EP1682086A2 - Arzneimittelformulierung, enthaltend einen ltb4-antagonisten, sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

Arzneimittelformulierung, enthaltend einen ltb4-antagonisten, sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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EP1682086A2
EP1682086A2 EP04790806A EP04790806A EP1682086A2 EP 1682086 A2 EP1682086 A2 EP 1682086A2 EP 04790806 A EP04790806 A EP 04790806A EP 04790806 A EP04790806 A EP 04790806A EP 1682086 A2 EP1682086 A2 EP 1682086A2
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EP
European Patent Office
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alkyl
pharmaceutical formulation
active ingredient
cellulose
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04790806A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Bock
Siglinde Moll
Karl Weber
Ulrich Brauns
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1682086A2 publication Critical patent/EP1682086A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • Drug formulation containing an LTB 4 antagonist. and processes for their manufacture and their use
  • A is a group of the formula -OC m H 2m -O- (PHE) n - (II), where m is an integer from 2 to 6, preferably 2 to 5, n is 0 or 1, PHE for an optionally 1,4-phenylene group substituted by one or two Ci-C 6 alkyl groups, preferably one by ortho Position to the oxygen-linked C 2 -C alkyl substituted 1,4-phenylene group; or A is a group of the formula
  • R 5 is CC 4 alkyl, CF 3 , CH 2 OH, COOH or COO (C 1 -C alkyl), preferably d-C 4 alkyl, in particular methyl;
  • R 6 is H, Ci-Gi-alkyl or CF 3 , preferably -CC 4 alkyl, in particular methyl;
  • R 7 is CH 2 OH, COOH, COO (C 1 -C 4 alkyl), CONR 8 R 9 or CH 2 NR 8 R9;
  • the compounds corresponding to formula I have an extremely low solubility in water and solubility in the physiological pH range (approx. ⁇ 0.5 ⁇ g / rni) combined with poor wettability. Because of the importance of the above-mentioned LTB 4 antagonists, there is therefore a constant need to find ways to improve the bioavailability and thus effectiveness of these compounds.
  • WO 03/007922 describes that the bioavailability of the active ingredient can be increased if the active ingredient is formulated together with a wetting agent.
  • Another object of the present invention is to provide a dosage form with improved bioavailability for LTB 4 antagonists, ie to develop a dosage form which releases an active ingredient of the formula I relatively quickly and completely and thus to an increased bioavailability of this active ingredient leads. Furthermore, an orally administrable pharmaceutical formulation should be able to be provided. Another object of the present invention is to provide a formulation which is easy to handle during the manufacturing process and thereby allows the technical manufacture in a reproducible manner with a consistently high quality.
  • physiologically acceptable acid addition salts are understood to be pharmacologically acceptable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid and maleic acid. If appropriate, mixtures of the abovementioned acids can also be used to prepare the salts.
  • the salts of the formula I are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, fumarate and methanesulfonate.
  • the salts are particularly preferably selected from hydrochloride, hydrobromide and fumarate.
  • the active ingredient may optionally be in the form of a hydrate. According to the invention, however, the compound of the formula I is preferably in the form of the free base.
  • a particularly preferred compound of formula I is the compound amelubant, i.e. [4- ((3 - ((4- (1- (4-Hydroxyphenyl) -l-methylethyl) phenoxy) methyl) benzyl) oxy) benzenecarboximide-amide-N-ethylcarboxylate], shown below in Formula IA:
  • the compounds of the formula I in which R ⁇ is different from hydrogen are generally prodrugs which are converted in vivo to the corresponding compounds of the formula I in which Ri is hydrogen.
  • the compound of the formula IA1 is formed from the compound IA in vivo: (Formula IA1) wherein X is OH, HSO 3 -O-, a carbohydrate radical of the formula C 6 H ⁇ 0 5 -O- or a glycosyl radical and represent Metabo lite of the above compound.
  • Polyethylene glycols, polypropylene glycols, cellulose ethers, polyvinylpyrrolidones, polyvinyl acetates, copolymers and mixtures thereof can be used as polymers, for example.
  • Particularly preferred polymers are poloxamers, ie known copolymers of polyethylene glycols and polypropylene glycols, methyl cellulose, ethyl cellulose, propyl cellulose, carboxymethyl cellulose, ethylhydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Kollidone ®, mixed polymers of polyvinylpyrrolidone and polyvinyl acetate or polyethylene glycols with various chain lengths. Poloxamers, such as poloxamer 188, are very particularly preferred.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention optionally contains one or more auxiliaries and / or carriers, such as fillers, binders, disintegrants, disintegrants, flow or flow regulators, lubricants, mold release agents, pH corrections, in particular buffer substances, antioxidants and dyes.
  • auxiliaries and / or carriers such as fillers, binders, disintegrants, disintegrants, flow or flow regulators, lubricants, mold release agents, pH corrections, in particular buffer substances, antioxidants and dyes.
  • Carbohydrates such as lactose or mannose, in particular finely divided lactose, or sugar alcohols such as mannitol, sorbitol or xylitol, in particular mannitol, have proven to be particularly advantageous as fillers which can be used in the context of the present invention.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention can also contain disintegrants, which are sometimes also referred to as disintegrants.
  • disintegrants are preferably selected from the group consisting of sodium starch glycolate, cross-linked polyvinylpyrrolidones (crospovidone), croscarmellose sodium salt (cellulose-carboxymethyl ether sodium salt, cross-linked), sodium carboxymethyl cellulose, dried corn starch and mixtures thereof.
  • sodium starch glycolate, crospovidone and, preferably crospovidone or croscarmellose sodium salt are particularly preferably used.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention can contain one or more synthetic or natural, pharmaceutically acceptable dyes, preferably indigo carmine.
  • the compound of the formula I for example of the formula IA, according to the invention is preferably about 0.5 to about 50% by weight, particularly preferably about 0.5 to about 25% by weight, in particular about 1 to about 10% by weight. % contain.
  • the proportion of the free base, based on the total mass of the formulation is preferably between about 0.5 and about 25% by weight, particularly preferably between about 1 and about 10% by weight.
  • the invention also relates to a method for producing the pharmaceutical formulation described above, comprising the steps:
  • melt is poured into suitable molds and allowed to solidify while cooling (step 3a), or the solid solution or solid dispersion obtained is allowed to cool and then comminuted into the appropriate mold (Step 3b).
  • the crushing is preferably achieved by grinding, but can be carried out using any known technique. An additional sieving can then be carried out.
  • step (3a) or (3b) can expediently be processed further into tablets, film-coated tablets, dragées, powders or powder sachets, or, for example, filled directly into capsules, such as hard gelatin capsules.
  • the invention also relates to a solid solution or solid dispersion containing an LTB 4 antagonist of the formula I, as previously defined, in a polymer matrix.
  • the invention also relates to a solid solution or solid dispersion containing an LTB antagonist of the formula IA, as previously defined, in a polymer matrix.
  • Another object of the invention is the use of the pharmaceutical formulation according to the invention for the manufacture of a pharmaceutical with increased bioavailability for the treatment or prevention of diseases in which LTB 4 antagonists can be used therapeutically or preventively.
  • the invention also relates to the use of the pharmaceutical formulation according to the invention for the manufacture of a pharmaceutical for the treatment or prevention of arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary diseases, psoriasis, ulcerative colitis, Alzheimer's disease, shock, reperfusion damage / ischemia, cystic fibrosis, arteriosclerosis and multiple sclerosis ,
  • a new pharmaceutical dosage form is made available which represents a solid solution or solid dispersion of an LTB 4 antagonist as an active ingredient in a polymer matrix. This achieves an extraordinary improvement in the dissolution behavior and thus the bioavailability of the active ingredient, which provides an inherently thermodynamically unstable and therefore supersaturated active ingredient concentration.
  • melt embedding or “polymer melt embedding” and abbreviated as “JPSE”.
  • the starter stirrer speed is increased to 100 rpm.
  • the direction of rotation of the anchor stirrer is set to the left.
  • the laboratory reactor is opened from the 15th to the 20th minute and any active ingredient residues on the anchor stirrer, temperature sensor and the glass wall are stripped off and returned to the melt.
  • the laboratory reactor is closed again, an absolute pressure of 100 to 200 mbar is applied, the speed is left at 100 rpm and the anchor stirrer is set to the right-hand direction of rotation.
  • the water bath temperature setting is reset to 86 ° C. 25 minutes after adding the active ingredient, the direction of rotation of the anchor stirrer is set to the left.
  • the direction of rotation of the anchor stirrer is then set to the right again.
  • the anchor stirrer speed is set to 20 rpm.
  • the laboratory reactor is opened 60 minutes after the active ingredient has been added and the melt bed is poured out thinly on a glass plate or a stainless steel sheet.
  • the melt embedding is poured out thinly on a glass plate or a stainless steel sheet (layer thickness approx. 1.5 to 2.5 mm) and allowed to solidify.
  • the solidification time is approx. 2 to 3 hours.
  • the solidified melt embedding is scraped off the glass pane or the stainless steel sheet with a dough scraper and stored temporarily in a brown wide-necked glass.
  • BILL 315 ZW is present as a zwitterion.
  • the compound BIIL 284 BS is converted in the human body in the manner described into BUL 315 ZW and represents its active metabolite.
  • FIGS. 1 to 4 show the mean plasma concentration of BIIL 315 ZW, plotted against the time after a single dose of 75 mg BILL 284 BS, either as a melt embedding according to the invention (PSE) or in the form of a WIF tablet (wettability improved formulation, a formulation accordingly the prior art according to WO 03/007922, containing a wetting agent) - under fasting conditions (parallel groups), in each case at different times.
  • PSE melt embedding according to the invention
  • WIF tablet wettability improved formulation, a formulation accordingly the prior art according to WO 03/007922, containing a wetting agent
  • Release medium 400 mL 0.1N HCl with 20mg Methocel A 15 LV
  • Release medium 500 mL 0.1N HCl with 50mg Methocel A 15 LV
  • Active ingredient BILL 284 BS, amount: 75 mg polymer matrix amount: 0.750 g (10% melt embedding)
  • the laboratory reactor is preheated for about 30 minutes at a water bath temperature of 90 ° C.
  • the laboratory reactor is filled with 600.0000 g of Poloxamer 188 Pharm (02) (liquid).
  • the anchor stirrer is set to 20 rpm, the direction of rotation to the right and an absolute pressure of 100 to 200 mbar is applied. After 5 min the reactor is opened and the entire BIIL 284 BS (01) in jet-milled form is placed in the laboratory reactor (66.6667 g) and closed within 5 min.
  • the anchor stirrer is left at 20 rpm and the direction of rotation remains on the right. 3 minutes after the addition of the active ingredient, the absolute pressure is set to 100 to 200 mbar.
  • the anchor stirrer speed is increased to 100 rpm.
  • the direction of rotation of the anchor stirrer is set to the left. From the 15th to the 20th min the laboratory reactor is opened and any Material residues on the anchor stirrer, temperature sensor and the glass wall are stripped off and returned to the melt. The laboratory reactor is closed, an absolute pressure of 100 to 200 mbar is applied, the speed is left at 100 rpm, and the anchor stirrer is turned to the right. 25 minutes after adding the active ingredient, the direction of rotation is set to the left by the anchor stirrer.
  • the water bath temperature setting is reset to 86 ° C and the direction of rotation of the anchor stirrer is then set to the right again.
  • the anchor stirrer speed is set to 20 rpm.
  • the laboratory reactor is opened 60 minutes after the active ingredient has been added and the melt bed is poured out thinly on a glass plate or a stainless steel sheet.
  • the melt embedding is poured out thinly on a glass plate or a stainless steel sheet (layer thickness approx. 1.5 to 2.5 mm) and allowed to solidify.
  • the solidification time is approx. 2 to 3 hours.
  • the solidified melt embedding is scraped off the glass pane or the stainless steel sheet with a dough scraper and stored temporarily in a brown wide-necked glass.
  • the individual flakes are ground with a water-cooled IKA universal mill and the regrind is sieved with a 500 ⁇ m Kressner sieve. The grinding and sieving process is repeated until the entire melt embedding ⁇ 500 ⁇ m has been ground.
  • the granulate is filled into the low-germ glass bottles and the pilfer proof closure is closed with a PfP flaring machine. Filling quantity: 750 mg tolerance when filling 745 mg to 755 mg IV.
  • INPROCESS CONTROLS see example 1
  • PSE formulations Two PSE formulations were used, one containing 5% BILL 284 BS and one containing 10% BIIL 284 BS.
  • the PSE were stored in glass containers and suspended in 50 ml of tap water immediately before use. After administration of the dose, the bottles were washed once with a further 50 ml of tap water, which was also administered to the animals.
  • FIG. 9 shows the plasma concentrations of BIIL 315 ZW, normalized to a dose of 1 mg / kg oral administration of various BILL 284 BS ' formulations to mini-pigs.
  • FIG. 10 shows the dose-normalized C m a ⁇ and AUC 0-2 h values of BILL 315 ZW after oral administration of various pharmaceutical formulations of BILL 284 BS to mini-pigs.
  • Group formulation AUCo-Mh c , - ⁇ nax 4nax N g medium gCV N g medium gCV medium range [ng-h / ml] [%] [ng / ml] [%] MM / dose / dose
  • PSE The dose-normalized AUC 0-24 h and Cmax values of the PSE formulations containing 5% BILL 284 BS were about twice higher than the corresponding values of the PSE formulations containing 10% BILL 284 BS.
  • the ratio of BIIL 284 BS to Pluronics influences the release of BILL 315 ZW in the animals.
  • a lower loading of the PSE with the active ingredient BIIL 284 BS, i.e. a higher amount of Pluronics (polymer matrix) resulted in higher BILL 315 ZW plasma concentrations.
  • Table 4 Individual and average dose normalized AUC 0-2 h of BLTL 315 ZW, after oral administration of various BIIL 284 BS formulations to mini-pigs.
  • Table 5 Individual and average dose-normalized C max of BIIL 315 ZW, after oral administration of various formulations of BUL 284 BS to mini-pigs
  • Table 6 Individual and average dosisnormalInstitute t ⁇ ma of BITL 315 ZW, after oral administration of formulations of verscMedenen BUL 284 BS to mini-pigs

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten der Formel (I) worin A, R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, dessen pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz, Glykosid, O-Sulfat oder Glucuronid als Wirkstoff sowie gegebenenfalls mindestens einen pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoff und/oder Träger, wobei der Wirkstoff als feste Lösung oder feste Dispersion in einer Polymermatrix vorliegt. Gegenstand der Erfindung ist auch deren Herstellung sowie die Verwendung als Arzneimittel sowie die festen Lösungen und Dispersionen an sich.

Description

Arzneimittelformulierung. enthaltend einen LTB4-Antagonisten. sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4- Antagonisten, welcher eine Benzamidingruppe aufweist, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung
LTB4-Antagonisten, welche eine Benzamidingruppe aufweisen, sind Verbindungen mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften. LTB4-Antagonisten können beispielsweise bei der Behandlung von Arthritis, Asthma, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, Psoriasis, Colitis ulcerosa, Alzheimer Krankheit, Schock, Reperfusions-Schäden/Ischaemie, cystischer Fibröse, Arteriosklerose und Multipler Sklerose einen hohen therapeutischen Nutzen entfalten.
Solche Verbindungen sind bekannt z.B. aus den Internationalen Patentanmeldungen WO 93/16036, WO 94/11341, WO 96/02497, WO 97/21670, WO 98/11062, WO 98/11119, WO 01/25186, PCT/EP01/00262 und WO 03/07922.
Diese Verbindungen weisen die chemische Struktur der Formel I auf:
wobei A eine Gruppe der Formel -O-CmH2m-O-(PHE)n- ( II ) bedeutet, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 5 ist, n 0 oder 1 ist, PHE für eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Ci-C6-Alkylgruppen substituierte 1,4-Phenylengruppe, vorzugsweise eine durch in ortho- Position zum Sauerstoff verknüpfte C2-C -Alkylgruppe substituierte 1,4- Phenylengruppe steht; oder A eine Gruppe der Formel
vorzugsweise der Formel
bedeutet, worin Rx H, OH, CN, CORio, COOR10, oder CHO, vorzugsweise H oder COOR10 bedeutet; R2 H, Br, Cl, F, CF3, CHF2, OH, HSO3-O-, Cι-C6-Alkyl, Q-Cö-Alkoxy, C5-C7- Cycloalkyl, CONR8R9, Aryl, O-Aryl, CH2-Aryl, CR5R6-Aryl, oder C(CH3)2-R7, vorzugsweise OH, HSO3-O-, CONR8R9 oder CRsRe-Aryl bedeutet, R3 H, d-Cβ-Alkyl, CrCö-Alkoxy, OH, Cl oder F, vorzugsweise H oder -C3- Alkoxy bedeutet, R4 H oder -Cö-Alkyl, vorzugsweise H bedeutet;
R5 C C4-Alkyl, CF3, CH2OH, COOH oder COO(C1-C -Alkyl), vorzugsweise d- C4-Alkyl, insbesondere Methyl bedeutet; R6 H, Ci-Gi-AIkyl oder CF3, vorzugsweise Cι-C4-Alkyl, insbesondere Methyl bedeutet; R7 CH2OH, COOH, COO(C1-C4-Alkyl), CONR8R9 oder CH2NR8R9 bedeutet;
R8 H, d-Ce-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C6-Alkyl), COR10, COOR10, CHO, CONH2, CONHRio, SO2-(C1-C6-Alkyl), SO2-Phenyl, wobei die Phenyl- Gruppe ein- oder zweifach durch Cl, F, CF3, Ci-C -Alkyl, OH und/oder C1-C - Alkoxy substituiert sein kann, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, insbesondere Isopropyl bedeutet; R9 H oder Cj.-C6-AIkyl, vorzugsweise H oder Ci-C -Alkyl, insbesondere Isopropyl bedeutet; oder R8 und R9 zusammengenommen eine C -C6-Alkylen-Gruppe bedeuten; R10 Ci-Cö-Alkyl, C5-C7-Cycloallcyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaryl-(Cι- Cö-Alkyl), vorzugsweise -Q-Alkyl bedeutet, wobei die in den Resten R2 und R10 aufgeführten Arylgruppen für Phenyl oder Naphthyl stehen, die Heteroaryl-Gruppen für Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Furanyl, Thienyl, Pyridin oder Pyrimidin stehen und jeweils ein- oder mehrfach durch Cl, F, CF3, C1-C4-Alkyl, OH, HSO3-O- oder Cι-C4-Alkoxy, vorzugsweise durch OH oder HSO3-O- substituiert sein können.
Die Verbindungen entsprechend Formel I weisen eine äußerst geringe Wasserlöslichkeit und Löslichkeit im physiologischen pH Bereich (ca. < 0.5 μg/rni) verbunden mit einer schlechten Benetzbarkeit auf. Aufgrund der Bedeutung der oben angeführten LTB4-Antagonisten besteht daher ständig ein Bedürfnis danach, Möglichkeiten aufzufinden, um die Bioverfügbarkeit und damit Wirksamkeit dieser Verbindungen zu verbessern. So beschreibt die WO 03/007922, dass die Bio Verfügbarkeit des Wirkstoffs erhöht werden kann, wenn der Wirkstoff zusammen mit einem Netzmittel formuliert wird.
Es liegt somit der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Darreichungform mit verbesserter Bioverfügbarkeit für LTB4-Antagonisten zur Verfügung zu stellen, d.h. eine Darreichungsform zu entwickeln, die einen Wirkstoff der Formel I relativ rasch und vollständig freisetzt und somit zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieses Wirkstoffs führt. Ferner soll eine oral applizierbare pharmazeutische Formulierung bereitgestellt werden können. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Formulierung bereitzustellen, die eine gute Handhabbarkeit während des Herstellprozesses aufweist und dadurch die technische Herstellung in reproduzierbarer Art und Weise bei gleichbleibend hoher Qualität erlaubt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorstehend genannte Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Hiernach wird eine Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB -Antagonisten der Formel I, dessen pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz, Glykosϊd, O-Sulfat oder Glucuronid als Wirkstoff sowie gegebenenfalls mindestens einen pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoff und/oder Träger, zur Verfügung gestellt, wobei der Wirkstoff als feste Lösung oder feste Dispersion in einer Polymermatrix vorliegt.
Der Wirkstoff der Formel I kann in der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung beispielsweise in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes vorliegen. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß pharmakologisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt sind aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der Formel I ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat und Methansulfonat. Besonders bevorzugt sind die Salze aus Hydrochlorid, Hydrobromid und Fumarat ausgewählt. Der Wirkstoff kann gegebenenfalls in Form eines Hydrats vorliegen. Erfindungsgemäß bevorzugt liegt die Verbindung der Formel I allerdings in Form der freien Base vor.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I ist die Verbindung Amelubant, d.h. [4- ((3-((4-(l-(4-Hydroxyphenyl)-l-methylethyl)phenoxy)methyl)benzyl)oxy)benzolcarboximid- amid-N-ethylcarboxylat], nachfolgend dargestellt in der Formel IA:
Die Verbindungen der Formel I, worin R\ von Wasserstoff verschieden ist, sind in der Regel Prodrugs, die in-vivo in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Ri Wasserstoff ist, umgewandelt werden. Aus der Verbindung IA entsteht beispielsweise in-vivo die Verbindung der Formel IA1: (Formel IA1) worin X OH, HSO3-O-, einen Kohlenhydratrest der Formel C6Hπ05-O- oder einen Glykosylrest bedeutet und stellen Metabo lite der obigen Verbindung dar.
Die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung stellt eine feste Lösung oder Dispersion des Wirkstoffs in Form eines LTB4-Antagonisten der Formel I, insbesondere der Formel IA, in einer Matrix aus einem oder mehreren Polymeren dar. Im Rahmen der Erfindung besonders geeignete Polymere oder Polymermischungen sind hydrophile oder wasserlösliche Polymere, die dazu beitragen, dass der Wirkstoff als feste Lösung/Dispersion formuliert werden kann. Unter „wasserlöslich" sollen in diesem Zusammenhang nicht nur echte Lösungen, sondern auch kolloidale Lösungen des oder der Polymere in Wasser verstanden werden.
Zur Verwendung als Polymere kommen beispielsweise Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Celluloseether, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylacetate, Copolymerisate und Gemische hiervon in Frage. Besonders bevorzugte Polymere sind Poloxamere, d.h. bekannte Copolymerisate aus Polyethylenglykolen und Polypropylenglykolen, Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Kollidone®, Mischpolymere von Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat oder Polyethylenglykole mit verschiedenen Kettenlängen. Ganz besonders bevorzugt sind Poloxamere, wie zum Beispiel Poloxamer 188.
Die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung enthält neben dem/den Wirkstoff/en und der Polymermatrix optional einen oder mehrere Hilfsstoffe undoder Träger, wie Füllstoffe, Bindemittel, Zerfallsmittel, Sprengmittel, Fließ- bzw. Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Trennmittel, pH-Korrigenzien, insbesondere Puffersubstanzen, Antioxddantien und Farbstoffe. Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbare Füllstoffe haben sich Kohlenhydrate, wie Laktose oder Mannose, insbesondere feinverteilte Laktose, oder Zuckeralkohole, wie Mannitol, Sorbit oder Xylit, insbesondere Mannitol, als besonders vorteilhaft erwiesen.
Erfindungsgemäß bevorzugte Bindemittel sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Pulvercellulose, mikrokristalliner Cellulose, Sorbitol, Stärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Copolymerisaten von Vinylpyrrolidon mit anderen Vinylderivaten (Copovidone), Cellulosederivaten, insbesondere Methylhydroxypropylcellulose, z.B. Methocel A 15 LV, und Gemische dieser Verbindungen. Bevorzugt sind als Bindemittel Pulvercellulose, besonders mikrokristalline Cellulose und/oder Copovidone enthalten.
Die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung kann neben vorstehend genannten Bestandteilen ferner Zerfallsmittel enthalten, die manchmal auch als Sprengmittel bezeichnet werden. Diese sind erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumstärkeglykolat, kreuzvernetzten Polyvinylpyrrolidonen (Crospovidon), Croscarmellose-Natriumsalz (Cellulose-Carboxymethylether-Natriumsalz, quervernetzt), Natrium-Carboxymethylcellulose, getrockneter Maisstärke und Gemische davon. Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der vorliegenden Erfindung Natriumstärkeglykolat, Crospovidon und, bevorzugt Crospovidon oder Croscarmellose-Natriumsalz zur Anwendung.
Die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung kann als weitere Bestandteile Fließ- oder Fließregulierungsmittel sowie Schmiermittel enthalten. Hierzu kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung beispielsweise in Betracht Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Natrium-Stearylfumarat, Magnesiumstearat und Glyceroltribehenat. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Magnesiumstearat verwendet.
Weiterhin kann die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung einen oder mehrere synthetische oder natürliche, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe enthalten, vorzugsweise Indigo carmine.
Selbstverständlich können weitere dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe und Träger in der Arzneimittelformulierung der Erfindung enthalten sein. Der Anteil an Hilfsstoffen und/oder Trägern, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, liegt bevorzugt in einem Bereich von etwa 50 bis etwa 99.5 Gew.-%, insbesondere etwa 90 bis etwa 99 Gew.-%.
Bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierurig ist die Verbindung der Formel I, beispielsweise der Formel IA, erfindungsgemäß bevorzugt zu etwa 0.5 bis etwa 50 Gew-%, besonders bevorzugt etwa 0.5 bis etwa 25 Gew-%, insbesondere etwa 1 bis etwa 10 Gew-% enthalten. Bevorzugt liegt der Anteil der freien Base, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, zwischen etwa 0.5 und etwa 25 Gew-%, besonders bevorzugt zwischen etwa 1 und etwa 10 Gew.-%.
Vorzugsweise wird der jeweilige Wirkstoff in kristalliner, unvermahlener Form oder gemahlener Form, insbesondere in strahlgemahlener Form eingesetzt.
Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung wie folgt wirken kann:
Bei der erfindungsgemäß bereitgestellten neuen galenischen Darreichungsforrα in Form fester Lösungen/Dispersionen löst sich bei Verwendung von wasserlöslichen Polymeren, im Sinne der obigen Definition für „wasserlöslich", zunächst die Polymermatrix nach der Verabreichung auf. Dies geschieht im wässrigen Milieu, d.h. im Magen-Darm-Trakt, und es bleibt der in der Polymermatrix gelöste oder feinst verteilte Wirkstoff zurück. Dieser geht zum Teil parallel zur Auflösung der Polymermatrix, zum Teil anschließend in Lösung, wodurch eine übersättigte Lösung entsteht. Hierbei ist die vorliegende, gelöste Konzentration des Wirkstoffs höher, als theoretisch erreichbar und in thermodynamisch stabiler Form überhaupt erhältlich. Dennoch gelingt es erfindungsgemäß in überraschender Weise, eine Übersättigung zu erzeugen. Dies kann durch entsprechende Auswahl geeigneter Hilfsstoffe sowie die verwendeten Polymeren unterstützt werden. So werden mit der Erfindung die übersättigten Lösungen/Dispersionen für unterschiedliche Zeiten im gewünschten Ausmaß stabilisiert. Damit führt die hohe, gelöste Wirkstoffkonzentration zu einer erhöhten Absorption des Wirkstoffs in vivo, d.h. der Wirkstoff ist für einen Organismus in höherem Umfang verfügbar und kann demnach seine Wirkung in deutlich höherem Maße entfalten. Diese erfindungsgemäß aufgrund der speziell entwickelten galenischen Darreichungsform erzielte Übersättigung der Wirkstoffkonzentration konnte anhand von in vitro- Freisetzungsuntersuchungen als auch in-vivo-Bioverfügbarkeitsstudien belegt werden, was bei den Beispielen im einzelnen dargestellt wird.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der oben geschilderten Arzneimittelformulierung, umfassend die Schritte:
(1) Schmelzen eines Polymers oder einer Mischung von Polymeren;
(2) Lösen oder Dispergieren eines Wirkstoffs, ausgewählt aus den LTB4-Antagonisten der oben definierten Formel I, in der Schmelze;
(3a) Gießen der Schmelze in geeignete Formen und Erstarren lassen der Schmelze unter Abkühlen oder (3b) Erstarren lassen der erhaltenen festen Lösung oder festen Dispersion unter Abkühlen und anschließend Zerkleinern der erhaltenen festen Lösung oder festen Dispersion in geeignete Formen.
Zunächst wird im erfindungsgemäßen Schritt (1) eine Schmelze eines oder mehrerer Polymere hergestellt. Hierbei handelt es sich um die bereits im einzelnen beschriebenen Polymere. Danach erfolgt in Schritt (2) das Lösen oder Dispergieren des LTB4-Antagonisten- Wirkstoffs der oben definierten Formel I, beispielsweise der Formel IA, in der Schmelze des oder der Polymeren. Es ist besonders bevorzugt, den Wirkstoff in Schritt (2) in kristalliner, unvermahlener Form oder in gemahlener Form, insbesondere in strahlgemahlener Form, einzusetzen. Zusätzlich wurde es als besonders zweckmäßig gefunden, den Wirkstoff nach dem Mahlen zu sieben. Bevorzugt weist der eingesetzte Wirkstoff dann eine mittlere Teilchengröße (D 50) von etwa 1 μm bis etwa 7 μm, insbesondere etwa 1.5 μm bis etwa 3 μm auf. Dies wurde bestimmt mit dem Verfahren der Laserdiffraktometrie (z.B. Sympatec Gerät mit HELOS-Software, Trockendispergierer RODOS).
Sobald der oder die Wirkstoffe gelöst oder dispergiert in der Schmelze vorliegen, l ann nach zwei Alternativen vorgegangen werden. Entweder gießt man die Schmelze in geeignete Formen und läßt diese unter Abkühlen erstarren (Schritt 3a) oder man läßt die erhaltene feste Lösung oder feste Dispersion kalt werden und zerkleinert anschließend in die geeignete Form (Schritt 3b). Bevorzugt wird das Zerkleinern durch Mahlen erreicht, kann aber mit jeder bekannten Technik erfolgen. Anschließend kann ein zusätzliches Sieben durchgeführt werden.
Nach dem Abkühlen enstehen sogenannte feste Lösungen, in denen der Wirkstoff molekulardispers in der erstarrten Polymermatrix vorliegt. Wenn der Wirkstoff während des Abkühlens rekristallisiert oder in der Schmelze nicht vollständig in Lösung geht entstehen sogenannte feste Dispersionen. Die in Schritt (3a) oder (3b) erhaltenen Produkte können zweckmäßigerweise zu Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Pulvern oder Pulversachets weiterverarbeitet werden, oder beispielsweise direkt in Kapseln, wie Hartgelatinekapseln, gefüllt werden.
Die Erfindung betrifft auch eine feste Lösung oder feste Dispersion, enthaltend einen LTB4- Antagonisten der Formel I, wie zuvor definiert, in einer Polymermatrix.
Die Erfindung bezieht sich ferner ebenfalls auf eine feste Lösung oder feste Dispersion, enthaltend einen LTB -Antagonisten der Formel IA, wie zuvor definiert, in einer Polymermatrix.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die Arzneimittelformulierung oder die festen Lösungen oder Dispersionen darzustellen, ist die Herstellung mittels eines Schmelzextrusionsverfahrens, das dem Fachmann an sich ebenfalls bekannt ist und keiner detaillierten Erläuterung bedarf.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung zur Herstellung eines Arzneimittels mit erhöhter Bio Verfügbarkeit zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen LTB4-Antagonisten therapeutisch oder präventiv eingesetzt werden können.
Insbesondere betrifft die Erfindung auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Arthritis, Asthma, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, Psoriasis, Colitis ulcerosa, Alzheimer Krankheit, Schock, Reperfusions-Schäden/Ischaemie, cystischer Fibröse, Arteriosklerose und Multipler Sklerose. Die mit der vorhegenden Erfindung verbundenen Vorteile sind vielschichtig: Erfindungsgemäß wird eine neue galenische Darreichungsform zur Verfügung gestellt, welche eine feste Lösung oder feste Dispersion eines LTB4-Antagonisten als Wirkstoff in einer Polymermatrix darstellt. Hierdurch wird eine außerordentliche Verbesserung des Auflöse Verhaltens und damit der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs erreicht, die eine an sich thermodynamisch nicht stabile und daher übersättigte Wirkstoffkonzentration liefert. Dennoch erlaubt es die erfindungsgemäße Lehre eine physikalisch und chemisch stabile Formulierung bereitzustellen. In überraschender Weise gelingt es daher übersättigte Lösungen/Dispersionen mit hoher Wirkstoffkonzentration zu stabilisieren, wodurch bei einer Freisetzung der Wirkstoff für einen Organismus in höherem Umfang verfügbar ist und seine Wirkung in deutlich höherem Maße entfalten kann.
Dies belegen nicht nur in-vitro-Freisetzungstests; dies konnte auch bei in-vivo- Untersuchungen wiedergefunden werden, wie dies beispielsweise die Bioverfügbarkeitsstudie und die Freisetzungsuntersuchungen an Minischweinen in den Beispielen zeigen. ;
Die überaus günstige Stabilität der erfindungsgemäßen Arzneimittelformuherung sowie die ausgezeichnete Bioverfügbarkeit bei Mensch und Tier war nicht zu erwarten und auch nicht vorhersagbar.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration erfindungsgemäßer Formulierungen. Sie sind lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweisen zu verstehen, ohne die Erfindung auf deren Inhalt zu beschränken.
Beispiele
In den nachfolgenden Beispielen wird die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung einfach bezeichnet als "Schmelzeinbettung" oder ,£olymer-Schmelzeinbettung" und abgekürzt als ,JPSE".
Beispiel 1:
Herstellung einer erfindungsgemäßen Schmelzeinbettung mit 1%-iger Wirkstoffbeladung Wirkstoff: BILL 284 BS (LTB4-Antagonist der Formel IA in Form der Base), Menge: 75 mg Polymermatrix-Menge: 7,5 g (1 %ige Schmelzeinbettung)
I. ZUSAMMENSETZUNG . Bestandteile
(01) BIIL 284 BS strahlgem. 75 mg *)
(02) Poloxamer 188 Pharm 7 425 mg
SUMME 7 500 mg *) Vor der Einwaage muß der Gehalt des Wirkstoffes bestimmt werden
π. PRODUKTBESCHREIBUNG
Granulat / Pulver
Aussehen: feinkörniges, weißes, wachsartiges Pulver Korngröße: < 500 μm Farbe: weiß Füllvolumen 7,5 g
m. HERSTELLVERFAHREN
1 Ansatz = 606 g
1. Poloxamer 188 Pharm aufschmelzen
In einer Kristallisierschale mit 0 190 mm werden 650,000 g Poloxamer 188 Pharrn (02) bei 80 °C in einem Vakuumtrockenschrank bei einem Absolutdruck von 100 bis 200 mbar über eine Zeitdauer von 4 Std. aufgeschmolzen. 2. Wirkstoff sieben
6,0606 g BILL 284 BS (01) werden strahlgemahlen und in einem Analysensieb mit einer Maschenweite von 800 μm gesiebt.
3. Schmelzeinbettung herstellen
Der Laborreal tor wird ca. 30 min lang, bei einer Wasserbadtemperatur von 90°C vorgeheizt. Der Laborreaktor wird mit 600,0000 g Poloxamer 188 Pharm (02) (flüssig) befüllt. Der Ankerrührer wird auf 20 Upm, die Drehrichtung auf rechts gestellt sowie ein Absolutdruck von 100 bis 200 mbar anlegt. Nach 5 min wird der Reaktor geöffnet und innerhalb von 5 min das gesamte BILL 284 BS (01) in strahlgemahlener Form auf einmal in den Laborreaktor gegeben (6,0606 g) und dieser verschlossen. Der Ankerrührer wird auf 20 Upm und die Drehrichtung weiterhin auf rechts belassen. 3 min nach der Wirkstoffzugabe wird der Absolutdruck auf 100 bis 200 mbar gestellt. 5 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Anlcerrührerdrehzahl auf 100 Upm erhöht. 10 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Drehrichtung des Ankerrührers auf links gestellt. Von der 15. bis 20. min wird der Laborreaktor geöffnet und eventuelle Wirkstofirückstände am Ankerrührer, Temperaturfühler und der Glaswandung werden abgestreift und in die Schmelze zurückgegeben. Der Laborreaktor wird wieder geschlossen, ein Absolutdruck von 100 bis 200 mbar angelegt, die Drehzahl auf 100 Upm belassen und der Ankerrührer auf die Drehrichtung rechts gestellt. 20 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Wasserbadtemperatureinstellung auf 86 °C zurückgestellt. 25 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Drehrichtung des Ankerrührers auf links gestellt. 35 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Drehrichtung des Ankerrührers dann wieder auf rechts gestellt. 40 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Ankerrührerdrehzahl auf 20 Upm gestellt. 60 min nach der Wirkstoffzugabe wird der Laborreaktor geöffnet und die Schmelzeinbettung auf einer Glasplatte oder einem Edelstahlblech dünn ausgegossen.
Prozess-/ Gerätedaten:
Laborreaktor: IKA-Laborreaktorsystem LR-A 1000
Rührwerk: IKA-Rührwerk - Antrieb: RE 162 A - Steuergerät: RE 162 P Analog Umwälzthermostat: mgw Lauda C3 Typ: T l 4. Erstarren
Die Schmelzeinbettung wird auf einer Glasplatte oder einem Edelstahlblech dünn (Schichtdicke ca. 1,5 bis 2,5 mm) ausgegossen und man lässt erstarren. Die Erstarrungszeit beträgt ca. 2 bis 3 Std. Die erstarrte Schmelzeinbettung wird mit einem Teigschaber von der Glasscheibe oder dem Edelstahlblech abgeschabt und in einem braunem Weithalsglas zwischengelagert.
5. Mahlen und Sieben
Mit einer wassergekühlten IKA-Universalmühle werden die einzelnen Schuppen vermählen und das Mahlgut mit einem 500 μm Kressnersieb gesiebt. Der Mahl- und Siebvorgang wird solange wiederholt, bis die gesamte Schmelzeinbettung < 500 μm vermählen ist
Prozess-/ Gerätedaten Mühle: IKA-Kreuzschlag- / Universalmühle Typ: M 20 Mahldauer: 3 x ca. 5 sec / Füllung
6. Abfüllung
Unter GMP-Bedingungen (Good Manufacturing Practice) wird das Granulat in die keimarmverpackten Glasflaschen abgefüllt und der Pilferproofverschluß mit einer PfP- Bördelmaschine verschlossen. Füllmenge: 7,500 g Toleranz bei der Abfüllung 7,470 g bis 7,530 g
rv. INPROZESSKONTROLLEN
1. Schmelzeinbettung flüssig Ca. 30 bis 35 min nach der Wirkstoffzugabe ist es vorteilhaft, wenn der Wirkstoff gelöst ist. Die Schmelzeinbettung wird ab diesem Zeitpunkt klar. In der Schmelzeinbettung sollten kurz vor dem Entleeren des Laborreaktors keine ungelösten BIIL-Flocken mehr sichtbar sein. 2. Schmelzeinbettung fest
Während dem Erstarren der Schmelzeinbettung verändert sich ihr Aussehen von flüssig klar in wachsartig weiß.
3. Granulat / Pulver Feinstaubig, weiß, Korngröße < 500 μm.
Die Korngröße ist erreicht, wenn alles durch das 500 μm Sieb gegangen ist.
4. Füllmenge
Die abgefüllten Massen Hegen zwischen 7,470 g und 7,530 g.
Beispiel 2:
Es wurde die in Beispiel 1 hergestellte Schmelzeinbettung mit 1 %-iger Wirkstoffbeladung (75 mg BIIL 284 BS) am Menschen getestet. Als Vergleich diente eine Tablette, die ebenfalls 75 mg BUL 284 BS enthielt. Bestimmt wurde die Plasmakonzentration von BIIL 315 ZW. Bei BIIL 315 ZW handelt es sich um die Verbindung BIIL 284 BS, deren Struktur in Beispiel 1 erläutert wurde, wobei jedoch die Ethylcarboxylgruppe abgespalten ist (=N-CO2C2Hs -> =NH) und gleichzeitig die Hydroxygruppe am „linken" Phenylring glykosyliert wurde (LTB4- Antagonist mit der Formel IA1). BILL 315 ZW liegt als Zwitterion vor. Die Verbindung BIIL 284 BS wird im menschlichen Körper in der erläuterten Weise in BUL 315 ZW umgewandelt und stellt dessen aktiven Metabo liten dar.
Die Ergebnisse sind in den Figuren 1 bis 4 dargestellt. Die Figuren 1 bis 4 zeigen die mittlere Plasmakonzentration von BIIL 315 ZW, aufgetragen gegen die Zeit nach einer Einzeldosis von 75 mg BILL 284 BS, entweder als erfindungsgemäße Schmelzeinbettung (PSE) oder in Form einer WIF-Tablette (wettability improved formulation, eine Formulierung entsprechend dem Stand der Technik nach der WO 03/007922, enthaltend ein Netzmittel) - unter Fastenbedingungen (parallele Gruppen), jeweils bei verschiedenen Zeiten.
Aus den Untersuchungen am Menschen geht sehr klar hervor, dass die Plasmakonzentration der erfindungsgemäßen Darreichungsform diejenige einer herkömmlichen Tablette mit gleichem Wirkstoff und gleicher Dosiermenge übersteigt, d.h. die zur Verfügung stehende Wirkstoffmenge liegt bei der erfindungsgemäßen Darreichungsform um ein Vielfaches höher als bei einer herkömmlichen Tablette.
Beispiel 3:
Freisetzungsergebnisse von Schmelzeinbettungen mit unterschiedlicher Wirkstoffbeladung
Die nachfolgenden Beispiele 3a) und 3b) beziehen sich auf eine Suspension des PSE-Pulvers in Wasser. Mit dieser Suspension wurden dann Freisetzungsuntersuchungen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Figur 5 und 6 dargestellt. Ausgewertet wurden zum einen die freigesetzte Gesamtmenge an BUL 284 BS („unfiltriert") und zum anderen der kolloidal gelöste Anteil mit Teilchengrößen < 220 nm, die in Figur 5 und 6 als „filtriert" bezeichnet sind.
Zum einen wurde daher die von der Arzneiform freigesetzte Gesamtwirkstoffmenge dargestellt. Hierbei wurden die für die Charakterisierung von festen Oralia üblicherweise verwendeten Freisetzungskurven herangezogen.
Zum anderen sind auch die Arzneistoffanteile dargestellt, die nicht mit einem 0,22 μm Filter abfiltrierbar sind. Ihre Teilchengröße hegt daher unter 220 nm. Damit ist der Wirkstoff gelöst oder zumindest kolloidal gelöst, also feinst verteilt, auch wenn diese Konzentrationen weit über den Sättigungskonzentrationen des Wirkstoffs liegen. Diese Übersättigung wird eine gewisse Zeit aufrecht erhalten, ehe der Wirkstoff kristallisiert und daher durch die Filtration entfernt werden kann, d.h. eine Teilchengröße > 220 nm aufweist.
Die weiteren folgenden Beispiele 3c) und 3d) beziehen sich auf Freisetzungsuntersuchungen von PSE-Pulver, dass in Hartgelatinekapseln abgefüllt war. Auch hier wurde sowohl die freigesetzte. Gesamtmenge an BIIL 284 BS als auch der kolloidal gelöste Anteil untersucht.
3a) PSE gemahlen - 10% Wirkstoffbeladung (suspendiert) Zusammensetzung PSE 10%: 67,41 g BILL 284 BS (LTB4-Antagonist der Formel IA in Form der Base) 600 g Poloxamer 188 Pharm (Polymermatrix)
Herstellung: Im Becherglas
Freigabe von 499,8 mg PSE, Korngröße < 0,5 mm, suspendiert in 5mL entionisiertem Wasser, nach 5 Minuten dem Freigabemedium zugegeben
Freigabemedium: 500 mL 0,1N HCl mit 50 mg Methocel A 15 LV
Die Ergebnisse sind in Figur 5 dargestellt.
3b) PSE gemahlen - 5% Wirkstoffbeladung (suspendiert) Zusammensetzung PSE 5%: 31,9369 g BIIL 284 BS 600,09 g Poloxamer 188 Pharm Herstellung: Im Laborreaktor
Freigabe von 1000,2 mg PSE, Korngröße < 0,5 mm, suspendiert in 5mL entionisiertem Wasser, nach 5 Minuten dem Freigabemedium zugegeben Freigabemedium: 500 mL 0,1N HCl mit 50 mg Methocel A 15 LV
Die Ergebnisse sind in Figur 6 dargestellt.
3c) Kapsel mit PSE-Granulat - 10% Wirkstoffbeladung
Zusammensetzung PSE 10%:
1002,4 mg BILL 284 BS
9021,8 mg Poloxamer 188 Pharm
Kapsel gefüllt mit 300 mg PSE, Korngröße 0,5-0,8 mm
Freigabemedium: 400 mL 0,1N HCl mit 20mg Methocel A 15 LV
Die Ergebnisse sind in Figur 7 dargestellt.
3d) Kapsel mit PSE-Granulat - 15% Wirkstoffbeladung
Zusammensetzung PSE 15%: 4,5037 g BILL 284 BS
25,5067 g Poloxamer 188 Pharm
Kapsel gefüllt mit 332,7 mg PSE, Korngröße < 0,5 mm
Freigabemedium: 500 mL 0,1N HCl mit 50mg Methocel A 15 LV
Die Ergebnisse sind in Figur 8 dargestellt.
Beispiel 4:
Herstellung einer erfindungsgemäßen Schmelzeinbettung mit 10%-iger Wirkstoffbeladung:
Wirkstoff: BILL 284 BS, Menge: 75 mg Polymermatrix-Menge: 0,750 g (10 %ige Schmelzeinbettung)
I. ZUSAMMENSETZUNG
Bestandteile
(01) BILL 284 BS strahlgem. 98,9 %ig 75 mg *)
(02) Poloxamer 188 Pharm 675 mg
SUMME 750 mg *) Vor der Einwaage muß der Gehalt des Wirkstoffes bestimmt werden
II. PRODUKTBESCHREIBUNG Granulat / Pulver
Aussehen: feinkörniges, weißes, leicht wachsartiges Pulver Korngröße: < 500 μm Farbe: weiß Füllvolumen 750 mg
III. HERSTELLVERFAHREN
1 Ansatz = 667 g = 89 Flaschen
1. Poloxamer 188 Pharm aufschmelzen
Da das aufschmelzende Poloxamer im Laborreaktor den Ankerrührer überlasten würde, wird das Poloxamer separat aufgeschmolzen. In einer Kristallisierschale mit 0 190 mm werden 650,000 g Poloxamer 188 Pharm (02) bei 80 °C in einem Vakuumtrockenschrank bei einem Absolutdruck von 100 bis 200 mbar über eine Zeitdauer von 4 Std. aufgeschmolzen. .
2. Wirkstoff sieben
66,6667 g BUL 284 BS (01) werden strahlgemahlen und in einem Analysensieb mit einer Maschenweite von 800 μm gesiebt.
3. Schmelzeinbettung herstellen
Der Laborreaktor wird ca. 30 min lang, bei einer Wasserbadtemperatur von 90°C vorgeheizt. Der Laborreaktor wird mit 600,0000 g Poloxamer 188 Pharm (02) (flüssig) befüllt. Der Ankerrührer wird auf 20 Upm, die Drehrichtung auf rechts gestellt und ein Absolutdruck von 100 bis 200 mbar anlegt. Nach 5 min wird der Reaktor geöffnet und innerhalb von 5 min das gesamte BIIL 284 BS (01) in strahlgemahlener Form auf einmal in den Laborreaktor gegeben (66,6667 g) und verschlossen. Der Ankerrührer wird auf 20 Upm und die Drehrichtung weiterhin auf rechts belassen. 3 min nach der Wirkstoffzugabe wird der Absolutdruck auf 100 bis 200 mbar gestellt. 5 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Ankerrührerdrehzahl auf 100 Upm erhöht. 10 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Drehrichtung des Ankerrührers auf links gestellt. Von der 15. bis 20. min wird der Laborreaktor geöffnet und eventuelle W kstoffrückstände am Ankerrührer, Temperaturfühler und der Glaswandung werden abgestreift und in die Schmelze zurückgegeben. Der Laborreaktor wird geschlossen, ein Absolutdruck von 100 bis 200 mbar angelegt, die Drehzahl auf 100 Upm belassen und der Ankerrührer auf die Drehrichtung rechts gestellt. 25 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Drehrichtung vom Ankerrührer auf links gestellt. 35 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Wasserbadtemperatureinstellung auf 86 °C zurückgestellt und die Drehrichtung vom Ankerrührer dann wieder auf rechts gestellt. 40 min nach der Wirkstoffzugabe wird die Ankerrührerdrehzahl auf 20 Upm gestellt. 60 min nach der Wirkstoffzugabe wird der Laborreaktor geöffnet und die Schmelzeinbettung auf einer Glasplatte oder einem Edelstahlblech dünn ausgegossen.
Prozess-/ Gerätedaten (wie bei Beispiel 1)
4. Erstarren
Die Schmelzeinbettung wird auf einer Glasplatte oder einem Edelstahlblech dünn (Schichtdicke ca. 1,5 bis 2,5 mm) ausgegossen und man lässt erstarren. Die Erstarrungszeit beträgt ca. 2 bis 3 Std. Die erstarrte Schmelzeinbettung wird mit einem Teigschaber von der Glasscheibe oder dem Edelstahlblech abgeschabt und in einem braunem Weithalsglas zwischengelagert.
5. Mahlen und Sieben
Mit einer wassergekühlten IKA-Universalmühle werden die einzelnen Schuppen vermählen und das Mahlgut mit einem 500 μm Kressnersieb gesiebt. Der Mahl- und Siebvorgang wird solange wiederholt, bis die gesamte Schmelzeinbettung < 500 μm vermählen ist.
Prozess-/ Gerätedaten (wie bei Beispiel 1)
5. Abfüllung
Unter GMP-Bedingungen wird das Granulat in die keimarmverpackten Glasflaschen abgefüllt und der Pilferproofverschluß mit einer PfP-Bördelmaschine verschlossen. Füllmenge: 750 mg Toleranz bei der Abfüllung 745 mg bis 755 mg IV. INPROZESSKONTROLLEN (siehe Beispiel 1)
Beispiel 5:
Die erfindungsgemäßen Schmelzeinbettungen mit 5 und 10 %-iger Wirkstoffbeladung, hergestellt in Beispiel 4, wurden an Minischweinen getestet. Es wurde eine Bioverfügbarkeitsstudie durchgeführt, deren Ergebnisse in den Figuren 9 und 10 wiedergegeben sind.
a) Zusammenfassung
Eine relative Bioverfügbarkeitsstudie mit verschiedenen BUL 284 BS -Formulierungen (5% PSE, 10% PSE und Tablette) wurde nach oraler Verabreichung an Minischweinen durchgeführt. Zwei PSE-Formuherungen, eine mit 5% Wirkstoffbeladung und eine mit 10% Wirkstoffbeladung an BIIL 284 BS wurden untersucht.
b) Ziel
Es sollte die Absorption verschiedener pharmazeutischer Formulierungen von BILL 284 BS bei Minischweinen untersucht werden.
c) Verfahren cl) Tierversuche
Zwei PSE-Formulierungen wurden eingesetzt, eine enthielt 5% BILL 284 BS und eine enthielt 10% BIIL 284 BS. Die PSE wurden in Glasbehältern aufbewahrt und unmittelbar vor Verwendung in 50 ml Leitungswasser suspendiert. Nach Verabreichung der Dosis wurden die Flaschen einmal mit weiteren 50 ml Leitungswasser gewaschen, das ebenfalls den Tieren verabreicht wurde.
6 Tabletten, enthaltend 75 mg BIIL 284 BS, wurden jeweils in eine Kapsel (Größe 000) eingebracht. Nach Verabreichung der Kapseln wurde mit 50 ml Leitungswasser gespült. Das Futter wurde 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme bereitgestellt, außer bei Gruppe 2, wo das Futter 15 Minuten nach der Einnahme gegeben wurde. Tabelle 1
M Männchen W Weibchen c2) Bioanalytische Parameter Die BIIL 315 ZW-Plasmakonzentrationen wurden mittels HPLC-MS/MS-quantifiziert. d) Ergebnisse Die dosisnormalisierten Konzentrationen von BILL 315 ZW, die einzelnen und durchschnitthchen dosisnormalisierten AUCo-24h und Cmax- Werte und die tmax- Werte sind unter Abschnitt f) dargestellt. ZusätzHch sind die pharmakokinetischen Parameter in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Die Ergebnisse sind ferner in den Figuren 9 und 10 dargestellt. Figur 9 zeigt die Plasmakonzentrationen von BIIL 315 ZW, normalisiert auf eine Dosis von 1 mg/kg, nach oraler Verabreichung von verschiedenen BILL 284 BS'-Formulierungen an Minischweine. Figur 10 zeigt die dosisnormalisierten Cmaχ- und AUC0-2 h- Werte von BILL 315 ZW nach oraler Verabreichung von verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen von BILL 284 BS an Minischweine.
Tabelle 2 Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter
Gruppe Formulierung AUCo-Mh c ,-τnax 4nax N g mittel gCV N g mittel gCV Mittel Bereich [ng-h/ml] [%] [ng/ml] [%] M M /dose /dose
1 PSE (10%) 4 320 78 4 31 98 1.5 1-2
3 PSE (5%) 4 630 57 4 56 84 3 1-4
2 Tablette + 2 390 57 4 16 190 14 2-24 Nahrung
4 Tablette 4 807 63 4 66 75 8 4-8
N .Anzahl der Versuchstiere
AUC0.2 h.. ..Area under the curve von 0 bis 24 Stunden ..maximale Plasma Konzentration tma . Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels g mittel., ..Geometrischer Mittelwert g CV ..geometrische Standardabweichung
Mittel.... ..Mittelwert
Variabilität: Die interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentrationen war hoch. Unterschiede bei der Freisetzung in weiblichen und männlichen Minischweinen wurden beobachtet. Jedoch waren die Unterschiede zwischen den Formuherungsgruppen nicht einheitlich.
PSE: Die dosisnormaHsierten AUC0-24h und Cmax- Werte der PSE-Formulierungen, die 5% BILL 284 BS enthielten, waren etwa zweimal höher als die entsprechenden Werte der PSE- Formulierungen, die 10% BILL 284 BS enthielten.
Tablette: Auch die orale Verabreichung der Tabletten führte zu einer substantiellen Freisetzung in den Tieren. Es ist darauf hinzuweisen, dass diese Formulierung an anderen Tieren als die PSE getestet wurde. Der direkte Vergleich der Werte könnte aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität möghcherweise irreführend sein. Jedoch waren die AUCo-2 h- und Cma - Werte vergleichbar mit den 5% PSE- Werten. Tm x war deutHch verzögert, verglichen mit den PSE-FormuHerungen.
e) Schlußfolgerungen Die Unterschiede bei der Freisetzung in männlichen und weiblichen Minischweine waren nicht einheithch zwischen den verschiedenen Formulierungsgruppen und werden daher eher auf interindividuelle Variabilität zurückgeführt, als auf tatsächHche Geschlechtsunterschiede.
Es konnte gezeigt werden, dass das Verhältnis von BIIL 284 BS zu Pluronics (= Poloxamer, Polymermatrix) die Freisetzung von BILL 315 ZW in den Tieren beeinflußt. Eine niedrigere Beladung der PSE mit dem Wirkstoff BIIL 284 BS, d.h. eine höhere Menge an Pluronics (Polymermatrix) führte zu höheren BILL 315 ZW-Plasmakonzentrationen.
Mit einer eher klassischen Formulierung, einer BUL 284 BS-Tablette wurde ebenfalls eine systemische Freisetzung in den Tieren erreicht, die vergleichbar war mit der Freisetzung bei den PSE mit 5 % Wirkstoff-Beladung. f) Zusammenstellung der gemessenen Werte Tabelle 3: Dosisnormalisierte Plasmakonzentration von BIIL 315 ZW, nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg oder 1350 mg (Tablette) / Minischwein, BUL 284 BS
Gruppe 2, dosisnormalisiert Zeit 51853 51726 51828 51830 N Mittel CV (%) g-Mittel gCV (%) [ ] M M W W [ng mL] [ng/mL] 1 6.822 13.45 2.500 2.500 4 6.318 81.9 4.894 98.5 2 23.96 65.46 0.4588 2.779 4 23.16 130.0 6.687 1170.6 4 20.530 74.07 2.324 5.155 4 25.52 130.6 11.62 305.5 8 7.945 21.17 4.317 3.456 4 9.222 88.9 7.078 96.4 24 11.150 7.599 5.049 6.822 4 7.655 33.5 7.350 33.6
CV Standardabweichung (coefficient of Variation) gC V geometrische Standardabweichung g mittel geometrischer Mittelwert Mittel Mittelwert
Tabelle4: Individuelle und durchschnitüiche dosisnormalisierte AUC0-2 h von BLTL 315 ZW, nach oraler Verabreichung von verschiedenen Formulierungen von BIIL 284 BS an Minischweine.
TabeHe 5: Individuelle und durchschnittliche dosisnormalisierte Cmax von BIIL 315 ZW, nach oraler Verabreichung von verschiedenen FormuHerungen von BUL 284 BS an Minischweine
Tabelle 6: Individuelle und durchschnittlich dosisnormalisierte tmaχ von BITL 315 ZW, nach oraler Verabreichung von verscMedenen Formulierungen von BUL 284 BS an Minischweine
M Männchen W Weibchen

Claims

Patentansprüche
Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten der Formel I,
wobei
A eine Gruppe der Formel -O-CmH2m-O-(PHE)n- ( II ) bedeutet, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, n 0 oder 1 ist, PHE für eine gegebenenfalls durch ein oder zwei -Cö-Alkylgruppen substituierte 1,4-Phenylengruppe steht; oder
A eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin
Ri H, OH, CN, COR10, COORio oder CHO bedeutet; R2 H, Br, Cl, F, CF3, CHF2, OH, HSO3-O-, - -Alkyl, - -Alkoxy, C5-C7- Cycloalkyl, CONR8R9, Aryl, O-Aryl, CH2-Aryl, CR5R6-Aryl, oder C(CH3)2-R7 bedeutet,
R3 H, d-Ce -Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, OH, Cl oder F bedeutet,
R4 H oder -CÖ- Alkyl bedeutet;
Rs - -Alkyl, CF3, CH2OH, COOH oder COO(Ci-C -Alkyl) bedeutet; Re H, Cι-C4- Alkyl oder CF3 bedeutet;
R7 CH2OH, COOH, COO(Ci-C4- Alkyl), CONR8R9 oder CH2NR8R9 bedeutet; R8 H, d-Ce-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(Cι-C6-Alkyl), COR10, COOR10, CHO, CONH2, CONHR10, SO2-(C1-C6-Alkyl), SO2-Phenyl, wobei die Phenyl- Gruppe ein- oder zweifach durch Cl, F, CF3, Cι-C4-AUζyl, OH und/oder C1-C - . Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet; R H oder Ci-Ce-ALkyl bedeutet; oder R8 und R9 zusammengenommen eine C -C6-Alkylen-Gruppe bedeuten; R10 Ci-Cö-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl or Heteroaryl-(C1- C6-Alkyl) bedeutet wobei die in den Resten R2 und R10 aufgeführten Arylgruppen für Phenyl oder Naphthyl stehen, die Heteroaryl-Gruppen für Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Furanyl, Thienyl, Pyridin oder Pyrimidin stehen und. jeweils ein- oder mehrfach durch Cl, F, CF3, C1-C4-Alkyl, OH, HSO3-O- oder CrGα.- Alkoxy substituiert sein können, dessen pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz, Glykosid, O-Sulfat oder Glucuronid als Wirkstoff sowie gegebenenfalls mindestens einen pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoff und/oder Träger, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff als feste Lösung oder feste Dispersion in einer Polymermatrix vorliegt.
Arzneimittelformulierung insbesondere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der LTB -Antagonist die Verbindung [4-((3-((4-(l-(4-Hydroxyphenyl)-l-methylethyl)- phenoxy)methyl)benzyl)oxy)benzolcarboximidamid-N-ethylcarboxylat] der Formel IA darstellt:
3. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix ein oder mehrere wasserlösliche Polymere aufweist.
4. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Polymeren ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenglykolen, Polypropylenglykolen, Celluloseethern, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylacetaten, Copolymerisaten und Gemischen hiervon.
5. Arzneimittelformulierung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Polymeren ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Copolymerisaten von Polyethylenglykolen und Polypropylenglykolen, Methylcellulose, Ethylcellulose, Propylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropyl- cellulose, Kollidonen®, Mischpolymeren von PolyvinylpyrroHdon und Polyvinylacetat sowie Polyethylenglykolen mit verschiedenen Kettenlängen.
6. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix ein Poloxamer darstellt.
7. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung, bezogen auf die Gesamtmasse, etwa 0.5 bis etwa 50 Gew.-%, bevorzugt etwa 0.5 bis etwa 25 Gew.-% einer Verbindung der Formel I enthält.
8. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Hilfsstoff und/oder Träger, ausgewählt aus Füllstoffen, Bindemitteln, Zerfallsmitteln, Sprengmitteln, Fließ- oder Fließregulierungsmitteln, Schmiermitteln, Trennmitteln, pH-Korrigenzien, Antioxidantien und Farbstoffen enthalten ist.
9. Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an Hilfsstoffen und/oder Trägern, bezogen auf die Gesamtmasse der Formulierung, in einem Bereich von etwa 50 bis etwa 99.5 Gew.-%, insbesondere etwa 90 bis etwa. 99 Gew.-% Hegt.
10. Feste Lösung oder feste Dispersion, enthaltend einen LTB -Antagonisten der Formel I nach Anspruch 1 in einer Polymermatrix.
11. Feste Lösung oder feste Dispersion, enthaltend einen LTB4- Antagonisten der Formel IA nach Anspruch 2 in einer Polymermatrix.
12. Feste Lösung oder feste Dispersion nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix ein oder mehrere wasserlösHche Polymere aufweist.
13. Feste Lösung oder feste Dispersion nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Polymeren ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenglykolen, Polypropylenglykolen, Celluloseethern, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylacetaten, Copolymerisaten und Gemischen hiervon.
14. Feste Lösung oder feste Dispersion nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Polymeren ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Copolymerisaten von Polyethylenglykolen und Polypropylenglykolen, Methylcellulose, Ethylcellulöse, Propylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, HydroxypropylceUulose, KoHidonen®, Mischpolymeren von Polyvinylpyrrohdon und Polyvinylacetat sowie Polyethylenglykolen mit verschiedenen Kettenlängen.
15. Feste Lösung oder feste Dispersion nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix ein Poloxamer darstellt.
16. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder der festen Lösung oder festen Dispersion nach einem der Ansprüche 10 bis 15, umfassend die Schritte: (1) Schmelzen eines Polymers oder einer Mischung von Polymeren; (2) Lösen oder Dispergieren eines Wirkstoffs, ausgewählt aus den LTB4- Antagonisten der Formel I, in der Schmelze; (3a) Gießen der Schmelze in geeignete Formen und Erstarren lassen der Schmelze unter Abkühlen oder (3b) Erstarren lassen der erhaltenen festen Lösung oder festen Dispersion unter Abkühlen und anschließend Zerkleinern der erhaltenen festen Lösung oder festen Dispersion in geeignete Formen.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Schritt (2) in kristalliner, unvermahlener oder gemahlener Form, insbesondere in strahlgemahlener Form, eingesetzt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Schritt (2) gesiebt eingesetzt wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der in Schritt (2) eingesetzte Wirkstoff eine mittlere Teilchengröße von etwa 1 μm bis etwa 7 μm, insbesondere etwa 1.5 μm bis etwa 3 μm aufweist.
20. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Zerkleinern in Schritt (3b) durch Mahlen durchgeführt wird.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem Mahlen gesiebt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die nach Schritt (3a) oder (3b) erhaltenen Produkte in Kapseln gefüllt werden.
23. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder der festen Lösung oder festen Dispersion nach einem der Ansprüche 10 bis 15 mit einem Schmelzextrusionsverfahren.
24. Verwendung einer Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen LTB4- Antagonisten therapeutisch oder präventiv eingesetzt werden können.
25. Verwendung einer Arzneimittelformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Arthritis, Asthma, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, Psoriasis, Colitis ulcerosa, Alzheimer Krankheit, Schock, Reperfusions-Schäden/Ischaemie, cystischer Fibröse, Arteriosklerose und Multipler Sklerose.
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