EP1673344A1 - 1-(chinolin-amino)- und 1-(isochinolin-amino)-substituierte pentan-2-ole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer - Google Patents

1-(chinolin-amino)- und 1-(isochinolin-amino)-substituierte pentan-2-ole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer

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Publication number
EP1673344A1
EP1673344A1 EP04787047A EP04787047A EP1673344A1 EP 1673344 A1 EP1673344 A1 EP 1673344A1 EP 04787047 A EP04787047 A EP 04787047A EP 04787047 A EP04787047 A EP 04787047A EP 1673344 A1 EP1673344 A1 EP 1673344A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
cycloalkyl
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04787047A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Jaroch
Stefan BÄURLE
Markus Berger
Konrad Krolikiewicz
Duy Nguyen
Hartmut Rehwinkel
Norbert Schmees
Werner Skuballa
Heike Schäcke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1673344A1 publication Critical patent/EP1673344A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Definitions

  • the invention relates to quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their preparation and their use as anti-inflammatories.
  • Anti-inflammatory agents of the general formula are from the prior art DE 100 38 639 and WO02 / 10143
  • the Ar radical comprising phthalides, thiophthalides, benzoxazinones or phthalazinones.
  • these compounds show dissociations of effects between anti-inflammatory and undesirable metabolic effects and are superior to the non-steroidal glucocorticoids described hitherto or at least have an equally good effect.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formula I.
  • R 1 and R 2 independently of one another are a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or, together with the carbon atom of the chain, a C 3 -C 6 cycloalkyl ring,
  • R 3 is an optionally substituted group selected from C 4 -C 8 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl, aryl, Heteroaryl, (C C ⁇ -alkyl Cs-C ⁇ -cycloalkyl, (CC 8 -alkyl) aryl, or (d-Cs-alkyl heteroaryl B) a methylene group or a carbonyl group which is optionally substituted by a methyl or ethyl group, and Q is any position means associated quinolinyl or isoquinolinyl which may be optionally substituted by one or more radicals from the group C ⁇ -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, -C 5 alkylthio, CRCS perfluoroalkyl, halogen, hydroxy, cyano, Nitro, or NR 4 R 5
  • An aryl group includes phenyl and naphthyl. Phenyl is preferred.
  • the substituted aryl, benzyl or phenethyl groups have 1-3 substituents, preferably 2 substituents, on the ring.
  • substitution patterns on ring A are a particular subject of the invention: 2,5-disubstituted phenyl derivatives and 2,4-disubstituted phenyl derivatives.
  • the CC 5 alkyl groups in A, R 4 , and R 5 can be straight-chain or branched and for a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl - or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group.
  • a methyl or ethyl group is preferred.
  • the C 4 -Cs alkyl group R 3 can be straight-chain or branched and, for example, butyl, isobutyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl mean.
  • the C 2 -C 6 alkenyl group is straight-chain or branched, for example vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl are suitable.
  • the C 2 -C 6 alkynyl group is straight-chain or branched, for example ethynyl, propynyl, butynyl can be used.
  • cycloalkyl group for example cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl are suitable.
  • the heterocyclyl group is not aromatic and can be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine.
  • the C 8 -C 8 alkyl (C 3 -C 8 ) cycloalkyl group can be, for example, cyclobutyl methyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl.
  • the chain is linked via the alkyl group.
  • Phenyl and naphthyl are suitable for an aryl group, and benzyl and homobenzyl are suitable for (C 1 -C 8 ) alkylaryl.
  • Heteroaryl includes furanyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazoyl, triazolyl, pyridyl and pyrimidyl;
  • (-CC 8 alkyl) heteroaryl includes all combinations of the above definition of alkyl with monocyclic aromatic heterocycles.
  • the chain is linked via the alkyl group, which in turn is linked at any chemically possible position of the heterocycle.
  • the substituents of the groups in R 3 can be C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 - Ce alkynyl, CC 6 alkoxy, halogen, hydroxy, NR 4 R 5 .
  • the alkyl radicals R 1 and R 2 can form a 3 to 6-membered ring together with the carbon atom of the chain.
  • the C 5 -C 5 alkoxy groups in A and Q can be straight-chain or branched and for a methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy or n -Pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy group.
  • a methoxy or ethoxy group is preferred.
  • the -CC alkylthio groups in A and Q can be straight-chain or branched and for a methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, tert-butylthio or n- Pentylthio, 2,2-dimethylpropylthio, 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group.
  • a methylthio or ethylthio group is preferred.
  • halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • a fluorine, chlorine or bromine atom is preferred.
  • the NR 4 R 5 group can, for example, NH 2 , N (H) CH 3 , N (CH 3 ) 2 , N (H) (CO) CH 3 , N (CH 3 ) (CO) CH 3 , N [( CO) CH 3 ] 2 , N (H) CO 2 CH 3 , N (CH 3 ) CO 2 CH 3 , N (CO 2 CH 3 ) 2) .
  • alkyl radicals R 4 and R 5 C 1 -C 3 -alkyl are preferred.
  • Preferred acyl radicals R 4 and R 5 are (CO) -CC 3 -alkyl.
  • radical B the unsubstituted methylene group and the carbonyl group are preferred.
  • the radical Q can be linked to the (NH) group of the chain via any ring carbon atom.
  • the 4-, 5-, and 8-positions are preferred for the quinoline ring and the 1-position for the isoquinoline ring.
  • the compounds of general formula I according to the invention can exist as different stereoisomers due to the presence of asymmetry centers. Both the racemates and the separately present stereoisomers belong to the subject of the present invention.
  • a particular subject of the present invention are the separately present stereoisomers, i.e. (+) - enantiomers and (-) - enantiomers.
  • the invention further relates to compounds in which A represents an aryl, a benzyl or a phenethyl group, where the aryl, benzyl or phenethyl group may optionally be substituted by one or more radicals from the group CrC 5 -alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, C 1 -C 5 alkylthio, CC 5 perfluoroalkyl, halogen, hydroxy, cyano, nitro, or NR 4 R 5 , where R 4 and R 5 independently of one another are hydrogen, C 5 -C 5 alkyl or can be (CO) -CC 5 -alkyl,
  • R 3 is an optionally substituted group selected from C 4 -C 8 alkyl, O
  • C 3 -C 8 cycloalkyl C 3 -C 7 heterocyclyl, aryl, heteroaryl, (C Cs-alkyl Cs-Cs cycloalkyl, (CC 8- alkyl)) aryl, or (d-Cs-alkyl heteroaryl).
  • the invention further relates to compounds according to Claim 1, in which R 3 is an optionally substituted group selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl, phenyl, heteroaryl, (CC 3 alkyl) C 3 -C 6 - Cycloalkyl, (CC 3 alkyl) phenyl, or (CC 3 alkyl) heteroaryl.
  • R 3 is an optionally substituted group selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl, phenyl, heteroaryl, (CC 3 alkyl) C 3 -C 6 - Cycloalkyl, (CC 3 alkyl) phenyl, or (CC 3 alkyl) heteroaryl.
  • the invention further relates to compounds of the general formula I in which A is an unsubstituted phenyl group, R 1 and R 2 is methyl, R 3 is a cyclopentyl group, a methylcyclohexyl group or a phenyl group, B is a methylene group and Q is a quinoline or isoquinoline group.
  • the invention further relates to compounds of the general formula I in which A is an unsubstituted phenyl group, R 1 and R 2 are a methyl group, R 3 is a cyclopentyl group, a methylcyclohexyl group or a phenyl group, B is a methylene group and Q is a quinoline group.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds according to claim 1 for the production of medicaments, the use of the compounds according to claim 1 to the production of a medicament for the treatment of inflammatory diseases, and pharmaceutical preparations containing at least one compound according to claim 1 or mixtures thereof and pharmaceutically acceptable Carrier.
  • a preferred subject of the invention are compounds of the general formula I in which R 3 is C 3 -C 8 -cycloalkyl, (CrC 8 alkyl) C 3 -C 8 -cycloalkyl, benzyl or phenyl.
  • a particularly preferred object of the invention are compounds of the general formula I in which R 3 is C 3 -C 8 -cycloalkyl, (-C-C 8 alkyl) C 3 -C 8 -cycloalkyl or phenyl, very particularly preferred are compounds of the general formula I. wherein wherein R 3 is cyclopentyl, methylcyclohexyl or phenyl, as described in the examples.
  • the processes for the preparation of the compounds from WO98 / 54159 (51488), WO00 / 32584 (51642) and WO02 / 10143 (51877) can also be used for the preparation of the compounds according to the invention can be used.
  • the following process steps can be carried out to link the quin ⁇ lin or isoquinoline group which is characteristic of the compounds according to the invention:
  • the ⁇ -ketoamide (III) is used using dehydrating coupling reagents, such as are known from peptide chemistry, for example dicyclohexylcarbodiimide, or by converting the acid into an acid chloride, for example with thionyl chloride or POCI 3 and subsequent reaction with Q-NH 2. receive.
  • dehydrating coupling reagents such as are known from peptide chemistry, for example dicyclohexylcarbodiimide, or by converting the acid into an acid chloride, for example with thionyl chloride or POCI 3 and subsequent reaction with Q-NH 2.
  • R 3 has the meaning given above and R 6 denotes a -C 5 alkyl group, in the presence of a catalyst, for example fluoride salts or bases, such as alkali carbonates (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393), to give the title compound (I).
  • a catalyst for example fluoride salts or bases, such as alkali carbonates (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393), to give the title compound (I).
  • R 1 and R 2 are defined as described above and R 7 is C 1 -C 4 -alkyl, are esterified by the customary methods, for example with thionyl chloride in methanol or ethanol or with methyl iodide and alkali metal carbonate and in analogy to reaction sequence A1) from (III) to (I) in compound (VI).
  • This is used for coupling with an aminoquinoline or aminoisoquinoline or a (partially) hydrogenated quinoline or isoquinoline derivative (Q-NH 2 ) using a common activation reagent, e.g. thionyl chloride, optionally in the presence of a catalyst such as dimethylaminopyridine, to give the title compound ( I) implemented.
  • a common activation reagent e.g. thionyl chloride
  • a catalyst such as dimethylaminopyridine
  • the title compound (I) can also be synthesized by reductive amination of a compound of the formula (XII) with Q-NH 2 , where, for example, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride are suitable as reducing agents.
  • R represents methyl or ethyl according to the substituents defined for the methylene group in B.
  • the compounds of the general formula I are present as salts, this can be, for example, in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
  • the compounds according to the invention are present as racemic mixtures, they can be separated into the pure, optically active forms by methods of racemate separation familiar to the person skilled in the art.
  • the racemic mixtures can be separated into the pure isomers by chromatography on a self-optically active carrier material (CHIRALPAK AD®).
  • CHIRALPAK AD® self-optically active carrier material
  • esterify the free hydroxyl group in a racemic compound of the general formula I with an optically active acid and to separate the diastereoisomeric esters obtained by fractional crystallization or chromatographically and the to saponify separate esters to give the optically pure isomers.
  • mandelic acid, camphorsulfonic acid or tartaric acid can be used as the optically active acid.
  • glucocorticoid receptor glucocorticoid receptor
  • MR mineral corticoid receptor
  • PR progesterone receptor
  • AR androgen receptor
  • quinolines and isoquinolines of the formula (I) described here show a high selectivity for the glucocorticoid receptor.
  • GR-mediated inhibition of the transcription of cytokines, adhesion molecules, enzymes and other pro-inflammatory factors is regarded as an essential molecular mechanism for the anti-inflammatory effect of glucocorticoids. This inhibition is caused by an interaction of the GR with other transcription factors, e.g. AP-1 and NF-kappa- B, effects (for an overview see Cato, AGB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • the compounds of the general formula I according to the invention inhibit the secretion of the cytokine IL-8 triggered by lipopolysacchard (LPS) in the human monocyte cell line THP-1.
  • the concentration of the cytokines in the supernatant was determined using commercially available ELISA kits.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of the general formula I were tested in animal experiments by testing in croton oil-induced inflammation in the rat and the mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). For this purpose, croton oil was applied topically to the ears in ethanolic solution. The test substances were also applied topically or systemically at the same time or two hours before the croton oil.
  • the ear weight was measured as a measure of the inflammatory edema, the peroxidase activity as a measure of the immigration of granulocytes and the elastase activity as a measure of the immigration of neutrophilic granulocytes.
  • the compounds of the general formula I inhibit the three above-mentioned inflammation parameters in this test both after topical and after systemic application.
  • glucocorticoid therapy One of the most common undesirable effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Basic Immunology, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].
  • the reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the enzymes responsible for this and by free amino acids that result from the breakdown of proteins (catabolic effect of the glucocorticoids).
  • a key enzyme of the catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotranferase (TAT).
  • TAT tyrosine aminotranferase
  • the animals are sacrificed 8 hours after the administration of the test substances, the liver is removed and the TAT activity in the Homogenate measured.
  • the compounds of the general formula I do not induce the tyrosine aminotransferase, or do so only to a small extent, in which they are anti-inflammatory.
  • the compounds of general formula I according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in mammals and humans:
  • the term "DISEASE” stands for the following indications:
  • Lung diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - Chronic obstructive lung diseases of any genesis, especially bronchial asthma - Bronchitis of different origins - All forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis, - All forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema - sarcoidosis and granulomatosis, especially Boeck's disease
  • rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - all forms of rheumatic diseases, especially rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia - Reactive arthritis - Inflammatory soft tissue diseases of other genesis - Arthritic symptoms in degenerative joint diseases (arthrosis) - Traumatic arthritis - Collagenosis of any genesis, e.g. systemic lupus erythematosus
  • Dermatological diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - Atopic dermatitis (especially in children) - Psoriasis - Pityriasis rubra pilaris - Erythematous diseases caused by different noxious substances, e.g. radiation, chemicals, burns etc. - Bullous dermatoses - Diseases of the lichenoid form, - Pruritus (e.g.
  • Kidney diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - Neph rot syndrome - All nephritis
  • Liver diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - acute liver cell disintegration, acute hepatitis of different origins, e.g. viral, toxic, drug-induced - chronically aggressive and / or chronic intermittent hepatitis
  • gastrointestinal diseases which are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes are associated: - regional enteritis (Crohn's disease) - ulcerative colitis - gastritis - Refluxoesophagitis - Gastroenteritis of another genesis, e.g.
  • proctological diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - anal eczema - fissures - hemorrhoids - idiopathic proctitis (x) eye diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes are associated: - allergic keratitis, uveitis, ulceris, - conjunctivitis - blepharitis - neuritis nervi optici - chorioditis - ophtalmia sympathica (xi) diseases of the ear, nose and throat area, which are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • Otitis externa e.g. due to contact x, infection etc.
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes - cerebral edema, especially tumor-related cerebral edema - multiple sclerosis - acute encephalomyelitis - meningitis - various forms of seizures, e.g.
  • BNS convulsions Blood disorders that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: - Acquired hemolytic anemia - Idopathic thrombocytopenia (xiv) Tumor diseases that are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: - Acute lymphoblastic leukemia - Malignant lymphomas - Lymphogranulomatoses - Lymphosarcomas - Extensive metastases, especially in breast, bronchial and prostate cancer
  • xvi organ and tissue transplantation, graft-versus-host disease
  • severe shock conditions e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • xviii substitution therapy for: congenital primary adrenal insufficiency, e.g. congenital adrenogenital syndrome - acquired primary adrenal insufficiency, e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, post-infectious, tumors, metastases etc.
  • congenital secondary adrenal insufficiency e.g. congenital hypopitutitarianism - acquired secondary adrenal insufficiency, e.g. post-infectious, tumors etc.
  • the suitable dose for the therapeutic effects in the abovementioned disease states is different and depends, for example, on the potency of the compound of the general formula I, the host, the mode of administration and the type and severity of the conditions to be treated, and the use as a prophylactic or therapeutic agent.
  • the invention further provides
  • a pharmaceutical composition for the treatment of a DISEASE which treatment comprises one of the compounds according to the invention or their mixture and at least one pharmaceutical auxiliary and / or carrier.
  • the daily doses comprise a range from 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g of the compound according to the invention per kg of body weight.
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg body weight.
  • a dose of 10 to 30,000 ⁇ g per kg body weight is preferred, more preferably a dose of 10 to 10,000 ⁇ g per kg body weight.
  • this dose is conveniently administered several times a day.
  • acute shock e.g. anaphylactic shock
  • single doses can be given that are clearly above the doses mentioned above.
  • the formulation of the pharmaceutical preparations based on the new compounds is carried out in a manner known per se by processing the active ingredient with the carrier substances, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, taste-correcting agents, colorants, etc. customary in galenics and converted into the desired application form.
  • the carrier substances fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, taste-correcting agents, colorants, etc. customary in galenics and converted into the desired application form.
  • Remington 's Pharmaceutical Science 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, granules, pastilles, suspensions, emulsions or solutions are particularly suitable for oral administration.
  • Appropriately prepared crystal suspensions can be used for intra-articular injection.
  • Aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used for intramuscular injection.
  • the new compounds in the form of suppositories, capsules, solutions (for example in the form of clysms) and ointments can be used both for systemic and for local therapy.
  • the pulmonary application of the new compounds can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds can be used as drops, ointments and tinctures in corresponding pharmaceutical preparations for local use on the eyes, external auditory canal, middle ear, nasal cavity and paranasal sinuses.
  • formulations in gels, ointments, fatty ointments, creams, pastes, powder, milk and tinctures are possible.
  • the dosage of the compounds of the general formula I should be 0.01% to 20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • the invention also encompasses the compounds of the general formula I according to the invention as a therapeutic active ingredient.
  • the invention furthermore relates to the compounds of the general formula I according to the invention as a therapeutic active ingredient together with pharmaceutically acceptable and acceptable excipients and carriers.
  • the invention also comprises a pharmaceutical composition which contains one of the pharmaceutically active compounds according to the invention or their mixture or their pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable adjuvants and carriers.
  • 2-Cvclopentyl-4-methyl-4-phenyl-1, 2-pentanediol 320 mg of ethyl 2-cyclopentyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanoate are converted into 185 mg of product with 92 mg of lithium aluminum hydride.
  • ⁇ NMR (CDCI 3 ); ⁇ 1.10 - 1.70 (m, 8H), 1.40 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.00 (AB system, 2H), 2.08 (m, 1H), 3.18 (AB system, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.45 (d, 2H).
  • Triethylamine converted to 390 mg aldehyde.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Pentanole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

1- (CHINOLIN-AMINO) -UND 1- ( ISOCHINOLIN-AMINO) -SUBSTITUIERTE PENTAN-2-0LE , EIN VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ENTZÜNDUNGSHEMMER
Die Erfindung betrifft Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.
Aus dem Stand der Technik DE 100 38 639 und WO02/10143 sind Entzündungshemmer der allgemeinen Formel
bekannt, wobei der Ar-Rest Phthalide, Thiophthalide, Benzoxazinone oder Phthalazinone umfaßt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
Die Selektivität der Verbindungen des Standes der Technik gegenüber den anderen Steroidrezeptoren ist jedoch noch verbesserungsbedürftig. Daher war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, deren Selektivität gegenüber den anderen Steroidrezeptoren verbessert ist. Diese Aufgabe wird von den Verbindungen gemäß der Patentansprüche gelöst.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin A für eine Aryl-, eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe steht, wobei die Aryl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Cι-C5-Alkyl, C C5-Alkoxy, d-Cs-Alkylthio, C C5- Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2- wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C5-Alkyl oder (CO)-Cι-C5-Alkyl sein können,
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen C3-C6-Cycloalkylring,
R3 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C4-C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C7- Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, (C Cβ-Alky Cs-Cβ-Cycloalkyl, (C C8-Alkyl)Aryl, oder (d-Cs-Alky Heteroaryl B eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe und Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Cι-C5-Alkyl, C1-C5-Alkoxy, CrC5-Alkylthio, CrCs-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C-ι-C -Alkyl oder (CO)-CrC5-Alkyl sein können sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomeren, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
Eine Arylgruppe umfaßt Phenyl und Naphthyl. Phenyl ist bevorzugt. Die substituierten Aryl, Benzyl- oder Phenethylgruppen tragen am Ring 1 - 3 Substituenten, bevorzugt 2 Substituenten.
Folgende Substitutionsmuster am Ring A sind ein besonderer Gegenstand der Erfindung: 2,5-disubstituierte Phenylderivate und 2,4-disubstituierte Phenylderivate.
Die C C5-Alkylgruppen in A, R4, und R5 können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt.
Die C4-Cs-Alkylgruppe R3 kann geradkettig oder verzweigt sein und z.B. Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl bedeuten.
Die C2-C6-Alkenylgruppe ist geradkettig oder verzweigt, es kommt beispielsweise Vinyl, Propenyl, isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl in Frage.
Die C2-C6-Alkinylgruppe ist geradkettig oder verzweigt, es kommt beispielsweiseEthinyl, Propinyl, , Butinyl, in Frage.
Für eine Cycloalkylgruppe kommen beispielsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cylohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, in Betracht.
Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein.
Die C C8-Alkyl(C3-C8)Cycloalkylgruppe kann beispielsweise Cyclobutyl methyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl sein. Die Verknüpfung mit der Kette erfolgt über die Alkylgruppe. Für eine Arylgruppe kommen Phenyl und Naphthyl, und für (Cι-C8)Alkylaryl Benzyl und Homobenzyl in Betracht.
Heteroaryl umfaßt Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazoyl, Triazolyl, Pyridyl und Pyrimidyl;
(Cι-C8-Alkyl)Heteroaryl umfaßt alle Kombinationen aus der oben gegebenen Definition von Alkyl mit monozyklischen aromatischen Heterozyklen. Die Verknüpfung mit der Kette erfolgt über die Alkylgruppe, die ihrerseits an beliebiger chemisch möglicher Position des Heterozyklus verknüpft ist.
Die Substituenten der Gruppen in R3 können seinC-ι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2- Ce-Alkinyl, C C6-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, NR4R5.
Die Alkylreste R1 und R2 können zusammen mit dem Kohlenstoff atom der Kette einen 3 bis 6-gliedrigen Ring bilden.
Die Cι-C5-Alkoxygruppen in A und Q können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3- Methylbutoxygruppe stehen. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt.
Die Cι-C -Alkylthiogruppen in A und Q können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2- Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Bromoder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Die NR4R5-Gruppe kann beispielsweise NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)(CO)CH3, N(CH3)(CO)CH3, N[(CO)CH3]2, N(H)C02CH3, N(CH3)C02CH3, N(C02CH3)2) bedeuten. Als Alkylreste R4 und R5 sind Cι-C3-Alkyl bevorzugt. Als Acylreste R4 und R5 sind (CO)-C C3-Alkyl bevorzugt.
Für den Rest B sind die unsubstituierte Methylengruppe und die Carbonylgruppe bevorzugt.
Der Rest Q kann über jedes Ring-Kohlenstoffatom mit der (NH)-Gruppe der Kette verknüpft sein. Bevorzugt sind für den Chinolinring die 4-, 5-, und 8- Position und für den Isochinolinring die 1-Position.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ein besonderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die getrennt vorliegenden Stereoisomere, d.h. (+)-Enantiomere und (-)-Enantiomere.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft Verbindungen, in denen A für eine Aryl-, eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe steht, wobei die Aryl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe CrC5-Alkyl, Cι-C5-Alkoxy, C1-C5- Alkylthio, C C5-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C5-Alkyl oder (CO)-C C5-Alkyl sein können,
Ein weiterer Gegenstand der Errfindungen betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A für -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, - (CH2)n+2- steht, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, bedeutet. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin R3 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C4-C8-Alkyl, o
C3-C8-CycIoalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, (C Cs-Alky Cs-Cs- Cycloalkyl, (C C8-Alky))Aryl, oder (d-Cs-Alky Heteroaryl bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin R3 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C3-C6- Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, Phenyl, Heteroaryl, (C C3-Alkyl)C3-C6- Cycloalkyl, (C C3-Alkyl)phenyl, oder (C C3-Alkyl)Heteroaryl bedeutet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I , worin A eine unsubstituierte Phenylgruppe, R1 und R2 Methyl, R3 eine Cyclopentylgruppe, eine Methylcyclohexylgruppe oder eine Phenylgruppe, B eine Methylengruppe und Q eine Chinolin- oder Isochinolingruppe bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I , worin A eine unsubstituierte Phenylgruppe, R1 und R2 eine Methylgruppe, R3 eine Cyclopentylgruppe, eine Methylcyclohexylgruppe oder eine Phenylgruppe, B eine Methylengruppe und Q eine Chinolingruppe bedeuten.
Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung die Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln, die Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, und Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R3 C3-C8-Cycloalkyl, (CrC8Alkyl)C3-C8-cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R3 C3-C8-Cycloalkyl, (Cι-C8Alkyl)C3-C8-cycloalkyl oder Phenyl bedeutet, ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin worin R3 Cyclopentyl, Methylcyclohexyl oder Phenyl bedeutet, wie in den Beispielen beschrieben. Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen aus W098/54159(51488), WO00/32584(51642) und WO02/10143(51877) können auch für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Für die Anknüpfung der für die erfindungsgemäßen Verbindungen charakteristischen Chinαlin- oder Isochinolingruppe können folgende Verfahrensschritte durchgeführt werden:
A1) für B = CO
Eine α-Ketosäure der allgemeinen Formel (II), worin A, R1 und R2 die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, wird mit einem Aminochinolin, einem Aminoisochinolin oder einem (partial-)hydrierten Chinolin- bzw. Isochinolin- Derivat (Q-NH2) ins α-Ketoamid (III), wobei A, R1 und R2die oben angegebene Bedeutung zukommt, in der dem Fachmann bekannten Weise übergeführt. Beispielsweise wird unter Verwendung von dehydratisierenden Kupplungsreagenzien, wie sie aus der Peptidchemie bekannt sind, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch vorgeschaltete Umwandlung der Säure in ein Säurechlorid, z.B. mit Thionylchlorid oder POCI3 und nachfolgende Umsetzung mit Q-NH2 das α-Ketoamid (III) erhalten.
Verbindung (III) wird entweder mit einer Alkylmetallverbindung, beispielsweise einem Grignardreagenz oder einem Lithiumalkyl, oder durch Reaktion mit Verbindung (IV),
(R6)3Si-R3 (IV)
wobei R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R6 eine Cι-C5-Alkylgruppe bezeichnet, in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Fluorid-Salzen oder Basen, wie etwa Alkalicarbonaten (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393), zur Titelverbindung (I) umgesetzt.
A2) für B = CO
(II) (VI) (i)
Alternativ können auch α-Ketosäuren (II) zu Verbindungen (V),
(V)
worin A, R1 und R2 wie oben beschrieben definiert sind und R7 Cι-C -Alkyl ist, nach den üblichen Methoden, z.B. mit Thionylchlorid in Methanol oder Ethanol oder mit Methyliodϊd und Alkalicarbonat, verestert werden und in Analogie zur Reaktionsfolge A1) von (III) in (I) in Verbindung (VI) umgewandelt werden.
(VI)
Der Ester wird unter Standardbedingungen, etwa wäßriger Alkalihydroxidlösung, zur Säure (VI; R7 = H) verseift. Diese wird zur Kupplung mit einem Aminochinolin oder Aminoisochinolin oder einem (partial-)hydrierten Chinolin- bzw. Isochinolin-Derivat (Q-NH2) unter Verwendung eines gängigen Aktivierungsreagenzes, z.B. Thionylchlorid, gegebenenfalls in der Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin, zur Titelverbindung (I) umgesetzt. B)
Die Titelverbindung (I) auch durch reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel (XII) mir Q-NH2 synthetisieren, wobei z.B Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid als Reduktionsmittel in Betracht kommen.
R bedeutet Methyl oder Ethyl gemäß der für die Methylengruppe in B definierten Substituenten.
Im Falle, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Salze vorliegen, kann dies beispielsweise in der Form des Hydrochlorids, Sulfats, Nitrats, Phosphats, Pivalats, Maleats, Fumarats, Tartrats, Benzoats, Mesylats, Citrats oder Succinats sein.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als racemische Gemische vorliegen, können sie nach dem Fachmann geläufigen Methoden der Racemattrennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven Trägermaterial (CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestem und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.
Im übrigen sind die im experimentellen Teil angewandten Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls Teil der Offenbarung zur Herstellbarkeit der beanspruchten Verbindungen.
Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron- Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe bis sehr hohe Affinität zum GR.
Darüberhinaus zeigen die hier beschriebenen Chinoline und Isochinoline der Formel (I) eine hohe Selektivität für den Glucocorticoid-Rezeptor.
Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Trankriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa- B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato, AGB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysacchard (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Die anti - inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl - induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99- 108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid - Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT - Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti - inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel l als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale - Bronchitis unterschiedlicher Genese - Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, - Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem - Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck (ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica - Reaktive Arthritis - Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese - Arthritische Symtome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) - Traumatische Arthritiden - Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still- Syndrom, Felty-Syndrom
(iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden)
- Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern) - Psoriasis - Pityriasis rubra pilaris - Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. - Bullöse Dermatosen - Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, - Pruritus (z. B. allergischer Genese) - Seborrhoisches Ekzem - Rosacea - Pemphigus vulgaris - Erythema exsudativum multiforme - Balanitis - Vulvitis - Haarausfall wie Alopecia areata - Cutane T - Zeil - Lymphome
(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Neph rotisches Syndrom - Alle Nephritiden
(vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - akuter Leberzellzerfall akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert - chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - regionale Enteritis (Morbus Crohn) - Colitis Ulcerosa - Gastritis - Refluxoesophagitis - Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue (ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Analekzem - Fissuren - Hämorrhoiden - idiopathische Proktitis (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - allergische Keratitis, Uveitis, Iritis, - Konjunktivitis - Blepharitis - Neuritis nervi optici - Chorioditis - Ophtalmia sympathica (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Rhinitis, Heuschnupfen
- Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.
- Otitis media (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem - Multiple Sklerose - akute Encephalomyelitis - Meningitis - verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Erworbene hämolytische Anämie - Idopathische Thrombocytopenia (xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Akute lymphatische Leukämie - Maligne Lymphome - Lymphogranulomatosen - Lymphosarkome - Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
(xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Endokrine Orbitopathie - Thyreotoxische Krise - Thyreoiditis de Quervain - Hashimoto Thyreoiditis - Morbus Basedow
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response syndrome (SIRS) (xviii)Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom - erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus - erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
(xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten Erbrechen. (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
Die Erfindung liefert weiterhin
(i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG;
(ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt;
(iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt. Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentϊen, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitet Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden. Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen.
Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharamzeutisch verträgliches Salz und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie darauf beschränken zu wollen. Die Synthesen von wichtigen Vorstufen, die im Rahmen des experimentellen Teils nicht offenbart sind, sind bereits Stand der Technik, und können zum Beispiel aus der WO 98/54159 und WO 02/10143 entnommen werden. Experimenteller Teil
Beispiel 1
1-(Chinolin-5-ylamino)-2-cyclopentyl-4-methyl-4-p enylpentan-2-ol
4-Methyl-4-phenyl-2-oxopentansäure-ethylester
10.0 g 2-Phenyl-2-propanoI und 30.4 g 2-(Trimethylsilyloxy)acrylsäure-ethylester
(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992, 65, 3209) werden in 386 mL CH2CI2 vorgelgt und bei -70 °C mit 11.5 mL Zinntetrachlorid behandelt. Nach 15 min bei -70 °C wird der Ansatz in halbkonzentrierte Kaliumcarbonat-Lösung eingetragen, mit CH2CI2 extrahiert, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester-Cyclohexan liefert 4.64 g des Produkts als farbloses
Öl.
'H-NMR (CDCI3); δ = 1.23 (t, 3H), 1.45 (s, 6H), 3.16 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 7.14 -
7.40 (m, 5H).
2-Cvclopentyl-2-hvdroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-ethylester Zu einer Lösung von 1.0 g 4-Methyl-4-phenyl-2-oxopentansäure-ethylester in 20 mL THF werden bei -70 °C 2.13 mL einer 2 M etherischen Cyclopentylmagnesiumchlorid-Lösung getropft. Nach 3 h bei -70 °C wird der Ansatz auf kalte ges. NH CI-Lösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (Na2S04) und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester-Cyclohexan liefert 320 mg des Produkts. Η-NMR (CDCI3); δ = 0.90 - 1.80 (m, 8H), 1.15 (t, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.09 (m, 1 H), 2.14 (d, 1 H), 2.26 (d, 1 H), 2.84 (s, 1 H), 3.50 (dt, 1H), 3.87 (dt, 1H), 7.13 (m, 1 H), 7.20 - 7.48 (m, 4H).
2-Cvclopentyl-4-methyl-4-phenyl-1 ,2-pentandiol 320 mg 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-ethylester werden mit 92 mg Lithiumaluminiumhydrid in 185 mg Produkt überführt. Η-NMR (CDCI3); δ = 1.10 - 1.70 (m, 8H), 1.40 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.00 (AB- System, 2H), 2.08 (m, 1H), 3.18 (AB-System, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.45 (d, 2H).
2-Cvclopentyl-2-hvdroxy-4-methyl-4-phenylpentanal
185 mg 2-Cyclopentyl-4-methyl-4-phenyl-1 ,2-pentandiol werden mit 438 mg
Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex, 2.5 mL DMSO und 0.5 mL Triethylamin in 160 mg Aldehyd überführt.
Η-NMR (CDCI3); δ = 0.70 - 1.70 (m, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.11 (d,
1 H), 2.29 (d, 1 H), 3.02 (s, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.30 (m, 4H), 8.85 (s, 1H).
1-(Chinolin-5-ylamino)-2-cvclopentyl-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol
160 mg 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentanal, 106 mg 5-
Aminochinolin und 405 mg Natriumtriacetoxyborhydrid in 6.3 mL Essigsäure werden ins Imin übergeführt.
Η-NMR (CDCI3); δ = 0.80 - 1.70 (m, 15H), 2.75 (d, 1 H), 3.01 (d, 1H), 3.87 ( ,
1 H), 4.81 (d, 1 H), 6.12 (d, 1H), 7.15 - 7.50 (m, 8H), 8.20 (d, 1 H), 8.88 (dd, 1 H).
MS (ESI), 387.
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester-Cyclohexan liefert 70 mg des lmins, das mit 21 mg Natriumborhydrid in THF (2 mL) und Methanol (0.5 mL) reduziert wird. Säulenchromatographie liefert 30 mg Produkt.
Η-NMR (CDCI3); δ = 0.80 - 2.00 (m, 17H), 3.30 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 5.90 (d,
1 H), 7.25 - 7.40 (m, 8H), 8.10 (d, 1 H), 8.77 (dd, 1 H).
MS (ESI), 389.
Beispiel 2
1-(Chinolin-5-ylamino)-2-cyclohexylmethyl-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol
2-Cvclohexylmethyl-2-hvdroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-ethylester Analog zu Beispiel 1 wird 1.0 g 4-Methyl-4-phenyl-2-oxopentansäure-ethylester mit aus 1 mL Cyclohexylmethylbromid und 174 mg Magnesium hergestelltem Grignard-Reagenz in 290 mg Produkt überführt.
Η-NMR (CDCI3); δ = 0.70 - 1.75 (m, 13H), 1.25 (t, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.03 (d, 1 H), 2.26 (d, 1 H), 3.50 (dt, 1H), 3.90 (dt, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.22 - 7.36 (m, 4H).
2-Cvclohexylmethyl-4-methyl-4-phenyl-1 ,2-pentandiol
Analog zu Beispiel 1 werden 290 mg 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4- phenylpentansäure-ethylester mit 76 mg Lithiumaluminiumhydrid in 160 mg
Produkt überführt.
Η-NMR (CDCI3); δ = 0.90 (m, 3H), 1.10 - 1.80 (m, 10H), 1.40 (s, 3H), 1.43 (s,
3H), 1.94 (d, 1 H), 2.10 (d, 1 H), 3.12 (AB-System, 2H), 7.20 (t, 1 H), 7.32 (t, 2H),
7.43 (d, 2H).
1-(Chinolin-5-ylamino)-2-cvclohexylmethyl-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol Analog zu Beispiel 1 werden 160 mg 2-Cyclohexlmethyl-4-methyl-4-phenyl-1 ,2- pentandiol mit 342 mg Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex, 1.95 mL DMSO und 0.39 mL Triethylamin zu 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4- phenylpentanal (Η-NMR (CDCI3); δ = 0.90 - 1.60 (m, 10H), 1.30 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 2.20 (d, 1 H), 2.35 (d, 1 H), 2.97 (s, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.30 (m, 4H), 8.76 (s, 1H)) umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit 137 mg 5- Aminochinolin und 524 mg Natriumtriacetoxyborhydrid zum lmin (180 mg; 'H- NMR (CDCI3); δ = 0.90 - 1.90 (m, 18H), 2.25 (m, 1 H), 2.80 (d, 1 H), 3.00 (d, 1 H), 3.76 (t, 1 H), 5.06 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 7.10 - 7.55 (m, 8H), 8.25 (d, 1 H), 8.87 (dd, 1H); MS (ESI), 415) umgesetzt. Reduktive Aminierung mit 49 mg Natriumborhydrid ergibt 130 mg Endprodukt nach Säulenchromatographie. Η-NMR (CDCI3); δ = 1.10 - 1.90 (m, 20H), 2.12 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.70 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 6.47 (dd, 1 H), 7.20 - 7.45 (m, 8H), 8.07 (d, 1 H), 8.82 (dd, 1 H). MS (ESI), 417.
Beispiel 3
1-(Chinolin-5-ylamino)-2,4-diphenyl-4-methylpentan-2-ol
2,4-Diphenyl-2-hvdroxy-4-methylpentansäure-ethylester
Analog zu Beispiel 1 wird 1.0 g 4-Methyl-4-phenyl-2-oxopentansäure-ethylester mit 2.14 mL einer 2 M Phenylmagnesiumchlorid-THF-Lösung in 980 mg Produkt überführt.
2,4-Diphenyl-4-methyl-1 ,2-pentandiol
Analog zu Beispiel 1 werden 980 mg Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentansäure- ethylester mit 289 mg Lithiumaluminiumhydrid in 450 mg Produkt überführt. Η-NMR (CDCI3); δ = 1.10 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 2.23 (d, 1 H), 2.61 (d, 1 H), 3.41 (AB-System, 2H), 7.15 - 7.37 (m, 10H).
2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4-methylpentanal
Analog zu Beispiel 1 werden 445 mg 2,4-Diphenyl-4-methyl-1 ,2-pentandiol mit
1.02 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex, 5.85 mL DMSO und 1.16 mL
Triethylamin in 390 mg Aldehyd überführt.
Η-NMR (CDCI3); δ = 1.36 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.49 (d, 1 H), 2.82 (d, 1 H), 3.60
(s, 1 H), 7.20 - 7.42 (m, 10H), 8.98 (s, 1 H).
1 -(Chinolin-5-ylamino)-2,4-diphenyl- 4-methylpentan-2-ol Analog zu Beispiel 1 werden aus 190 mg 2,4-Diphenyl-2-hydroxy-4- methylpentanal und 122 mg 5-Aminochinolin über das Imin (Η-NMR (CDCI3); δ = 1.37 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.70 (d, 1 H), 2.94 (d, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 6.22 (br., 1H), 7.12-7.40 (m, 13H), 8.34 (d, 1H), 8.85 (dd, 1H)) 40 mg Produkt erhalten.
Η-NMR ([Del-DMSO); δ = 1.24 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.50 & 1.78 (dd, 1H), 2.00
(m, 1H), 3.59 & 3.80 (m, 1H), 4.18 & 4.30 (m, 1H),4.86(m, 1H), 6.13 -6.30 (m,
2H), 7.09-7.33 (m, 10H), 7.39 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.81 (d, 1H).

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
A für eine Aryl-, eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe steht, wobei die Aryl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe C C5-Alkyl, d-Cs-Alkoxy, Cι-C5-Alkylthio, d-Cs-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2- wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl oder (COH Cs-Alkyl sein können,
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Kette einen C3-C6-Cycloalkylring,
R3 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C -C8-Alkyl, C2- C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, (Cι-C8-Alkyl)C3-C8-CycloaIkyl, (Cι-C8-Alkyl)Aryl, oder (C C8- Alkyl)Heteroaryl B eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe und Q eine über eine beliebige Position verknüpfte Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Cι-C5-Alkyl, C1-C5- Alkoxy, C C5-Alkylthio, C Cs-Perfluoralkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, oder NR4R5, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, C-ι-C5-Alkyl oder (CO)-Cι-C5-Alkyl sein können sowie deren Racemate oder getrennt vorliegenden Stereoisomeren, und gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , worin A für eine Arylgruppe steht.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin A -0-(CH2)n-0-, -O- (CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2- wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Sauerstoffatome und/oder Kohlenstoffatome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, bedeutet.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R3 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C -C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3- C7-Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, (d-C8-Alkyl)C3-C8-Cycloalkyl, (d-C8- Alkyl)Aryl, oder (d-C8-Alkyl)Heteroaryl bedeutet.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 worin R3 eine gegebenenfalls substituierte Gruppe ausgewählt aus C3-C6-Cycloalkyl, C3-C - Heterocyclyl, Phenyl, Heteroaryl, (d-Cs-Alky d-Cs-Cycloaikyl, (d-C3- Alkyl)phenyl, oder (d-C3-Alkyl)Heteroaryl bedeutet.
6. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
8. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
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