Die Herstellung der Beispiele Ia-2 bis Ia-6 erfolgen entsprechend dem Beispiel Ia-I .
Beispiel Ia-2 (3a5,13ai?)-8-Fluor-2,2-dimethyI-3a,6,13,13a-tetrahydro-4H-5,ll- ethano [1 ,3] dioxolo [4,5-d] [2] benzazecin-4-on
(X = CF, Y = CH, R-B = 0-CMe2-O-HC, Q = O)
Ausgehend von 108 mg (SaS^OaÄj-S^-Brom-S-fluorobenzy^^^-dimethyl-Sa^^^^OJOa- hexahydro-4H-[l,3]dioxolo[4,5-c]azonin-4-on erhält man 46 mg (3a£,13a/?)-8-Fluor-2,2-dimethyl- 3a,6,13,13a-tetrahydro-4H-5,l l-ethano[l,3]dioxolo[4,5-d][2] benzazecin-4-on als öl.
LogP (pH 2.7): 2.39.
Beispiel Ia-3 (3aS,13aR)-2,2-DimethyI-3a,6,13,13a-tetrahydro-4H-5,ll- ethano [1 ,3] dioxolo [4,5-c]pyrido [3,4-h] azecin-4-on
(X = CH, Y = N, R-B = 0-CMe2-O-HC, Q = O)
Ausgehend von 169 mg (3aS,10aR)-5-[(3-Brompyridin-4-yl)methyl]-2,2-dimethyl-3a,5,6,7,10,10a- hexahydro-4H-[l,3]dioxolo[4,5-c]azonin-4-on erhält man 120 mg eines Rohproduktes, das zu ca. 1 % (3aS,13aR)-2,2-Dimethyl-3a,6,13,13a-tetrahydro-4H-5,l l-ethano[l,3]dioxolo[4,5-c]pyrido- [3,4-h]azecin-4-on enthält.
LogP (pH 2.7): 0.49.
Beispiel Ia-4 10,ll-Dimethoxy-l,4,5,6-tetrahydro-3H-2,8-ethano-2-benzazecin-3-on
(X, Y = C-OMe, R = H, B = CH2, Q = O)
Ausgehend von 200 mg l-(2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl)-l,3,4,5,8,9-hexahydro-2H-azonin-2-on erhält man 5 mg 10,l l-Dimethoxy-l,4,5,6-tetrahydro-3H-2,8-ethano-2-benzazecin-3-on als Öl.
1H-NMR (CD3CN): δ [ppm] = 1.68-1.79 (m, 2 H), 1.88-2.05 (m, 3 H), 2.10-2.15 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.33 (d, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 5.19 (dd, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H).
LogP (pH 2.7): 1.82. Beispiel Ia-5 5,8,9,10-Tetrahydro-7H-6,12-ethano[l,3]dioxoIo[4,5-k][2]benzazecin-7-on
(X-Y = C-O-CH2-O-C, R = H, B = CH2, Q = O)
Ausgehend von 300 mg l-[(6-Brom-l,3-benzodioxol-5-yl)methyl]-l,3,4,5,8,9-hexahydro-2H-azonin- 2-on erhält man 37 mg 5,8,9,10-Tetrahydro-7H-6,12-ethano[l,3]dioxolo[4,5-k][2]benzazecin-7-on als Öl.
LogP (pH 2.7): 2.01.
Beispiel Ia-6 (3aSr,14a/?)-2,2-Dimethyl-3a,6,14,14a-tetrahydro-4H-5,12- ethanobis[l,3]dioxolo[4,5-d:4',5'-k][2]benzazecin-4-on
(X-Y = C-O-CH2-O-C, R-B = 0-CMe2-O-HC, Q = O) (VRF 3303)
(vgl. Enders, D. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44, 3766-3769, 2005)
LogP (pH 2.7): 2.19.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
VI-I
(4,S',5i?)-5-Allyl-N-(2-brom-4-methylbenzyl)-N-but-3-en-l-yI-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4- carboxamid
Eine Lösung von 545 mg 2-Brom-4-methylbenzaldehyd in 6 mL Dichlormethan wird mit 1.1 g Molekularsieb 4Ä und mit 234 mg 3-Buten-l-amin versetzt. Nach 16 h Rühren bei 200C wird das Molekularsieb abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und portionsweise mit Natriumborhydrid versetzt. Nach Ende der Gasentwicklung wird noch 1 Stunde nachgerührt. Man engt im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand und 915 mg l-Ethyl-2-fluoropyridinium- tetrafluoro-borat werden bei 00C zu einer Lösung von 400 mg (4S>5i?)-5-Allyl-2,2-dimethyl-l,3- dioxolan-4-carbonsäure in 12 mL Dichlormethan gegeben. Anschließend versetzt man tropfenweise mit 1.2 mL N,N-Diisopropylethylarnin. Nach 16 Stunden Rühren bei 200C wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchroma-tographie über Kieselgel gereinigt. Man erhält 577 mg (45,5Λ)-5-Allyl-N-(2-brom-4-methylbenzyl)-N-but-3-en-l-yl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4- carboxamid als Öl.
Analog können die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) hergestellt werden.
Tabelle 2
a) LogP-Werte: Die Bestimmung erfolgt durch HPLC an einer Phasenumkehrsäule (C 18) bei pH 2,7 mit 0,1 % wässriger Ameisensäure und Acetonitril (enthält 0,1 % Ameisensäure) als Eluenten; linearer Gradient von 10 % Acetonitril bis 95 % Acetonitril. Die Eichung erfolgt mit unverzweigten Alkan-2-onen (mit 3 bis 16 Kohlenstoffatomen), deren logP-Werte bekannt sind.
* vgl. Enders, D. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 44, 3766-3769, 2005
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
VII-I
(3a5",10aK)-5-(2-Brom-4-methylbenzyl)-2,2-dimethyI-3a,5,6,7,10,10a-hexahydro-4H- [l,3]dioxoIo[4,5-c]azonin-4-on
474 mg (4S,5i?)-5-Allyl-N-(2-brom-4-methylbenzyl)-N-but-3-en-l-yl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4- carboxamid werden in 1.5 L Dichlormethan gelöst. Das Reaktionsgefäß mitsamt Lösung wird insgesamt viermal evakuiert und mit Argon geflutet. Die Lösung erhitzt man zum Rückfiuss und versetzt innerhalb von 2 h portionsweise mit einer Lösung von 95 mg Grubbs II-Katalysator in 10 mL Dichlormethan. Nach der letzten Zugabe wird eine weitere Stunde unter Rückfiuss gekocht und anschließend auf 200C abgekühlt. Man gibt 400 μL DMSO hinzu und rührt 16 h bei 200C. Es wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt. Man erhält 297 mg (3a5,10a-R)-5-(2-Brom-4-methylbenzyl)-252-dünethyl-3a,5,6,7,10,10a- hexahydro-4H-[l,3]dioxolo[4,5-c]azonin-4-on als Öl.
Analog können die in der nachstehenden Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) hergestellt werden. Tabelle 3
a) 1H-NMR (CD3CN): δ [ppm]
* vgl. Enders, D. et al.3 Angew. Chem. Int. Ed. 44, 3766-3769, 2005
Biologische Beispiele:
Beispiel 1
Verbindungen dieser Erfindung wurden in einem Mikrotubulin-Polymerisationstest der Fa. Cytoskeleton (CytoDYNAMIX Screen 03, Bestell Nr. CDS034-B, vertrieben von der Fa. Tebu- bio GmbH, Offenbach) an gereinigtem Rinder-Tubulin getestet. Alle für die Tubulin-Polymerisation nötigen Reagenzien inklusive der verwendeten Puffer und der Kontrollen Paclitaxel und Colchicine außer den Testverbindungen und dem Lösungsmittel DMSO (Dimethylsulfoxid) wurden aus diesem CytoDYNAMIX Screen 03 Kit verwendet. Stammlösungen der Testverbindungen (10 mM) wurden in DMSO hergestellt und bei -20cC gelagert.
Die Durchführung der Versuche erfolgte nach Hersteller-Angaben. Es wurde zunächst der Tubulin- polymerisationspuffer (TPB) hergestellt und bei 4°C gelagert; er bestand aus 910 μl General tubulin buffer (BSTOl-OOl)3 80μl des 60 %igen Glycerol Puffers (BST05-001), und 10 μl einer GTP- Lösung (BST06-001). Als vergleichende Kontrollen wurden in dem Test mitgefühlt zum einen Paclitaxel als Beschleuniger der Tubulin-Polymerisation und zum anderen Colchicine als Inhibitor der Tubulin-Polymerisation, beide bei einer Endkonzentration von 3 μM. Die Testverbindungen wurden zunächst 10-fach-konzentriert in den TPB-Puffer gegeben; die Endkonzentration der Testverbindungen war dabei jeweils 10 μM. Die Testverbindungen wurden verglichen mit einer Tubulin-Lösung, in der keine Testverbindung oder Kontrollverbindung enthalten waren. Die Endkonzentration an DMSO war in allen Ansätzen jeweils 0,5 %.
Es wurden von jedem Ansatz jeweils 10 μl in eine Kavhät einer 96-Lochplatte pipettiert. Die Platte wurde nun für 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden Röhrchen mit Tubulin (Bestell Nr. TL238) je lmg mit jeweils 310 μl TPB bei 4°C resuspendiert. Es wurde dreimal auf Eis auf- und abpipettiert, anschließend verblieben die Röhrchen für 1 Minute auf Eis.
In die für 10 Minuten bei 37°C vorgewärmten Platten wurden nun jeweils 100 μl der Tubulinlösung in jedes well pipettiert, anschließend wurde mit dem Messvorgang begonnen. Der Polymerisationsvorgang des Rinder-Tubulins wurde in einem Spectrafluor Plus im Messmodus Absorbance bei einer Wellenlänge von 340 nm verfolgt; dabei wurde nach dem Start der Reaktion über einen Zeitraum von 60 Minuten alle 2 Minuten für jede Kavität ein Messwert aufgezeichnet.
Die Wirkungsweise von Verbindungen der Formel (I) auf Mikrotubuli kann allgemein auf die vorstehend beschriebene Weise gezeigt werden.
Beispiel 2
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden auf eine mögliche zytotoxische oder proliferationshemmende Aktivität auf den humanen Tumor Zelllinien HeLa, SW620 und A375 (alle von ATTC, American Type Culture Collection) getestet. Dazu wurden die Zellen in Mikrotiterplatten der Fa. Greiner (Hersteller Nr. 781092) in einer Zelldichte von 1000 Zellen/Mikrotiterplatten-Vertiefung ausplattiert und in Zellkulturmedium bei 37°C unter 5%- Kohlendioxid-Atmosphäre kultiviert. Die Zellkulturmedien und Zusätze wurden von der Fa. Invitrogen bezogen, das Fötale Kälberserum von der Fa. Biochrom. Die Zellkulturmedien für Heia und A375 Zellen wurden verwendet wie bei ATCC angegeben (HeLa: MEM, Bestell Nr. 10370-047, mit l% Natrium-Bicarbonat, 1% Nicht-essentielle Aminosäuren, l% Natrium-Pyruvat, 10% Fötales Kälberserum, 0,1% Gentamycin; A375: DMEM, Bestell Nr. 41965-039, 2% Natrium-Bicarbonat, 1% L-Glutamax, 10% Fötales Kälberserum, 0,1% Gentamycin). Das Kulturmedium für die SW620 Zellen bestand aus DMEM, Bestell Nr. 41965-039, 1% Nicht-essentielle Aminosäuren, 10% Fötales Kälberserum, 0,1% Gentamycin.
24 Stunden nach dem Ausplattieren der Zellen in Mikrotiterplatten wurden die Testverbindungen zu den Zellen zugegeben in verschiedenen Konzentrationen von maximal 100 μM bis zu einer minimalen Konzentration von 5 nM. Stammlösungen der Testverbindungen (10 mM) wurden in DMSO hergestellt und bei -200C gelagert; für die Zytotoxizitätstests wurden die Testverbindungen in dem entsprechenden Zellkulturmedium verdünnt.
Nach weiteren 48 Stunden Inkubationszeit wurden die Zellen mit Medium gewaschen und Hilfe eines zwei Farben Fluoreszenz-Zytotoxitäts-A^iabilitätstests (LIVE/DEAD Viability/Cytotoxicity ASSAY Kit der Fa. Molecular Probes, Bestell Nr. L-3224) nach Herstellerangaben analysiert. Dazu wurde das Medium abgesaugt und den Zellen jeweils 30μl LIVE/DEAD Reagenz pro Mikrotiterplatten- Vertiefung zugegeben und für die Dauer von 30 Minuten inkubiert. Anschließend wurden die Zellen gewaschen mit PBS (Phosphatgepufferter Saline) gewaschen. Die Anzahl der lebenden Zellen wurde durch Messung der grünen Fluoreszenz des Lebendfarbstoffs Calcein-AM als Bestandteil des LIVE/DEAD Reagenzes an einem Fluoreszenzplatten Messgerät (Flexstation, Fa. Molecular Devices) bei einer Anregungswellenlänge von 485nM und einer Emissionswellenlänge von 525 nM analysiert (vgl. Oral, H. B. Endothelium 6, (1998), 143-151).
Parallel wurden Zellen nur mit Zellkulturmedium ohne Zugabe von Testverbindungen als Wachstumskontrollen mitgeführt und analysiert. Als Referenzverbindungen für Anti-Tumor Agenzien mit einer zytotoxischen oder proliferationshemmenden Wirkung wurden Colchicine (Fa. Merck/Calbiochem, Bestell Nr 234115) und Taxol (Baccatin HI N-benzyl-b-phenylisoserine Ester, Fa. Merck/Calbiochem, Bestell Nr. 580555) mitgeführt (vgl. Schiff, P.B. und Horwitz, S.B., Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A. 77, 1561-1565, 1980; Hohnes, F.A. et al., Journal of the National Cancer Institute 83, 1797-1805, 1991).
Die zytotoxischen Effekte der Testverbindungen werden ausgedrückt als logarithmische GI5o-Werte (Wachstums-(growth) inhibierender logarithmischer Konzentrationswert, bei der 50% reduziertes Zellwachstum im Vergleich zur Kontrolle ohne Testverbindungen gemessen wurden (vgl. Xia et al., Journal of Medicinal Chemistry 44, 3932-3936, 2001; Smith, J.A. et al., Gynecologic Oncology 98, 141-145, 2005).
Tabelle 4
Inhibition der Zellproliferation in Gegenwart von Testverbindungen nach Protokoll des LIVE/DEAD Zytotoxizitätsassays an verschiedenen humanen Tumorzelllinien, log GI50-Werte (M): Verbindung A375 Zellen SW620 Zellen HeLa Zellen
Colchicine 7,7 7,9 7,8 Taxol 6,9 7,0 7,0 Cripowellin II (Cripowellin B) 8,0 6,9 8,7
Alternativ zur Analyse des Zellwachstums in Mikrotiterplatten wurden die verschiedenen Zellen auch auf Deckgläschen kultiviert und analog mit den Testverbindungen bei 10 μM für die Dauer von 48 Stunden inkubiert. Wie beschrieben wurden die Zellen mit den Reagenzien aus dem LIVE/DEAD Assay Kit nach Herstellerangaben behandelt und anschließend an einem Fluoreszenz-mikroskop betrachtet (Abbildung 2). Die lebenden Zellen (Messung der Grün-Fluoreszenz des Lebendfarbstoffs Calcein-AM) wurden an einem Axiovert-100 Mikroskop (Fa. Zeiss) bei einer Anregungswellenlänge von 488 nM und einer Emissionswellenlänge von 51OnM, die toten Zellen (Messung der Rotfluoreszenz des Farbstoffs Ethidium-Homodimer) wurden bei einer Anregungswellenlänge von 543 nM und einer Emissionswellenlänge von 570 nM analysiert.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R für Wasserstoff oder den Rest -OR1 steht,
R' für Wasserstoff oder Hydroxy steht,
A für Methylen, Carbonyl, Thiocarbonyl oder die Gruppe -CH(OR2) steht,
B für Methylen, Carbonyl, Thiocarbonyl oder die Gruppe -CH(OR3) steht,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Glycosylrest oder einen der Reste -SO2R4"1, -COR4"1, -CO2R4"1, -CONHR", oder -CONR4-1R" steht,
R2 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Glycosylrest oder einen der Reste -SO2R4"2, -COR4"2, -CO2R4"2, -CONHR4"2, oder -CONR^2R5-2 steht und
R3 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Glycosylrest oder einen der Reste -SO2R4"3, -COR4"3, -CO2R4"3, -CONHR4"3, oder -CONR^3R5 3 steht,
in denen
R4"1, R4"2, R4-3, R5-1, R5 2 und R5"3 unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen
oder R1 und R3 gemeinsam für Carbonyl, Thiocarbonyl oder gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Alkylen stehen,
Y=X für eine Gruppe
(G-I) (G-2) (G-3) (G-4) steht,
worin
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, NR8R9, SO2OH, SO2NR8R9, Formyl, COOH, CONR8R9, C^-Alkyl, CM-Alkylcarbonyl, C1.4- Alkoxy, Halogen-Cwalkoxy, Halogen- Ci_4-alkylthio, Ci-4-Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogen-CM-alkylsulfonyl, Ci-4-Alkyloxysulfonyl, C3-7- Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, gegebenenfalls substituiertes Aryl-C^-alkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, gegebenenfalls substituiertes Hetaryloxy, gegebenenfalls substituiertes Hetaryl-CM-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Hetaryl-Ci-4-alkyloxy stehen,
oder
R6 und R7 für eine Gruppe -0-CH2-O-, -O-CHF-0-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O-, -0-CF2-CF2-O- stehen,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, CwAlkyl, Ci-4-Alkylcarbonyl, CM-Alkoxy, C1-4- Alkoxycarbonyl, Ci-4-Alkylsulflnyl, CwAlkylsulfonyl, Ca-T-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkylcarbonyl, C3.τ-Cycloalkyl-Ci.2-alkyl oder Phenyl-Ci-2-alkyl stehen,
oder R8 und R9 als Gruppe gemeinsam mit den sie verknüpfenden Stickstoffatomen einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochenen und gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder sieben-gliedrigen Ring bilden, und
auch für die Gruppe (G-5) stehen kann,
zur Behandlung von Krankheiten des Menschen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R für den Rest -OR1 steht,
R' für Wasserstoff steht,
A für Carbonyl steht,
B für die Gruppe -CH(OR3)- steht,
Q für Sauerstoff steht,
R1 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Monosaccharidrest oder einen der Reste -SO2R4"1, -COR4"1 oder -CONHR4"1 steht,
R2 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Monosaccharidrest oder einen der Reste -COR^oder -CONHR4"2 steht,
R3 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Monosaccharidrest oder einen der Reste -COR4"3 oder -CONHR4"3 steht,
R4"1, R4"2, R4"3, R5 1, R5"2 und R5"3 unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Ci-8-Alkyl oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Ci.4-Alkyl oder Ci-4-AIkOXy substituiertes Phenyl stehen
oder
R1 und R3 gemeinsam für Carbonyl, Thiocarbonyl oder gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Cu-Alkylen stehen, Y=X für die Gruppe
(G-I) steht,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Pentafluorethyl, n- Heptafluoφropyl, iso-Heptafluorpropyl, iso-Hexafluorpropyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, sec- Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Pentafluorethylcarbonyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, sec- Butoxy, iso-Butoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, Pentafluorethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso- Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, iso-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methyhhio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, n- Butylthio, sec-Butylthio, iso-Butylthio, tert-Butylthio, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes insbesondere Benzyl oder Phenethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-Cwalkyloxy, insbesondere Phenylmethoxy oder Phenylethoxy, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Furyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridyloxy, Pyrimidyloxy oder Pyrazinyloxy, gegebenenfalls substituiertes Pyridylmethyl, Pyridylethyl, Pyrimidybnethyl, Pyrazinyhnethyl oder Thiazolylmethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridyhiiethoxy, Pyrimidylmethoxy oder Pyrazinyhnethoxy stehen, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom oder Iod, C^-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, C3^-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, C3-6-Cycloalkoxy, insbesondere Cyclopropoxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy oder Cyclohexoxy, C3.6- Cycloalkyl-Ci-2-alkoxy, insbesondere Cyclopropyhnethoxy oder Cyclopropylethoxy, insbesondere Trifluormethyl, Amino, Hydroxy, Nitro, Cyano, SO2OH, COOH, Formyl, Ci-4-AIkOXy, insbesondere Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy, Ci-2-Alkylendioxy, insbesondere Methylendioxy oder Ethylendioxy, Ci- 4-Halogenalkoxy, insbesondere Trifluormethoxy oder Difluormethoxy, CM- Alkylthio, insbesondere Methylthio, insbesondere Methylsulfinyl, insbesondere Methylsulfonyl, insbesondere Trifluormethylth insbesondere Trifluormethylsulfoxyl, insbesondere
Trifluormethylsulfonyl, alkyl)-amino, insbesondere N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, CM- Alkylcarbonyl, insbesondere Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl, C3_6- Cycloalkylcarbonyl, insbesondere Cyclopropylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Cμ- Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, substituiert sein können
oder
für eine Gruppe -0-CH2-O-, -0-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O-, -0-CF2- CF2-O- stehen,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluorpropyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopropylcarbonyl, Benzyl oder Phenethyl stehen,
R8 und R9 als Gruppe gemeinsam mit den sie verknüpfenden Stickstoffatomen für Ν- Pyrrolidino, Ν-Morpholino, Ν-Thiomoφholino, Ν-(Ν'-Methyl)-piperidino oder einen Rest aus der Gruppe (G-6) bis (G- 13) stehen
(G-6) (G-7) (G-8) (G-9)
(G-IO) (G-I l) (G-12) (G-13),
worin
Z1 für Sauerstoff, Methylen oder N-R10 steht,
Z2 für Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, Methylen oder N-R10 steht,
R10 für Wasserstoff oder C^-Alkyl, insbesondere Methyl, steht,
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
zur Behandlung von Krankheiten des Menschen.
3. Humanarzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger oder ein Verdünnungsmittel.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 oder 2 definiert zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krebs oder anderen proliferativen Erkrankungen bei Mensch oder Tier.
5. Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R für Wasserstoff oder den Rest -OR1 steht,
R' für Wasserstoff oder Hydroxy steht, A für Methylen, Carbonyl, Thiocarbonyl oder die Gruppe -CH(OR2) steht,
B für Methylen, Carbonyl, Thiocarbonyl oder die Gruppe -CH(OR3) steht,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Glycosylrest oder einen der Reste -SO2R4"1, -COR4"1, -CO2R4"1, -CONHR4"1, oder -CONR44R5"1 steht,
R2 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Glycosylrest oder einen der Reste -SO2R4"2, -COR4"2, -CO2R4"2, -CONHR4"2, oder -CONR4-2R5"2 steht und
R3 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Glycosylrest oder einen der Reste -SO2R4"3, -COR4"3, -CO2R4"3, -CONHR4"3, oder -CONR4-3R5"3 steht,
in denen
R4"1, R4"2, R4"3, R5"1, R5"2 und R5'3 unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen
oder
R1 und R3 gemeinsam für Carbonyl, Thiocarbonyl oder gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Alkylen stehen,
Y=X für eine Gruppe
(G-I) (G-2) (G-3) (G-4) steht,
worin
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, NR8R9, SO2OH, SO2NR8R9, Formyl, COOH, CONR8R9, CM-Alkyl, Halogen-CM-alkyl, d-4-Alkylcarbonyl, CM- Alkoxy, Halogen-Ci-4-alkoxy, d-4-Alkylthio, Halogen- d-4-alkylthio, CM-Alkylsulπnyl, Halogen-CM-alkylsulfinyl, C1-4- Alkylsulfonyl, Halogen-Ci.4- alkylsulfonyl, Ci-4-Alkyloxysulfonyl, C3-7- Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aryl-Ci-4-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, gegebenenfalls substituiertes Aryl-CM-alkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, gegebenenfalls substituiertes Hetaryloxy, gegebenenfalls substituiertes oder gegebenenfalls substituiertes stehen,
oder
R6 und R7 für eine Gruppe -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O-, -0-CF2-CF2- O- stehen,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-4-Alkyl, Halogen-Ci-4-alkyl, Ci-4-Alkylcarbonyl, CM- Alkoxycarbonyl, CM-Alkylsulfonyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkyl-Ci.2-alkyl oder Phenyl-Ci-2-alkyl stehen,
oder
R8 und R9 als Gruppe gemeinsam mit den sie verknüpfenden Stickstoffatomen einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochenen und gegebenenfalls substituierten fünf-, sechs- oder sieben-gliedrigen Ring bilden, und
auch für die Gruppe (G-5) stehen kann.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass
R für den Rest -OR1 steht,
R' für Wasserstoff steht,
A für Carbonyl steht,
B für die Gruppe -CH(OR3)- steht, Q für Sauerstoff steht,
R1 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Monosaccharidrest oder einen der Reste -SO2R4"1, -COR4"1 oder -CONHR4"1 steht,
-R2 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Monosaccharidrest oder einen der Reste -COR^oder -CONHR4"2 steht,
R3 für Wasserstoff, 2-Tetrahydropyranyl, einen gegebenenfalls substituierten Monosaccharidrest oder einen der Reste -COR4"3 oder -CONHR4"3 steht,
R4"1, R4"2, R4"3, R5"1, R5"2 und R5"3 unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiertes Ci.8-Alkyl oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Ci-4-Alkyl oder Ci-4-AIkOXy substituiertes Phenyl stehen,
R1 und R3 gemeinsam für Carbonyl, Thiocarbonyl oder gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Ci-3-Alkylen stehen,
Y=X für die Gruppe
(G-I) steht,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Pentafluorethyl, n- Heptafluorpropyl, iso-Heptafluorpropyl, iso-Hexafluorpropyl, MeÜiylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, sec- Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Pentafluorethylcarbonyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, sec- Butoxy, iso-Butoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, Pentafluorethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso- Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, iso-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propyhhio, n- Butyhhio, sec-Butylthio, iso-Butylthio, tert-Butylthio, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-CM-alkyl, insbesondere Benzyl oder Phenethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-CM-alkyloxy, insbesondere Phenylmethoxy oder Phenylethoxy, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Furyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridyloxy, Pyrimidyloxy oder Pyrazinyloxy, gegebenenfalls substituiertes Pyridylmethyl, Pyridylethyl, Pyrimidylmethyl, Pyrazinylmethyl oder Thiazolylmethyl, gegebenenfalls substituiertes Pyridylmethoxy, Pyrimidylmethoxy oder Pyrazinylmethoxy stehen, die gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Ci-4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, C^-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, C3^-Cycloalkoxy, insbesondere Cyclopropoxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy oder Cyclohexoxy, C3-6- insbesondere Cyclopropylmethoxy oder Cyclopropylethoxy, Ci-4-Halogenalkyl, insbesondere Trifluormethyl, Amino, Hydroxy, Nitro, Cyano, SO2OH, COOH, Formyl, insbesondere Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy, Ci-2-Alkylendioxy, insbesondere Methylendioxy oder Ethylendioxy, Ci-4-Halogenalkoxy, insbesondere Trifluormethoxy oder Difluormethoxy, Q-4- Alkyfthio, insbesondere Methylthio, CwAlkylsulfinyl, insbesondere Methylsulfinyl, Ci-4-Alkylsulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl, insbesondere Trifluormethylthio, insbesondere Trifluormethylsulfoxyl, Ci-4-Halogenalkylsulfonyl, insbesondere
Trifluormethylsulfonyl, insbesondere Methylamino, Di-(Ci-4- alkyl)-amino, insbesondere N.N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, C«- Alkylcarbonyl, insbesondere Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl, C3-6- Cycloalkylcarbonyl, insbesondere Cyclopropylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Cw Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, substituiert sein können
oder
für eine Gruppe -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O-, -0-CF2-CF2-O- stehen,
R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluorpropyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopropylcarbonyl, Benzyl oder Phenethyl stehen,
R8 und R9 als Gruppe gemeinsam mit den sie verknüpfenden Stickstoflätomen für N- Pyrrolidino, N-Morpholino, N-Thiomorpholino, N-(N'-Methyl)-piperidino oder einen Rest aus der Gruppe (G-6) bis (G-13) stehen
(G-6) (G-7) (G-8) (G-9)
(G-IO) (G-I l) (G-12) (G-13),
worin
Z1 für Sauerstoff, Methylen oder N-R10 steht,
Z2 für Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, Methylen oder N-R10 steht,
R10 für Wasserstoff oder C^-Alkyl, insbesondere Methyl, steht, und
n und m unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen.
7. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
(D in welcher
A, B, R, R', Q, X und Y die in Anspruch 5 oder 6 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
HaI für ein Halogen steht, und
X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mit 3-Buten-l-amin gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Reaktionshilfsmittels und gegebenenfalls unter Entfernung von Wasser zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umsetzt
in welcher
HaI für ein Halogen steht, und
X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
und diese dann in einem zweiten Reaktionsschritt gegebenenfalls in-situ und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Hydrierungsreagenz zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umsetzt
in welcher
HaI für ein Halogen steht, und
X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
und diese dann in einem dritten Reaktionsschritt gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
LG für eine gegebenenfalls in-situ erzeugte nucleofuge Abgangsgruppe (Leaving Group) steht, und
B, R und Q die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) umsetzt,
in welcher
HaI für ein Halogen steht, B, R, Q, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
und diese in einem vierten Reaktionsschritt unter den Reaktionsbedingungen einer Metathese-Reaktion gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) umsetzt,
in welcher
HaI für Halogen steht, und
B, R, Q, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
und diese dann in einem fünften Reaktionsschritt unter den Reaktionsbedingungen einer Heck-Reaktion, gegebenenfalls in Gegenwart geeigneter Edelmetallsalze und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) umsetzt, und/oder
b) die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
B, R, Q, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
in einem ersten Reaktionsschritt mittels Oxidation der C=C-Doppelbindung gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt
in welcher
R' für Hydroxy steht,
A für CH-OH steht, und
B, R, Q, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
und diese dann in einem zweiten Reaktionsschritt mittels Oxidation der CH-OH Gruppe A in Gegenwart eine Verdünnungsmittels in Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R' für Hydroxy steht, und
A, B, R, Q, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
und diese dann in einem dritten Reaktionsschritt in Gegenwart eines geeigneten Salzes eines Lanthanoid-Metalls, insbesondere Samarium(II)-iodid, gegebenenfalls in Gegenwart eine Verdünnungsmittels in Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R' für Wasserstoff steht, und
A, B, R, Q, X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, überführt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass HaI für Brom steht.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass Q für Sauerstoff steht.
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