EP1648435A1 - Ambroxol f r die behandlung von tinnitus - Google Patents

Ambroxol f r die behandlung von tinnitus

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EP1648435A1
EP1648435A1 EP04741039A EP04741039A EP1648435A1 EP 1648435 A1 EP1648435 A1 EP 1648435A1 EP 04741039 A EP04741039 A EP 04741039A EP 04741039 A EP04741039 A EP 04741039A EP 1648435 A1 EP1648435 A1 EP 1648435A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ambroxol
acceptable salts
pharmacologically acceptable
antagonists
cgrp
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04741039A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Weiser
Manfred Pilgramm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1648435A1 publication Critical patent/EP1648435A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals

Definitions

  • the invention relates to the use of ambroxol and its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of tinnitus and other otological disorders, for example hyperacusis, Meniere's disease or endolymph hydrops.
  • ambroxol trans-4- (2-amino-3,5-dibromobenzylamino) cyclohexanol
  • ambroxol is a known local anesthetic, antitussive and expectorant.
  • ambroxol as a sodium channel blocker
  • Sodium channel blockers are primarily known as local anesthetics. It is known from the prior art that individual sodium channel blockers can have a positive effect on tinnitus (such as, for example, Lidocaine, Hartigh et al. 1993, Clin. Pharm. And Ther. 54, 415-420).
  • calcium channel blockers are also discussed for the treatment of tinnitus (Davies, Knox and Donaldson, British Journal of Audology 28: 125ff, 1994; Shulman, International Tinnitus Journal 3: 77ff, 1997).
  • Antagonists of ionotropic glutamate receptors, in particular of AMPA ( ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate) receptors are recommended for the treatment of tinnitus (Shulman 1997, Int. Tin. J 3, 77-93), however, has not yet been used in this indication.
  • the intake of previously known sodium channel blockers for the indication tinnitus is often associated with central nervous and cardiovascular side effects.
  • tinnitus for example tinnitus, hyperacusis, Meniere's disease or endolymph hydrops, in particular tinnitus, which has no or only insignificant central nervous system has cardiovascular side effects.
  • active ingredient to be provided should be suitable for oral administration.
  • ambroxol shows a very good effect in the treatment of otological disorders, in particular tinnitus, which among other things. is based on a blockade of excessively activated voltage-dependent sodium channels. There are no central nervous and cardiovascular side effects at a pharmaceutically effective dose. Surprisingly, ambroxol also shows very good effects as a calcium channel blocker and as an AMPA receptor antagonist, which are an ideal complement to the treatment of tinnitus.
  • the invention therefore relates to the use of ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the production of a medicament for the systemic treatment of otological disorders, preferably tinnitus, hyperacusis, Meniere's disease or endolymph hydrops, particularly preferably tinnitus.
  • otological disorders preferably tinnitus, hyperacusis, Meniere's disease or endolymph hydrops, particularly preferably tinnitus.
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts is preferred for the production of a medicament for the treatment of tinnitus.
  • Another object of the invention is the use of an orally administrable pharmaceutical composition, preferably in the form of a tablet, containing ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts.
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts described above ambroxol in a daily dose of 30 mg to 4000 mg, preferably 150 mg to 3000 mg, particularly preferably 350 mg to 2500 mg, particularly preferably 500 mg up to 2000 mg, is used.
  • the use of ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts is particularly preferred for the production of a medicament for the treatment of hyperacusis, Meniere's disease or endolymph hydropsy.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing ambroxol and one or more active ingredients selected from the group of calcium channel antagonists, glutamate receptor antagonists, in particular glutamate receptor antagonists from the NMDA or AMPA subtype, CGRP agonists, CGRP antagonists, anticonvulsants from the baclofenator type and osmoregulators , for example mannitol, glyceri and frusemid.
  • active ingredients selected from the group of calcium channel antagonists, glutamate receptor antagonists, in particular glutamate receptor antagonists from the NMDA or AMPA subtype, CGRP agonists, CGRP antagonists, anticonvulsants from the baclofenator type and osmoregulators , for example mannitol, glyceri and frusemid.
  • the invention also relates to the use of ambroxol or one of its pharmacologically tolerable salts in combination with one or more further active substances, selected from the group consisting of analgesics, antidepressants, calcium channel antagonists, glutamate receptor antagonists, in particular glutamate receptor antagonists from the NMDA or AMPA Subtype, CGRP agonists, CGRP antagonists, Baclofen type anticonvulsants, osmoregulators, for example mannitol, glycerol or frusemide, sodium channel blockers, anticonvulsants, for example barbiturates or benzodiazepines, antiarrhythmics and neuroprotectants.
  • analgesics selected from the group consisting of analgesics, antidepressants, calcium channel antagonists, glutamate receptor antagonists, in particular glutamate receptor antagonists from the NMDA or AMPA Subtype, CGRP agonists, CGRP antagonists, Baclofen type anticonvulsants, o
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts in combination with one or more analgesics selected from the group consisting of opioids, non-steroidal analgesics, gabapentin and alpha-adrenergic agonists.
  • ambroxol means both the base ambroxol and its solvates or hydrates, preferably the base ambroxol.
  • Acids suitable for salt formation of ambroxol are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, oxalic acid, malonic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid and methanesulfonic acid, preferably hydrochloric acid.
  • hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, oxalic acid, malonic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid and methanesulfonic acid, preferably hydrochloric acid.
  • Ambroxol inhibits various neuronal sodium channel subtypes, the half-maximum inhibition of centrally expressed channels being 111 ⁇ W ⁇ (Weiser and Wilson 2002, Mol Pharmacol 62, 433-438).
  • ambroxol also blocks voltage-dependent calcium channels in rat neuronal cultures in concentrations of 10 to 1000 / M. Neurons from the posterior root ganglia of adult rats were prepared and taken in short-term culture. The cell was examined electrophysiologically using the patch clamp technique (voltage clamp), and the current flow through voltage-dependent calcium channels after electrical stimulation (voltage jumps from -80 mV to 0 mV holding potential for 50 ms) was measured in the absence and presence of ambroxol.
  • Lonotropic glutamate receptors from the AMPA subtype are also essential for excitatory neurotransmission.
  • HEK 293 cells which heterologously express human GluR1 / 2 receptors
  • ambroxol surprisingly inhibits glutamate-induced membrane currents in the concentration range from 30-1000 / M.
  • HEK 293 cells expressing functional recombinant human GluR1 / 2 receptors were examined electrophysiologically using the patch-clamp technique (voltage clamp). The application of 1 mM glutamate (for 1 s at a holding potential of -80 mV) induced membrane currents that were inhibited by co-application of ambroxol
  • Ambroxol can be used alone or in combination with other pharmacologically active substances. Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders. Appropriate tablets.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, Disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate are obtained.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, Disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate are obtained.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. You can also use suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example
  • Injection solutions are commonly used e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as
  • Alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid are prepared and filled into injection bottles or ampoules.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • a therapeutically effective daily dose is between 30 mg to 4000 mg, preferably from 150 mg to 3000 mg, particularly preferably from 350 mg to 2500 mg, particularly preferably from 500 mg to 2000 mg, of ambroxol per adult.
  • Ambroxol, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
  • Magnesium stearate mixes and compresses the mixture into tablets of a suitable size.
  • Ambroxol, corn starch, milk sugar and polyvinyl pyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is pressed through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve.
  • the dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished coated tablets are polished with wax.
  • Ambroxol and corn starch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Ambroxol is dissolved in water at its own pH or, if necessary, at pH 4.5 to 5.5, and mannitol is added as the isotonan.
  • the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into injection bottles under aseptic conditions, which are then sealed with rubber stoppers and autoclaved.
  • the hard fat is melted.
  • Ambroxol is dispersed homogeneously at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.
  • Distilled water is heated to 70 ° C. This is while stirring Hydroxyethyl cellulose dissolved. After adding sorbitol solution and glycerol, the mixture is cooled to room temperature. Sorbic acid, aroma and ambroxol are added at room temperature. Evacuation is carried out with stirring to vent the suspension.
  • the ingredients are processed into an ointment in the usual way.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tinnitus und anderen otologischen Störungen.

Description

Ambroxol für die Behandlung von Tinnitus
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tinnitus und anderen otologischen Störungen, beispielsweise Hyperacusis, Morbus Meniere oder Endolymph-Hydrops.
Hintergrund der Erfindung
Der Wirkstoff Ambroxol ( trans-4-(2-Amino-3,5-dibrombenzylamino)-cyclohexanol) ist ein bekanntes Lokalanaesthetikum, Antitussivum und Expektorant. Darüber hinaus ist die Wirkung von Ambroxol als Natriumkanalblocker in der Literatur (Society for Neuroscience Abstracts, 2000, Vol.26, No. 1-2) beschrieben. Natriumkanalblocker sind in erster Linie als Lokalanästhetika bekannt. Aus dem Stand der Technik ist bekannt, dass einzelne Natriumkanalblocker positiv bei Tinnitus wirken können (wie z. B. Lidocain, Hartigh et al. 1993, Clin. Pharm. and Ther. 54, 415-420).
Für die Behandlung von Tinnitus werden neben Natriumkanalblockem auch Calciumkanalblocker diskutiert (Davies, Knox und Donaldson, British Journal of Audology 28: 125ff, 1994; Shulman, International Tinnitus Journal 3: 77ff, 1997). Es werden Antagonisten von ionotropen Glutamatrezeptoren, insbesondere von AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionat) Rezeptoren, zur Behandlung von Tinnitus (Shulman 1997, Int. Tin. J 3, 77-93) empfohlen, jedoch bisher nicht in dieser Indikation eingesetzt. Die Einnahme bisher bekannter Natriumkanalblocker im Rahmen der Indikation Tinnitus ist häufig mit zentralnervösen und cardiovasculären Nebenwirkungen verbunden.
Eine für den Patienten vorteilhafte orale Einnahme des Medikaments ist im Falle von beispielsweise Lidocain nicht möglich. Hier ist eine intravenöse Verabreichung erforderlich.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung einen Wirkstoff für die
Behandlung von otologischen Störungen, beispielsweise von Tinnitus, Hyperacusis, Morbus Meniere oder Endolymph-Hydrops, insbesondere von Tinnitus, bereitzustellen, welcher keine oder nur unwesentliche zentralnervöse und kardiovasculäre Nebenwirkungen aufweist. Zusätzlich sollte der bereitzustellende Wirkstoff für eine orale Gabe geeignet sein.
Beschreibung der Erfindung Überraschender Weise zeigt Ambroxol eine sehr gute Wirkung bei der Behandlung von otologischen Störungen, insbesondere von Tinnitus, die u.a. auf einer Blockade übermäßig stark aktivierter spannungsabhängiger Natriumkanäle beruht. Bei einer pharmazeutisch wirksamen Dosis treten keine zentralnervösen und kardiovasculären Nebenwirkungen auf. Überraschenderweise zeigt Ambroxol auch sehr gute Wirkungen als Caiciumkanalblocker und als AMPA-Rezeptor Antagonist, welche eine ideale Ergänzung der Behandlung von Tinnitus darstellen.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur systemischen Behandlung von otologischen Störungen, vorzugsweise Tinnitus, Hyperacusis, Morbus Meniere oder Endolymph-Hydrops, besonders bevorzugt Tinnitus.
Bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tinnitus.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung, vorzugsweise in Form einer Tablette, enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze.
Weiterhin bevorzugt ist die oben beschriebene Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, wobei Ambroxol in einer Tagesdosis von 30 mg bis 4000 mg, vorzugsweise von 150 mg bis 3000 mg, besonders bevorzugt von 350 mg bis 2500 mg, insbesondere bevorzugt von 500 mg bis 2000 mg, eingesetzt wird. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperacusis, Morbus Meniere oder Endolymph-Hydropsy.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe der Calciumkanal-Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, insbesondere Glutamatrezeptor Antagonisten vom NMDA- oder AMPA-Subtyp, CGRP Agonisten, CGRP Antagonisten, Anticonvulsantien vom Baclofentyp und Osmoregulatoren, beispielsweise Mannitol, Glyceri und Frusemid.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, Antidepressiva, Calciumkanal-Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, insbesondere Glutamatrezeptor Antagonisten vom NMDA- oder AMPA-Subtyp, CGRP Agonisten, CGRP Antagonisten, Anticonvulsantien vom Baclofentyp, Osmoregulatoren, beispielsweise Mannitol, Glycerin oder Frusemid, Natriumkanalblocker, Antikonvulsiva, beispielsweise Barbiturate oder Benzodiazepine, Antiarrhythmika und Neuroprotektiva.
Bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem oder mehreren Analgetika, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Opioiden, nicht-steroidalen Analgetika, Gabapentin und alpha-adrenergen Agonisten.
Unter der Bezeichnung Ambroxol sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl die Base Ambroxol, als auch deren Solvate oder Hydrate zu verstehen, vorzugsweise die Base Ambroxol.
Zur Salzbildung von Ambroxol geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure, vorzugsweise Salzsäure. Die erfindungsgemäße Wirkung von Ambroxol soll durch nachfolgende Beispiele erläutert werden. Diese dienen lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung und sind nicht als limitierend anzusehen.
Ambroxol hemmt verschiedene neuronale Natriumkanalsubtypen, wobei die halbmaximale Hemmung von zentral expremierten Kanälen bei 111 μWΛ liegt (Weiser und Wilson 2002, Mol Pharmacol 62, 433-438).
Spannungsabhängige Calciumkanäle spielen eine wichtige Rolle bei der
Neurotransmission. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Ambroxol ebenfalls spannungsabhängige Calciumkanäle in Neuronenkulturen aus der Ratte in Konzentrationen von 10 bis 1000 /M blockiert. Es wurden Neuronen aus Hinterwurzelganglien adulter Ratten präpariert und in Kurzzeitkultur genommen. Die Zelle wurden elektrophysiologisch mit der Patch-Clamp Technik (Spannungsklemme) untersucht, und der Stromfluß durch spannungsabhängige Calciumkanäle nach elektrischer Stimulation (Spannungssprünge von -80 mV auf 0 mV Haltepotential für 50 ms) in Abwesenheit und Gegenwart von Ambroxol gemessen.
lonotrope Glutamatrezeptoren vom AMPA Subtyp sind ebenfalls essentiell für die exzitatorische Neurotransmission. In HEK 293 Zellen, die heterolog humane GluR1/2 Rezeptoren expremieren, inhibiert Ambroxol überraschenderweise Glutamat- induzierte Membranströme im Konzentrationsbereich von 30-1000 /M. HEK 293 Zellen, die funktioneil rekombinante humane GluR1/2-Rezeptoren expremiertei wurden elektrophysiologisch mit der Patch-Clamp Technik (Spannungsklemme) untersucht. Die Applikation von 1 mM Glutamat (für 1 s bei einem Haltepotential von -80 mV) induzierte Membranströme, die durch Coapplikation von Ambroxol gehemmt wurden
Ambroxol kann allein oder in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten. können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise
Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicherweise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie
Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 30 mg bis 4000 mg, vorzugsweise von 150 mg bis 3000 mg, besonders bevorzugt von 350 mg bis 2500 mg, insbesondere bevorzugt von 500 mg bis 2000 mg, Ambroxol pro Erwachsenem.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette Ambroxol 800 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 20 mg Magnesiumstearat 10 mg
Ambroxol, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.
B) Tabletten pro Tablette Ambroxol 800 mg Maisstärke 190 mg Milchzucker 55 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 20 mg . Natrium-carboxymethylstärke 30 mg Magnesiumstearat 10 mg Ambroxol, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das
Magnesiumstearat, vermischt und verpresst das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee Ambroxol 500 mg Maisstärke 45 mg Milchzucker 30 mg Polyvinylpyrrolidon 5 mg Magnesiumstearat 5 mg
Ambroxol, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem
Durchmesser von 11 mm gepresst. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel Ambroxol 250 mg Maisstärke 268,5 mg Magnesiumstearat 1 ,5 mg
Ambroxol und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt. E) Parenterale Lösung
Ambroxol 500 mg Citronensäure-Monohydrat 100 mg Natriumhydroxid 35 mg Mannit 1500 mg Aqua pro inj. 50 ml
Ambroxol wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 4,5 bis 5,5 in Wasser gelöst und mit Mannit als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Injektionsflaschen abgefüllt, die anschließend mit Gummistopfen verschlossen und autoklaviert werden.
F) Suppositorien Ambroxol 450 mg Adeps solidus 1650 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird Ambroxol homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
G) orale Lösung Ambroxol 150 mg Hydroxyethylcellulose 50 mg Sorbinsäure 5 mg Sorbit (70%ig) 600 mg Glycerin 200 mg Aroma 15 mg Wasser ad 10 ml
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Ambroxol zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.
H) Salbe Zusammensetzung g/100 g Salbe Ambroxol 20g Natriumdisulf it 0,1 g Cetylalkohol 10 g Stearylalkohol 10 g Weiße Vaseline 5 g Parfümöl q.s. Destilliertes Wasser ad 100 g
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.

Claims

Patentansprüche
1 . Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur systemischen Behandlung von otologischen Störungen.
2. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tinnitus.
3. Verwendung einer oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze gemäß Anspruch 1 oder 2.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, dass Ambroxol in einer Tagesdosis von 30 mg bis 4000 mg eingesetzt wird.
5. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperacusis, Morbus Meniere oder Endolymph-Hydropsie .
6. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe der Calciumkanal-Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, CGRP Agonisten, CGRP Antagonisten, Anticonvulsantien vom Baclofentyp und Osmoregulatoren.
7. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Analgetika, Antidepressiva, Calciumkanal-Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, CGRP Agonisten, CGRP Antagonisten, Anticonvulsantien vom Baclofentyp, Osmoregulatoren, Natriumkanalblocker, Antikonvulsiva, Antiarrhythmika und Neuroprotektiva.
8. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kombination mit einem oder mehreren Analgetica, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Opioiden, nicht-steroidalen Analgetika, Gabapentin und alpha-adrenergen Agonisten.
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