EP1401847A1 - Verfahren zur herstellung von $g(a) -aminophosphonsäuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von $g(a) -aminophosphonsäuren

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Publication number
EP1401847A1
EP1401847A1 EP02780837A EP02780837A EP1401847A1 EP 1401847 A1 EP1401847 A1 EP 1401847A1 EP 02780837 A EP02780837 A EP 02780837A EP 02780837 A EP02780837 A EP 02780837A EP 1401847 A1 EP1401847 A1 EP 1401847A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
aryl
acid
formula
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02780837A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christian Wulff
Stefan Orsten
Alfred Oftring
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1401847A1 publication Critical patent/EP1401847A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/409—Compounds containing the structure P(=X)-X-acyl, P(=X) -X-heteroatom, P(=X)-X-CN (X = O, S, Se)
    • C07F9/4093—Compounds containing the structure P(=X)-X-C(=X)- (X = O, S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3813—N-Phosphonomethylglycine; Salts or complexes thereof

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of ⁇ -aminophosphonic acids by reacting special hexahydrotriazine compounds with triorganyl phosphites and to intermediates for use in this process.
  • ⁇ -Aminophosphonic acids are compounds that are of great technical importance. They are used, for example, as agrochemicals, as described in DE 25 57 139, EP 480 307, as pharmaceutical intermediates, as described in US Pat. No. 5,521,179, as flame retardants, as described in DE 25 00 428, as dye intermediates, as described in EP 385 014, or as a gelate former, as described in DE 25 00 428.
  • No. 4,442,044 describes the reaction of a hexahydrotriazine of the formula 5 with a phosphorous triester to give the corresponding phosphonate compound, which is used as a herbicide.
  • No. 5,053,529 describes the production of phosphonomethylglycine by reacting the above hexahydrotriazines with phosphoric acid triggers in the presence of titanium tetrachloride and subsequently eats saponification of the product obtained.
  • the use of titanium tetrachloride significantly increases the cost of production.
  • the yields of phosphonomethylglycine are unsatisfactory.
  • EP-A-097 522 (corresponding to US 4,476,063 and US 4,534,902) describes the reaction of hexahydrotriazine 6 with an acyl halide to 10, subsequent phosphonation with a phosphoric acid triester or diester to 11 and finally saponification to phosphonomethylglycine according to the following reaction:
  • US 4,415,503 describes the reaction of the cyanomethyl-substituted hexahydrotriazine analogously to the process described in US 4,428,888. The increased formation of by-products can also be observed in this case.
  • EP 164 923 A describes an improved hydrolysis of a compound of the formula 11.
  • Glyphosate can also be obtained on the route via diketopiperazine.
  • Diketopiperazine is a simply protected glycine derivative and is therefore a potential educt which is a special enables simple phosphonomethylation.
  • the synthetic route via this compound has three major disadvantages: on the one hand only phosphonomethylglycine is accessible, on the other hand the synthesis of diketopiperazine is difficult and yields poor yields (Curtius et al., J. Prakt. Chem. 1988, 37, 176; Schöllkopf et al., Liebigs Ann. Chem.
  • Protecting groups are often used to force simple phosphonomethylation. Examples are the use of CO 2 (US 4,439,373), benzyl (US 4,921,991), carbamates (US 4,548,760), hydroxylamines (Pastor, Tetrahedron 1992, 48 (14), 45 2911), silyl (Courtois, Synth. Commun. 1991, 21 (2), 201).
  • CO 2 US 4,439,373
  • benzyl US 4,921,991
  • carbamates US 4,548,760
  • hydroxylamines Pastor, Tetrahedron 1992, 48 (14), 45 2911
  • silyl Courtois, Synth. Commun. 1991, 21 (2), 201).
  • the use of a protective group always requires two additional synthetic steps, namely the introduction and the removal of the protective group, which is always unfavorable for economic reasons, especially when the protective group cannot be recycled.
  • N-formylaminomethylphosphonic acid For the synthesis of N-formylaminomethylphosphonic acid, one can start from formamide according to EP 98159, convert it with formaldehyde into the corresponding methylol and then phosphonate with triethyl phosphite. As described above, this process leads to two problems: firstly, the use of expensive phosphite and secondly, poor yields in the phosphonomethylation of amides. An analogous implementation using benzamide is possible (US 5,041,627, WO 92/03448). Both N-benzoyl and N-formylaminomethylphosphonic acid can then be saponified to free aminomethylphosphonic acid.
  • N-acylaminomethylphosphonic acid derivatives are run through when using hexahydrotriazines as intermediates for the aminomethylphosphonic acid synthesis.
  • N-acyl triazines can be reacted with poor yields in acetic acid with PC1 (Soroka, Synthesis 1989, 7, 547).
  • this process provides a large amount of undesirable by-products such as bis (chloroethyl ether), acetyl chloride and acetic anhydride, which must be separated and possibly disposed of.
  • the use of the comparatively expensive phosphites slightly increases the yield. Good yields can be achieved if catalysts such as BF 3 are additionally used (Maier, Phosphorus, Sulfur, and Silicon 1990, 47, 361).
  • X represents CN, COOZ, CONR i R 2 or CH 2 OY,
  • Y is H or a residue that is easily interchangeable with H
  • Z represents H, an alkali metal, alkaline earth metal, Ci-Cig-alkyl or aryl, which is optionally substituted by C 1 -C 4 alkyl, N0 2 or OC 1 -C alkyl;
  • R 1 and R 2 which may be the same or different, for H or
  • radicals R 3 which may be the same or different, represent -C 18 alkyl or aryl, which is optionally substituted by -C 4 alkyl, N0 2 or OC ⁇ -C alkyl,
  • Step (a) of the process is preferably carried out in an inert organic solvent.
  • the hydrolysis of the reaction product either takes place in an aqueous / organic two-phase system, or the solvent used in step (a) is distilled off before the hydrolysis.
  • the problem with synthesis is frequently that exactly one phosphonomethyl group has to be introduced on a primary nitrogen atom.
  • syntheses should start from inexpensive starting materials and cause low manufacturing costs, but should deliver products that are as pure as possible.
  • the present invention is therefore based on the object of providing a simple and inexpensive process for the preparation of ⁇ -aminophosphonic acids, in which the product is also obtained in high purity.
  • the present invention therefore relates to a process for the preparation of ⁇ -aminophosphonic acids of the formula I:
  • R 1 has the meanings given for R 2 , except CH 2 C0 2 H,
  • R 2 is C 1 -C 20 o-alkyl, C 2 -C 2 oo-alkenyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, C 3 -C 12 heterocyclyl, aryl, N (R) 2 or OR 4 ,
  • each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocyclyl and aryl radical may have 1, 2, 3 or 4 substituents which are independently selected from Ci-Ci ⁇ -alkyl, C 3 -C 10 heterocyclyl, C0 2 R 5 , C0 2 M, SO 3 R 5 , S0 3 M, HP0 (0H) 0R 5 , HP0 (0H) 0M, CN, N0 2 , halogen, CONR 6 R 7 , NR 6 R 7 , alkoxyalkyl, Ha- logenalkyl, OH, OCOR 5 , NR 6 COR 5 unsubstituted aryl and substituted aryl which has one or two substituents which are selected independently of one another from C 1 -C 0 -alkyl, Alkoxy, halogen, N0 2 , NH 2 , OH, C0 2 H, C0 2 alkyl, OCOR 5 and
  • R 4 are hydrogen, C 2 is o-alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 3 -C ⁇ 0 -Cy- cloalkyl or aryl,
  • R 5 represents hydrogen, Ci-Ci ⁇ -alkyl, aryl or arylalkyl
  • M stands for a metal cation
  • R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen or -CC-alkyl
  • radicals R 3 may be the same or different, and are -C 18 alkyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, aryl, C 18 -C acyl or arylcarbonyl or together form a C 2 -C 3 alkylene radical can and R 3a is -C 8 -acyl or arylcarbonyl, each aryl group may have one or two substituents which are independently selected from C 1 -C 4 -alkyl, N0 2 and OC ⁇ -C-alkyl,
  • Alkyl means a straight or branched alkyl chain with preferably 1 to 20, in particular 1 to 8 carbon atoms.
  • alkyl are methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-hexyl, 2-ethylhexyl, etc.
  • Aryl is preferably phenyl and naphthyl.
  • Alkenyl means a straight or branched alkenyl chain with preferably 2 to 20 carbon atoms.
  • alkenyl examples are vinyl, allyl, 1-butenyl, oleyl, etc.
  • Halogen represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, in particular chlorine or bromine.
  • Heterocyclyl stands for a mono- or bicyclic, heterocyclic radical with 3 to 12 ring atoms, which has 1, 2 or 3 heteroatoms, which are independently selected from 0, S and N.
  • the heterocyclic radical can be saturated or unsaturated, be aromatic or non-aromatic.
  • a monocyclic radical with 5 or 6 ring atoms or a bicyclic radical with 10, 11 or 12 ring atoms is preferred.
  • heterocyclic radicals are pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, furyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, indolyl, quinolyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydrochin, tetrahydrocholine
  • the cycloalkyl radical is preferably cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the metal cation M preferably represents an alkali metal or the equivalent of an alkaline earth metal cation, in particular sodium, potassium or calcium.
  • the radicals R 2 are preferably C 8 -C 8 -alkyl, polyisobutyl, C 2 -C 2 o-alkenyl (derived from the corresponding unsaturated fatty acids), phenyl, benzyl and allyl. Phenyl and the phenyl radical in the benzyl may be substituted as indicated above. Preferred substituents are -CC 8 alkyl, halogen, N0 2 , CN, C0 2 R 5 and C0 2 M.
  • the radical R 1 of the ⁇ -aminophosphonic acid is preferably identical to the radical R 2 .
  • the triorganyl phosphites of the formula III have at least one acyl group R 3a .
  • R 3a represents C 1 -C 8 -acyl or arylcarbonyl, where each aryl radical can have one or two substituents which are selected independently of one another from C 1 -C 4 -alkyl, N0 2 and OC ⁇ -C 4 -alkyl.
  • R 3a is preferably benzoyl or acetyl.
  • the radicals R 3 can be the same or different and have the same meaning as R 3a or represent -C 8 alkyl, C 5 -C 6 cycloalkyl or aryl, where the aryl radical can have one or two substituents which are independent are selected from one another under C 1 -C 4 alkyl, N0 2 and OC 1 -C 4 alkyl.
  • the R 3 radicals can also together form C 2 -C 3 alkylene.
  • Preferred R 3 radicals are methyl, ethyl and an ethylene group formed by two R 3 radicals.
  • the present invention relates to phosphono compounds of the formula IV, in which the radicals have the meaning given above, and to their preparation in step (a) of the process according to the invention for the preparation of ⁇ -aminophosphonic acids.
  • the radical R a R 2 and R 3 has those given for R 3a . Meanings.
  • the compounds of the formula II are known and can be prepared in a known manner or analogously to known processes.
  • an amine X-CH 2 -NH 2 can be reacted with a formaldehyde source such as aqueous formalin solution or paraformaldehyde, for example by dissolving the primary amine in the aqueous formalin solution.
  • a formaldehyde source such as aqueous formalin solution or paraformaldehyde
  • the desired hexahydrotriazine can then be obtained by crystallization or evaporation of the water. This process is described in DE-A-2645085, to which reference is hereby made in full.
  • the compound of the formula II, in which X is CN, can be obtained by Strecker synthesis, ie by reacting ammonia, hydrocyanic acid and a formaldehyde source.
  • Strecker synthesis ie by reacting ammonia, hydrocyanic acid and a formaldehyde source.
  • Such a driving is described for example in US 2,823,222, to which reference is hereby made in full.
  • the compounds of the formula III can be prepared by a number of processes.
  • a first possibility is the reaction of a salt of a carboxylic acid R 3 COOH with a phosphorus trihalide, in particular phosphorus trichloride.
  • An alkali metal or alkaline earth metal salt, in particular the sodium, potassium or calcium salt, or the ammonium salt is preferably used as the carboxylic acid salt. This reaction can be carried out without using a solvent and the reaction product obtained can be used directly in step (a).
  • an inert organic solvent in particular in an ether, such as dioxane, tetrahydrofuran etc.
  • a halogenated, in particular a chlorinated or fluorinated, organic solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,2-dichloropropane, 1, 1, 1-trichloroethane, 1, 1,2-trichloroethane, 1, 1,2,2-tetrachloroethane, chlorobenzene or 1,2-dichlorobenzene, an aliphatic or aromatic hydrocarbon, such as n-octane, toluene, xylene , or nitrobenzene.
  • the same solvent is preferably used as subsequently used in step (a).
  • the use of a chlorinated hydrocarbon is particularly preferred.
  • the salt formed during the reaction for example sodium chloride when using phosphorus trichloride and the sodium salt of the carboxylic acid used, can be discharged after the reaction.
  • ammonium chloride or another ammonium halide is obtained as the salt
  • the ammonia used can be recovered by making an aqueous solution of the salt alkaline (pH 11-14) with a strong base, for example sodium hydroxide solution, and then the ammonia in the customary manner ausstrippt.
  • the ammonia obtained in this way can be recycled after drying, for example by distillation in a liquid or gaseous state, or as an aqueous solution and used to prepare the ammonium salt of the carboxylic acid.
  • Another possibility for the preparation of the compounds of formula III is the reaction of a carboxylic acid R 3 COOH with the phosphorus trihalide in the presence of an amine.
  • the amine used is, in particular, aliphatic or cycloaliphatic di- or triamines, such as triethylamine, tributylamine, dimethylethylamine or dimethylcyclohexylamine, and pyridine.
  • Such a process is generally carried out in an organic solvent. Suitable solvents are given above in connection with the first possibility of production.
  • the amine hydrochlorides are preferably treated with a strong base, for example with aqueous sodium hydroxide solution, the amines are released from the hydrochloride.
  • Volatile amines can then be recovered by distillation or extraction.
  • Non-volatile amines can be recovered by extraction or, if a two-phase mixture is obtained in the amine release, by phase separation.
  • Solid amines can be recovered by filtration. The recovered amines can be returned to the process, if appropriate after drying.
  • Another possibility for the preparation of the compounds of formula III is the reaction of the carboxylic acid R 3 COOH with a phosphorus trihalide, in particular phosphorus trichloride, without the addition of a base.
  • a phosphorus trihalide in particular phosphorus trichloride
  • the released hydrogen halide can then be used in the form of an aqueous solution for the hydrolysis in step (b).
  • Phosphites with one or two acyl groups can be prepared analogously from (R 3 0) 2 PC1 or R 3 0PC1 2 .
  • Step (a) of the process according to the invention can be carried out with or without a solvent, for example in the melt.
  • a solvent for example in the melt.
  • an inert organic solvent for example a hydrocarbon, such as toluene or xylene, an ether, such as tetrahydrofuran, dioxane or dibutyl ether, nitrobenzene, etc.
  • a halogenated solvent in particular a chlorinated, preferably one chlorinated and / or fluorinated aliphatic hydrocarbon, such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, 1,2-dichloropropane, 1, 1, 1-trichloroethane, 1, 1,2-trichloroethane, 1,1,2,2-Te - trachloroethane, chlorobenzene or 1,2-dichlorobenzene.
  • the reaction partners are expediently used in essentially stoichiometric amounts. However, an excess of, for example, up to 10% of one or the other reactant can also be used.
  • the reaction temperature is generally in the range from -10 ° C to 140 ° C, preferably in the range from room temperature to 100 ° C. Under these conditions, only short reaction times are required; in general, the reaction is essentially complete after 10 to 30 minutes.
  • the products obtained in step (a) are processed to give the ⁇ -aminophosphonic acids.
  • the products are subjected to hydrolysis.
  • This can be done acidic or alkaline, preferably hydrolyzed in acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
  • the alkaline hydrolysis is generally carried out using an alkali or alkaline earth metal hydroxide, in particular using sodium or potassium hydroxide.
  • the hydrolysis is advantageously carried out with an aqueous acid or base.
  • the aqueous acid or base is generally added to the reaction mixture obtained from step (a).
  • the hydrolysis can be carried out without a solvent or in the presence of a water-miscible, partially miscible or immiscible, inert, organic solvent; the solvent used in step (a) is preferably used.
  • the reaction mixture obtained from step (a) is expediently, if appropriate after removal, e.g. by distilling off part of the solvent.
  • the solvent used in step (a) is completely removed and the residue is subjected to hydrolysis.
  • the solvent recovered from the reaction mixture can be used again in the preparation of the compounds of the formula III or in step (a).
  • the hydrolysis is particularly preferably carried out in a two-phase system (aqueous phase / organic phase).
  • An organic solvent which is partially or immiscible with water is used, preferably a hydrocarbon such as toluene or xylene, an ether such as dibutyl ether and in particular a halogenated hydrocarbon as listed above as solvent for step (a).
  • the hydrolysis is carried out with intensive mixing of the two phases using conventional devices, e.g. Stirred reactors, circulation reactors or preferably static mixers. After the hydrolysis has ended, the phases are separated and worked up as described below.
  • a particularly preferred embodiment is a process in which step (a) is carried out in a halogenated solvent, the solvent is optionally partially removed, and the compound of formula IV obtained is subjected to hydrolysis by reacting the reaction mixture obtained from step (a) with a treated aqueous acid or base.
  • the hydrolysis of the compound of formula IV can also be carried out enzymatically, for example using an esterase or a nitrilase.
  • the acid or base is used in at least equivalent amounts, but preferably in excess, in particular in an amount of> 2 equivalents.
  • the temperature at which the hydrolysis is carried out is generally in the range from about 10 ° C. to 180 ° C., preferably 20 ° C. to 150 ° C.
  • the phosphono compound IV obtained in step (a) can also be extracted into an aqueous phase before the hydrolysis. This has the advantage that the costly partial or complete distillation of the solvent used in step (a) is eliminated. In addition, more stringent hydrolysis conditions can be selected than is possible in the presence of an organic solvent ice, since there is no fear of decomposition of the organic solvent.
  • step (b) of the process according to the invention takes place in the following substeps:
  • step (bl) The reaction product from step (a) is extracted from the reaction mixture of step (a) with water or an aqueous solution of an acid or base, partial saponification possibly already occurring. If desired, it can then be made alkaline by adding a base.
  • step (b3) The compounds contained in the water phase are further reacted, i.e. the not yet hydrolyzed product from step (a) is hydrolyzed.
  • the hydrolysis can be acidic, neutral or alkaline.
  • the pH conditions can correspond to the desired conditions in the subsequent saponification, but it is also possible to extract in a different pH range than that in which the subsequent saponification takes place. For example, you can extract in the acidic or neutral range, then add a base and saponify in the alkaline range.
  • the extraction is preferably carried out at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, particularly preferably at at least 50 ° C.
  • the phase transition of the phosphono compound into the water phase is very fast.
  • extraction times of a few minutes, for example from 5 minutes, are generally sufficient.
  • the extraction time is preferably at least 10 minutes, particularly preferably at least 1 hour. A longer extraction time may be necessary, particularly when extracting at low temperatures, for example at least 2 hours.
  • At least part of the phosphono compound is usually already partially saponified during the extraction. Partial saponification is understood to mean that only a part of the R 3 or R 3a residues contained in the product of stage a) is split off. The extent of saponification depends on the phosphono compound itself and the extraction conditions chosen.
  • the acids used in the extraction are, in particular, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
  • the alkaline extraction is generally carried out using an alkali or alkaline earth metal hydroxide, in particular using sodium or potassium hydroxide.
  • step (a) There is essentially no decomposition of the solvent used in step (a) during the extraction, even if it is a particularly decomposition-sensitive chlorinated hydrocarbon, such as 1,2-dichloroethane.
  • the aqueous phase contains the product of stage a) and optionally its partially saponified product.
  • the phases are separated in a conventional manner known to the person skilled in the art.
  • the product is then hydrolyzed.
  • acid or base can be added to the water phase. Because of the high acid surplus required in acidic saponification, saponification under neutral or alkaline conditions is preferred.
  • the saponification is carried out under elevated pressure in order to achieve the desired reaction temperatures.
  • the reaction temperature in the saponification is preferably higher than in the extraction. In general, the reaction temperature is at least around
  • reaction temperatures are in the range between 100 and 180 ° C, particularly preferably between 130 and 150 ° C.
  • the Reak tion time is preferably between about 5 minutes and 4 hours, more preferably 10 minutes to 2 hours, most preferably about 20 minutes.
  • the acids and bases used for the saponification are generally the acids or bases given above in connection with the extraction.
  • the ⁇ -aminophosphonic acid can then be separated from the aqueous phase (step b4).
  • step (b4) recyclable and / or utilizable constituents are preferably separated off and returned to the process.
  • the ⁇ -aminophosphonic acid obtained in the hydrolysis is now dissolved in the aqueous phase.
  • the carboxylic acid R 3 COOH or R 3a COOH forms directly in the case of hydrolysis with an excess of acid or in the case of base hydrolysis after acidification with a strong acid, preferably to a pH ⁇ 2.0.
  • the carboxylic acid is then separated off in a customary manner, for example by filtering off the carboxylic acid which has precipitated in solid form, distillation or extraction with an organic solvent which is immiscible with the aqueous phase.
  • the carboxylic acid is optionally dissolved in the organic phase.
  • the carboxylic acid is then removed by separating the organic phase and can be recovered from it in the usual manner if desired. It is obtained in high purity and can easily be used again for the preparation of the compound of the formula III.
  • the hydrolysis of the phosphono compounds IV additionally releases alcohols, these are preferably present in solution in the aqueous phase and can be recovered therefrom, for example by distillation. If necessary, they can then be returned to the process.
  • the organic phase bii ⁇ en ⁇ e solvent can be recycled and used again in the preparation of the compound of formula III or in step (a). Before this, however, the solvent is generally subjected to distillation, extraction, filtration and / or stripping in order to remove impurities such as water-soluble or water-insoluble alcohols, phenols, ammonium salts and / or carboxylic acids.
  • the ⁇ -aminophosphonic acid can be adjusted to a pH value which approximates or corresponds to the isoelectric point of the ⁇ -aminophosphonic acid, for example by adding an acid or base, for example HC1, H 2 S0 or NaOH, KOH, Ca (0H ) 2 and optionally precipitated by concentrating the aqueous phase and / or by adding a precipitation aid and obtained in a conventional manner, for example by filtration.
  • the isoelectric points of ⁇ -aminophosphonic acids are generally at pH values in the range from 0.5 to 7.0.
  • a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, acetone, etc., is preferably used as the precipitation aid.
  • the solvents can be recovered by distillation from the mother liquor and reused.
  • Ammonia or ammonium chloride formed during the saponification can be returned to the process by making it alkaline, if necessary, and the ammonia being recovered by stripping.
  • the ⁇ -aminophosphonic acid obtained can be decolorized in a conventional manner.
  • This can be done, for example, by treatment with small amounts of a decolorizing agent, for example oxidizing agents, such as perborates or H 2 O 2 , or adsorbents, such as activated carbon.
  • a decolorizing agent for example oxidizing agents, such as perborates or H 2 O 2 , or adsorbents, such as activated carbon.
  • the amount of decolorizing agent depends on the degree of discoloration and can easily be determined by a person skilled in the art.
  • the treatment with the decolorizing agent can be carried out anywhere after the hydrolysis and in the usual way
  • the decolorizing agent is expediently added before the ⁇ -aminophosphonic acid precipitates.
  • the process according to the invention or each stage taken separately can be carried out continuously, discontinuously or as a semi-batch process.
  • Conventional reaction vessels are used for such purposes, such as stirred tanks or tubular reactors, extraction columns, mixer-settlers or phase separators, optionally with upstream mixing devices or mixing elements installed in the tubular reactor.
  • the method according to the invention is thus characterized by simple process control and cheap starting materials. Only an inorganic chloride is obtained as waste and the protective groups, namely the residues of the triorganyl phosphite of the formula III, can be recycled in a simple manner.
  • the process gives ⁇ -aminophosphonic acids in very short reaction times and high yields of> 90%, starting from the hexahydrotriazine of the formula II.
  • 0.2 mol Na benzoate are placed in 50 ml 1,4-dioxane with exclusion of moisture at room temperature. For this, 0.0667 mol of phosphorus trichloride are added dropwise and the mixture is stirred at 85 ° C. for 20 min (colorless suspension). 0.0222 mol of hexahydrotriazine 6 are added and the mixture is stirred for a further 20 min at 85-90 ° C. (thin suspension, easily stirrable). The dioxane is then distilled off in vacuo at 40 ° C. 100 ml of concentrated hydrochloric acid are added to the residue and the mixture is refluxed for 4 h. After cooling, the benzoic acid is filtered off, washed (a little cold water) and dried.
  • the combined filtrates are evaporated to dryness.
  • the phosphonomethylglycine is filtered off and dried.
  • 0.2 mol Na benzoate are placed in 50 ml 1,4-dioxane with exclusion of moisture at room temperature. For this, 0.0667 mol of phosphorus trichloride are added dropwise and the mixture is stirred at 85 ° C. for 20 min (colorless suspension). The mixture is filtered with exclusion of moisture and the residue is washed with a little dioxane. 0.0222 mol of hexahydrotriazine 6 are further added to the filtrate with the exclusion of moisture and the mixture is stirred at 85 ° C. to 90 ° C. for a further 20 minutes. The dioxane is then distilled off in vacuo at 40 ° C. One gives to the backlog 100 ml of concentrated hydrochloric acid and refluxed for 4 h. After cooling, the precipitated benzoic acid is filtered off, washed (a little cold water) and dried.
  • the combined filtrates are evaporated to dryness.
  • the phosphonomethylglycine is filtered off and dried.
  • a solution of 0.12 mol of triacetylphosphite in 50 ml of dioxane is added to a solution of 0.04 mol of hexahydrotriazine 6 in 80 ml of dioxane at room temperature.
  • the solution is stirred at 100 ° C for 2 h.
  • the solvent is then distilled off at 40 ° C. first under normal pressure and later in vacuo.
  • 100 ml of concentrated hydrochloric acid are added to the residue and the mixture is refluxed for 4 h.
  • the reaction mixture is evaporated to dryness.
  • the phosphonomethylglycine is filtered off and dried.
  • the filtrate is placed in a 2 l stirred flask with a teflon blade stirrer and reflux condenser at room temperature and the hexahydrotriazine 6 (45.54 g) is added.
  • the mixture is heated to 80 ° C. in the course of 30 minutes and stirred at 80 ° C. for 30 minutes.
  • the solution is allowed to cool and hydrolyzed immediately afterwards.
  • the feed materials are metered into a tubular reactor (volume approx. 600 ml) with an upstream static mixer at 130 ° C. and 8 bar (1265 g / h of the dichloroethane solution from the previous stage, 207 g / h of 20% HCl).
  • the dwell time is 30 minutes.
  • a preliminary run is discarded.
  • the two-phase mixture obtained is collected for 60 minutes. The phases are separated at 60 ° C and the water phase is extracted twice with 100 g dichloroethane.
  • the dichloroethane still contained in the water phase is first stripped by introducing nitrogen at 60 ° C. for one hour.
  • the resulting suspension is stirred for a further 3 hours at 40 ° C., allowed to cool to room temperature, the precipitated product is filtered off with suction and then washed with 150 g of ice water.
  • the solid obtained is dried at 70 ° C. and 50 mbar for 16 hours.
  • a saturated solution in water is prepared from the ammonium chloride residue from the tribenzoyl phosphite synthesis according to Example 4. This is combined with the mother liquor from the crystallization of the phosphonomethylglycine according to Example 4 and adjusted to pH 14 with excess sodium hydroxide solution. Ammonia is then stripped from the reaction mixture with nitrogen and collected by GC for gas analysis (purity 99%). The combined dichloroethane phases from the saponification are dried by distilling off the azeotrope dichloroethane / water.
  • the combined filtrates are extracted twice with 30 ml of toluene each time, evaporated to dryness and rotated three times with ethanol to remove excess hydrochloric acid.
  • the toluene phase is concentrated and the residue is combined with the recovered benzoic acid.
  • the precipitated phosphonomethylglycine was filtered off, washed with a little water and dried.
  • Example 12 The synthesis was carried out as in Example 12. The temperature was kept at 130 ° C for 10 minutes.
  • Example 12 The synthesis was carried out as in Example 12. The temperature was kept at 130 ° C for 20 minutes.
  • Example 13 The synthesis was carried out as in Example 13.
  • the synthesis was carried out as in Example 18.
  • the reaction mixture was extracted with hexane and the hexane phase was concentrated. The residue was boiled three times with acetonitrile and then filtered until it was free of benzoic acid.
  • Example 25 Synthesis of 2-acetyl-1,3-doxa-2-phospholane as a solution in diethyl ether, via compound 13 with acetyl instead of benzoyl residue
  • Example 26 Synthesis of 2-acetyl-1,3-dioxa-2-phospholane as a solution in dioxane, via compound 13 with acetyl instead of benzoyl residue
  • Example 27 Synthesis of acetoxy-diethoxy-phosphite as a solution in diethyl ether, via compound 12 with acetyl instead of benzoyl residue
  • Example 28 The synthesis was carried out as in Example 28 using a solution of the phosphite in dioxane.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von α-Aminophosphonsäuren, durch Unsetzung eines Hexahydrotriazinderivates mit einem Triorganylphosphit. Das Verfahren verläuft über die zwischenstufe einer phosphonoverbindung, welche zur α-Aminophosphonsäure hydrolysiert wird. Die Phosphonoverbindung selbst sowie das Verfahren zur ihrer Herstellung sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Das erfindungsgemässe Verfahren liefert α-Aminophosphonsäuren in hoher Ausbeute und Reinheit auf einfache und kostengünstige Weise.

Description

Verfahren zur Herstellung von α-Aminophosphonsäuren
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von α-Aminophosphonsäuren durch Umsetzung spezieller Hexahydrotriazin-Ver- bindungen mit Triorganylphosphiten sowie Zwischenprodukte zur Anwendung in diesem Verfahren.
α-Aminophosphonsäuren sind Verbindungen, die technisch große Bedeutung besitzen. Sie werden beispielsweise eingesetzt als Agro- Chemikalien, wie beschrieben in DE 25 57 139, EP 480 307, als Pharma-Zwischenprodukte^wie beschrieben in US 5,521,179, als Flammschutzmittel, wie beschrieben in DE 25 00 428, als Farbstoff-Zwischenprodukte, wie beschrieben in EP 385 014, oder als Gelat-Bildner, wie beschrieben in DE 25 00 428.
Es sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung von α-Aminophosphon- säuren, und insbesondere zur Herstellung von N-Phosphonomethyl- glycin (Glyphosat), ein in großem Umfang eingesetztes Totalherbizid, bekannt. Eine Herstellungsmöglichkeit für Glyphosate besteht darin, Hexahydrotriazinderivate mit Phosphorigsäureestern zur Reaktion zu bringen. So beschreibt die US 4,181,800 die Herstellung von Hexahydrotriazinen der Formel
R02C
5
und die US 4,053,505 die Umsetzung dieser Hexahydrotriazine mit Phosphorigsaurediestern und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Produktes zu Phosphonomethylglycin. Es hat sich gezeigt, daß sowohl Ausbeute als auch Selektivität zugunsten des monophospho- nierten Produktes verbesserungswürdig sind. Außerdem sind Phosp- horigsäurediester sehr teuer. EP-A-104 775, US 4,425,284, 4,482,504 und 4,535,181 beschreiben die Umsetzung obiger Hexahydrotriazine mit einem Acylhalogenid und die anschließende Phosphonierung mit einem Phosphorigsäure- triester und Verseifung zu Phosphonomethylglycin gemäß folgender Reaktionsgleichung:
)2
Man erhält auf diese Weise zwar Phosphonomethylglycin in relativ guter Ausbeute, das Verfahren erfordert jedoch neben der Verwendung der teuren Phosphorigsäureester noch zusätzlich den Einsatz eines Carbonsäurechlorides. Hinzukommt, daß das Carbonsäurechlorid allenfalls in Form der freien Säure zurückgewonnen und dann in einem separaten Schritt wieder in das Säurechlorid überführt werden könnte, was die Kosten des Verfahrens erheblich erhöht. Ferner kann der Alkohol, mit dem die Phosphorigsäure verestert ist, nicht vollständig recycliert werden, da bei der Reaktion ein Äquivalent des entsprechenden Alkylchlorids entsteht, welches zu- dem toxikologisch bedenklich ist.
Die US 4,428,888 und die EP-A-149 294 beschreiben die Umsetzung des oben erwähnten Hexatriazins mit einem Phosphorigsäurechlorid in Anwesenheit einer starken wasserfreien Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff und einer Cχ-C6-Carbonsäure, wie Essigsäure. Auf diese Weise erhält man zahlreiche Undefinierte Nebenprodukte, welche die Ausbeute an Phosphonomethylglycin erniedrigen und eine aufwendige Reinigung des Produktes erfordern.
Die US 4,442,044 beschreibt die Umsetzung eines Hexahydrotriazins der Formel 5 mit einem Phosphorigsäuretriester zu der entsprechenden Phosphonatverbindung, die als Herbizid verwendet wird.
In der DD-A-141 929 und DD-A-118 435 ist die Umsetzung eines Al- kalimetallsalzes des obigen Hexahydrotriazins (R = beispielsweise Na) mit einem Phosphorigsäurediester beschrieben. Aufgrund der schlechten Löslichkeit der Alkalisalze erhält man jedoch einen nur geringen Umsatz.
Die US 5,053,529 beschreibt die Herstellung von Phosphonomethylglycin durch Umsetzung obiger Hexahydrotriazine mit Phosphorig- säuretriestern in Gegenwart von Titantetrachlorid und anschlie- ßende Verseifung des erhaltenen Produktes. Die Verwendung von Titantetrachlorid verteuert die Herstellung erheblich. Außerdem sind die Ausbeuten an Phosphonomethylglycin unbefriedigend.
Die US 4,454,063, US 4,487,724 und US 4,429,124 beschreiben die Herstellung von Phosphonomethylglycin durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R1 und R2 aromatische oder aliphatische Gruppen bedeuten, mit RCOX (X = Cl, Br, I) zu einer Verbindung der Formel
und Reaktion dieser Verbindung mit einem Metallcyanid und Hydrolyse des erhaltenen Produktes. Die Nachteile dieses Verfahrens sind wie oben bezüglich der Verwendung des Säurechlorids angege- ben.
Weitere Synthesemöglichkeiten sind ausgehend von dem cyanomethyl- substituierten Hexahydrotriazin der Formel
6 beschrieben. So offenbaren die US 3,923,877 und US 4,008,296 die Umsetzung dieses Hexahydrotriazinderivates mit einem Dialkyl- phosphit in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Chlorwasser- stoff, einer Lewis-Säure, einem Carbonsäurechlorid oder -anhy- drid, zu einer Verbindung der Formel
Anschließende Hydrolyse ergibt das Phosphonomethylglycin, wobei 8 bis 10 % des zweifach phosphonomethylierten Produktes entstehen.
Die US 4,067,719, US 4,083,898, 4,089,671 und DE-A-2751631 beschreiben die Umsetzung des Cyanomethyl-substituierten Hexahydrotriazins mit einem Diarylphosphit ohne Katalysator zu einer Ver- bindung 9 mit R" = Aryl. Dieses Verfahren weist die gleichen oben für die Verwendung des Carboxy-substituierten Hexahydrotriazins 5 beschriebenen Nachteile auf.
Die EP-A-097 522 (entsprechend US 4,476,063 und US 4,534,902) be- schreibt die Umsetzung des Hexahydrotriazins 6 mit einem Acylha- logenid zu 10, anschließende Phosphonierung mit einem Phosphorig- säuretriester oder -diester zu 11 und schließlich Verseifung zu Phosphonomethylglycin gemäß folgender Reaktionsgleichung:
Auch hier sind die gleichen Nachteile zu beobachten wie für die Verfahren unter Verwendung der Carboxy-substituierten Hexahydro- triazinderivate.
Schließlich beschreibt die US 4,415,503 die Umsetzung des Cyanomethyl-substituierten Hexahydrotriazins analog zu dem in der US 4,428,888 beschriebenen Verfahren. Auch in diesem Fall ist die verstärkte Bildung von Nebenprodukten zu beobachten.
Die EP 164 923 A beschreibt eine verbesserte Hydrolyse einer Verbindung der Formel 11.
Auch auf dem Weg über Diketopiperazin kann Glyphosat erhalten werden. Diketopiperazin stellt ein einfach geschütztes Glycin-De- rivat dar und ist damit ein potentielles Edukt, welches eine spe- zifische einfache Phosphonomethylierung ermöglicht. Der Syntheseweg über diese Verbindung hat drei wesentliche Nachteile: Zum einen ist nur Phosphonomethylglycin zugänglich, zum anderen ist die Synthese von Diketopiperazin schwierig und liefert schlechte Aus- 5 beuten (Curtius et al., J. Prakt. Chem. 1988, 37, 176; Schöllkopf et al., Liebigs Ann. Chem. 1993, 715-719; DE 2934252), und außerdem ist die Phosphonomethylierung von Amiden generell schwierig, liefert schlechte Ausbeuten und erfordert häufig teure Reagenzien (US 4,400,330; Natchev, Synthesis, 1987, 12, 1077; Zecchini, Int. 10 J. Pept. Prot. Res. 1989, 34, 33; Couture, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1479).
Eine direkte selektive Phosphonomethylierung von primären Aminen wurde am Beispiel des Glycins vor allem in China entwickelt und
25 dort bis zur technischen Reife ausgearbeiet. Man setzt dabei Di- methylphosphit mit Formaldehyd und Glycin in Methanol als Lösungsmittel unter Zugabe von Triethylamin um. Das Verfahren ist jedoch relativ aufwendig, und große Mengen Triethylamin werden bei jedem Cyclus verbraucht. Im Vergleich zum übrigen Stand der
30 Technik ist dieses Verfahren daher nicht wirtschaftlich (Chen Xiaoxiang, Han Yimei, Ren Bufan, Xiandai Huagong 1998, 2, 17; US 4,486,359; US 4,237,065).
35 l .NEt3, MeOH
^ 2 . Hydrolyse , -,„ . n^ /\ „ „ / P (OMe ) 2 + (CH20) n + H2N^^ C02H ► (OH ) 2P ' C02H n II u
40
Um eine einfache Phosphonomethylierung zu erzwingen, werden häufig Schutzgruppen eingesetzt. Beispiele sind die Verwendung von C02 (US 4,439,373), Benzyl (US 4,921,991), Carbamate (US 4,548,760), Hydroxylamine (Pastor, Tetrahedron 1992, 48 (14), 45 2911), Silyl (Courtois, Synth. Commun. 1991, 21 (2), 201). Prinzipiell erfordert die Verwendung einer Schutzgruppe immer zwei zusätzliche Syntheseschritte, nämlich die Einführung und die Abspaltung der Schutzgruppe, was aus ökonomischen Gründen immer ungünstig ist, besonders dann, wenn die Schutzgruppe nicht recy- cliert werden kann.
Zur Synthese von N-Formyl-aminomethylphosphonsäure kann man gemäß EP 98159 von Formamid ausgehen, dieses mit Formaldehyd in das entsprechende Methylol überführen und anschließend mit Triethyl- phosphit phosphonieren. Dieses Verfahren führt wie weiter oben beschrieben zu zwei Problemen: zum einen zum Einsatz von teurem Phosphit, zum anderen zu schlechten Ausbeuten bei der Phosphonomethylierung von Amiden. Eine analoge Umsetzung unter Verwendung von Benzamid ist möglich (US 5,041,627, WO 92/03448). Sowohl N-Benzoyl- als auch N-Formyl-Aminomethylphosphonsäure lassen sich anschließend zur freien Aminomethylphosphonsäure verseifen.
Diese Synthesemethode wurde in US 4,830,788 erweitert auf die Herstellung von N-substituierten Aminomethylphosphonsäurederiva- ten, indem N-substituierte Amide eingesetzt wurden. Der Einsatz von N-Alkyl substituierten N-Methylol-Formamiden ist beschrieben von R. Tyka in Synthesis 1984, 218.
Ebenfalls N-Acyl-Aminomethylphosphonsäurederivate werden bei der Verwendung von Hexahydrotriazinen als Zwischenprodukte für die Aminomethylphosphonsäure-Synthese durchlaufen. So lassen sich N-Acyl-Triazine mit schlechten Ausbeuten in Essigsäure mit PC1 umsetzen (Soroka, Synthesis 1989, 7, 547). Zudem liefert dieses Verfahren eine große Menge unerwünschter Nebenprodukte wie Bis (chlor ethylether) , Acetylchlorid und Acetanhydrid, die abgetrennt und u.U. entsorgt werden müssen. Der Einsatz der vergleichsweise teuren Phosphite erhöht die Ausbeute geringfügig. Gute Ausbeuten können erzielt werden, wenn zusätzlich Katalysatoren wie BF3 verwendet werden (Maier, Phosphorus, Sulfur, and Silicon 1990, 47, 361).
Eine weitere Möglichkeit, Aminophosphonsäuren zu erhalten, sind Umsetzungen mit N-Alkyltriazinen. Diese Umsetzungen haben dieselben oben beschriebenen Nachteile. Literaturbeispiele findet man in Oberhauser, Tetrahedron 1996, 52 (22), 7691 für R = Benzyl; Stevens, Synlett 1998, (2), 180 für R = Allyl.
I.PCI3 oder (HP(0)(OR')2, **>
In der unveröffentlichten Patentanmeldung DE 199 62 601 ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonomethylglycin beschrieben, bei dem man
a) ein Hexahydrotriazinderivat der Formel II
worin
X für CN, COOZ, CONRiR2 oder CH2OY steht,
Y für H oder einen Rest steht, der leicht gegen H austauschbar ist; Z für H , ein Alkalimetall , Erdalkalimetall , Ci-Cig-Alkyl oder Aryl , das gegebenenfalls substituiert ist durch C1-C4-Alkyl , N02 oder OC1-C -Alkyl , steht ;
R1 und R2 , die gleich oder verschieden sein können, für H oder
Cι-C4-Alkyl stehen,
mit einem Triacylphosphit der Formel III
P ( OCOR3 ) 3
worin die Reste R3, die gleich oder verschieden sein können, für Cι-C18-Alkyl oder Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Cι-C4-Alkyl, N02 oder OCι-C -Alkyl, stehen,
zu einer Verbindung der Formel I
worin R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und
b) die Verbindung der Formel I hydrolysiert und, falls X für CH2OY steht, oxidiert.
Schritt (a) des Verfahrens wird bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Die Hydrolyse des Reaktionsproduktes erfolgt entweder in einem wäßrig/organischen Zwei-Phasen-System, oder das in Schritt (a) verwendete Losungsittel wird vor der Hydrolyse abdestilliert.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von α-Aminophosphonsäuren sind mit zahlreichen Nachteilen behaftet.
Besonders bei Pharma- und Pflanzenschutzwirkstoffen steht man bei der Synthese aber häufig vor dem Problem, an einem primären Stickstoffatom genau eine Phosphonomethylgruppe einführen zu müssen. Im industriellen Maßstab sollten solche Synthesen von kostengünstigen Ausgangsstoffen ausgehen und geringe Fertigungsko- sten verursachen, aber möglichst reine Produkte liefern. Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und preiswertes Verfahren zur Herstellung von α-Aminophosphonsäuren zur Verfügung zu stellen, bei dem das Produkt außerdem in hoher Reinheit anfällt.
Es wurde gefunden, daß diese Aufgabe gelöst wird, indem man ein Hexahydrotriazinderivat mit einem Triorganylphosphit zur Reaktion bringt und das erhaltene Produkt anschließend zur α-Aminophosp- honsäure hydrolysiert .
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von α-Aminophosphonsäuren, der Formel I:
worin R1 die für R2 angegebenen Bedeutungen hat, ausgenommen CH2C02H,
wobei man
(a) ein Hexahydrotriazinderivat der Formel II
worin R2 für Cι-C20o-Alkyl, C2-C2oo-Alkenyl, C3-Cιo-Cycloalkyl, C3-C12-Heterocyclyl, Aryl, N(R )2 oder OR4 steht,
wobei jeder Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl- und Aryl-Rest 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Ci-Ciβ-Alkyl, C3-C10-Heterocyclyl, C02R5, C02M, SO3R5, S03M, HP0(0H)0R5, HP0(0H)0M, CN, N02, Halogen, CONR6R7, NR6R7, Alkoxyalkyl, Ha- logenalkyl, OH, OCOR5, NR6COR5 unsubstituiertem Aryl und substituiertem Aryl, das ein oder zwei Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Cι-Cι0-Alkyl, Alkoxy, Halogen, N02, NH2, OH, C02H, C02-Alkyl, OCOR5 und
NHCOR5,
R4 für Wasserstoff, Cι-C2o-Alkyl, C2-C20-Alkenyl, C3-Cι0-Cy- cloalkyl oder Aryl steht,
R5 für Wasserstoff, Ci-Ciβ-Alkyl, Aryl oder Arylalkyl steht,
M für ein Metallkation steht,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cι-Cιo-Alkyl stehen,
mit einem Triorganylphosphit der Formel III
R3 0
(III)
R30 OR3a
worin die Reste R3 gleich oder verschieden sein können, und für Cι-C18-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl, Aryl, Cι-C18-Acyl oder Arylcarbonyl stehen oder zusammen einen C2-C3-Alkylenrest bilden können und R3a für Cι-Cι8-Acyl oder Arylcarbonyl steht, wobei jeder Arylrest ein oder zwei Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander unter Cι-C -Alkyl, N02 und OCι-C-Alkyl ausgewählt sind,
umsetzt und
(b) das erhaltene Produkt zur α-Aminophosphonsäure der Formel I hydrolysiert.
Alkyl bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit vorzugsweise 1 bis 20, insbesondere 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkyl sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Hexyl, 2-Ethylhexyl, etc.
Aryl steht vorzugsweise für Phenyl und Naphthyl.
Alkenyl bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkenylkette mit vorzugsweise 2 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkenyl sind Vinyl, Allyl, 1-Butenyl, Oleyl, etc. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, insbesondere für Chlor oder Brom.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocy- clischen Rest mit 3 bis 12 Ringatomen, der 1, 2 oder 3 Heteroa- tome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter 0, S und N. Der heterocyclische Rest kann gesättigt oder ungesättigt, aromatisch oder nicht-aromatisch sein. Bevorzugt ist ein monocyclischer Rest mit 5 oder 6 Ringatomen oder ein bicyclischer Rest mit 10, 11, oder 12 Ringatomen. Beispiele für heterocyclische Reste sind Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Furyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimi- dyl, Indolyl, Chinolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydrochinolinyl, etc.
Bei dem Cycloalkylrest handelt es sich vorzugsweise um Cyclopen- tyl oder Cyclohexyl.
Das Metallkation M steht vorzugsweise für ein Alkali- oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations, insbesondere Natrium, Kalium oder Calcium.
In dem Hexahydrotriazin-Derivat der Formel II stehen die Reste R2 vorzugsweise für Cι-Cι8-Alkyl, Polyisobutyl, Cι2-C2o-Alkenyl (abge- leitet von den entsprechenden ungesättigten Fettsäuren), Phenyl, Benzyl und Allyl. Phenyl und der Phenylrest im Benzyl können substituiert sein, wie vorstehend angegeben. Bevorzugte Substituenten sind Cι-Cι8-Alkyl, Halogen, N02, CN, C02R5 und C02M.
Der Rest R1 der α-Aminophosphonsäure ist bevorzugt identisch mit dem Rest R2.
Die Triorganylphosphite der Formel III weisen mindestens eine Acyl-Gruppe R3a auf. R3a steht für Cι-Cχ8-Acyl oder Arylcarbonyl, wobei jeder Arylrest ein oder zwei Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander unter Cι-C4-Alkyl, N02 und OCχ-C4-Alkyl ausgewählt sind. Bevorzugt steht R3a für Benzoyl oder Acetyl.
Die Reste R3 können gleich oder verschieden sein und dieselbe Be- deutung wie R3a haben oder für Cι-Cι8-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl oder Aryl stehen, wobei der Arylrest ein oder zwei Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander unter Cι-C-Alkyl, N02 und OCι-C4-Alkyl ausgewählt sind. Die Reste R3 können auch zusammen C2-C3-Alkylen bilden. Bevorzugte Reste R3 sind Methyl, Ethyl und eine von zwei Resten R3 zusammen gebildete Ethylen-Gruppe .
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel III sind
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung Phosphono-Verbindun- gen der Formel IV, bei denen die Reste die oben angegebene Bedeu- tung haben, und deren Herstellung gemäß Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von α-Aminophosphonsäuren. Der Rest Ra = R2 und R3 hat die für R3a angegebenen .Bedeutungen.
R
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt und können in bekannter Weise oder analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann man ein Amin X-CH2-NH2 mit einer Formaldehyd- quelle, wie wassrige Formalinlosung oder Paraformaldehyd, zur Reaktion bringen, beispielsweise durch Lösen des primären A ins in der wässrigen Formalinlosung. Das gewünschte Hexahydrotriazin kann anschließend durch Kristallisation oder Abdampfen des Wassers gewonnen werden. Dieses Verfahren ist in der DE-A-2645085 beschrieben, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Die Verbindung der Formel II, worin X für CN steht, kann durch Strecker-Synthese erhalten werden, d.h. durch Umsetzung von Ammo- niak, Blausäure und einer Formaldehydquelle. Ein derartiges Ver- fahren ist beispielsweise in der US 2,823,222 beschrieben, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich nach mehreren Verfah- ren herstellen. Eine erste Möglichkeit ist die Umsetzung eines Salzes einer Carbonsäure R3COOH mit einem Phosphortrihalogenid, insbesondere Phosphortrichlorid. Als Carbonsäuresalz verwendet man vorzugsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, insbesondere das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz, oder das Ammo- niumsalz . Man kann diese Umsetzung ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchführen und das erhaltene Reaktionsprodukt direkt in Schritt (a) einsetzen. Vorzugsweise arbeitet man jedoch in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in einem Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran etc., einem halogenierten, insbeson- dere einem chlorierten oder fluorierten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dichlorpropan, 1, 1, 1-Trichlorethan, 1, 1,2-Trichlorethan, 1, 1,2,2-Tetrachlore- than, Chlorbenzol oder 1,2-Dichlorbenzol, einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie n-Octan, Toluol, Xylol, oder Nitrobenzol. Vorzugsweise verwendet man das gleiche Lösungsmittel wie anschließend in Schritt (a). Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines chlorierten Kohlenwasserstoffs.
Das bei der Umsetzung entstehende Salz, beispielsweise Natrium- chlorid bei Verwendung von Phosphortrichlorid und dem Natriumsalz der eingesetzten Carbonsäure, kann nach der Umsetzung ausgeschleust werden. Erhält man als Salz Ammoniumchlorid oder ein anderes Ammoniumhalogenid, so kann man den eingesetzten Ammoniak zurückgewinnen, indem man eine wäßrige Lösung des Salzes mit ei- ner starken Base, beispielsweise Natronlauge, alkalisch stellt (pH 11-14) und anschließend den Ammoniak in üblicher Weise ausstrippt. Der auf diese Weise erhaltene Ammoniak kann nach Trocknung, beispielsweise durch Destillation in flüssigem oder gasförmigem Zustand, oder als wäßrige Lösung wieder zurückgeführt und zur Herstellung des Ammoniumsalzes der Carbonsäure verwendet werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der Formel III ist die Umsetzung einer Carbonsäure R3COOH mit dem Phosphortrihalogenid in Gegenwart eines Amins. Als Amin verwendet man insbesondere aliphatische oder cycloaliphatische Di- oder Triamine, wie Triethylamin, Tributylamin, Dimethylethylamin oder Dimethylcyclohexylamin, sowie Pyridin. Im allgemeinen arbeitet man bei einem derartigen Verfahren in einem organischen Lösungs- mittel. Geeignete Lösungsmittel sind oben im Zusammenhang mit der ersten Herstellungsmöglichkeit angegeben. Bevorzugt behandelt man die Aminhydrochloride mit einer starken Base, beispielsweise mit wäßriger Natronlauge, so werden die Amine aus dem Hydrochlorid freigesetzt. Flüchtige Amine kann man dann durch Destillation oder Extraktion zurückgewinnen. Nicht flüchtige Amine kann man durch Extraktion oder, wenn bei der Aminfreisetzung ein Zweipha- sengemisch erhalten wird, durch Phasentrennung zurückgewinnen. Feste Amine können durch Abfiltrieren zurückgewonnen werden. Die zurückgewonnenen Amine kann man, gegebenenfalls nach Trocknung, wieder in das Verfahren zurückführen.
Eine weitere Möglichkeit der Herstellung der Verbindungen der Formel III ist die Umsetzung der Carbonsäure R3COOH mit einem Phosphortrihalogenid, insbesondere Phosphortrichlorid, ohne Zusatz einer Base. Bei dieser Umsetzung ist es erforderlich, den sich bildenden Halogenwasserstoff aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Dies kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Durchleiten eines inerten Gases, wie Stickstoff. Der freigesetzte Halogenwasserstoff kann dann in Form einer wäßrigen Lösung zur Hydrolyse in Schritt (b) verwendet werden.
Bei den oben genannten Verfahren werden jeweils Triacylphosphite gebildet. Phosphite mit einer oder zwei Acylgruppen können aus (R30)2PC1 oder R30PC12 analog hergestellt werden.
Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann mit oder ohne Lösungsmittel, beispielsweise in der Schmelze, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man jedoch ein inertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise einen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, einen Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dibuty- lether, Nitrobenzol etc. Besonders bevorzugt arbeitet man in ein- em halogenierten Lösungsmittel, insbesondere einem chlorierten, vorzugsweise einem chlorierten und/oder fluorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, 1, 2-Dichlorethan, 1,2-Dich- lorpropan, 1, 1, 1-Trichlorethan, 1, 1,2-Trichlorethan, 1,1,2,2-Te- trachlorethan, Chlorbenzol oder 1,2-Dichlorbenzol. Die Reaktions- partner werden zweckmäßigerweise in im wesentlichen stöchiometri- schen Mengen eingesetzt. Man kann jedoch auch einen Überschuß von beispielsweise bis zu 10 % des einen oder des anderen Reaktionspartners verwenden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von -10°C bis 140°C, vorzugsweise im Bereich von Raum- temperatur bis 100°C. Unter diesen Bedingungen sind nur kurze Reaktionszeiten erforderlich, im allgemeinen ist die Reaktion nach 10 bis 30 min im wesentlichen vollständig.
Die gemäß Schritt (a) erhaltenen Produkte werden zu den α-Amino- phosphonsauren weiterverarbeitet. Zu diesem Zweck werden die Produkte einer Hydrolyse unterworfen. Diese kann sauer oder alkalisch erfolgen, vorzugsweise hydrolysiert man im Sauren. Als Sau- ren verwendet man insbesondere anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Die alkalische Hydrolyse erfolgt im allgemeinen unter Verwendung eines Alkali- oder Erdal- kalimetallhydroxids, insbesondere unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Die Hydrolyse erfolgt zweckmäßigerweise mit einer wäßrigen Säure oder Base. Dabei wird die wäßrige Säure oder Base im allgemeinen zu dem aus Schritt (a) erhaltenen Reaktionsgemisch gegeben. Die Hydrolyse kann ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren, teilweise mischbaren oder nicht-mischbaren, inerten, organischen Lösungsmittels erfolgen, vorzugsweise wird das in Schritt (a) eingesetzte Lösungsmittel verwendet. Bei Verwendung eines Lösungsmittels in Schritt (a) wird zweckmäßiger- weise das aus Schritt (a) erhaltene Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach Entfernen, z.B. durch Abdestillieren, eines Teils des Lösungsmittels, direkt eingesetzt. Alternativ wird das in Schritt (a) verwendete Lösungsmittel vollständig entfernt und der Rückstand der Hydrolyse unterworfen. Das aus dem Reaktionsgemisch zurückgewonnene Lösungsmittel kann wieder bei der Herstellung der Verbindungen der Formel III oder in Schritt (a) verwendet werden.
Besonders bevorzugt erfolgt die Hydrolyse in einem Zweiphasensystem (wäßrige Phase/organische Phase). Dabei wird ein mit Wasser teilweise oder nicht mischbares organisches Lösungsmittel verwendet, vorzugsweise ein Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, ein Ether, wie Dibutylether und insbesondere ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie oben als Lösungsmittel für Schritt (a) aufgeführt. Die Hydrolyse erfolgt unter intensivem Vermischen der beiden Phasen unter Verwendung üblicher Vorrichtungen, z.B. Rührreaktoren, Umlaufreaktoren oder vorzugsweise statischer Mischer. Nach beendeter Hydrolyse werden die Phasen getrennt und wie unten beschrieben aufgearbeitet.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist ein Verfahren, bei dem man Schritt (a) in einem halogenierten Lösungsmittel durchführt, das Lösungsmittel gegebenenfalls teilweise entfernt, und die erhaltene Verbindung der Formel IV der Hydrolyse unterwirft, indem man das aus Stufe (a) erhaltene Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Säure oder Base behandelt.
Alternativ kann die Hydrolyse der Verbindung der Formel IV auch enzymatisch erfolgen, z.B. mit einer Esterase oder einer Nitri- lase. Die Säure oder Base verwenαet man in zumindest äquivalenten Mengen, vorzugsweise jedoch im Überschuß, insbesondere in einer Menge von > 2 Äquivalenten.
Die Temperatur, bei welcher die Hydrolyse durchgeführt wird, liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 10°C bis 180°C, vorzugsweise 20°C bis 150°C.
Die in Schritt (a) erhaltene Phosphonoverbindung IV kann auch vor der Hydrolyse in eine wäßrige Phase extrahiert werden. Dies hat den Vorteil, daß das kostenintensive teilweise oder vollständige Abdestillieren des in Schritt (a) verwendeten Lösungsmittels entfällt. Außerdem können schärfere Hydrolysebedingungen gewählt werden, als dies bei Anwesenheit eines organischen Lösungsitteis möglich ist, da keine Zersetzung des organischen Lösungsmittels zu befürchten ist.
Die Hydrolyse gemäß Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt bei dieser Hydrolyse-Variante in folgenden Teilschritten:
(bl)Das Reaktionsprodukt aus Schritt (a) wird mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung einer Säure oder Base aus dem Reaktionsgemisch des Schritts (a) extrahiert, wobei gegebenenfalls bereits teilweise Verseifung auftritt. Anschließend kann ge- wünschtenfalls durch Zugabe einer Base alkalisch gestellt werden.
(b2)Die wäßrige und die organische Phase werden getrennt.
(b3)Die in der Wasserphase enthaltenen Verbindungen werden weiter umgesetzt, d.h. das noch nicht hydrolysierte Produkt aus Schritt (a) wird hydrolysiert.
Die Hydrolyse kann, wie erwähnt, sauer, neutral oder alkalisch erfolgen. Die pH-Bedingungen können dabei den gewünschten Bedingungen bei der nachfolgenden Verseifung entsprechen, man kann aber auch in einem anderen pH-Bereich extrahieren, als in dem in dem nachfolgend verseift wird. Beispielsweise kann man im sauren oder neutralen Bereich extrahieren, dann eine Base zugeben und im alkalischen Bereich verseifen.
Die Extraktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, besonders bevorzugt bei mindestens 50 °C. Der Phasenüber- gang der Phosphonoverbindung in die Wasserphase verläuft sehr schnell. Im Allgemeinen sind, je nach Temperatur, Extraktionszeiten von wenigen Minuten, z.B. ab 5 min ausreichend. Bevorzugt beträgt die Extraktionszeit mindestens 10 Minuten, besonders bevorzugt mindestens 1 Stunde. Insbesondere bei Extraktion bei tiefen Temperatu- 5 ren kann eine längere Extraktionszeit erforderlich sein, z.B. mindestens 2 Stunden.
Während der Extraktion wird zumindest ein Teil der Phosphonoverbindung in der Regel bereits partiell verseift. Unter partieller 10 Verseifung ist zu verstehen, daß nur ein Teil der im Produkt der Stufe a) enthaltenen R3- bzw. R3a-Reste abgespalten wird. Das Ausmaß der Verseifung ist abhängig von der Phosphonoverbindung selbst und den gewählten Extraktionsbedingungen.
15 Als Säuren verwendet man bei der Extraktion insbesondere anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Die alkalische Extraktion erfolgt im Allgemeinen unter Verwendung eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, insbesondere unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid.
20
Eine Zersetzung des in Schritt (a) verwendeten Lösungsmittels findet bei der Extraktion im Wesentlichen nicht statt, auch dann nicht wenn es sich dabei um einen besonders zersetzungsempfindlichen chlorierten Kohlenwasserstoff, wie 1,2-Dichlorethan, han-
25 delt.
Anschließend werden die wassrige und die organische Phase voneinander getrennt. Man erhält eine organische Phase, die gegebenenfalls darin lösliche Verunreinigungen enthält, welche somit auf
30 einfache Weise vom Wertprodukt abgetrennt werden. Die wassrige Phase enthält das Produkt der Stufe a) und gegebenenfalls dessen partiell verseiftes Produkt. Die Phasentrennung erfolgt in üblicher, dem Fachmann bekannter Weise. Die sich in der Wasserphase befindende Phosphonoverbindung bzw. das partiell verseifte Pro-
35 dukt wird dann hydrolysiert. Zu der Wasserphase kann, je nach gewünschten Verseifungsbedingungen, Säure oder Base zugegeben werden. Wegen des hohen erforderlichen Säureüberschusses bei saurer Verseifung ist die Verseifung unter neutralen oder alkalischen Bedingungen bevorzugt.
40
Die Verseifung wird, um die gewünschten Reaktionstemperaturen zu erzielen, unter erhöhtem Druck durchgeführt. Vorzugsweise ist die Reaktionstemperatur bei der Verseifung höher als bei der Extraktion. Im Allgemeinen ist die Reaktionstemperatur um mindestens
45 20 °C, insbesondere mindestens 30 °C höher als bei der Extraktion. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich zwischen 100 und 180 °C, besonders bevorzugt zwischen 130 und 150 °C. Die Reak- tionszeit beträgt bevorzugt zwischen etwa 5 Minuten und 4 Stunden, besonders bevorzugt 10 Minuten bis 2 Stunden, ganz besonders bevorzugt etwa 20 Minuten.
Bei der Verseifung werden neutrale oder basische Bedingungen bevorzugt. Bei Verwendung einer Base verwendet man besonders bevorzugt im Wesentlichen äquivalente Mengen.
Als Säuren und Basen für die Verseifung verwendet man im Allge- meinen die oben im Zusammenhang mit der Extraktion angegebenen Säuren oder Basen.
Auf milde Verseifungsbedingungen braucht nicht geachtet zu werden, da kein organisches Lösungsmittel, das zersetzt werden könnte, anwesend ist.
Anschließend kann die α-Aminophosphonsäure aus der wäßrigen Phase abgetrennt werden ( Schritt b4 ) .
Bevorzugt werden außerdem nach Schritt (b4) rückführbare und/oder verwertbare Bestandteile abgetrennt und in das Verfahren zurückgeführt.
Die bei der Hydrolyse erhaltene α-Aminophosphonsäure befindet sich nun in der wäßrigen Phase gelöst. Die Carbonsäure R3COOH bzw. R3aCOOH bildet sich bei Hydrolyse mit einem Überschuß an Säure direkt oder bei Basenhydrolyse nach Ansäuren mit einer starken Säure, vorzugsweise auf einen pH-Wert < 2,0. Die Abtrennung der Carbonsäure erfolgt dann in üblicher Weise, beispielsweise durch Abfiltrieren der in fester Form ausgefallenen Carbonsäure, Destillation oder Extraktion mit einem mit der wäßrigen Phase nicht mischbaren organischen Lösungsmittel. Bei zweiphasiger Hydrolyse liegt die Carbonsäure gegebenenfalls in der organischen Phase gelöst vor. Die Carbonsäure wird dann durch Abtrennen der organi- sehen Phase entfernt und kann daraus gewünschtenfalls in üblicher Weise zurückgewonnen werden. Sie fällt in hoher Reinheit an und kann problemlos wieder zur Herstellung der Verbindung der Formel III eingesetzt werden.
Wenn durch die Hydrolyse der Phosphonoverbindungen IV zusätzlich Alkohole freigesetzt werden, liegen diese bevorzugt in der wäss- rigen Phase gelöst vor und können daraus z.B. durch Destillation zurückgewonnen werden. Gegebenenfalls kann man sie anschließend wieder dem Verfahren zuführen. Das die organische Phase biiαenαe Lösungsmittel kann zurückgeführt und wieder bei der Herstellung der Verbindung der Formel III oder in Schritt (a) verwendet werden. Zuvor wird das Lösungsmittel im allgemeinen jedoch einer Destillation, Extraktion, Filtration und/oder Strippung unterworfen, um Verunreinigungen, wie wasserlösliche oder nicht wasserlösliche Alkohole, Phenole, Ammoniumsalze und/oder Carbonsäuren, zu entfernen.
Die α-Aminophosphonsäure kann durch Einstellen der wäßrigen Phase auf einen pH-Wert, der dem isoelektrischen Punkt der α-Aminophosphonsäure nahekommt oder entspricht, z.B. durch Zugabe einer Säure oder Base, z.B. HC1, H2S0 oder NaOH, KOH, Ca(0H)2 und gegebenenfalls durch Einengen der wäßrigen Phase und/oder durch Zugabe eines Fällungshilfsmittels ausgefällt und in üblicher Weise gewonnen werden, beispielsweise durch Filtration. Die isoelektrischen Punkte von α-Aminophosphonsäuren liegen im allgemeinen bei pH-Werten im Bereich von 0,5 bis 7,0. Als Fällungshilfsmittel verwendet man vorzugsweise ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton etc. Die Lösungs- mittel können aus der Mutterlauge destillativ zurückgewonnen und wieder verwendet werden.
Bei der Verseifung entstandener Ammoniak oder entstandenes Ammoniumchlorid kann dem Verfahren wieder zugeführt werden, indem ge- gebenenfalls alkalisch gestellt und der Ammoniak durch Ausstrippen zurückgewonnen wird.
Falls erforderlich, kann die erhaltene α-Aminophosphonsäure in üblicher Weise entfärbt werden. Dies kann beispielsweise durch Behandlung mit geringen Mengen eines Entfärbungsmittels, z.B. Oxidationsmittel, wie Perborate oder H202, oder Adsorbentien, wie Aktivkohle, erfolgen. Die Menge an Entfärbungsmittel richtet sich nach dem Grad der Verfärbung und kann vom Fachmann in einfacher Weise bestimmt werden. Die Behandlung mit dem Entfärbungsmittel kann an beliebiger Stelle nach der Hydrolyse und in üblicher
Weise erfolgen. Zweckmäßigerweise gibt man das Entfärbungsmittel vor Ausfällen der α-Aminophosphonsäure zu.
Das erfindungsgemäße Verfahren bzw. jede Stufe für sich genommen, kann kontinuierlich, diskontinuierlich oder als Semi-Batch-Ver- fahren durchgeführt werden. Es werden für solche Zwecke übliche Reaktionsbehälter verwendet, wie Rührkessel oder Rohrreaktoren, Extraktionskolonnen, Mixer-Settler oder Phasentrenner, gegebenenfalls mit vorgeschalteten Mischvorrichtungen oder in den Rohr- reaktor eingebauten Mischelementen. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich somit durch einfache Prozeßführung und billige Einsatzstoffe aus. Es fällt lediglich ein anorganisches Chlorid als Abfall an und die Schutzgruppen, nämlich die Reste des Triorganylphosphits der Formel III, können in einfacher weise recycliert werden. Das Verfahren ergibt α-Aminophosphonsäuren in sehr kurzen Reaktionszeiten und hohen Ausbeuten von > 90 %, ausgehend von dem Hexahydrotriazin der Formel II.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.
Beispiel 1
0,2 mol Na-Benzoat werden unter Feuchtigkeitsausschluß bei Zim- mertemperatur in 50 ml 1,4-Dioxan vorgelegt. Dazu werden 0,0667 mol Phosphortrichlorid getropft und der Ansatz wird 20 min bei 85°C nachgerührt (farblose Suspension). Es werden 0,0222 mol des Hexahydrotriazins 6 zugesetzt und der Ansatz wird weitere 20 min bei 85-90°C gerührt (dünne Suspension, gut rührbar) . Anschließend wird das Dioxan bei 40°C im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand gibt man 100 ml konzentrierte Salzsäure und refluxiert 4 h. Nach dem Abkühlen wird die Benzoesäure abfiltriert, gewaschen (wenig kaltes Wasser) und getrocknet.
Die vereinigten Filtrate werden zur Trockne eingedampft. Zur Isolierung des Phosphonomethylglycins wird in wenig Wasser aufgenommen und in der Kälte durch Zugabe von NaOH bis pH=l,5 gefällt. Vollständige Fällung wird durch Zugabe von etwas Methanol erreicht. Das Phosphonomethylglycin wird abfiltriert und getrock- net.
Ausbeute: 10,3 g Phosphonomethylglycin (Reinheit 95,3 % nach HPLC), entsprechend 91 % Ausbeute, bezogen auf PC13. In der Mutterlauge der Kristallisation sind noch 1,8 Gew.-% Phosphonome- thylglycin enthalten.
Beispiel 2
0,2 mol Na-Benzoat werden unter Feuchtigkeitsausschluß bei Zim- mertemperatur in 50 ml 1,4-Dioxan vorgelegt. Dazu werden 0,0667 mol Phosphortrichlorid getropft und der Ansatz wird 20 min bei 85°C nachgerührt (farblose Suspension). Man filtriert unter Feuchtigkeitsausschluß und wäscht den Rückstand mit etwas Dioxan nach. Zum Filtrat werden weiterin unter Feuchtigkeitsausschluß 0,0222 mol des Hexahydrotriazins 6 zugesetzt und der Ansatz wird weitere 20 min bei 85°C bis 90°C gerührt. Anschließend wird das Dioxan bei 40°C im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand gibt man 100 ml konzentrierte Salzsäure und refluxiert 4 h. Nach dem Abkühlen wird die ausgefallene Benzoesäure abfiltriert, gewaschen (wenig kaltes Wasser) und getrocknet.
Die vereinigten Filtrate werden zur Trockne eingedampft. Zur Isolierung des Phosphonomethylglycins wird in wenig Wasser aufgenommen und in der Kälte durch Zugabe von NaOH bis pH=l,5 gefällt. Vollständige Fällung wird durch Zugabe von etwas Methanol erreicht. Das Phosphonomethylglycin wird abfiltriert und getrock- net.
Ausbeute: 10,5 g Phosphonomethylglycin (Reinheit 94,1 % nach HPLC), entsprechend 93 % Ausbeute, bezogen auf PC13. In der Mutterlauge der Kristallisation sind noch 1,9 Gew.-% Phosphonome- thylglycin enthalten.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 0,04 mol des Hexahydrotriazins 6 in 80 ml Dioxan gibt man bei Zimmertemperatur eine Lösung von 0,12 mol Triacetylphosphit in 50 ml Dioxan. Die Lösung wird 2 h bei 100°C nachgerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel bei 40°C zunächst bei Normaldruck, später im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand gibt man 100 ml konzentrierte Salzsäure und refluxiert 4 h. Die Reaktionsmischung wird zur Trockne eingedampft. Zur Isolierung des Phosphonomethylglycins wird in wenig Wasser aufgenommen und in der Kälte durch Zugabe von NaOH bis pH=l,5 gefällt. Vollständige Fällung wird durch Zugabe von etwas Methanol erreicht.Das Phosphonomethylglycin wird abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 15,4 g Phosphonomethylglycin (Reinheit 98,7 % nach HPLC), entsprechend 76 % Ausbeute, bezogen auf PC13. In der Mutterlauge der Kristallisation sind noch 1,6 Gew.-% Phosphonome- thylgylcin enthalten.
Beispiel 4
In einem 2 1-Rührkolben mit Teflonblattrührer und Rückflußkühler werden 284 g Ammoniumbenzoat in 1000 ml 1,2-Dichlorethan vorge- legt und unter Stickstoffatmosphare werden im Verlauf von 30 min 91,5 g Phosphortrichlorid zugetropft. Die Temperatur steigt dabei auf maximal 36°C. Anschließend wird noch 30 min bei 25 bis 36°C nachgerührt. Der Ansatz wird über eine Drucknutsche filtriert und der Filterkuchen wird unter Stickstoff noch zweimal mit je 500 g Dichlorethan nachgewaschen (2054 g Filtrat). In einem 2 1-Rührkolben mit Teflonblattrührer und Rückflußkühler wird das Filtrat bei Raumtemperatur vorgelegt und das Hexahydro- triazin 6 (45,54 g) wird zugegeben. Unter Rühren wird in 30 min auf 80°C erhitzt und 30 min bei 80°C nachgerührt. Man läßt die Lö- sung erkalten und hydrolysiert direkt im Anschluß daran.
Dazu werden die Einsatzstoffe in einen Rohrreaktor (Volumen ca. 600 ml) mit vorgeschaltetem statischem Mischer bei 130°C und 8 bar dosiert (1265 g/h der Dichlorethan-Lösung aus der vorangegangenen Stufe, 207 g/h 20%ige HCl). Die Verweilzeit beträgt 30 min. Ein Vorlauf wird verworfen. Zur Weiterverarbeitung wird das erhaltene Zweiphasengemisch während 60 min aufgefangen. Die Phasen werden bei 60°C getrennt und die Wasserphase wird zweimal mit je 100 g Dichlorethan extrahiert.
In einem Rundkolben mit Teflonblattrührer wird zunächst das in der Wasserphase noch enthaltene Dichlorethan durch einstündiges Einleiten von Stickstoff bei 60°C gestrippt. Dann wird innerhalb von 15 min der pH-Wert mit 50%iger Natronlauge bei 40 bis 60°C auf pH=l,0 eingestellt. Man rührt die entstandene Suspension noch 3 h bei 40°C nach, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht anschließend mit 150 g Eiswasser nach. Der erhaltene Feststoff wird bei 70°C und 50 mbar während 16 h getrocknet.
Ausbeute: 54,6 g Phosphonomethylglycin (Reinheit 96,2 % nach HPLC), entsprechend 80 % Ausbeute, bezogen auf PC13. In der Mutterlauge der Kristallisation sind noch 2,1 Gew.-% Phosphonomethylglycin enthalten.
Beispiel 5
Aus dem Ammoniumchlorid-Rückstand der Tribenzoylphosphit-Synthese gemäß Beispiel 4 wird eine gesättigte Lösung in Wasser herge- stellt. Diese wird mit der Mutterlauge aus der Kristallisation des Phosphonomethylglycins gemäß Beispiel 4 vereinigt und mit überschüssiger Natronlauge auf pH 14 eingestellt. Anschließend wird Ammoniak mit Stickstoff aus der Reaktionsmischung gestrippt und zur Gasanalyse durch GC aufgefangen (Reinheit 99 %). Die ver- einigten Dichlorethanphasen aus der Verseifung werden durch Abde- stillieren des Azeotrops Dichlorethan/Wasser getrocknet. In das Dichlorethan wird trockener Ammoniak bis zum vollständigen Umsatz der Benzoesäure zu Ammoniumbenzoat eingeleitet, und die entstandene Suspension von Ammoniumbenzoat in 1,2-Dichlorethan wird er- neut in der Synthese eingesetzt. Ausbeute (erste Recyclierung) : 54,0 g Phosphonomethylglycin
(Reinheit 97,0 % nach HPLC) entspricht 79 % Ausbeute bezogen auf
PC13.
Ausbeute (zweite Recyclierung): 55,1 g Phosphonomethylglycin (Reinheit 95,5 % nach HPLC) entspricht 81 % Ausbeute bezogen auf PC13.
Beispiel 6
Die Reaktion wird durchgeführt wie in Beispiel 4 beschrieben. Statt des Lösungsmittels 1,2-Dichlorethan wird jedoch Nitrobenzol verwendet .
Ausbeute: 56,2 g Phosphonomethylglycin (Reinheit 97,4 % nach
HPLC), entsprechend 82 % Ausbeute, bezogen auf PC13. In der Mutterlauge der Kristallisation sind noch 2,0 Gew.-% Phosphonomethylglycin enthalten.
Beispiel 7
Die Reaktion wird durchgeführt wie in Beispiel 4 beschrieben. Statt des Lösungsmittels 1,2-Dichlorethan wird jedoch 1,2-Dich- lorpropan verwendet.
Ausbeute : 54 , 0 g Phosphonomethylglycin (Reinheit 96 , 92 % nach HPLC ) , entsprechend 79 % Ausbeute , bezogen auf PC13. In der Mutterlauge der Kristallisation sind noch 2 , 1 Gew. -% Phosphonomethylglycin enthalten.
Beispiel 8
Die Reaktion wird durchgeführt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch wird 1,2-Dichlorethan statt Dioxan als Lösungsmittel verwen- det. Man erhält 75 % Ausbeute an Phosphonomethylglycin.
Beispiel 9
Die Reaktion wird durchgeführt wie in Beispiel 1 beschrieben, je- doch wird Toluol statt Dioxan als Lösungsmittel verwendet. Man erhält 68 % Ausbeute an Phosphonomethylglycin.
Beispiel 10: Herstellung des Phosphits aus Carbonsäure, Amin und PC13
0,05 mol Phosphortrichlorid in 15 ml Toluol werden bei 0°C zu einer Lösung von 0,15 mol Benzoesäure und 0,15 mol Dimethylcyclohe- xylamin in 90 ml Toluol getropft. Man rührt 15 min bei 0°C nach und läßt anschließend auf Zimmertemperatur erwärmen. Das ausgefallene Hydrochlorid wird unter Feuchtigkeitsausschluß über eine Drucknutsche abfiltriert. Über eine Analyse des Filtrats durch 1H- NMR und 31P-NMR wird das Tribenzoylphosphit charakterisiert (Ausbeute: 99 %). Gibt man den Rückstand in 0,15 mol 10%ige NaOH, so kann man Dimethylcyclohexylamin durch Phasentrennung und anschließende Extraktion mit Toluol quantitativ zurückgewinnen. Anschließend wird die Lösung durch Auskreisen des Wassers getrock- net und kann wieder verwendet werden.
Beispiel 11
0,2 mol Na-Benzoat werden unter Feuchtigkeitsausschluß bei Zim- mertemperatur in 50 ml 1,4-Dioxan vorgelegt. Dazu werden
0,0667 mol Phosphortrichlorid getropft und der Ansatz 20 min bei 85°C nachgerührt (farblose Suspension). Es werden 0,0222 mol des Hexahydrotriazins 6 (X=CN) zugesetzt und der Ansatz wird weitere 20 min bei 85 bis 90°C nachgerührt (dünne Suspension, gut rühr- bar). Anschließend wird das Dioxan bei 40°C im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand gibt man 100 ml konzentrierte Salzsäure und refluxiert 4 h. Nach dem Abkühlen wird die Benzoesäure abfiltriert und gewaschen (wenig kaltes Wasser) . Die vereinigten Filtrate werden zweimal mit je 30 ml Toluol extrahiert, zur Trockne einrotiert und zum Entfernen überschüssiger Salzsäure noch dreimal mit Ethanol abrotiert. Die Toluolphase wird eingeengt und der Rückstand wird mit der zurückgewonnenen Benzoesäure vereinigt.
Zur Isolierung des Phosphonomethylglycins aus dem Rückstand der wäßrigen Phase kann man nun in wenig Wasser aufnehmen und in der Kälte bei pH 1,0 (Zugabe von NaOH) fällen. Vollständige Fällung wird durch Zugabe von etwas Methanol erreicht, das aus der Mutterlauge durch Destillation zurückgewonnen wird. Ausbeute: 91 %.
Die zurückgewonnene Benzoesäure (0,2 mol, Reinheit >99 % nach
HPLC) wird in 0,2 mol 5%iger NaOH gelöst und das Wasser anschließend abdestilliert und der Rückstand getrocknet. Das so erhaltene Natriumbenzoat wird zusammen mit dem zurückgewonnenen Dioxan wieder in die Synthese eingesetzt.
Ausbeute (erste Recyclierung): 90 % Ausbeute (zweite Recyclierung): 84 % Ausbeute (dritte Recyclierung): 88 %.
Beispiel 12: Synthese von Phosphonomethylglycin
142 g Ammoniumbenzoat wurden unter Feuchtigkeitsausschluß bei Zimmertemperatur in 500 ml 1,2-Dιchlorethan vorgelegt. Dazu wurden 45,8 g Phosphortrichlorid getropft und der Ansatz bei niedriger Rührerdrehzahl 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt. Man filtrierte unter Feuchtigkeitsausschluß durch eine Drucknutsche und wusch den Rückstand mit zweimal je 100 ml 1,2-Dichlorethan nach. Auswage: 845 g Lösung. Die Lösung wurde durch quantitative HPLC auf Benzoesäure analysiert. Ausbeute: 0,296 mol Tribenzoylphosphit (88 %).
Zum Filtrat wurden weiterhin unter Feuchtigkeitsausschluß 20,1 g des Hexahydrotriazins 2 (R2=CH2CN) zugesetzt und der Ansatz weitere 30 min bei 80°C bis 85°C nachgerührt. Auswage: 861 g Lösung.
600 g dieser Lösung gab man zusammen mit 115 g 20 % HCl in einen Druckautoklaven und kontrollierte unter starkem Rühren die Temperatur gemäß dem unten angegebenen Temperaturprofil.
Zeit( in) i
Nachdem der Ansatz auf < 70°C abgekühlt war, füllte man die Reaktionsmischung aus dem Reaktor aus, trennte bei 65°C die Phasen und bestimmte das in der Wasserphase enthaltene Phosphonomethylglycin durch quantitative HPLC und quantitative 1H-NMR-Analayse . Rohausbeute: 72 %.
Die Wasserphase wurde bei 40°C mit Natronlauge auf pH=l,0 eingestellt und bei dieser Temperatur 3 h nachgerührt. Das ausgefal- lene Phosphonomethylglycin wurde abgesaugt, mit wenig Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Isolierte Ausbeute: 70 %.
Beispiel 13: Synthese von Phosphonomethylglycin
Die Synthese wurde wie in Beispiel 12 durchgeführt. Die Temperatur wurde abweichend 10 min bei 130°C gehalten.
Rohausbeute: 74 %
Isolierte Ausbeute: 72 %
Beispiel 14: Synthese von Phosphonomethylglycin
Die Synthese wurde wie in Beispiel 12 durchgeführt. Die Temperatur wurde abweichend 20 min bei 130°C gehalten.
Rohausbeute: 73 % Isolierte Ausbeute: 70 %
Beispiel 15: Synthese von N-Ethyl-aminomethylphosphonsäure
Die Synthese wurde wie in Beispiel 13 durchgeführt. Abweichend wurde das Hexahydrotriazin II (R2=Ethyl) verwendet. Zur Isolierung des Produktes wurde mit Natronlauge auf pH=2,0 eingestellt, die Wasserphase zur Trockne einrotiert und mit wenig Wasser gewaschen.
Rohausbeute: 69 % Isolierte Ausbeute: 53 %
Beispiel 16: Synthese von N-Allyl-aminomethylphosphonsäure
Die Synthese wurde wie in Beispiel 15 durchgeführt. Abweichend wurde das Hexahydrotriazin II (R2=Allyl) verwendet.
Rohausbeute: 11 % (70 % Ausbeute an Bis-Phosphonomethyl-allyla- min) Beispiel 17: Synthese von Aminomethylphosphonsäure
Die Synthese wurde wie in Beispiel 15 durchgeführt. Abweichend wurde das Hexahydrotrianzin II (R2=Benzoyl) verwendet.
Rohausbeute: 80 % Isolierte Ausbeute: 72 %
Beispiel 18: Synthese von N-Stearyl-Aminomethylphosphonsäure
Die Synthese wurde wie in Beispiel 15 durchgeführt. Abweichend wurde das Hexahydrotriazin II (R2=Cι8H37) verwendet. Zur Isolierung des Produktes wurde die Reaktionsmischung mit Hexan extrahiert und die Hexanphase eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal mit Acetonitril aufgekocht und anschließend filtriert, bis er frei von Benzoesäure war.
Ausbeute: 67 % einer Mischung, die im wesentlichen N-Stearyl-Ami- nomethylphosphonsäure neben Stearylamin und dem zweifach phospho- nomethylierten Produkt enthält.
Beispiel 19: Synthese von N-Dodecyl-Aminomethylphosphonsäure
Die Synthese wurde wie in Beispiel 18 durchgeführt. Abweichend wurde das Hexahydrotriazin II (R2=Cι2H25) verwendet. Zur Isolierung des Produktes wurde die Reaktionsmischung mit Hexan extrahiert und die Hexanphase eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal mit Acetonitril aufgekocht und anschließend filtriert, bis er frei von Benzoesäure war.
Ausbeute: 78 % einer Mischung, die im Wesentlichen N-Dodecyl-Ami- nomethylphosphonsäure neben Dodecylamin und dem zweifach phospho- nomethylierten Produkt enthält.
Beispiel 20: Synthese von N-Polyisobutyl-Aminomethylphosphonsäure
Die Synthese wurde wie in Beispiel 18 durchgeführt. Abweichend wurde das Hexahydrotriazin II (R2=Polyisobutyl, M=1000) verwendet. Zur Isolierung des Produktes wurde die Reaktionsmischung mit He- xan extrahiert und die Hexanphase eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal mit Acetonitril aufgekocht und anschließend filtriert, bis er frei von Benzoesäure war.
Ausbeute: 73 % einer Mischung, die im Wesentlichen N-Polyisobu- tyl-Aminomethylphosphonsäure neben Polyisobutylamin und dem zweifach phosphonomethylierten Produkt enthält. Beispiel 21: Synthese von N-Ethyl-aminomethylphosphonsäure
Die Synthese wurde wie in Beispiel 15 durchgeführt. Abweichend wurde 2-Furancarbonsäure-Ammoniumsalz statt Ammoniumbenzoat ver- wendet.
Rohausbeute: 64 % Isolierte Ausbeute: 61 %
Beispiel 22: Synthese von N-Ethyl-aminomethylphosphonsäure
Die Synthese wurde wie in Beispiel 15 durchgeführt. Abweichend wurde 4-Pyridincarbonsäure-Natriumsalz statt Ammoniumbenzoat verwendet.
Rohausbeute: 73 % Isolierte Ausbeute: 49 %
Beispiel 23: Synthese von N-Ethyl-aminomethylphosphonsäure, über Verbindung 12
Die Synthese wurde wie in Beispiel 15 durchgeführt. Abweichend wurden Diethylchlorphospit statt PC1 und nur 50 g Ammoniumbenzoat verwendet .
Rohausbeute : 71 % Isolierte Ausbeute: 56 %
Beispiel 24: Synthese von N-Ethyl-aminomethylphosphonsäure, über Verbindung 13
Die Synthese wurde wie in Beispiel 15 durchgeführt. Abweichend wurden 2-Chlor-l,3-dioxa-2-phospholan statt PC13 und nur 50 g Ammoniumbenzoat verwendet.
Rohausbeute: 63 %
Beispiel 25: Synthese von 2-Acetyl-l,3-doxa-2-phospholan als Lösung in Diethylether, über Verbindung 13 mit Acetyl- statt Ben- zoyl-Rest
16,4 g Natriumacetat wurden in 100 ml wasserfreiem Diethylether vorgelegt und bei Raumtemperatur eine Lösung von 25,3 g 2-Chlor-l,3-dioxa-2-phospholan in 50 ml Diethylether zugetropft. Die Mischung wurde unter Ausschluß von Luft und Feuchtigkeit über Nacht gerührt und anschließend unter Luftausschluß filtriert. Nach quantitativer NMR-Analyse enthält das Filtrat eine Lösung von 1 mol Phospholan pro 224 g Lösung.
Beispiel 26: Synthese von 2-Acetyl-l,3-dioxa-2-phospholan als Lö- sung in Dioxan, über Verbindung 13 mit Acetyl- statt Benzoyl-Rest
54,1 g Natriumacetat wurdenin 300 ml wasserfreiem Dioxan vorgelegt und bei Raumtemperatur eine Lösung von 75,9 g 2-Chlor- l,3-dioxa-2-phospholan in 100 ml Dioxan zugetropft. Die Mischung wurde unter Ausschluß von Luft und Feuchtigkeit über Nacht gerührt und anschließend unter Luftausschluß filtriert. Nach quantitativer NMR-Analyse enthält das Filtrat eine Lösung von 1 mol Phospholan pro 926 g Lösung.
Beispiel 27: Synthese von Acetoxy-diethoxy-phosphit als Lösung in Diethylether, über Verbindung 12 mit Acetyl- statt Benzoyl-Rest
12,3 g Natriumacetat wurden in 100 ml wasserfreiem Diethylether vorgelegt und bei Raumtemperatur eine Lösung von 23,5 g Die- thylchlorphosphit in 50 ml Diethylether zugetropft. Die Mischung wurde unter Ausschluß von Luft und Feuchtigkeit über Nacht gerührt und anschließend unter Luftausschluß filtriert. Nach quantitativer NMR-Analyse enthält das Filtrat eine Lösung von 1 mol Phosphit pro 254 g Lösung.
Beispiel 28: Synthese von N-Phosphonomethylglycin
8,2 g (0,04 mol) des Hexahydrotrianzins II (R2=CH2CN) wurden beim Raumtemperatur in 80 ml wasserfreiem Dioxan unter Luftausschluß vorgelegt und mit einer Lösung von 111,1 g (0,12 mol) 2-Ace- tyl-l,3-dioxa-2-phospholan in Diethylether versetzt. Nach anfänglicher schwach exothermer Reaktion wurde für 60 min auf 50°C und 90 min auf 100°C erwärmt. Die flüchtigen Anteile wurden entfernt und der Rückstand mit 150 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 4 h am Rückfluß nachgerührt und zur Trockne eingeengt. Quantitative Analyse des Rückstandes ergab eine Rohausbeute von 58 % N-Phosphonomethylglycin.
Beispiel 29: Synthese von N-Phosphonomethylglycin
Die Synthese wurde durchgeführt wie in Beispiel 28 unter Verwendung einer Lösung des Phosphits in Dioxan.
Die Rohausbeute betrug 67 %. Beispiel 30: Synthese von N-Phosphonomethylglycin
4,1 g (0,02 mol) des Hexahydrotriazins II (R2=CH2CN) wurden bei 5°C in 100 ml wasserfreiem Dioxan unter Luftausschluß vorgelegt und mit einer Lösung von 15,2 g (0,06 mol) Acetyl-diethylphosphit in Diethylether versetzt. Nach anfänglicher schwach exothermer Reaktion wurde für 60 min auf 50°C und 60 min auf 90°C erwärmt. Die flüchtigen Anteile wurden entfernt und der Rückstand mit 100 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 4 h am Rückfluß nachge- rührt und zur Trockne eingeengt.
Quantitative Analyse des Rückstandes ergab eine Rohausbeute von 52 % N-Phosphonomethylglycin.
Beispiel 31: Synthese von N-Hydroxyaminomethylphosphonsäure
Die Synthese wurde wie in Beispiel 15 durchgeführt. Abweichend wurde eine Suspension von Formaldoxim-trimer-hydrochlorid (II mit R2=OH) mit einem Äquivalent Triethylamin in Dichlormethan verwen- det.
Rohausbeute: 43 %.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von α-Aminophosphonsäuren der For- mel I:
Ri OH
N \ H OH (I)
worin R1 die für R2 angegebenen Bedeutungen hat , ausgenommen CH2C02H,
wobei man
(a) ein Hexahydrotriazinderivat der Formel II
worin R2 für Cι-C2oo-Alkyl , C2-C20o-Alkenyl , C3-Cιo-Cyclo- alkyl , C3-Cι2-Heterocyclyl, Aryl , N (R4 ) 2 oder OR4 steht ,
wobei jeder Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl- und Aryl-Rest 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Cι-Cι8-Alkyl, C3-Cιo-Heterocyclyl, C02R5, C02M, S03R5, S03M, HPO(OH)OR5, HPO(OH)OM, CN, N02, Halogen, CONR6R7,
NR6R7, Alkoxyalkyl, Halogenalkyl, OH, OCOR5, NR6COR5 un- substituiertem Aryl und substituiertem Aryl, das ein oder zwei Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Ci-Cio-Alkyl, Alkoxy, Halogen, N02, NH2, OH, C02H, C02-Alkyl, OCOR5 und NHCOR5, R4 für Wasserstoff, Cι-C20-Alkyl, Cι-C20-Alkenyl, C3-Cι0-Cy- cloalkyl oder Aryl steht,
R5 für Wasserstoff, Cι-Cι8-Alkyl, Aryl oder Arylalkyl steht,
M für ein Metallkation steht,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cι-Cιo-Alkyl stehen,
mit einem Triorganylphosphit der Formel III
R3 O
(III)
R30 OR3a
worin die Reste R3 gleich oder verschieden sein können, und für Cι-C18-Alkyl, Cs-Cβ-Cycloalkyl, Aryl, Cι-Cι8-Acyl oder Arylcarbonyl stehen oder zusammen einen C2-C3-Alky- lenrest bilden können und R3a für Cι-Cι8-Acyl oder Arylcarbonyl steht, wobei jeder Arylrest ein oder zwei Sub- stituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander unter Cι-C -Alkyl, N02 und OCι-C -Alkyl ausgewählt sind,
umsetzt und
(b) das erhaltene Produkt zur α-Aminophosphonsäure der Formel I hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man durch Umsetzung des Hexahydrotriazinderivates der Formel II mit dem Triorganyl- phosphit der Formel III eine Verbindung der Formel IV
R3a R2a ^ ^
worin R3 und R3a die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R2a die in Anspruch 1 für R2 angegebene Bedeutung besitzt, erhält.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem R2 für Cι-Cι8-Alkyl, Polyisobutyl, Cι2-C2o-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder Allyl steht.
5 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , bei dem die Reste R3 und R3a unabhängig voneinander für Benzoyl, das gegebenenfalls am aromatischen Ring durch Cι-C4-Alkyl, N02 oder OCι-C-Alkyl substituiert ist, oder für Acetyl stehen, oder nur der Rest R3a diese Bedeutung hat und die Reste R3 für Me- 10 thyl oder Ethyl stehen oder zusammen Ethylen bilden.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem man
Schritt (a) in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
15 6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem man als Lösungsmittel Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem ein chloriertes organisches Lösungsmittel, bevorzugt 1,2-Dichlorethan, verwendet.
20
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem man die Verbindungen der Formeln II und III in im wesentlichen äquivalenten Mengen einsetzt.
25 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem die Verbindung der Formel III hergestellt wird durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel V
R3COOH (V) ,
30 worin R3 für Cι-Cι8-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl oder Aryl steht, wobei der Arylrest 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander unter Cι-C-Alkyl, N02 und OCι-C -Alkyl ausgewählt sind, steht,
35 oder durch Umsetzung eines Salzes der Carbonsäure der Formel V mit einem Phosphormonohalogenid, Phosphordihalogenid oder Phosphortrihalogenid.
40 10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt, das ausgewählt ist unter aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen und chlorierten Kohlenwasserstoffen, wobei das Lösungsmittel nach der Umsetzung gegebenenfalls zurückgewonnen und recy-
45 cliert wird.
11. Verfahren nach einem der Ansrpüche 1 bis 10, bei dem man das Reaktionsprodukt aus Schritt (a) mit einer wäßrigen Säure hydrolysiert.
5 12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem man die α-Aminophosphonsäure aus der wäßrigen Phase durch Einstellen des pH auf einen Wert, der dem isoelektrischen Punkt der α-Aminophosphonsäure nahekommt, bevorzugt 0,5 bis 7,0, ausfällt.
10 13. Verfahren nach Anspruch 12, bei dem die Ausfällung der α-Aminophosphonsäure in Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels erfolgt.
14. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem man die Hydrolyse in ei- 15 nem Zwei-Phasen-System durchführt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei dem die Hydrolyse gemäß Schritt (b) durchgeführt wird, indem man
20 bl) das in Schritt (a) erhaltene Produkt, gegebenenfalls unter teilweiser Hydrolyse, mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung einer Säure oder einer wäßrigen Lösung einer Base extrahiert,
25 b2 ) die Phasen trennt und
b3) das in der Wasserphase enthaltene Produkt aus Schritt (a) hydrolysiert oder weiterhydrolysiert.
30 16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem nach Schritt (b3) die erhaltene α-Aminophosphonsäure aus der Wasserphase abgetrennt wird.
17. Phosphonoverbindung der Formel IV 35
worin die Reste R3 und R3a gleich oder verschieden sein können, und für Cι-Cι8-Acyl oder Arylcarbonyl stehen, wo- 45 bei jeder Arylrest ein oder zwei Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander unter Cι-C-Alkyl/ N0 und OCι-C -Alkyl ausgewählt sind,
R2a für C!-C2oo-Alkyl, C2-C20o-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-Cι0-Heterocyclyl, Aryl oder OR4 steht,
wobei jeder Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclyl- und Aryl-Rest 1, 2, 3 oder 4 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Cι-Cι8-Alkyl, C3-Cι0-Heterocyclyl, C02R5, C02M, S03R5,
S03M, HPO(OH)OR5, HPO(OH)OM, CN, N02, Halogen, C0NR6R7, NR6R7, Alkoxyalkyl, Halogenalkyl, unsubstituiertem Aryl und substituiertem Aryl, das 1 oder 2 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Cι-Cιo-Alkyl, Alkoxy, Halogen, N02, NH2, OH, C02H und C02-Alkyl,
R4 für Wasserstoff, Cι-C20-Alkyl, Cι-C2o-Alkenyl, C3-C10-Cy- cloalkyl oder Aryl steht,
R5 für Wasserstoff, Cι-Cι8-Alkyl, Aryl oder Arylalkyl steht,
M für ein Äquivalent eines Metallkations steht,
R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Cι-Cιo-Alkyl stehen,
oder R2a eine Gruppe ist, die durch Acylierung aus den oben angegebenen Gruppen hervorgeht, mit der Maßgabe, daß, wenn alle Reste R3 und R3a Acyl- oder Arylcarbonyl-Grup- pen sind,
R2a nicht für CH2CN, CH2COOZ oder CH2CONR11R12
mit Z gleich Wasserstoff, Cx-Ciβ-Alkyl, Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Cι-C4-Alkyl, N02 oder OC1-C4-Alkyl, Alkalimetall oder Erdalkalimetall,
und mit R11, R12 gleich Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl
steht.
18. Verbindung nach Anspruch 17, bei der die Reste R3 und R3a unabhängig voneinander für Benzoyl, das gegebenenfalls durch Cι-C4-Alkyl, N02 oder OCι-C4-Alkyl substituiert ist, oder für Acetyl stehen.
9. Verbindung nach Anspruch 17 oder 18, bei der R2a für
Cι-C18-Alkyl, Polyisobutyl, Cχ2-C2o-Alkenyl, Phenyl, Benzyl oder Allyl steht.
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