EP1682182A1 - Neue kombination enthaltend einen stimulator der löslichen guanylatcyclase und einen lipidsenker - Google Patents

Neue kombination enthaltend einen stimulator der löslichen guanylatcyclase und einen lipidsenker

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EP1682182A1
EP1682182A1 EP04790834A EP04790834A EP1682182A1 EP 1682182 A1 EP1682182 A1 EP 1682182A1 EP 04790834 A EP04790834 A EP 04790834A EP 04790834 A EP04790834 A EP 04790834A EP 1682182 A1 EP1682182 A1 EP 1682182A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
lipid
combination preparation
medicaments
compositions according
guanylate cyclase
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04790834A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hilmar Bischoff
Johannes-Peter Stasch
Stefan Weigand
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a new combination preparation comprising at least one lipid lowering agent and at least one stimulator of soluble guanylate cyclase of the formula (I).
  • Cyclic guanosine monophosphate is one of the most important cellular transmission systems in mammalian cells. Together with nitrogen monoxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormonal and mechanical signals, cGMP forms the NO / cGMP system.
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triposphate (GTP).
  • GTP guanosine triposphate
  • the previously known representatives of this family can be divided into two groups according to structural features and the type of ligand: the particulate guanylate cyclases that can be stimulated by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases that can be stimulated by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer, which is part of the regulatory center. This is of central importance for the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. CO is also able to attack the iron central atom of the heme, whereby the stimulation by CO is significantly less than that by NO.
  • guanylate cyclase plays a decisive role in different physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signal transmission as well as in diseases, which based on a disturbance of the above-mentioned processes.
  • WO 98/16223 J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) and various substituted pyrazole derivatives (WO 98/16223). Furthermore, WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954 WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02 / 42302, WO 02/092596 and WO 03/004503 pyrazolopyridine derivatives are described as direct stimulators of soluble guanylate cyclase. A combination of pyrazolopyridine derivatives with lipid-lowering agents is described in WO 03/015770.
  • R 2 represents hydrogen or the NH2
  • R 3 represents hydrogen or (-CC 4 ) alkyl
  • R 4 represents (C r C 6 ) alkyl
  • lipid-lowering agent can be enhanced if a lipid-lowering agent is administered in combination with these stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • the amount of the direct stimulator of the soluble guanylate cyclase of the formula (I) required for the treatment of the above-mentioned diseases in particular or the amount of lipid-lowering agent required can be reduced, and thus the potential for side effects can be reduced.
  • the present invention relates to a combination preparation containing
  • active ingredient component B at least one lipid-lowering agent.
  • the term “combination preparation” means that the two active ingredient components A and B can be used either simultaneously or in a chronological manner (i.e. separately from one another).
  • the term “combination preparation” encompasses constituents A and B either in a functional unit, ie as a real combination (for example as a mixture, mixture or batch), or else (spatially) separately from one another, ie as a “kit of parts” ".
  • the present invention further provides a combination therapy for diseases which can be influenced by stimulation of the soluble guanylate cyclase, in particular the diseases mentioned above, with a combination preparation which comprises at least one direct stimulator of the soluble guanylate cyclase of the formula (I) and at least one lipid-lowering agent.
  • the combination according to the invention can be administered in this way - i.e. the combination therapy according to the invention takes place in that the active ingredient components A and B are administered simultaneously or in succession.
  • the active ingredient components A and B can either be in a functional unit (ie as a true combination, for example as a mixture, mixture or batch) or else (spatially) separately from one another (ie as a so-called “kit” or “kit” -of-parts ”) are available.
  • the active ingredient components A and B are administered in a trimmed manner, in particular in a graduated manner.
  • the direct stimulator of the soluble guanylate cyclase of the formula (I) into an already existing lipid-lowering therapy, for example in patients with severe hypercholesterolemia, in whom the elevated cholesterol levels are already permanently treated with lipid-lowering agents.
  • the administration of the lipid-lowering agent can also be continued before and parallel to the administration of the direct stimulator of soluble guanylate cyclase.
  • the active ingredient components A and B of the combination preparation according to the invention are administered in a chronologically graduated manner, preferably the lipid-lowering agent in advance, i.e. before the direct stimulator of the soluble guanylate cyclase of the formula (I) was administered.
  • the effect of the direct stimulator can be improved.
  • the soluble guanylate cyclase of formula (I) by the simultaneous or staggered or parallel administration of lipid depressants presumably explain that the lipid depressants improve the disturbed endothelial function by generating nitrogen monoxide (NO) (Current Opinion in Lipidology, 1997, Vol. 8 , Pages 362-368 and Circulation 1998, 97, pages 1129-1135). It could be shown that direct stimulators of soluble guanylate cyclase in combination with NO show a synergistic effect (see e.g. WO 00/06569, Fig. 1).
  • the lipid-lowering agent can be selected from the group of:
  • Bile acid absorption inhibitors also called “bile acid anion exchanger” or “bile acid sequestrants”.
  • HMG-CoA reductase inhibitors are preferred according to the invention.
  • the abbreviation "HMG-CoA” stands for "3-hydroxymethylglutaryl-coenzyme A”.
  • HMG-CoA reductase inhibitors in turn, according to the invention, in particular the substance class of the Vastatine - for the sake of simplicity mostly referred to in the literature as "statins" - is preferred.
  • statins are particularly preferred.
  • Atorvastatm (commercially available under the name Lipitor® from Parke-Davis);
  • Cerivastatin (commercially available under the name Lipobay® or Baycol® from Bayer);
  • Fluvastatin (commercially available under the name Lescol® from Novartis);
  • Lovastatin (commercially available under the name Mevacor® from Merck);
  • Pravastatin commercially available under the name Lipostat® from Bristol-Myers Squibb
  • Simvastatin (commercially available under the name Zocor® from Merck);
  • Rosuvastatin (commercially available under the Crestor® name from AstraZeneca; systematic name: (+) - (3R, 5S) -Bis- (7- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl -N-methanesulfonylamino) pyrimidin-5-yl) -3,5-dihydroxy-6 (E) -heptenic acid);
  • atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatm, pravastatin, pitavastatin, simvastatin and rosuvastatin and their respective salts, hydrates, alcoholates, esters and tautomers are very particularly preferred.
  • Cerivastatin and atorvastatin and their respective salts, hydrates, alcoholates, esters and tautomers are very particularly preferred.
  • salts in the sense of the present invention means physiologically acceptable salts of the respective compounds: These can be, for example, salts with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids, in particular with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluene.
  • sulfonic acid benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid or mixed salts thereof, but they can also be salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (eg calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or emylenediamine and mixed salts thereof on.
  • customary bases such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (eg calcium or magnesium salts) or ammonium salts
  • statin salts which can be used according to the invention are fluindostatin (the monosodium salt of fluvastatin); the monopotassium salt and the calcium salt of pitavastatin; and the calcium salt of (+) - (3R, 5S) -Bis- (7- (4- (4-fluorohenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) pyrimidine-5 -yl) -3,5-dihydroxy-6 (E) -heptenoic acid ("Rosuvastatin", "ZD 4522” or “S 4522” from Shionogi or AstraZeneca).
  • statin salts which can be used according to the invention are the monosodium and the monopotassium salts and the calcium salts of cerivastatin, atorvastatin and pravastatin.
  • EP-A-0 325 130 relates to substituted pyridines
  • EP-A-0-491 226 describes substituted pyridyldihydroxyheptenoic acid derivatives and their salts, including in particular the cerivastatin particularly preferred according to the invention (claim 6 of EP-A-0-491 226).
  • astonishment mentioned in WO-A-99/11263 the disclosure of which is incorporated by reference.
  • I -MG-CoA reductase inhibitors which are described in the publication Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 2, pages 437-444 (1997), the disclosure of which is hereby fully incorporated by reference.
  • Preferred bile acid sequestrants according to the invention are cholestyramine (commercially available under the name Qestran® from Bristol-Myers Squibb) and colestipol (commercially available under the name Colestid® from Pharmacia & Upjohn) (see m Exp. Opin. Luvest. Drugs (1998), 7 (5), pages 715-727).
  • fibric acid derivatives according to the invention are ciprofbrate (commercially available under the name Modalim® from Sanofi Winthrop), fenofbrate (commercially available under the name Lipantil® from Fournier), gemfibrozil (commercially available under the name Lopid® from Parke-Davis), Bezaf ⁇ brat and Clofibrat (see also Exp. Opin. Luvest. Drugs (1998), 7 (5), pages 715 - 727).
  • Acipimox (commercially available under the name Olbetam® from Pharmacia & Upjohn) is preferred according to the invention from the above-mentioned nicotinic acid analogs (see also Exp. Opin. Luvest. Drugs (1998), 7 (5), pages 715-727).
  • R 2 represents hydrogen or NH 2 ,
  • R 3 represents (-O-alkyl
  • R 4 stands for (-G -alkyl
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having generally 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl , n-pentyl and n-hexyl.
  • R 2 represents NH 2
  • R 3 represents methyl or ethyl.
  • R 4 represents methyl, ethyl or isopropyl
  • the direct stimulator of the soluble guanylate cyclase of the formula (I) with the following structure is particularly preferred:
  • the compounds of formula (I) can also be in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • the compounds of formula (I) can exist in tautomeric forms. This is known to those skilled in the art, and such forms are also within the scope of the invention. Furthermore, the compounds of formula (I) can exist in the form of their possible hydrates.
  • the compounds of formula (I) can be prepared, for example
  • R 4 is as defined above, with compounds of the formula (H)
  • X 1 represents a leaving group such as halogen, preferably iodine, or mesylate, optionally in an organic solvent with cooling to give compounds of the formula (I),
  • R 4 is as defined above, optionally in an organic solvent to give compounds of the formula (Ia),
  • R and R are as defined above, optionally in an organic solvent with heating to give compounds of the formula (Ib)
  • R 3 and R 4 are as defined above.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the compound of formula (III) can be prepared according to the following reaction scheme:
  • Compound (IJJ) can be obtained in a two-stage synthesis by reacting compound (V) with compound (VTI) to compound (VITJ) in accordance with process step [C] and subsequent hydrogenation of compound (VIII) with aqueous Raney nickel.
  • the hydrogenation can be carried out in an organic solvent, for example dimethylformamide, preferably at elevated pressure, for example at 50 to 70 bar, preferably at 65 bar, and stirring the reaction solution for several hours, for example for 22 hours, at elevated temperature, for example at 40 to 80 ° C, preferably at 60 ° C to 65 ° C, are carried out.
  • Compound (VII) can be analogous to L.F. Cavalieri, J.F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc, 1949, 71, 533.
  • the compound (V) can be prepared according to the following reaction scheme:
  • Compound (V) is obtainable in a multi-stage synthesis from the sodium salt of ethyl cyanobrenzenate dyes known from the literature (Borsche and Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97).
  • 2-fluorobenzylhydrazine By reacting it with 2-fluorobenzylhydrazine while heating in a protective gas atmosphere in an inert solvent such as dioxane, 5-amino-l- (2-fluorobenzyl) pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester is obtained, which is obtained by reaction with dimethylaminoacrolein in an acidic medium under a protective gas atmosphere and heating can be cyclized to the corresponding pyridine derivative.
  • This pyridine derivative, l- (2-fluorobenzyl) -lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester is subjected to a multi-stage sequence consisting of converting the ester with ammonia into the corresponding amide, dehydration with a dehydrating agent Agents such as trifluoroacetic anhydride overflowing to the corresponding nitrile derivative, reaction of the nitrile derivative with sodium ethylate and final reaction with ammonium chloride in compound (V).
  • the compounds of the formula (VI) can be synthesized from the corresponding carbamates by reaction with ethyl formate by methods known to those skilled in the art.
  • the carbamates can be prepared analogously to Q. Li. Chu, T. W. Daniel, A. Claiborne, C. S. Cooper, C. M. Lee, J. Med. Chem. 39 (1996) 3070-3088.
  • the conversion of the compounds of the formulas (Ia) and (H) to compounds of the formula (I) can be carried out by using the reactants in equimolar amounts in an organic solvent, for example dimethylformamide or tetrahydrofuran, preferably in the presence of 1 to 2 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents of a base, such as sodium hydride or sodium ⁇ - bistrimethylsilylamide, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for a few hours, for example for 1 hour, with cooling, for example at -10 ° C. to room temperature, preferably at 0 ° C. be performed.
  • an organic solvent for example dimethylformamide or tetrahydrofuran
  • a base such as sodium hydride or sodium ⁇ - bistrimethylsilylamide
  • the reaction of the compounds of the formulas (TU) and (IV) to the compounds of the formula (Ia) can be carried out by using the reactants in equimolar amounts in an organic solvent, for example an organic base, preferably pyridine, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example for 12 hours, at 0 ° C to room temperature, preferably at room temperature.
  • an organic solvent for example an organic base, preferably pyridine
  • the conversion of compounds of the formulas (V) and (VI) to compounds of the formula (Ib) or of compounds of the formulas (V) and (VH) to compounds of the formula (VW) can be carried out by using the reactants in equimolar amounts or below Use of the compound of the formula (VI) in a slight excess in an organic solvent such as, for example, in a hydrocarbon such as toluene or xylene or in N, N-dimethylformamide, preferably in the presence of 2-3 equivalents, preferably 2 equivalents of a base, such as triethylamine or sodium methoxide, preferably at normal pressure and stirring the reaction solution for several hours, for example for 9 hours, at elevated temperature, for example at 80-160 ° C., preferably at 100-150 ° C, especially at 110 ° C.
  • an organic solvent such as, for example, in a hydrocarbon such as toluene or xylene or in N, N-dimethylformamide, preferably in the presence of 2-3
  • the present invention furthermore relates to the use of lipid-lowering agents for enhancing the action of direct stimulators of soluble guanylate cyclase of the formula (T) in the treatment of diseases which can be influenced by stimulating soluble guanylate cyclase.
  • cardiovascular diseases such as hypertension or heart failure, stable and unstable angina, peripheral and cardiac Gefä ⁇ -1en, arrhythmias, thromboembolic disorders and ischaemias such yokardinfarkt, stroke, transitory and ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, prevention of restenosis such as after thrombolysis therapies, percutaneous translurninal angioplasty (PTA), percutaneous translurninal coronary angioplasty (PTCA), bypass, as well as arteriosclerosis, asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostate hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction, osteoporosis, glaucoma, gastrointestinal paralysis.
  • PTA percutaneous translurninal angioplasty
  • PTCA percutaneous translurninal coronary angioplasty
  • asthmatic diseases and diseases of the genitourinary system such as prostate hypertrophy, erectile dysfunction, female sexual dysfunction, osteoporosis, glaucoma, gastrointestinal
  • the fight against diseases in the central nervous system should also be mentioned: Improvement of perception, concentration, learning performance or memory after cognitive disorders, such as occur especially in situations / disease syndromes such as "Mild cognitive impairment ", Age-related learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, traumatic brain injury, stroke, dementia that occurs after strokes (" post stroke dementia "), post-traumatic traumatic brain injury, general concentration disorders, impaired concentration Children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's e disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff psychosis; Anxiety, tension and depression, central nervous system-related sexual dysfunctions and sleep disorders; Regulation of pathological
  • the combination preparation according to the invention can also contain any other active ingredients, provided these do not run counter to the indication area and do not impair the action of the direct stimulator of soluble guanylate cyclase of the formula (I) and of the lipid-lowering agent.
  • organic nitrates or NO donors - that is to say compounds which stimulate the synthesis of cGMP - or compounds which inhibit the breakdown of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) can be added to the composition according to the invention.
  • Organic nitrates and NO donors in the context of the invention are generally substances which develop their therapeutic effect through the release of NO or NO species.
  • Sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SESf-1 are preferred.
  • the invention also includes combination with compounds that inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP).
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and 5 nomenclature according to Beavo and Reifsnyder (1990) TiPS jj, pp. 150 to 155. These inhibitors potentiate the action of the compound according to the invention and increase the desired pharmacological effect.
  • active ingredients like the active ingredient components A and B, can either be present as a true mixture together with A and / or B or else be spatially separated from them. They can be administered in parallel or simultaneously or at different times to the active ingredient component (s) A and or B.
  • compositions according to the invention include, for example:
  • cGMP PDE inhibitors such as, for example, sildenafil (EP-B-0 463 756), IC 351 (WO 95/19978) or vardenafil (WO 99/24433), ⁇ -adrenergic antagonists such as Yohirnbm or Vasomax® from Zonagen; or also such substances as are mentioned in WO-A-98/52569, the content of which is hereby incorporated by reference; or Prostaglandine-El; or seretonin antagonists;
  • cGMP PDE inhibitors such as, for example, sildenafil (EP-B-0 463 756), IC 351 (WO 95/19978) or vardenafil (WO 99/24433), ⁇ -adrenergic antagonists such as Yohirnbm or Vasomax® from Zonagen; or also such substances as are mentioned in WO-A-98/52569, the content of which is hereby incorporated by reference; or Prostaglandine-El; or sere
  • the application is preferably oral, perlingual, sublingual, nasal, transdermal, buccal, intravenous, rectal, inhalative or parenteral.
  • the application is preferably oral, sublingual or nasal. Oral application is very particularly preferred.
  • the two active ingredient components A and B - together or spatially separated - can each be converted in a manner known per se into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert ones toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents.
  • the therapeutically active components A and B should each be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the two active ingredient components A and B with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the present invention furthermore relates to a process for the preparation of the composition according to the invention, characterized in that at least one lipid-lowering agent and at least one direct stimulator of the soluble guanylate cyclase of the formula (I), optionally with customary auxiliaries and additives, are converted into a suitable administration form transferred.
  • doses of 0.001 to 50 mg kg preferably 0.001 mg / kg to 20 mg / kg, in particular 0.001 to 10 mg / kg of body weight, are used in oral administration.
  • weight particularly preferably 0.001 mg / kg to 5 mg / kg, the respective active ingredient component A or B administered to achieve effective and meaningful results.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated in vacuo on a rotary evaporator.
  • the residue is mixed with 5 ml of diethyl ether and crystallizes in the process.
  • the crystals are filtered off, dried and purified by preparative RP-HPLC.
  • the red solid thus obtained is suspended in 100 ml of a mixture of dioxane and dichloromethane (1: 1) and 20 ml of methanol are added at the boiling point until a clear solution forms. Activated carbon is added, the mixture is boiled briefly and filtered hot over diatomaceous earth. The solution thus obtained is evaporated to dryness. It is taken up in methanol and the suspension is stirred for one hour at room temperature. The white crystals are filtered off with suction.

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Abstract

Es wird ein Kombinationspräparat beschrieben, das als pharmazeutisch wirksame Bestandteile mindestens eine Wirkstoffkomponente (A) und mindestens eine Wirkstoffkomponente (B) enthält, wobei die Wirkstoffkomponente (A) ein direkter Stimulator der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I) und die Wirkstoffkomponente (B) ein Lipidsenker ist.

Description

NEUE KOMBINATION ENTHALTEND EINEN STIMULATOR DER LÖSLICHEN GUANYLATCYCLASE UND EINEN LIPIDSENKER Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Kombinationspräparat, umfassend mindestens einen Lipidsenker und mindestens einen Stimulator der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I).
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet cGMP das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach slrukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Auch CO ist in der Lage, am Eisen- Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf der Freisetzung von NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluorophosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587) sowie verschiedene substituierte Pyrazolderivate (WO 98/16223). Weiterhin sind in WO 98/16507, WO 98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954 WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02/42302, WO 02/092596 und WO 03/004503 Pyrazolopyridinderivate als direkte Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben. Eine Kombination von Pyrazolopyridinderivaten mit Lipidsenkern ist in WO 03/015770 beschrieben.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Wirkung der direkten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase der Formel (1)
worin
R1 für -NR3C(=0)OR4 steht,
R2 für Wasserstoff o der NH2 steht,
R3 für Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl steht,
R4 für (CrC6)-Alkyl steht,
sowie von Salzen, Isomeren und Hydraten davon,
verstärkt werden kann, wenn in Kombination zu diesen Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase ein Lipidsenker verabreicht wird.
Auf diese Weise kann zum Beispiel die zur Behandlung insbesondere der oben erwähnten Krankheiten erforderliche Menge an dem direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I) oder die erforderliche Menge an Lipidsenker gesenkt und somit das Potential an Neben- Wirkungen verringert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat, enthaltend
• als Wirkstoffkomponente A mindestens einen direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I) und
• als Wirkstoffkomponente B mindestens einen Lipidsenker.
Der Begriff „Kombinationspräparat" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass die beiden Wirkstoffkomponenten A und B entweder gleichzeitig oder aber auch zeitlich abgestuft (d.h. also getrennt voneinander) angewandt werden können.
Der Begriff „Kombinationspräparat" umfasst erfmdungsgemäß die Bestandteile A und B entweder in einer funktioneilen Einheit, d.h. als echte Kombination (z.B. als Mischung, Gemisch oder Gemenge), oder aber auch (räumlich) getrennt nebeneinander, d.h. als sogenanntes „kit-of-parts".
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Kombinationstherapie für von durch Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase beeinflussbaren Krankheiten, insbesondere der oben erwähnten Krankheiten, mit einem Kombinationspräparat, das mindestens einen direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I) und mindestens einen Lipidsenker umfasst.
Wie zuvor erwähnt, kann die erfindungsgemäße Kombination so verabreicht werden - d.h. die erfindungsgemäße Kombinationstherapie dadurch erfolgen - dass die Wirkstoffkomponenten A und B gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden. Dabei können in die Wirkstoffkomponenten A und B, wie zuvor geschildert, entweder in einer funktioneilen Einheit (d.h. als echte Kombination wie z.B. als Mischung, Gemisch oder Gemenge) oder aber auch (räumlich) getrennt nebeneinander (d.h. als sogenanntes „kit" oder „kit-of-parts") vorliegen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Wirkstoffkomponenten A und B getreimt voneinander verabreicht, und zwar insbesondere zeitlich abgestuft.
Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, dass einige Tage (z.B. etwa 1 Woche oder auch nur 1-4 Tage) vor Verabreichung des direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I) bereits eine tägliche Dosis des Lipidsenkers verabreicht wird.
Auch besteht die Möglichkeit, den direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I) in eine bereits bestehende Lipidsenker-Therapie hinein zu verabreichen, beispielsweise bei Patienten mit starker Hypercholesterinämie, bei denen die erhöhten Cholesterinspiegel bereits dauerhaft mit Lipidsenkern behandelt werden. Im diesem Fall kann die Gabe des Lipidsenkers also auch vor und parallel zur Gabe des direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase fortgesetzt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung werden die Wirkstoffbestandteile A und B des erfindungsgemäßen Kombinationspräparates also zeitlich abgestuft verabreicht, vorzugsweise der Lipidsenker vorab, d.h. zeitlich vor Gabe des direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I).
Ohne sich hierbei auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, lässt sich die Verbesserung der Wirkung des direkten Stimulators. der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I) durch die gleichzeitige oder zeitlich abgestufte oder parallele Gabe von Lipidsenkern vermutlich dadurch erklären, dass die Lipidsenker die gestörte Endothel-Funktion durch Generierung von Stickstoffmonoxid (NO) verbessern (Current Opinion in Lipidology, 1997, Vol. 8, Seiten 362-368 und Circulation 1998, 97, Seiten 1129-1135). Es konnte gezeigt werden, dass direkte Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase in Kombination mit NO eine synergistische Wirkung zeigen (vgl. z.B. WO 00/06569, Fig. 1).
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann der Lipidsenker ausgewählt sein der Gruppe von:
• HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren,
• Squalen-Synthase-Inhibitoren,
• Gallensäure-Absorptionshemmern (auch „Gallensäure-Anionenaustauscher" oder „Bile acid sequestrants" genannt),
• Fibrinsäure und ihren Derivaten,
• Nikotinsäure und ihren Analogen sowie
• ω3-Fettsäuren.
Für weitere Einzelheiten zu den zuvor genannten Lipidsenkern wird in diesem Zusammenhang verwiesen auf den Aufsatz von Gilbert R. Thompson & Rissitaza P. Naoumova „New prospects for lipid-lowering drugs" in Exp. Opin. luvest. Drugs (1998), 7(5), Seiten 715 - 727, dessen gesamter Inhalt hiermit durch Bezugnahme ausdrücklich eingeschlossen ist.
Unter den zuvor genannten Lipidsenkern werden die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren erfmdungsgemäß bevorzugt. Die Abkürzung „HMG-CoA" steht hierbei für „3-Hydroxymethylglutaryl- Coenzym A". Unter den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wiederum wird erfindungsgemäß insbesondere die Substanzklasse der Vastatine - der Einfachheit halber in der Literatur meist nur als „Statine" bezeichnet- bevorzugt.
Unter den Statinen wiederum erfϊndungsgemäß besonders bevorzugt sind
• Atorvastatm (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipitor® von Parke-Davis);
Cerivastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipobay® oder Baycol® von Bayer);
Fluvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lescol® von Novartis);
Lovastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Mevacor® von Merck);
• Pravastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipostat® von Bristol-Myers Squibb);
Simvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Zocor® von Merck);
Pitavastatin (auch „Nisvastatin" genannt; NK-104; systematischer Name: [S-[R*,S*-(E)]]- 7-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-chinolinyl]-3,5-dihydroxy-6-heptensäure);
• Dalvastatin;
Mevastatin;
Dihydrocompactin;
Compactin; und
Rosuvastatin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Crestor® von AstraZeneca; systematische Name: (+)-(3R,5S)-Bis-(7-(4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N- methansulfonylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy-6(E)-heptensäure);
sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester und Tautomere.
Hierunter ganz besonders bevorzugt sind Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatm, Pravastatin, Pitavastatin, Simvastatin und Rosuvastatin sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester und Tautomere. Hierunter wiederum ganz besonders bevorzugt sind das Cerivastatin und das Atorvastatin sowie deren jeweilige Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester und Tautomere.
Für weitere Einzelheiten zu den zuvor genannten Statinen wird verwiesen auf die Abhandlungen in Drugs ofthe Future 1994, 19(6), Seiten 537 - 541 sowie 1995, 20(6), Seite 611 sowie 1996, 21(6), Seite 642, deren jeweiliger Inhalt durch Bezugnahme im vollen Umfang eingeschlossen ist.
Der Begriff „Salz" im Sinne der vorliegenden Erfindung meint jeweils physiologisch unbedenkliche Salze der jeweiligen Verbindungen: Dies können z.B. können Salze mit Mineral- sauren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein, insbesondere mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluol- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure oder auch Mischsalze hiervon. Es kann sich aber auch um Salze mit üblichen Basen handeln, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie bei- spielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Di- methylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Emylendiamin sowie Mischsalze hiervon.
Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Statin-Salze sind das Fluindostatin (das Mono- natriumsalz des Fluvastatins); das Monokaliumsalz und das Calciumsalz des Pitavastatins; sowie das Calciumsalz der (+)-(3R,5S)-Bis-(7-(4-(4-fluo henyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methane- sulfonylamino)-pyrimidin-5-yl)-3,5-dihydroxy-6(E)-heptensäure („Rosuvastatin", „ZD 4522" oder „S 4522" von den Firmen Shionogi bzw. AstraZeneca). Weitere Beispiele für erfmdungsgemäß verwendbare Statinsalze sind die Mononatrium- und die Monokaliumsalze sowie die Calciumsalze des Cerivastatins, des Atorvastatins und des Pravastatins.
Weitere bevorzugte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind beschrieben in der EP-A-0 325 130 und in der EP-A-0-491 226, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Gegenstand der EP-A-0 325 130 sind substituierte Pyridine, und in der EP-A-0-491 226 sind substituierte Pyridyldihydroxyheptensäurederivate und ihre Salze beschrieben, hierunter insbesondere das erfindungsgemäß besonders bevorzugte Cerivastatin (Anspruch 6 der EP-A-0-491 226).
Erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt sind die in der WO-A-99/11263 genannten Staune, deren Offenbarung durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Erfindungsgemäß gleichermaßen bevorzugt sind die IϊMG-CoA-Reduktase-l hibitoren, welche in der Druckschrift Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, No. 2, Seiten 437-444 (1997) genannt sind, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
Eine weitere Übersicht über F£MG-CoA-Reduktase-Hemmer ist in Pharmazie in unserer Zeit, 28. Jahrg., Nr. 3, Seiten 147-1152 (1999) enthalten.
Unter den zuvor genannten Gallensäureabsoφtionshemmern („Bile acid sequestrants") erfindungsgemäß bevorzugt sind Cholestyramin (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Qestran® von Bristol-Myers Squibb) und Colestipol (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Colestid® von Pharmacia & Upjohn) (siehe m Exp. Opin. luvest. Drugs (1998), 7(5), Seiten 715 - 727).
Unter den zuvor genannten Fibrinsäure-Derivaten erfindungsgemäß bevorzugt sind Ciprofϊbrat (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Modalim® von Sanofi Winthrop), Fenofϊbrat (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lipantil® von Fournier), Gemfibrozil (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Lopid® von Parke-Davis), Bezafϊbrat und Clofibrat (siehe auch Exp. Opin. luvest. Drugs (1998), 7(5), Seiten 715 - 727).
Unter den zuvor genannten Nikotinsäure-Analogen erfindungsgemäß bevorzugt ist Acipimox (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Olbetam® von Pharmacia & Upjohn) (siehe auch Exp. Opin. luvest. Drugs (1998), 7(5), Seiten 715 - 727).
Unter den zuvor genannten ω3-Fettsäuren erfindungsgemäß bevorzugt ist Maxepa (vertrieben von Seven Seas) (siehe hierzu suchExp. Opin. luvest. Drugs (1998), 7(5), Seiten 715 - 727).
Erfindungsgemäß bevorzugt sind direkte Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase der Formel
(D,
worin
R1 für -NR3C(=0)OR4 steht,
R2 für Wasserstoff oder NH2 steht,
R3 für ( -O-Alkyl steht,
R4 für ( -G -Alkyl steht,
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon. Alkyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkykest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind direkte Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I), bei denen
R1 für -NR3C(=0)OR4 steht,
R2 für NH2 steht,
R3 für Methyl oder Ethyl steht.
R4 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht,
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt ist der direkte Stimulator der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I) mit folgender Stuktur:
sowie Salze, Isomere und Hydrate davon.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Die Verbindungen der Formel (I) können in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Formen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst. Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer möglichen Hydrate vorkommen.
Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise hergestellt werden
[A] durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (Ia)
worin
R4 wie vorstehend definiert ist, mit Verbindungen der Formel (H)
R^-X1 (D), worin R3 wie vorstehend definiert ist und
X1 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, bevorzugt lod, oder Mesylat steht, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel unter Kühlung zu Verbindungen der Formel (I),
oder
[B] durch Umsetzung der Verbindung der Formel (111) mit Verbindungen der Formel (IV)
wonn
R4 wie vorstehend definiert ist, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel zu Verbindungen der Formel (Ia),
oder
[C] durch Umsetzung der Verbindung der Formel (V)
mit Verbindungen der Formel (VI) wonn
R und R wie vorstehend definiert sind, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel unter Erhitzen zu Verbindungen der Formel (Ib)
wonn
R3 und R4 wie vorstehend definiert sind.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und lod.
Die Verbindungen der Formel (H) und (IV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekarmt oder können auf dem Fachmann bekannte Weise dargestellt werden.
Die Verbindung der Formel (III) lässt sich gemäß folgendem Reaktionsschema herstellen:
Verbindung (IJJ) ist in einer zweistufigen Synthese durch Umsetzung von Verbindung (V) mit Verbindung (VTI) zu Verbindung (VITJ) entsprechend dem Verfahrensschritt [C] und anschließende Hydrierung der Verbindung (VIII) mit wässrigem Raney-Nickel erhältlich. Die Hydrierung kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, vorzugsweise bei erhöhtem Druck, beispielsweise bei 50 bis 70 bar, vorzugsweise bei 65 bar, und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise für 22 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 40 bis 80°C, vorzugsweise bei 60°C bis 65°C, durchgeführt werden.
Die Verbindung (VII) kann analog L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc, 1949, 71 , 533 dargestellt werden.
Die Verbindung (V) lässt sich gemäß folgendem Reaktionsschema herstellen:
Verbindung (V) ist in einer mehrstufigen Synthese aus dem literaturbekannten Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylesters (Borsche und Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97) erhältlich. Durch dessen Umsetzung mit 2-Fluorbenzylhydrazin unter Erhitzen in einer Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erhält man 5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)- pyrazol-3-carbonsäureethylester, das durch Umsetzung mit Dimethylaminoacrolein im sauren Medium unter Schutzgasatmosphäre und Erhitzen zum entsprechenden Pyridinderivat cyclisiert werden kann. Dieses Pyridinderivat, l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäure- ethylester wird durch eine mehrstufige Sequenz, bestehend aus Überführung des Esters mit Ammoniak in das entsprechende Amid, Dehydratisierung mit einem wasserentziehenden Mittel wie Trifluoressigsäureanhydrid zum entsprechenden Nitrilderivat, Umsetzung des Nitrilderivats mit Natriumethylat und abschließende Reaktion mit Ammoniumchlorid in die Verbindung (V) überfülirt.
Die Verbindungen der Formel (VI) können nach dem Fachmann bekannten Methoden aus den entsprechenden Carbamaten durch Reaktion mit Ameisensäureethylester synthetisiert werden. Die Carbamate können analog Q. Li. Chu, T. W. Daniel, A. Claiborne, C. S. Cooper, C. M. Lee, J. Med. Chem. 39 (1996) 3070-3088 hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (Ia) und (H) zu Verbindungen der Formel (I) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Gegenwart von 1 bis 2 Äquivalenten, vorzugsweise 1.1 bis 1.5 Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Natrium-Λ - -bistrimethylsilylamid, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für wenige Stunden, beispielsweise für 1 Stunde, unter Kühlung, beispielsweise bei -10°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0°C, durchgeführt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (TU) und (IV) zu den Verbindungen der Formel (Ia) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer organischen Base, vorzugsweise Pyridin, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslösung für mehrere Stunden, beispielsweise für 12 Stunden, bei 0°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (V) und (VI) zu Verbindungen der Formel (Ib) bzw. von Verbindungen der Formeln (V) und (VH) zu Verbindungen der Formel (VW) kann durch Einsatz der Reaktanden in äquimolaren Mengen beziehungsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel (VI) im leichten Überschuss in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Xylol oder in N,N-Dimethylformamid, vorzugsweise in Gegenwart von 2-3 Äquivalenten, vorzugsweise 2 Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Natriummethanolat, vorzugsweise bei Normaldruck und Rühren der Reaktionslδsung für mehrere Stunden, beispielsweise für 9 Stunden, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 80-160°C, vorzugsweise bei 100-150°C, insbesondere bei 110°C, durchgeführt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Lipidsenkern zur Verstärkung der Wirkung von direkten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase der Formel (T) bei der Behandlung von durch Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase beeinflussbaren Krankheiten.
Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: kardiovaskuläre Erkrankungen wie Hypertonie oder Herzinsuffizienz, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale GefäΕerkrankungen, Arrhythmien, thromboembolische Erkrankungen und Ischämien wie yokardinfarkt, Hirnschlag, transistorische und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan translurninalen Angioplastien (PTA), percutan translurninalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass, sowie Arteriosklerose, asthmatische Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie Prostatahypertrophie, erektile Dys- funktion, weibliche sexuelle Dysfunktion, Osteoporose, Glaukom, pulmonale Hypertonie, Gastroparese oder Inkontinenz.
Weiterhin sei die Bekämpfung von Krankheiten im zentralen Nervensystem genannt, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind: Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten Syndromen auftreten wie „Mild cognitive impairment", Altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverluste, vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt („post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimersche Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose; Angst-, Spannungs- und Depres- sionszustände, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen; Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufhahme; Regulation der cerebralen Durchblutung und Bekämpfung von Migräne; Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Him-Traumas; Bekämpfung von Schmerzzuständen oder als antiinflammatorische Mittel.
Außer den beiden zuvor genannten Wirkstoffkomponenten A und B kann das erfindungsgemäße Kombinationspräparat noch weitere beliebige Wirkstoffe enthalten, sofern diese nicht dem Indikationsgebiet zuwiderlaufen und nicht die Wirkung des direkten Stimulators der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I) und des Lipidsenkers beeinträchtigen. Insbesondere können organische Nitrate oder NO-Donatoren - also Verbindungen, welche die Synthese von cGMP stimulieren - oder Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugesetzt werden.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SESf-l .
Außerdem umfasst die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind ins"besondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS jj, S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.
Diese weiteren, gegebenenfalls vorhandenen Wirkstoffe können -wie schon die Wirkstoff- komponenten A und B - entweder als echte Mischung zusammen mit A und/oder B vorliegen oder aber auch räumlich getrennt hiervon vorliegen. Ihre Verabreichung kann parallel oder gleichzeitig oder zeitlich abgestuft zu der/den Wirkstoffkomponente(n) A und oder B erfolgen.
Zu den weiteren, gegebenenfalls vorhandenen Wirkstoffen des erfmdurigsgemäßen Kombinationspräparates zählen beispielsweise:
• weitere, die Erektionsfähigkeit verbessernde Wirkstoffe, so z.B.: cGMP PDE-Inhibitoren wie beispielsweise Sildenafil (EP-B-0 463 756), IC 351 (WO 95/19978) oder Vardenafil (WO 99/24433), α-adrenergische Antago isten wie z.B. Yohirnbm oder Vasomax® von der Firma Zonagen; oder auch solche Substanzen, wie sie in der WO-A-98/52569 genannt sind, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist; oder Prostaglandine-El; oder Seretonin-Antagonisten;
• Wirkstoffe aus dem kardiovaskulären Indikationsbereich; • Wirkstoffe aus dem ZNS- und cerebralen Indikationsbereich;
• Vitamine;
• Mineralstoffe;
• Spurenelemente.
Für die Applikation der beiden Wirkstoffkomponenten A und B (und der gegebenenfalls vorhandenen weiteren Wirkstoffe) kommen jeweils alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, perlingual, sublingual, nasal, transdermal, buccal, intravenös, rektal, inhalativ oder parenteral. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, sublingual oder nasal. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Des weiteren ist es möglich, die beiden Wirkstoffkomponenten A und B bei räumlicher getrennter bzw. zeitlich versetzter Verabreichung in unterschiedlicher Darreichungsform zu applizieren.
Die beiden Wirkstoffkomponenten A und B können - zusammen oder räumlich getrennt - jeweils in an sich bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei sollten die therapeutisch wirksamen Komponenten A und B jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der beiden Wirk- Stoffkomponenten A und B mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfϊndungs- gemäßen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichent, dass man mindestens einen Lipidsenker und mindestens einen direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I), gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen, in eine geeignete Applikationsform überführt.
Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration Dosierungen von 0,001 bis 50 mg kg, vorzugsweise von 0,001 mg/kg bis 20 mg/kg, insbesondere 0,001 bis 10 mg/kg Körper- gewicht, besonders bevorzugt 0,001 mg/kg bis 5 mg/kg, der jeweiligen Wirkstoffkomponente A oder B zur Erzielung wirksamer und sinnvoller Ergebnisse verabreicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den hier genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Kombinationspräparat, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.
Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Experimenteller Teil:
Abkürzungen:
ACN Acetonitril
BABA n-Butylacetatn-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6 (50:9:25.15; org. Phase)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
D1EA NN-Diisopropylethylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF NN-Dimethylformamid d. Th. der Theorie
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithium-Diisopropylamid
MCPBA m-Chlorperoxybenzoesäure
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie proz. prozentig
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran Laufmittel für die Dünnschichtchromatographie:
Tl El : Toluol - Essigsäureethylester (1:1)
Tl EtOHl : Toluol - Ethanol (1 : 1)
Cl El : Cyclohexan - Essigsäureethylester (1:1)
Cl E2: Cyclohexan -Essigsäureethylester (1:2)
LCMS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 fLCMSI
Instrument: Micromass Platfor LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0min 10 %A -» 4.0min 90 %A -> 6.0min 90 %A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 2 (LCMS)
Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0min 10 %A -> 4.0min 90 %A -» 6.0min 90 %A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 3 (LCMS)
Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50mm x 2.1, 3.5μm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0min 5 % B -> 5.0min 10 %B -> 6.0min 10 %B; Temperatur: 50°C; Fluss: l.Oml/min; UV-Detektion: 210nm.
Methode 4 (HPLC)
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60mm x 2mm, 3.5μm; Eluent: A=5ml HCIOVI H20, B=ACN; Gradient: 0 min 2 %B, 0.5 min 2 %B, 4.5 min 90 %B, 6.5 min 90 %B; Fluß: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C; Detektion UV 210 nm. Präparative RP-HPLC
Säule: YMC-Gel; Eluent: Acetonitril/Wasser (Gradient); Fluß: 50 ml/min; Temp.: 25°C; Detektion UV 210 nm.
Ausgangsverbindungen:
Beispiel IA
5-Amino-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazol-3-carbonsäureethylester
100 g (0.613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2.5 1 Dioxan bei Raumtemperatur mit 111.75 g (75 ml, 0.98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 Minuten gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85.93 g (0.613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und erhitzt über Nacht unter Rückfluss. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung wird roh weiter umgesetzt.
Beispiel 2A
l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonsäureethylester
Die aus Beispiel IA erhaltene Lösung wird mit 61.25 ml (60.77 g, 0.613 mol) Dimethylamino- acrolein und 56.28 ml (83.88 g, 0.736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 1 1 Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man chromatographiert an 2.5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol / Toluol-Essigsäureethylester = 4:1-Gradienten. Ausbeute: 91.6 g (49.9 % d.Th. über zwei Stufen).
Schmelzpunkt 85°C Rf (SiO2, Tl El): 0.83
Beispiel 3A
l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
10.18 g (34 mmol) des in Beispiel 2A erhaltenen Esters werden in 150 ml Methanol, das mit Ammoniak bei 0 - 10°C gesättigt wurde, vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein.
Rf(SiO2, Tl El): 0.33
Beispiel 4A
3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
36.1 g (133 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid aus Beispiel 3A werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt. Anschließend gibt man innerhalb von 10 Minuten 47.76 ml (71.66 g, 341 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40°C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in 1 1 Wasser gegeben und dreimal mit je 0.5 1 Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 1 N Salzsäure gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Ausbeute: 33.7 g (100 % d.Th.) Schmelzpunkt: 81°C Rf (SiO2; Tl El): 0.74
Beispiel 5A
(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäuremethylester
Man löst 30.37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1.5 1 Methanol und gibt 36.45 g (144.5 mmol) 3-Cyano-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin (aus Beispiel 4A) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.
Beispiel 6A
l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-b]ρyridin-3-carboxamidin
Die aus Beispiel 5A erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33.76 g (32.19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9.28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluss gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Man gibt in 2 1 Wasser, versetzt unter Rühren mit 31.8 g Natrium- carbonat und extrahiert dreimal mit msgesamt 1 1 Essigsäureethylester, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Ausbeute 27.5 g (76.4 % d.Th. über zwei Stufen) Smp.: 86°C
Rf (SiO2, Tl EtOHl): 0.08
Beispiel 7A
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pvrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-[(B)phenyldiazenyl]-4,6-pyrimidindiamin
Man gibt zu einer gerührten Lösung von 21.92 g (71.7 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4- b]ρyridin-3-carboxamidin in N,N-Dimethylformamid aus Beispiel 6A 3.87 g Natriummethanolat und anschließend 12.2 g (71.7 mmol) Phenylazomalonomtril (L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc, 1949, 71, 533). Man rührt über Nacht bei 110°C und lässt abkühlen. Der hierbei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Nach Trocknung erhält man 23 g (73 % d.Th.) der Zielverbindung.
Beispiel 8A
2-[l-(2-Fluorben_yl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4,5,6-pyrimidintriamin Trihydrochlorid
5 g (11.38 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-[(E)-phenyldiazenyl]- 4,6-pyrimidindiamin aus Beispiel 7A werden mit 800 mg 50 proz. Raney-Nickel in Wasser in 60 ml DMF 22 Stunden lang bei 65 bar Wasserstoffdruck und 62°C hydriert. Man saugt vom Katalysator über Kieselgur ab, dampft die Lösung im Vakuum ein und rührt mit 5 N Salzsäure. Der ausgefallene gelbbraune Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 3.1 g (59.3 % d. Th.) der Zielverbindung. Die freie Base erhält man durch Ausschütteln mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Extrahieren mit Essigsäureethylester. Der in beiden Phasen unlösliche Feststoff wird abgesaugt. Auch die Essigsäureethylesterphase enthält geringe Mengen der freien Base.
Beispiel 9A
Methylcyanomethyl(methyl)carbamat
Herstellung analog: Q. Li. Chu, T.W. Daniel, A. Claiborne, C.S. Cooper, CM. Lee, J. Med. Chem.1996, 39, 3070-3088.
Beispiel 10A
Na1rium-(Ε)-2-cyano-2-[(memoxycarbonyl)(methyl)amino]ethenolat
Unter Argon werden 0.46 g (0.01 mmol) Natriummethylat in Tetrahydrofuran gegeben (Lösung A). Anschließend gibt man 1.00 g ( 0.01 mmol) Methylcyanomethyl(methyl)carbamat aus Beispiel 9 A in 1.73 g (0.02 mmol) Ameisensäureethylester. Zu dieser Mischung wird Lösung A langsam zugetropft. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel w d in Vakuum am Rotations- Verdampfer eingeengt und der Rückstand wird mit Diethylether versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 1.05 g (76 % d. Th.)
HPLC (Methode 4): R. = 1.35 min.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
Beispiele
Beispiel 1
Emyl-4-amino-2-[l-(2-fluorben2^1)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl- (methyl)carbamat
Man gibt unter Argon 0.80 g (2.61 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- carboxamidin aus Beispiel 6A, 0.51 g (2.86 mmol) Natrium-(E)-2-cyano-2-[(methoxy- carbonyl)(memyl)amino]ethenolat aus Beispiel 10A und 0.53 g 0.73 ml (5.23 mmol) Triethylamin in 50 ml Toluol. Es wird 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird wieder auf RT abgekühlt, mit Dichlormethan und Wasser versetzt und extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit 5 ml Diethylether versetzt und kristallisiert dabei aus. Die Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und über präparative RP-HPLC gereinigt.
Ausbeute: 20.2 mg (2 % d. Th.)
LC/MS (Methode 2): Rt = 3.01 min
MS (EI): m z = 408 (M+H)+
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.09 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.09-7.42 (m, 5H), 8.20 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H). 8.94 (dd, 1H), 9.27 (br. s, 2H). Beispiel 2
Ethyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorben-wl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinylcarbamat
Man gibt 107.35 mg (0.31 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4,5,6-pyri- midintriamin Trihydrochlorid aus Beispiel 8A in 5 ml Pyridin und kühlt die Mischung auf 0°C ab. Dazu gibt man 33.25 mg (0.31 mmol) Chlorameisensäureethylester und lässt die Reaktion über Nacht bei RT rühren. Das Pyridin wird im Vakuum einrotiert, und der Rückstand wird über präparative RP-HPLC gereinigt.
Ausbeute: 56.2 mg (43 % d. Th.)
LC/MS (Methode 1): Rt = 2.66 min
MS (EI): m/z = 423 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17-1.33 (m, 3H), 3.97-4.14 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.14 (br. s, 4H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.22 (t, 1H). 7.29-7.40 (m, 2H), 7.97 (br. s, 1H), 8.60 (d, 1H)3 9.07 (d, 1H). Beispiel 3
Isoρropyl-4,6-dianτinö-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl- carbamat
Herstellung analog Beispiel 2 mit 150 mg (0.43 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-4,5,6-pyrimidintriamin Trihydrochlorid aus Beispiel 8A, 7.5 ml Pyridin und 52.47 mg (0.43 mmol) Isopropylchloroformat. Der Rückstand wird in einem Dichlormethan/Methanol Gemisch aufgenommen, abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 165 mg (88 % d. Th.)
LC/MS (Methode 1): Rt = 2.84 min
MS (EI): m/z - 437 (M+H)+
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (d, 6H), 4.82 (quin., 1H), 5.92 (s, 2H), 7.07-7.20 (m, 2H), 7.25 (t, 1H). 7.31-7.43 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.98 (dd, 1H). Beispiel 4
Neopentyl-4,6-dianτmo-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl- carbamat
Herstellung analog Beispiel 2 mit 100 mg (0.29 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-4,5,6-pyrimidintriamin Trihydrochlorid aus Beispiel 8A, 5 ml Pyridin und 43 mg (0.29 mmol) Neopentylchloridocarbonat.
Ausbeute: 54 mg (41 % d. Th.)
LC/MS (Methode 1): Rt = 3.10 min
MS (EI): m/z = 465 (M+H)+
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (br. s, 9H), 3.74 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.10 (br. s, 4H), 7.08-7.17 (m, 2H). 7.22 (t, 1H), 7.29-7.39 (m, 2H), 8.00 (br. s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H). Beispiel 5
Methyl-456-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidmylcarbamat
30.5 g (87.0 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridm-3-yl]-4,5,6-pyrimidinüiamin Trihydrochlorid aus Beispiel 8A werden in 30 ml Pyridin gelöst. Die entstehende Lösung wird auf 0°C gekühlt. Man versetzt mit 8.22 g (87.0 mmol) Chlorameisensäuremethylester und rührt weitere 2 Stunden bei 0°C. Anschließend lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt für weitere 12 Stunden. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird in 300 ml siedendem Diethylether ausgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 32.6 g (92 % d. Th.)
LC MS (Methode 1): Rt = 2.61 min
MS (EI): m/z = 409 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.61 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 6.19 (br. s, 4H), 7.08-7.16 (m, 2H). 7.22 (t, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.99 (br. s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H). Beispiel 6
Ethyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3)4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidi- nyl(methyl)carbamat
Man gibt 54 mg (0.13 mmol) Ethyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-5-ρyrimidinylcarbamat aus Beispiel 3 in 5 ml DMF, kühlt die Mischung auf 0°C ab und versetzt mit 7.67 mg (0.19 mmol) Natriumhydrid. Anschließend tropft man 18.14 mg (0.13 mmol) Iodmethan dazu und rührt eine Stunde nach. Man versetzt das Gemisch mit Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird zuerst säulenchromatographisch (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10:1) und anschließend über präparative RP-HPLC gereinigt.
Ausbeute: 32 mg (58 % d. Th.)
LC/MS (Methode 2): Rt = 2.91 min
MS (EI): m/z = 437 (M+H)+
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (t, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.93-4.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.35 (br. s, 4H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.16-7.28 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, ZH). 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H). Beispiel 7
Isopropyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyri- midinyl(methyl)carbamat
Herstellung analog Beispiel 6 mit 75 mg (0.17 mmol) Isopropyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinylcarbamat aus Beispiel 3, 10.31 mg (0.26 mmol) Natriumhydrid und 24.4 mg (0.17 mmol) lodmethan. Der Rückstand wird über präparative RP- HPLC gereinigt.
Ausbeute: 32 mg (41 % d. Th.)
LC/MS (Methode 1): Rt = 2.97 min
MS (EI): m z = 451 (M+H)+
'H-NMR (300 MHz, DMSO-dδ): δ = 1.09 (d, 6H), 2.98 (s, 3H), 4.80 (quin., 1H), 5.79 (s, 2H), 6.31 (br. s, 4H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H). Beispiel 8
Methyl-4,6-diammo-2-[l-(2-fluorben2wl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimi- dinyl(methyl)carbamat
Herstellung analog Beispiel 6 mit 310 mg (0.76 mmol) Methyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)- lH-ρyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinylcarbamat aus Beispiel 5, 27.32 mg (1.14 mmol) Natriumhydrid und 215.5 mg (1.52 mmol) lodmethan. Zur Aufarbeitung versetzt man das Gemisch mit Wasser und 2 molarer Kaliumhydroxid-Lösung und extrahiert mit Dichlormethan Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotations- Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wird über präparative RP-HPLC gereinigt.
Ausbeute: 93 mg (29 % d. Th.)
Größere Mengen der Verbindung aus Beispiel 8 können auch nach folgender Synthesevorschrift hergestellt werden:
20.0 g (49.0 mmol) Methyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5- pyrimidinylcarbamat aus Beispiel 5 werden in 257 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. 53.9 ml (49.0 mmol einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid werden innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Man rührt 20 min bei 0°C nach und versetzt dann mit 6.95 g (53.9 mmol) lodmethan. Nach einer Stunde lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und beendet die Reaktion durch Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mehrfach mit Essigsäureethylester und Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus Dichlormethan und Tetrahydrofuran (1:1) suspendiert. Die unlöslichen Kristalle werden abgesaugt und in Methanol aufgenommen. Man erhitzt für eine Stunde unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen filtriert man vom ausgefallenen Niederschlag ab. Der so erhaltene rote Feststoff wird in 100 ml einer Mischung aus Dioxan und Dichlormethan (1:1) suspendiert und in der Siedehitze mit 20 ml Methanol versetzt bis sich eine klare Lösung bildet. Man versetzt mit Aktivkohle, kocht kurz auf und filtriert heiß über Kieselgur. Die so erhaltene Lösung wird zur Trockene eingeengt. Man nimmt in Methanol auf und rührt die Suspension für eine Stunde bei Raumtemperatur Die weißen Kristalle werden abgesaugt.
Ausbeute: 14.9 g (72 % d. Th.)
LC MS (Methode 3): Rt = 1.85 min
MS (Eh: m/z = 423 (M+H)+
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d5): δ = 3.01 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 7.05.7.17 (m, 2H), 7.18-7.46 (m, 3H), 7.47-7.61 (m, 2H), 7.59-7.97 (m, 2H), 8.71-8.81 (m, 1H), 8.97 (dd, 1H).
Beispiel 9
Isopropyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyri- midinyl(ethyl)carbamat
Herstellung analog Beispiel 6 mit 60 mg (0.14 mmol) Isopropyl-4,6-diamino-2-[l-(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinylcarbamat aus Beispiel 3, 4.95 mg (0.21 mmol) Natriumhydrid und 21.4 mg (0.17 mmol) lodethan. Zur vollständigen Umsetzung werden noch einmal die gleiche Menge Natriumhydrid und lodethan dazugegeben. Der Rückstand wird über präparative RP-HPLC gereinigt.
Ausbeute: 43 mg (67 % d. Th.)
LC/MS (Methode 1): Rt = 2.97 min
MS (EI): m/z = 465 (M+H)+
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96-1.06 (m, 3H), 1.09 (d, 6H), 2.79-2.93 (m, 2H), 4.82 (quin., 1H), 5.80 (s, 2H), 6.25 (br. s, 4H), 7.01-7.14 (m, 2H), 7.15-7.50 (m, 3H), 8.60 (dd, 1H), 9.09 (dd, 1H).

Claims

Patentansprüche
1. Kombinationspräparat, enthaltend als pharmazeutisch wirksame Bestandteile mindestens eine Wirkstoffkomponente A und mindestens eine Wirkstoffkomponente B, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkomponente A ein direkter Stimulator der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I) ist
wonn
R1 für -NR3C(=0)OR4 steht,
R2 für Wasserstoff oder NH2 steht, R3 für Wasserstoff oder (d-C^-Alkyl steht,
R4 für (Cι-C6)-Alkyl steht, und die Wirkstoffkomponente B ein Lipidsenker ist.
2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, wobei R1 für -NR3C(=0)0R4 steht,
R2 für NH2 steht,
R3 für Methyl oder Ethyl steht,
R4 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht. Kombmationspräparat nach Anspruch 1, wobei der direkte Stimulator der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I) die folgende Struktur besitzt:
Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Krankheiten.
Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Wirkstoffkomponenten A und B getrennt voneinander, insbesondere zeitlich abgestuft verabreicht werden.
Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkomponenten A und B als funktioneile Einheit vorliegen, insbesondere in Form einer Mischung, eines Gemisches oder eines Gemenges.
Kombmationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkomponenten A und B (räumlich) getrennt voneinander vorliegen, insbesondere als „kit-of-parts".
Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Lipidsenker (Wirkstoffkomponente B) ausgewählt ist aus der Gruppe von (a) HMG- CoA-Reduktase-Inhibitoren; (b) Squalen-Synthase-Inhibitoren; (c) Gallensäure-Absorp- tionshemmern („Bile acid sequestrants"); (d) Fibrinsäure und ihren Derivaten; (e) Nikotinsäure und ihren Analogen; (f) ω3-Fettsäuren.
9. Kombinationspräparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Lipidsenker (Wirkstoffkomponente B) ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist und insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe der Statine, vorzugsweise aus der Gruppe von Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Pitavastatin, Simvastatin und Rosuvastatin, sowie deren jeweiligen Salzen, Hydraten, Alkoholaten, Estern und Tautomeren.
10. Kombinationspräparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Lipidsenker (Wirkstoffkomponente B) Atorvastatin oder dessen Salz, Hydrat, Alkoholat, Ester und Tautomeres ist.
11. Kombinationspräparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Lipidsenker (Wirkstoffkomponente B) Cerivastatin oder dessen Salz, Hydrat, Alkoholat, Ester und Tautomeres ist.
12. Verwendung von Lipidsenkern zur Steigerung der Wirksamkeit von direkten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert.
13. Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens einen Lipidsenker und mindestens einen direkten Stimulator der löslichen Guanylatcyclase der Formel (I), gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen, in eine geeignete Applikationsform überführt.
14. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz--&eislauf-Erkrankungen.
15. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hypertonie.
16. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien.
17. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sexueller Dysfunktion.
18. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose.
19. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Osteoporose.
20. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung von Arzneimitteln mit antiinflammatorischer Wirkung.
21. Verwendung von Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
22. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 21, wobei die Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in Kombination mit organischen Nitraten oder NO-Donatoren oder in Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischen Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, eingesetzt werden.
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