EP1562892A1 - Neue dihydroxy-methyl-phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue dihydroxy-methyl-phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
EP1562892A1
EP1562892A1 EP03773711A EP03773711A EP1562892A1 EP 1562892 A1 EP1562892 A1 EP 1562892A1 EP 03773711 A EP03773711 A EP 03773711A EP 03773711 A EP03773711 A EP 03773711A EP 1562892 A1 EP1562892 A1 EP 1562892A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
compounds
ethyl
formula
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03773711A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thierry Bouyssou
Frank Buettner
Ingo Konetzki
Sabine Pestel
Andreas Schnapp
Hermann Schollenberger
Kurt Schromm
Claudia Heine
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1562892A1 publication Critical patent/EP1562892A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to compounds of general formula 1
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 can have the meanings given in the claims and in the description, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular for the treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases.
  • Betamimetics ( ⁇ -adrenergic substances) are known from the prior art. In this regard, reference is made, for example, to the disclosures of US 4647563, US 4581367, US 4378361, US 4341778, US 3969410 and US 3657244. Betamimetics can be used in a variety of therapeutic areas.
  • beta mimetics which are not only extremely potent but are also characterized by a high degree of selectivity towards the ⁇ 2 adrenoceptor.
  • R 2 , R 3 and R 4 the same or different hydrogen, -C-C alkyl, -OH,
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 , R 3 and R 4 identical or different, hydrogen, methyl, ethyl, -OH, methoxy, ethoxy, -CH 2 F, -CH 2 C1, -CH 2 Br, -CH 2 CH 2 F, -CH 2 CH 2 C1, -CH 2 CH 2 Br,
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 , R 3 and R 4 identical or different, hydrogen, methyl, ethyl, -OH, methoxy, ethoxy, -CH 2 F, -CH 2 CH 2 F, -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH, - CH 2 OMethyl, -CH 2 CH 2 OMethyl, -CH 2 OEthyl, -CH 2 CH 2 OEthyl, -CF 3 or -CHF 2 mean.
  • n is 1 or 2, preferably 1;
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 , R 3 and R 4 identical or different, denote hydrogen, methyl, ethyl, -OH, methoxy, ethoxy, -CF 3 or -CHF 2 .
  • n 1 or 2, preferably 1;
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 , R 3 and R 4 identical or different, denote hydrogen, methyl, ethyl, -OH, or -CF 3 .
  • n is 1 or 2, preferably 1;
  • R 1 is methyl or ethyl;
  • R 2 , R 3 and R 4 identical or different, represent hydrogen, methyl or -OH.
  • R 1 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen, methyl or -OH.
  • the radicals R 2 , R 3 and R 4 can have the same or different meanings.
  • the radicals R 2 , R 3 and R 4 if they are not hydrogen, can each be arranged ortho, meta or para with respect to the linkage to the benzylic “-CH 2 ” group.
  • R 1 is methyl and the radicals R 2 , R 3 and R 4 can have the meanings mentioned above.
  • R 4 can in each case be arranged ortho, meta or para with respect to the linkage to the benzylic “-CH” group. Those compounds in this group in which the radical R has an ortho configuration are preferred.
  • the invention relates to the respective compounds of formula 1, optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
  • salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotate and hydratate benzate, p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate.
  • the salts of hydrochloric acid, methanesulfonic acid, benzoic acid and acetic acid are particularly preferred according to the invention.
  • the compounds of general formula 1 can optionally be used in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates. If the compounds are used in enantiomerically pure form, the R enantiomers are preferably used.
  • the individual enantiomers of the compounds according to the invention can be obtained from the racemates by methods known in the art (e.g. chromatography on chiral phases etc.).
  • the alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl or butyl. Abbreviations Me, Et, Prop or Bu may also be used to denote the groups methyl, ethyl, propyl or butyl. Unless otherwise described, the definitions propyl and butyl encompass all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec. Butyl and tert-butyl, etc.
  • alkylene groups are branched and unbranched double-bonded alkyl bridges with 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methylene, ethylene, n-propylene or n-butylene.
  • alkyloxy groups (or also -O-alkyl groups) are branched and unbranched alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms which are linked via an acidic atom. Examples include: methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy. To designate the groups
  • MeO-, EtO-, PropO- or BuO- are also used where appropriate, methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • the definitions propyloxy and butyloxy encompass all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyloxy includes n-propyloxy and iso-propyloxy
  • butyloxy includes iso-butyloxy, sec. Butyloxy and tert-butyloxy, etc.
  • alkoxy may also be used instead of the term alkyloxy.
  • methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy are also used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless stated otherwise, fluorine and bromine are preferred halogens.
  • the compounds according to the invention can be prepared analogously to procedures already known in the prior art. Suitable manufacturing processes are known, for example, from US 3969410 and US 3657244, to which reference is made here in full.
  • Example 1 4- ⁇ 2-
  • Platinum (IV) oxide is hydrogenated at room temperature and normal pressure.
  • the catalyst is suctioned off and the filtrate is freed from the solvent.
  • the crude product is recrystallized from ethyl acetate, filtered off and washed.
  • Example 3 4- (2-ri.l-dimethyl-2- (2.4.6-trimethyl-phenyl) -ethylaminol-l-hydroxy-ethyl
  • the compounds of general formula 1 are distinguished by a wide range of possible uses in the therapeutic field. To be emphasized are those possible uses for which the compounds of formula 1 according to the invention can preferably be used as beta-mimetics due to their pharmaceutical activity.
  • inflammatory and obstructive respiratory diseases preferably the therapy of asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease), the inhibition of premature contractions in obstetrics (tocolysis), the restoration of the sinus rhythm in the heart with atrioventricular block, and the elimination of bradycal arrhythmias
  • Antiarrhythmic therapy for circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) and the treatment of itching and inflammation of the skin.
  • One aspect of the present invention relates to the use of the compounds of general formula 1 as medicaments. Another aspect of the present invention relates to the use of the compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which therapeutically effective doses of a beta-mimetic can develop a therapeutic benefit.
  • compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases, particularly preferably of asthma or COPD, for the inhibition of premature contractions in obstetrics (tocolysis), for the restoration of the sinus rhythm in the heart atrio-ventricular block, for the elimination of bradycal arrhythmias, for the treatment of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) and for the treatment of itching and inflammation of the skin.
  • compounds of the general formula 1 for the production of a medicament for the treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases, particularly preferably for the treatment of asthma or COPD.
  • the compounds of general formula 1 can be used on their own or in combination with other active compounds of formula 1 according to the invention. If appropriate, the compounds of the general formula 1 can also be used in combination with other pharmacologically active compounds. These are in particular anticholinergics, possibly other betamimetics, antiallergics, PDE IV inhibitors, PAF antagonists, leukotriene antagonists and steroids, and combinations of active substances thereof.
  • anticholinergics examples include ipratropium bromide, oxitropium bromide and, in particular, tiotropium bromide.
  • Pharmaceutical combinations which, in addition to the compounds of formula 1 according to the invention, contain tiotropium bromide, optionally in the form of one of its solvates or hydrates, as a further active ingredient are particularly preferred according to the invention.
  • Tiotropium bromide is particularly preferably used in the form of its monohydrate, in particular in the form of its crystalline monohydrate. This crystalline monohydrate is described in detail in WO 02/30928.
  • corticosteroids which can optionally be used in combination with the compound of formula 1, are understood to mean compounds which are selected from the group consisting of flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide,
  • the corticosteroids are preferably selected from the group consisting of flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide and dexametasone, here the budesonide, fluticasone, mometasone and ciclesonide, in particular the budesonasone and one Importance.
  • steroids is used in the context of the present patent application instead of the term corticosteroids.
  • Reference to steroids in the context of the present invention includes reference to salts or derivatives which can be formed by the steroids.
  • salts or derivatives are: sodium salts, sulfobenzoates, phosphates, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate or Furoate. If necessary, the corticosteroids can also be present in the form of their hydrates.
  • dopamine agonists which can optionally be used in combination with the compound of formula 1, are understood to mean compounds which are selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole , Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid and Viozan.
  • dopamine agonists preference is given to using dopamine agonists as combination partners with the compound of the formula 1, which are selected from the group consisting of pramipexole, talipexole and viozan, pramipexole being of particular importance.
  • a reference to the above-mentioned dopamine agonists includes a reference to their optionally existing pharmacologically acceptable acid addition salts and, if appropriate, their hydrates.
  • the physiologically acceptable acid addition salts which can be formed by the above-mentioned dopamine agonists are understood to mean, for example, pharmaceutically acceptable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid and are maleic acid.
  • antiallergics which can be used according to the invention as a combination with the compound of the formula 1 are epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, cexchlo ⁇ heniramine, pheniramine Doxylamine, Chlo ⁇ henoxamine, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin and Meclozin.
  • Preferred antiallergics which can be used in the context of the present invention in combination with the compound of formula 1 are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, ebastine, desloratidine and mizolastine, with epinastine and desloratidine are particularly preferred.
  • a reference to the abovementioned antiallergics includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist.
  • PDE-IV inhibitors which can be used according to the invention as a combination with the compound of formula 1
  • compounds which are selected from the group consisting of Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A and AWD-12-281.
  • Preferred PDE-IV inhibitors are selected from the group consisting of enprofylline, roflumilast, Ariflo and AWD-12-281, with AWD-12-281 being particularly preferred as a combination partner with the compound of the formula I_ according to the invention.
  • a reference to the PDE-IV inhibitors mentioned above includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist.
  • the physiologically tolerable acid addition salts which can be formed by the abovementioned PDE-IV inhibitors are understood as pharmaceutically tolerable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid , Citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the salts selected from the group consisting of acetate, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and methanesulfonate are preferred in this context.
  • Suitable forms of application for applying the compounds of the formula j. are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, powders, etc.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight, of the total composition .
  • Corresponding tablets can be made, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliary substances, for example inert diluents, such as
  • the tablets can also consist of several layers.
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, it being possible to use the auxiliaries mentioned above for the tablets.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, for example flavorings, such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending agents or thickening agents, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Solutions are made in the usual way, e.g. with the addition of isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, when using water as a diluent, organic solvents can optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • isotonants e.g. with the addition of isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, when using water as a diluent, organic solvents can optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries are water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (for example petroleum fractions), oils of vegetable origin (for example peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (for example ethanol or glycerol), carriers such as natural rock meal (for example kaolins, Clays, talc, chalk) synthetic rock flour (e.g. highly disperse silicic acid and silicates), sugar (e.g. cane, milk and glucose) emulsifiers (e.g. lignin, Sufitabl eyes, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).
  • paraffins for example petroleum fractions
  • oils of vegetable origin for example peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols for example ethanol or glycerol
  • carriers such as natural rock meal (for example kaolins, Clays, tal
  • the tablets can of course also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like, in addition to the carrier substances mentioned.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
  • Inhalable dosage forms are inhalable powders, metered-dose aerosols containing propellant gas, or propellant-free inhalation solutions.
  • propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions.
  • Inhalable powders which can be used according to the invention can contain 1 either alone or in a mixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries. If the active ingredients 1 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries, the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides ( e.g. dextrans), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), salts (e.g. sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another.
  • monosaccharides e.g. glucose or arabinose
  • disaccharides e.g. lactose, sucrose, maltose
  • oligo- and polysaccharides e.g. dextrans
  • Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, in particular, but not exclusively, in the form of their hydrates.
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If necessary, it may seem sensible to add finer excipient fractions to the excipients mentioned above add average particle size of 1 to 9 ⁇ m. The latter finer excipients are also selected from the group of excipients that can be used.
  • micronized active ingredient 1 preferably with an average particle size of 0.5 to 10 ⁇ m, particularly preferably 1 to 5 ⁇ m, is admixed with the excipient mixture.
  • Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing and by finally mixing the constituents are known from the prior art.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied using inhalers known from the prior art.
  • Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention may contain 1 dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • 1 can be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, where 1 can either be both dissolved, both dispersed or in each case only one component dissolved and the other dispersed.
  • propellant gases which can be used to produce the inhalation aerosols are known from the prior art.
  • Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and mixtures thereof.
  • the inhalation aerosols containing propellant gas can also contain further constituents such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and agents for adjusting the pH. All of these components are known in the art.
  • the active compounds 1 according to the invention can also be applied in the form of propellant-free inhalation solutions and inhalation suspensions.
  • a solvent aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions are suitable for this.
  • the solvent can only be water or it is a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70 percent by volume, in particular up to 60 percent by volume and particularly preferably up to 30 percent by volume.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions or suspensions containing 1 are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, using suitable acids. Acids selected from inorganic or organic acids can be used to adjust this pH. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid,
  • Nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active ingredients. Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids. If appropriate, mixtures of the acids mentioned can also be used, in particular in cases of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, e.g. as flavors, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or
  • hydrochloric acid is particularly preferably used to adjust the pH.
  • EDTA editic acid
  • sodium edetate sodium edetate
  • the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, particularly preferably below 20 mg / 100 ml.
  • Inhalation solutions in which the sodium edetate content is 0 to 10 mg / 100 ml are generally preferred.
  • Co-solvents and / or other auxiliary substances can be added to the propellant-free inhalation solutions.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • alcohols - in particular isopropyl alcohol glycols - in particular propylene glycol
  • polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • pharmacologically acceptable substance that is not an active ingredient, but can be formulated together with the active ingredient (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation.
  • These substances preferably have no or no significant or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the desired therapy.
  • auxiliaries and additives include, for example, surface-active substances, such as, for example, soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives which guarantee or extend the useful life of the finished pharmaceutical formulation, flavors, vitamins and / or other known in the art
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.
  • the preferred auxiliary substances include antioxidants, such as, for example, ascorbic acid, unless already used for adjusting the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins or provitamins occurring in the human organism.
  • Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs. Suitable preservatives are those known from the prior art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate from those known from the prior art
  • the preservatives mentioned above are preferably contained in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, particularly preferably between 5 and 20 mg / 100 l.
  • preferred formulations only contain benzalkonium chloride and sodium edetate.
  • sodium edetate is dispensed with.
  • the dosage of the compounds according to the invention is of course strongly dependent on the type of application and the disease to be treated.
  • the compounds of formula 1 When administered by inhalation, the compounds of formula 1 are highly effective even at doses in the ⁇ g range. Even above the ⁇ g range, the compounds of formula 1 can be used expediently. The dosage can then be in the gram range, for example.
  • Another aspect of the present invention relates to the above-mentioned pharmaceutical formulations as such, which are characterized by a content of a compound of the formula 1, particularly preferably the above-mentioned inhalable pharmaceutical formulations.
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is pressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved.
  • the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, the mixture is mixed and pressed into tablets of a suitable size.
  • Active ingredient 1 40 mg sodium chloride 50 mg
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added as an isotonic agent.
  • the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed.
  • the ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.
  • Sorbitan trioleate 0.1 monofluorotrichloromethane
  • TG134a TG227 2: l ad 100
  • the suspension is filled into a conventional aerosol container with a metering valve. 50 ⁇ l of suspension are preferably dispensed per actuation. If desired, the active ingredient can also be dosed in higher amounts (for example 0.02% by weight).
  • This solution can be prepared in the usual way.
  • the inhalable powder is produced in the usual way by mixing the individual components.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R1, R2, R3 und R4 die in den Ansprüc hen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen.

Description

NEUE DIHYDROXY-METHYL-PHENYL-DERIVATE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1
worin die Reste R1, R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen.
Hintergrund der Erfindung Betamimetika (ß-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Diesbezüglich sei beispielsweise auf die Offenbarungen der US 4647563, US 4581367, US 4378361, US 4341778, US 3969410 und US 3657244 verwiesen. Betamimetika können in einer Vielzahl von therapeutischen Anwendungsgebieten sinnvoll eingesetzt werden.
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, daß die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei. Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, daß der Patient sich relativ schnell an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann. Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können. Es ist insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines einmal täglich applizierbaren Arzneimittels eingesetzt werden können. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Betamimetika, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines einmal täglich applizierbaren Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen verwendet werden können.
Neben den vorstehend genannten Aufgaben ist es ferner Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Betamimetika bereitzustellen, die nicht nur außerordentlich potent sondern ferner durch ein hohes Maß an Selektivität gegenüber dem ß2-Adrenozeptor gekennzeichnet sind.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß die vorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel 1
woπn n 1, 2 oder 3; R1 -C*-C -Alkyl;
R2, R3 und R4, gleich oder verschieden Wasserstoff, -Cι-C -Alkyl, -OH,
-0-C*-C4-Alkyl, -C*-C4-Alkylen-Halogen, -Cι-C4-Alkylen-OH, -Cι-C4-Alkylen-O-Cι-C -Alkyl, -CF3, -CHF2, -NH2, -NH(C*-C4-Alkyl), -N(Cι-C4-Alkyl)2, Halogen, -COOH, -COO-C--C4-Alkyl, -NHCO-Cι-C4-Alkyl, -NHSO2-C*-C4-Alkyl oder -S02NH2 bedeuten. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin n 1 oder 2;
R1 Methyl oder Ethyl;
R2, R3 und R4, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -OH, Methoxy, Ethoxy, -CH2F, -CH2C1, -CH2Br, -CH2CH2F, -CH2CH2C1, -CH2CH2Br,
-CH OH, -CH2CH2OH, -CH2OMethyl, -CH2CH2OMethyl, -CH2OEthyl, -CH CH2OEthyl, -CF3, -CHF2, -NH2, -NHMethyl, -NHEthyl, -N(Methyl)2, -N(Ethyl)2, Fluor, Chlor, Brom, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -NHCO-Methyl, -NHCO-Ethyl, -NHSO2-Methyl oder -NHSO2-Ethyl bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, worin n 1 oder 2;
R1 Methyl oder Ethyl; R2, R3 und R4, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -OH, Methoxy, Ethoxy, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OMethyl, -CH2CH2OMethyl, -CH2OEthyl, -CH2CH2OEthyl, -CF3 oder -CHF2 bedeuten.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind femer Verbindungen der Formel 1, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1 ;
R1 Methyl oder Ethyl;
R2, R3 und R4, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -OH, Methoxy, Ethoxy, -CF3 oder -CHF2 bedeuten.
Femer sind erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung Verbindungen der Formel 1, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1 ;
R1 Methyl oder Ethyl; R2, R3 und R4, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -OH, oder -CF3 bedeuten.
Besonders bevorzugt sind fe er Verbindungen der Formel 1, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1; R1 Methyl oder Ethyl; R2, R3 und R4, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl oder -OH bedeuten.
Von erfindungsgemäß gleichrangiger Bedeutung sind schließlich Verbindungen der Formel 1, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1;
R1 Methyl oder Ethyl;
R2 Wasserstoff;
R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl oder -OH bedeuten.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können die Reste R2, R3 und R4 die gleichen oder verschiedene Bedeutungen aufweisen. In den Verbindungen können die Reste R2, R3 und R4, sofern sie nicht Wasserstoff bedeuten, jeweils ortho, meta oder para bezüglich der Verknüpfung zur benzylischen "-CH2"-Gruppe angeordnet sein.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Fromel 1, in denen R1 Methyl und die Reste R2, R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
Von besonderem Interesse sind ebenso Verbindungen der Fromel 1, in denen R1 Methyl, R2 Hydroxy und die Reste R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
Von besonderem Interesse sind fe er Verbindungen der Formel 1, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1, R3 Wasserstoff, und die Reste R2 und R4 die oben genannten Bedeutungen, aber nicht Wasserstoff haben können. In diesen Verbindungen kann der Rest R4 jeweils ortho, meta oder para bezüglich der Verknüpfung zur benzylischen "-CH "-Gruppe angeordnet sein. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen dieser Gruppe, in denen der Rest R ortho-Konfiguration aufweist.
Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung sind beispielsweise die folgenden Verbindungen der Formel 1:
- 4-{2-[l,l-Dimethyl-2-(2,6-di-methyl-4-hydroxy-phenyl)-ethylamino]-l-hydroxy- ethyl } -3-methyl-benzol- 1 ,2-diol;
- 4-{2-[l,l-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-3- methyl-benzol-l,2-diol. Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Unter Säureadditionssalzen mit parmakologisch unbedenklichen Säuren werden dabei beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Methansulfonsäure, der Benzoesäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate zur Anwendung gelangen. Werden die Verbindungen in enantiomerenreiner Form eingesetzt, werden bevorzugt die R-Enantiomere eingesetzt. Die einzelnen Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich aus den Racematen nach im Stand der Technik bekannten Verfahren erhalten (z.B. Chromatographie an chiralen Phasen etc.).
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n- Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc.
Als Alkylengruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, n-Propylen oder n-Butylen. Als Alkyloxygruppen (oder auch -O-Alkylgruppen) werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlen Stoff atomen bezeichnet, die über ein Sauers toffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen
Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfaßt iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert.-Butyloxy etc.. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor und Brom als bevorzugte Halogene.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen. Geeignete Herstellverfahren sind beispielsweise aus der US 3969410 und der US 3657244 bekannt, auf die an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
Beispiel 1: 4-{2-|"l,l-Dimethyl-2-(2.6-di-methyl-4-hydroxy-phenyl)-ethylaminol-l- hvdroxy-ethvU-3-methyl-benzol-l,2-diol
a) 2-ri,l-Dimethyl-2-(2.6-dimethyl-hvdroxy-phenyl)-ethylamino1-l-(3.4-dibenzyloxy-2- methyl-phenvD-ethanon
14 g 2-Hydroxy-2-ethoxy-l-oxo-l-(2-methyl-3,5-dibenzyloxyphenyl)-ethan und 8.5 g 1,1- Dimethyl-2-(2,6-dimethyl-4-acetyloxy-phenyl)-ethylamin werden 3 Stunden bei 50-60°C in 150 mL Ethanol geruht. Nach Abkühlung auf 10°C wird mit 5 g Natriumborhydrid versetzt und eine Stunde gerührt. Anschließend setzt man etwas Aceton zu und läßt über weitere 30 Minuten rühren. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat versetzt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit etherischer Salzsäure sauer gestellt. Das auskristallisierende Hydrochlorid wird abfiltriert und in Methanol/Wasser umgefällt.
Ausbeute: 10 g (50%, Hydrochlorid); Schmp. = 214-216°C (Zersetzung).
b) 4-{2-ri,l-Dimethyl-2-(2.6-dimethyl-4-hvdroxy-phenyl)-ethylaminol-l-hydroxy- . ethyl )-3-methyl-benzol-l,2-diol 7 g 2-[l,l-Dimethyl-2-(2,6-dimethyl-hydroxy-phenyl)-ethylamino]-l-(3,4-dibenzyloxy-2- methyl-phenyl)-ethanon hydrochlorid in 125 mL Methanol werden unter Verwendung von 2 g Palladium auf Kohle (5%ig) hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der dabei auskristallisierende Feststoff wird in Acetonitril verrührt, abgesaugt und gewaschen. Ausbeute: 3.5 g (Hydrochlorid); Schmp. = 182-183°C (Zersetzung).
Beispiel 2: 4-r2-(l,l-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino)-l-hydroxy-ethyl1-3-methyl-benzol- 1.2-diol
a) 2-(l,l-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino)-l-(3.4-dibenzyloxy-2-methyl-phenyl)-ethanon 36.5 g α-Brom-3,4-dibenzyloxy-2-methyl-acetophenon, 14 g l,l-Dimethyl-2-o-tolyl- ethylamin und 15 g Natriumcarbonat werden zusammengegeben und zwei Stunden in 200 mL Acetonitril refluxiert. Anschließend werden die anorganischen Salze abfiltriert und das Filtrat mit 100 mL Wasser und 10 mL konz. Salzsäure versetzt. Das ausfallende Produkt wird abgesaugt und gewaschen.
Ausbeute: 27 g (58%, Hydrochlorid); Schmp. = 190-195°C. b) 2-(l.l-DimethyI-2-o-tolyl-ethylamino)-l-(3.4-dihydroxy-2-methyl-phenyl)-ethanon 27 g des vorstehend aufgeführten Ketons werden in 250 mL Methanol gelöst und mit Palladium(II)chlorid bei 60°C und 5 bar hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch berechneten Menge an Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das beim Abdestillieren des Lösungsmittels auskristallisierende Produkt, wird mit Ethylacetat verührt, abgesaugt und gewaschen. Ausbeute: 15 g (83%, Hydrochlorid).
Zur weiteren Reinigung kann das Hydrochlorid zunächst in die freie Base überführt werden. Durch Behandlung der freien Base mit konz. Salzsäure in Methanol kann dann gegebenenfalls die Titelverbindung erneut als Hydrochlorid ausgefällt werden. Schmp. = 218-225°C (Zersetzung).
c) 4-ri-(l.l-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino1-l-hvdroxy-ethvn-3-methyl-benzol-1.2-diol
8 g 2-(l,l-Dimethyl-2-o-tolyl-ethylamino)-l-(3,4-dihydroxy-2-methyl-phenyl)-ethanon hydrochlorid werden in 125 mL Methanol vorgelegt und in Gegenwart von 0.3 g
Platin(IV)oxid bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat umkristallisiert, abfiltriert und gewaschen.
Ausbeute: 6.5 g (Hydrochlorid), Schmp. = 166-169°C.
Beispiel 3: 4-(2-ri.l-Dimethyl-2-(2.4.6-trimethyl-phenyl)-ethylaminol-l-hydroxy-ethyl|-
3-methyl-benzol- 1 ,2-diol
350 mg (0.86 mmol) l-(3,4-Bis-benzyloxy-2-methyl-phenyl)-2-ethoxy-2-hydroxy-ethanon und 198 mg (1.03 mmol) l,l-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-ethylamin wurden in 3 mL Ethanol gelöst und 30 Minuten in Gegenwart von etwas Molsieb auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 33 mg (0.86 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt und man ließ 1 Stunde rühren. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat versetzt und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase vom Lösungsmittel befreit und Chromatographien. Zur Abspaltung der Benzylschutzgruppen wurde das so gewonnene Ethanolamin (364 mg) in Methanol gelöst, mit 150 mg Pearlmann-Katalysator versetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Celite® filtriert und eingeengt. Eine chromatographische Reinigung des Rückstands mit Dichlormethan und Methanol als Eluens lieferte die Zielverbindung als beigefarbenen Feststoff. Ausbeute: 179 mg (29%); Massenspektrometrie: [M + H]+ = 391.
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
Dies sind beispielsweise die Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, bevorzugt die Therapie des Asthmas oder der COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung), die Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), die Wiederherstellung des Sinusthythmus im Herzen bei atrio- ventrikulärem Block, sowie die Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen
(Antiarrhythmikum), die Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie die Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als Arzneimittel. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen therapeutisch wirksame Dosen eines Betamimetikums einen therapeutischen Nutzen entfalten können. Besonders bevorzugt ist dabei die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt von Asthma oder COPD, zur Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), zur Wiederherstellung des Sinusthythmus im Herzen bei atrio-ventrikulärem Block, zur Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen, zur Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie zur Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut. Besonders bevorzugt ist erfindungsgemäß die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist femer die vorstehend genannte Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur erfindungsgemäßen Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Es handelt sich hierbei insbesondere um Anticholinergika, gegebenenfalls andere Betamimetica, Antiallergika, PDE IV-Inhibitoren, PAF-Antagonisten, Leukotrien- Antagonisten und Steroide sowie Wirkstoffkombinationen davon.
Als Beispiele für Anticholinergika sind zu nennen das Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und insbesondere das Tiotropiumbromid. Arzneimittelkombinationen die neben den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 das Tiotropiumbromid, gegebenenfalls in Form eines seiner Solvate oder Hydrate, als weiteren Wirkstoff enthalten sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Besonders bevorzugt gelangt Tiotropiumbromid in Form seines Monohydrats, insbesondere in Form seines kristallinen Monohydrats, zur Anwendung. Dieses kristalline Monohydrat ist detailliert in der WO 02/30928 beschrieben.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Corticosteroiden, die gegebenenfalls in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide,
Rofleponide und Dexametasone. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Corticosteroide ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide und Dexametasone, wobei hier dem Budesonid, Fluticasone, Mometasone und Ciclesonide, insbesondere dem Budesonid und dem Fluticason eine besondere Bedeutung zukommt. Gegebenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung statt der Bezeichnung Corticosteroide auch nur die Bezeichnung Steroide verwendet. Eine Bezugnahme auf Steroide schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf Salze oder Derivate, die von den Steroiden gebildet werden können, mit ein. Als mögliche Salze oder Derivate werden beispielsweise genannt: Natriumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder Furoate. Gegebenenfalls können die Corticosteroide auch in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Dopamin-Agonisten, die gegebenenfalls in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan. Bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Dopamin-Agonisten als Kombinationspartner mit der Verbindung der Formel 1 eingesetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Pramipexol, Talipexol und Viozan, wobei Pramipexol eine besondere Bedeutung zukommt. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin-Agonisten schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und gegebenenfalls deren Hydrate ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten Dopaminagonisten gebildet werden können, werden beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bemsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind.
Als Beispiel für Antiallergika, die erfindungsgemäß mit der Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchloφheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chloφhenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin. Bevorzugte Antiallergika, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Ebastin, Desloratidin und Mizolastin wobei Epinastin und Desloratidin besonders bevorzugt sind. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Antiallergika schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Als Beispiel für PDE-IV-Inhibitoren, die erfindungsgemäß mit der Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Bay- 198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-11294A und AWD-12-281. Bevorzugte PDE-IV-Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo und AWD-12-281, wobei AWD-12-281 als Kombinationspartner mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel l_besonders bevorzugt ist. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten PDE-IV-Inhibitoren schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten PDE-IV-Inhibitoren gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bemsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind in diesem Zusammenhang die Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Methansulfonat.
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel j. sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie
Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbessemdes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. HilfLösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägem, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitabl äugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserem oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei der erfindungsgemäß bevorzugten Applikation der Verbindungen der Formel 1 zur Therapie von Asthma oder COPD werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen bzw. pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
Erindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können 1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff 1, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis lOμm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten In h al atoren appli zi ert werden .
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können.
Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können femer weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH- Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.
Femer kann die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffe 1 in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH- Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH- Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bemsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder
Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH- Werts verwendet.
In diesen Formulierungen kann gegebenenfalls auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese
Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ 100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis lOmg/lOOml liegt. Den treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hϊlfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen- Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte
Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten
Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/lOO l enthalten. Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und dem Wirkstoff 1 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 bereits bei Dosen im μg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten pharmazeutische Formulierungen als solche, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel 1 gekennzeichnet sind, besonders bevorzugt die vorstehend genannten inhalativ applizierbaren pharmazeutischen Formulierungen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierun εsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette Wirkstoff l 80 mg Milchzucker 160 mg Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe veφreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 1 100 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 170 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und veφreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Ampullenlösung
Wirkstoff 1 40 mg Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
D) Dosieraerosol Wirkstoff 1 0,01
Sorbitantrioleat 0,1 Monofluortrichlormethan und
TG134a : TG227 2:l ad 100 Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z.B. 0.02 Gew.-%).
E) Lösungen (in mg/lOOml)
Wirkstoff ! 300 mg
Tiotropiumbromid 50 mg
Benzalkoniumchlorid 10.0 mg
EDTA 50.0 mg
HC1 (In) ad pH 3.4
Diese Lösung kann in üblicher Art und Weise hergestellt werden.
F) Inhalationpulver Wirkstoff ! 8 μg
Tiotropiumbromid-monohydrat 7 μg
Lactose Monohydrat ad 25 mg
Die Herstellung des Inhalationspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

Claims

Patentansprüche
1) Verbindungen der allgemeinen Formel 1
woπn n 1, 2 oder 3;
R1 -C C4-Alkyl;
R2, R3 und R4, gleich oder verschieden Wasserstoff, -C*-C4-Alkyl, -OH,
-0-Cι-C4-Alkyl, -C--C -Alkylen-Halogen, -C*-C4-Alkylen-OH, -Ci- -Alkylen-O-d- -Alkyl, -CF3, -CHF2, -NH2, -NH(Cι-C4-Alkyl), -N(Cι-C -Alkyl)2, Halogen, -COOH, -COO-C--C4-Alkyl, -NHCO-Cι-C4-Alkyl, -NHSO2-C C4-Alkyl oder -SO2NH2 bedeuten.
2) Verbindungen der Formel ! nach Anspruch 1, worin n 1 oder 2;
R1 Methyl oder Ethyl;
R2, R3 und R4, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -OH, Methoxy, Ethoxy, -CH2F, -CH2C1, -CH2Br, -CH2CH2F, -CH2CH2C1, -CH2CH2Br, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OMethyl, -CH2CH2OMethyl, -CH2OEthyl, -CH2CH2OEthyl, -CF3, -CHF2, -NH2, -NHMethyl, -NHEthyl, -N(Methyl)2,
-N(Ethyl)2, Fluor, Chlor, Brom, -COOH, -COOMethyl, -COOEthyl, -NHCO-Methyl, -NHCO-Ethyl, -NHSO2-Methyl oder -NHSO2-Ethyl bedeuten.
3) Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2, worin n 1 oder 2;
R' Methyl oder Ethyl;
R > 2 , R r.3 und R , gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -OH, Methoxy, Ethoxy, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OMethyl, -CH2CH2OMethyl, -CH2OEthyl, -CH2CH2OEthyl, -CF3 oder -CHF2 bedeuten. 4) Verbindungen der Formel ! gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1 ;
R1 Methyl oder Ethyl;
R2, R3 und R4, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -OH, Methoxy, Ethoxy, -CF3 oder -CHF bedeuten.
5) Verbindungen der Formel ! gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1;
R1 Methyl oder Ethyl; R2, R3 und R4, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -OH, oder -CF3 bedeuten.
6) Verbindungen der Formel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1; R1 Methyl oder Ethyl;
R2, R3 und R4, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl oder -OH bedeuten.
7) Verbindungen der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin n 1 oder 2, bevorzugt 1; R1 Methyl oder Ethyl;
R2 Wasserstoff;
R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl oder -OH bedeuten.
8) Verbindungen der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
9) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemaäß einem der Ansprüche 1 bis 8 als Arzneimittel.
10) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen therapeutisch wirksame Dosen eines Betamimetikums einen therapeutischen Nutzen entfalten können. 11) Pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.
EP03773711A 2002-11-15 2003-11-11 Neue dihydroxy-methyl-phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel Withdrawn EP1562892A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10253220 2002-11-15
DE10253220A DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2002-11-15 Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/012566 WO2004046083A1 (de) 2002-11-15 2003-11-11 Neue dihydroxy-methyl-phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1562892A1 true EP1562892A1 (de) 2005-08-17

Family

ID=32185693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP03773711A Withdrawn EP1562892A1 (de) 2002-11-15 2003-11-11 Neue dihydroxy-methyl-phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7135500B2 (de)
EP (1) EP1562892A1 (de)
JP (1) JP2006506425A (de)
AU (1) AU2003282094A1 (de)
CA (1) CA2506109A1 (de)
DE (1) DE10253220A1 (de)
WO (1) WO2004046083A1 (de)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
KR101058696B1 (ko) * 2002-12-10 2011-08-22 바이로켐 파마 인코포레이티드 후라비바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물과방법
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
DE102004003428A1 (de) * 2004-01-23 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel
US7220742B2 (en) * 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2009504624A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アージェンタ ディスカバリー リミテッド ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルアミン誘導体およびその使用
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
BRPI0614410A2 (pt) * 2005-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int processo para preparação de betamiméticos
WO2007045477A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Human antibodies against il-13 and therapeutic uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
PT2322525E (pt) 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
JP2010508315A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
JP5290186B2 (ja) * 2006-11-15 2013-09-18 ヴァイロケム ファーマ インコーポレイテッド フラビウイルス感染症の治療または予防用のチオフェン類似体
RS51644B (sr) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. Jedinjenja i preparati kao inhibitori kanal aktivirajuće proteaze
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
AU2009203693B2 (en) 2008-01-11 2012-06-07 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
CA2727196A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
MX2011007036A (es) 2008-12-30 2011-07-20 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios.
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
EP2673277A1 (de) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4] triazolo [4, 3]pyridazinverbindungen als inhibitoren dec-met-tyrosinkinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
JP6130391B2 (ja) 2011-11-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
AU2013243097A1 (en) 2012-04-03 2014-10-09 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (de) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc Kombination von kinaseinhibitoren und verwendungen davon
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US9862711B2 (en) 2014-04-24 2018-01-09 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016024484A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
AU2020338971B2 (en) 2019-08-28 2023-11-23 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3969410A (en) 1972-01-12 1976-07-13 Boehringer Ingelheim Gmbh 1-(2'-Alkyl-3',4'-dihydroxy-phenyl)-2-(phenylalkyl-amino)-alkanols-(1) and salts thereof
DE1543372A1 (de) * 1966-10-18 1971-04-01 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von o-substituierten 3,4-Dioxyphenylalkanolaminen
US4042713A (en) 1966-10-18 1977-08-16 Boehringer Ingelheim Gmbh Pharmaceutical compositions containing a 1-(2-alkyl-3,4-dihydroxy-phenyl)-2-(phenylalkyl-amino)-alkanol-(1) and method of use
NL8501124A (nl) * 1984-04-17 1985-11-18 Glaxo Group Ltd Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.
US5223614A (en) * 1987-12-19 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Gmbh New quaternary ammonium compounds, their preparation and use
SK15382002A3 (sk) 2000-04-27 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Betamimetiká, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2004046083A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003282094A1 (en) 2004-06-15
DE10253220A1 (de) 2004-05-27
CA2506109A1 (en) 2004-06-03
US7135500B2 (en) 2006-11-14
JP2006506425A (ja) 2006-02-23
US20040138307A1 (en) 2004-07-15
WO2004046083A1 (de) 2004-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1562892A1 (de) Neue dihydroxy-methyl-phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1562603B3 (de) Neue arzneimittel zur behandlung von chronisch obstruktiver lungenerkrankung
WO2004033412A1 (de) Neue betamimetika mit verlängerter wirkungsdauer, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1911749B1 (de) Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1730126B1 (de) Neue benzoxazinonderivate als langwirksame betamimetika zur behandlung von atemwegserkrankungen
EP1761509B1 (de) Substituierte cycloalkylderivate zur behandlung von atemswegerkrankungen
EP1789394A1 (de) Hydroxy-substituierte benzkondensierte heterozyklen als betaagonisten zur behandlung von atemwegserkrankungen
EP1720546B1 (de) Neue langwirksame beta-2-agonisten, und deren verwendung als arzneimittel
DE102004001413A1 (de) 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
EP1765355B1 (de) Benzoxazine zur behandlung von atemwegserkrankungen
EP1853596B1 (de) Neue, langwirksame betamimetika zur behandlung von atemwegserkrankungen
DE10258695A1 (de) Neuer, langwirksamer Beta-agonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel
EP1856070B1 (de) Neue arzneimittel zur behandlung von atemwegserkrankungen
WO2003024440A1 (de) Salicylsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1483231A1 (de) Neue salmeterol-zimtsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE10216124A1 (de) Neue Zimtsäuresalze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10216125A1 (de) Salicylsäuresalze, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20050615

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LI LU MC NL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK

17Q First examination report despatched

Effective date: 20061110

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20070522