DE69907759T2

DE69907759T2 - Verbesserte regioselektive synthese von phosphonigsäuren

Info

Publication number: DE69907759T2
Application number: DE69907759T
Authority: DE
Inventors: Kumar Sushil DUBEY; Venkat Rajgopal; Vir Anil SINGH; Saswata Lahiri; Jagannath Mukesh WANI
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 1999-09-16
Filing date: 1999-09-16
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2019-09-17
Also published as: US6717007B1; ATE239743T1; EP1218387B1; EP1218387A1; WO2001019837A1; AU1889100A; DE69907759D1

Description

Diese Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zum Herstellen organischer Phosphonigsäuren. Insbesondere betrifft die Erfindung die regiospezifische Synthese organischer Phosphonigsäuren der Formel (I), welche einer Anti-Markownikow-Addition entsprechen,
wobei R¹ folgendes ist: geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Alkyl, das mit Halogen, Trifluormethyl-, Hydroxy- Alkoxy-, Carboxy- und Aminogruppen substituiert ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Phenyl, das mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Alkyl substituiert ist, und Alkyl, das mit Halogen, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy- und Aminogruppen substituiert ist; Carbonsäure oder Carbonsäureester; Cyan; Aldehyd; und ein substituiertes fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches Ringsystem, wobei das Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist und der Substituent eine Alkyl- oder Carbonsäuregruppe ist; wobei alle diese zusätzlich noch funktionelle Gruppen enthalten können, die gegenüber sauren Bedingungen empfindlich sind.
Phosphonigsäuren sind kommerziell als wirksame Reinigungsmittel und Benetzungsmittel, Schmierstoffe und Schmierstoffzusätze, Weichmacher für Kunststoffe und Harze, Korrosionsschutzmittel, Chemikalien einschließlich Insektiziden und Pestiziden, Cobaltextraktionsmittel und als wesentliche Zwischenprodukte für die Herstellung kommerziell bedeutender Angiotensin-Converting-Enyzme-Hemmer (ACE-Hemmer) wie Ceranopril, das im US-Patent Nr. 4,452,790 offenbart wird, und Fosinopril, das im US-Patent Nr. 4,337,201 offenbart wird, wertvoll.

A. Bei Synthesen organischer Phosphonigsäuren kommt es zur Bildung einer Kohlenstoff-Phosphor-Verbindung, und bei den meisten der ersten Verfahren wurde dies durch Reaktionen von Phosphor-Halogen-Verbindungen herbeigeführt, beispielsweise durch:
a. Reaktion von Alkylhalogenide mit Phosphin der durch Verwendung von Grignard-Reagenzien.
b. Reaktion von Phosphortrichlorid mit einem Alkohol, gefolgt von der notwendigen Isomerisierung gemäß Beschreibung in J. Gen. Chem., (USSR), 4, 898–900 (1934).
c. Reaktion von Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid mit einem Olefin, um ein phosphorhaltiges Alkylhalogenid zu bilden, welches bei Reaktion mit Phosphorpentoxid ungesättigte Phosphonate liefert, wie dies im US-Patent Nr. 2,425,766 und in J. Am. Chem. Soc., 67, 1864 (1945) offenbart wird.

Allerdings erfuhren diese Verfahren auf Grund der Verwendung gefährlicher Chemikalien, der Verwendung von Grignard-Reagenzien, beteiligter komplexer Reaktionen und schlechter Ausbeuten keinerlei kommerzielle Anwendung.
B. Spätere Herstellungsverfahren bedienten sich der Hydrophosphorylierung von Olefinen zum Bilden der Kohlenstoff-Phosphor-Bindung. Dies setzte eine Reaktion von Olefinen mit Phosphinsäure oder deren Salzen oder Estern in Gegenwart von freie Radikalbildner (für gewöhnlich organische Peroxide) voraus, um die entsprechende Phosphonigsäure, deren Salze oder Dialkylphosphonate zu ergeben. Die Reaktion kann folgendermaßen zusammengefasst werden:
R kann Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, Carbonsäure oder Carbonsäureester, Cyan, Aldehyd usw. sein; A kann Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy sein, und B kann Hydroxy, Alkoxy oder OM+ sein, wobei M Natrium, Kalium oder Calcium ist.
Derartige Verfahren wurden in J. Am. Chem. Soc., 77, 3411 (1955); Org. Reactions, 13, 150 (1963); J. Chem. Soc. Jpn., Ind. Chem. Sect., 68, 2080, A 112–113 (1965); J. Gen. Chem. (USSR), 37, 1293 (1967); Metody Issled. Org. Soedin., 19, 42, (1968); Usp. Khim., 47, 1565 (1978); US-Patent Nr. 2,724,718; GB-Patent Nr. 660,918; US-Patent Nr. 2,726,256; und US-Patent Nr. 2,957,931 beschrieben.
Bei den oben beschriebenen Verfahren wurden die Phosphonigsäuren im Allgemeinen unter Verwendung von Hochdruck-Reaktionsbedingungen (mittels Autoklaven) und höheren Temperaturen (120°C–300°C) hergestellt, was erhebliche Einschränkungen hinsichtlich der Durchführbarkeit eines kommerziellen Prozesses nach sich zieht. Überdies stellen die längere Reaktionsdauer (2–50 Stunden), mäßige Erträge (15–70%), die Bildung polymerer Materialien, insbesondere der dimeren Verbindung (20–50%), als wesentliche Nebenprodukte weitere Einschränkungen der kommerziellen Anwendbarkeit dar. Darüber hinaus ist die Abtrennung des reinen Produkts für gewöhnlich mühsam. Die meisten der Verfahren bedienen sich der Hochvakuums-Destillation, was die Prozesse noch weniger zweckmäßig werden lässt.
Die oben beschriebenen allgemeinen Reaktionsbedingungen wurden zur Herstellung verschiedener Phosphonigsäuren verwendet, für welche auch andere Anwendungen möglich sind. Demnach beschreibt US-Patent Nr. 2,648,695 die Herstellung eines Phostons, welches durch Erhitzen einer Phosphonigsäure gewonnen wird. Die Phosphonigsäuren wurden ihrerseits durch Hydrophosphorylierung eines hydroxysubstituierten Olefins in Gegenwart eines organischen Peroxids bei 130°C hergestellt. Phostone sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von mehrfunktionellen Phosphinsäuren.
Ausbeuten werden im Patent nicht bekannt gemacht und die Hydrophosphorylierung wird bei höherer Temperatur durchgeführt.
US-Patent Nr. 4,108,889 offenbart die Herstellung langkettiger, nichtendständig substituierter Alkanphosphonsäuren, welche als Reinigungsmittel zweckdienlich sind, was die Isomerisation eines α-Olefins in ein intern ungesättigtes Olefin unter Verwendung eines makroretikulären Starksäure-Kationaustauscherharzes, gefolgt von der Reaktion des auf diese Weise hergestellten nichtendständigen Alkens mit einem Dialkylphosphit in Gegenwart eines freie Radikalbildner bei 135°–140° während 5–6 Stunden, um den Diester zu bilden, welcher zur Phosphinsäure hydrolysiert wird, miteinschließt. 1-C_nH_2n und i-C_nH_2n+1 Stehen für intern ungesättigtes Olefin bzw. für nichtendständig substituiertes Alkan, n liegt im Bereich von 12 bis 22 und X ist Cl oder Br.
Die Feuchtigkeit des verwendeten Harzes, die Isomerisationstemperatur sind kritische Parameter, welche die Ausbeute und die Mengen an dimeren Verbindungen maßgeblich bestimmen, was die allgemeine Anwendbarkeit des Verfahrens einschränkt. Darüber hinaus wird die Hydrophosphorylierung bei einer höheren Temperatur durchgeführt.
US-Patent Nr. 4,185,031 beschreibt die Herstellung zahlreicher fluorierter Phosphinsäuren, welche als Schmierfettverdicker für flüssige Schmiermittel durch die Reaktion fluorierter Olefine und einer Säure, die eine oder mehrere Phosphor-Wasserstoff-Bindungen enthält, in Gegenwart organischer Peroxide bei 70°C bis 80°C während 8 Stunden bis 4 Tagen zweckmäßig sind. Es werden keine Ausbeutewerte bekannt gemacht. (CF_a)_n-CH=CH₂+H₂P(O)CH→(CF_a)_n-CH₂-CH₂-P(O)OH (CF_a)_n-CH-CH₃+HAP(Q)OH→(CF₃)_n-CH₃-AP(Q)OH
US-Patent Nr. 4,321,213 und US-Patent Nr. 4,374,780 offenbaren die Herstellung bestimmter 2,4,4- Trimethylpentylphosphinsäuren, die als Kobaltextraktionsmittel zweckdienlich sind, welche durch die freie Radikalreaktionen von Mono-2,4,4'-Trimethylpentylphosphin in ein Olefin in einem Autoklaven gewonnen werden, um die Kohlenstoff-Phosphor-Verbindung zu bilden, gefolgt von der Oxidation mit Wasserstoffperoxid in die Phosphinsäuren.
Die Reaktion, welche unter Hochdruck (ungefähr 38–39 kg/cm²) durchgeführt wird, liefert im Allgemeinen eine komplexe Produktmischung, aus welcher die gewünschte Phosphinsäure durch Destillationsverfahren herausgelöst wird.
Diese Verfahren leiden ebenfalls unter den zuvor genannten ähnlichen Einschränkungen.
C. Vereinfachungen oder Verbesserungen des Verfahrens wurden wie folgend bekannt gemacht:
Nifantev et al. [Zhu. Obs. Khim., 50(8), 1744-1752(1980)] haben gezeigt, dass die Hydrophosphorylierung von Olefinen in wässriges Dioxan bei Atmosphärendruck und niedrigeren Temperaturen (75–85°C) unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhypophosphit in Gegenwart eines organischen Peroxids in wässrigen Dioxan durchgeführt werden konnte. Sie verwendeten einen kleinen Überschuss einer anorganischen oder organischen Säure und beanspruchten schnellere Reaktionsgeschwindigkeiten.
Die Reaktionen dauerten bis zum Abschluss 4–7 Stunden. Überdies würde sich das Verfahren nicht zur Herstellung von Phophonigsäuren, welche säureempfindliche Gruppen enthalten, eignen.
Kleinar et al. (US-Patent Nr. 3,812,222) berichteten, dass Alkanphosphonsäurediester mit großer Ausbeute (90–95%) gewonnen werden konnten, wenn die Reaktion durch Verwendung von α-Olefinen, die schwefelfrei oder beinahe schwefelfrei sind, durchgeführt wird.
Allerdings stellen höhere Temperaturen (130°C-250°C), welche für die Reaktion erforderlich sind, eine wesentliche Einschränkung dar.
Wolf et al. (US-Patent Nr. 4,509,014) stellten Mono- und Bis-Alkylphosphinate durch gleichzeitige Addition von alkoholischer Lösung einer olefinischen Verbindung und der gesamten Radikalenquelle (organisches Peroxid) zu einer heißen alkolholischen Lösung (78–80°C) von Hypophosphit bei Atmosphärendruck her.
Allerdings ist die Dauer der Reaktion länger (5-55 h), wenngleich mäßige bis hohe Ausbeuten (56–92%) erzielt wurden.
Dieselben Erfinder (Wolf et al., US-Patent Nr. 4,632,741) führten die Reaktion unter Ultraviolett-Bestrahlung in Gegenwart eines Photoinitiators (Aldehyde oder Ketone) durch. Phosphinatsalze oder Bis(alkyl)phosphinatsalze wurden mit einer Ausbeute von 89-99% gewonnen.
Allerdings würde die Verwendung von Ultraviolettbestrahlung eine aufwendige Instrumentierung voraussetzen, was die Kosten für das Verfahren erhöhen würde.
Thottathil (US-Patent Nr. 4,740,332) beansprucht ein mildes Verfahren, welches nicht nur Hochdruck vermeidet, sondern auch bei niedrigeren Temperaturen (40-120°C) durchgeführt werden konnte. Die Hydrophosphorylierung wurde unter Verwendung von Phosphinsäure oder Natriumhypophosphit in Gegenwart von Azobisisobutyronitril in einem alkoholischen Lösemittel bei einem pH-Wert von unter 1,0 bis 4,0 durchgeführt. Eine starke Säure wurde zugegeben, um den sauren pH-Wert zu erreichen, wenn Natriumhypophosphit eingesetzt wurde.
Neben der längeren Reaktionsdauer (18–20 h) wäre dieses Verfahren nicht geeignet, wenn Phosphonigsäuren, die säureempfindliche Gruppen enthalten, hergestellt werden müssen.
GB 1251440 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Phosphinico-substituierten aliphatischen Carbonsäuren der Formel (I)
Formel 1 wobei R eine gesättigte aliphatische Carbonsäure; R¹ Wasserstoff oder die Gruppe R ist und M Wasserstoff, Ammonium, Alkalimetall oder Amin ist, welches durch Reaktion von wasserlöslicher, monoolefinischer, aliphatischer Carbonsäure oder deren Salzen, welche nicht mehr als 18 Kohlenstoffatome enthalten, mit Phosphinsäure oder deren wasserlöslichen Ammonium-, Alkalimetall- oder Aminsalzen in einem wässrigen Medium in Gegenwart eines im Wesentlichen wasserlöslichen freien Radikal-Katalysators, vorzugsweise wasserlöslichen Persulfat-Freiradikalen-Katalysators, gewonnen wird. Es würde aus dem oben genannten Verfahren klar hervorgehen, dass derselbe unter Verwendung von lediglich wasserlöslichen Carbonsäuren durchführbar ist, und das Verfahren bietet nicht die Flexibilität der Verwendung von sowohl wasserlöslichen als auch wasserunlöslichen Olefinen, welche verschiedene funktionelle Gruppen tragen. Zudem ist, da das Verfahren für gewöhnlich die Reaktion in einem sauren pH umfasst, das Verfahren einschränkend insofern, als Olefine, welche säureempfindliche funktionelle Gruppen enthalten, nicht auf saubere Weise hydrophosphoryliert werden können, was zu unerwünschten Verunreinigungen im Endprodukt führt. Überdies ist die Reaktionsgeschwindigkeit gemäß einem derartigen Verfahren langsam, zumal es ungefähr 4 bis 8 Stunden dauert, um das Produkt aus Formel (I) zu gewinnen.
Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die im Stand der Technik bekannten Verfahren, welche oben besprochen wurden, mit verschiedenen Mängeln behaftet sind, welche deren Anwendbarkeit als geeignetes Verfahren zum Herstellen verschiedener Phosphonigsäuren einschränken. Die hauptsächlichen Mängel sind:

a. Verwendung von Hochdruck (ungefähr 38–39 kg/cm2) und hohen Temperaturen (100–300°C),
b. längere Dauer von Reaktionen (2–50 h),
c. Bildung polymerer Materialien in unterschiedlichen Mengen, welche Ausbeute und Reinheit beeinträchtigen,
d. geringere erzielte Regioselektivität,
e. mühsamer Abtrennungs- und Reinigungsvorgang, welcher für gewöhnlich Hochvakuum-Destillationsmethoden voraussetzt,
f. saure Bedingungen der Reaktion, welche nicht geeignet sind, wenn Olefine, die säurelabile Gruppen enthalten, zum Einsatz kommen.

Demnach besteht ein Bedarf an einem verbesserten Verfahren zum Herstellen organischer Phosphonigsäuren, welches die Einschränkungen, die den im Stand der Technik bekannten Verfahren auferlegt werden, beseitigt und mild, zweckmäßig, regiospezifisch, kostengünstig und sicher ist.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung ein verbessertes regiospezifisches Verfahren zum Herstellen von Phosphonigsäuren der Formel (I), entsprechend einer Anti-Markowikow-Addition,
wobei R¹ folgendes ist: geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Alkyl, das mit Halogen, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy- und Aminogruppen substituiert ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Phenyl, das mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Alkyl substituiert ist, und Alkyl, das mit Halogen, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy- und Aminogruppen substituiert ist; Carbonsäure oder Carbonsäureester; Cyan; Aldehyd; und ein substituiertes fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches Ringsystem, wobei das Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist und der Substituent eine Alkyl- oder Carbonsäuregruppe ist; wobei alle diese zusätzlich noch funktionelle Gruppen enthalten können, die empfindlich gegenüber sauren Bedingungen sind; umfassend das Umsetzen eines Olefins der Formel (II), R¹-CH=CH₂ (II) M₃B₃O₃ (III)wobei R¹ wie oben definiert ist, mit Phosphinsäure in Gegenwart eines wassermischbaren organischen Lösemittels und eines anorganischen Persulfats der Formel (III), wobei M = Ammonium, Natrium oder Kalium ist, bei einer Temperatur im Bereich von 60°C bis 80°C während 15–60 Minuten unter Atmosphärendruck bei einem pH-Wert im Bereich von unter 1,0 bis 7,0, und das Gewinnen der gebildeten Phosphonigsäure aus dem Reaktionsgemisch.
Die Reaktion kann wie folgt zusammengefasst werden:
wobei R¹ und M wie oben definiert sind.
Nach Abschluss der Reaktion wird das Produkt mittels eines einfachen Aufarbeitungsverfahrens abgetrennt.
Das Verfahren dieser Erfindung kann auch zur Herstellung von Phosphonigsäuren mittels Hydrophosphorylierung nichtendständiger Olefine der folgenden Struktur, R¹-CH=CH-R³ wobei R¹ wie oben definiert ist und R² ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Alkyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Aryl, Arylalkyl und eine Carbonsäure oder eine Carbonsäureestergruppe in einem wassermischbaren organischen Lösemittel, wie oben angeführt wird, bei 60-80°C auf einem pH von unter 1,0 bis 7,0 verwendet werden. Allerdings weist die Reaktion eine erhöhte Regiospezifität beim Bereitstellen des gewünschten Isomers auf, wenn ein pH-Wert innerhalb des Bereichs von 4,5 bis 7,0, vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 6,0 bis 7,0, verwendet wird.
Der Begriff 'Alkyl' bezieht sich im Kontext der vorliegenden Erfindung auf geradkettige oder verzweigtkettige Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe.
Der Begriff 'substituiertes Alkyl' bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit Halogen, einer anderen Alkylgruppe, einer Hydroxy-, Alkoxy-, Amin-, Carboxy-, oder Trifluormethylgruppe substituiert ist.
Der Begriff 'substituiertes Aryl' bezieht sich auf Phenyl, das mit Halogen, Trifluormethyl-, Hydroxy- und Aminogruppen substituiert ist.
Der Begriff 'Cycloalkyl' bezieht sich auf Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Der Begriff 'Arylalkyl' bezieht sich auf Phenyl, das mit 'Alkyl' oder 'substituiertem Alkyl' substituiert ist. Die Bedeutungen der Begriffe 'Alkyl' und 'substituiertes Alkyl' entsprechen der oben stehenden Definition.
Der Begriff 'substituiertes heterocyclisches Ringsystem' bezieht sich auf einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring, welcher durch eine Alkyl- oder Carboxylgruppe substituiert ist, wobei das Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein könnte.
Die bei der vorliegenden Erfindung als Substrate verwendeten Olefine sind Verbindungen der Formel (II), R¹-CH=CH² wobei R¹ Alkyl, substituiertes Alkyl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, Carbonsäure oder Carbonsäureester, Cyan, Aldehyd und ein substituiertes fünf- oder sechsgliedriges hetercyclisches Ringsystem ist, wobei alle diese darüber hinaus säureempfindliche funktionelle Gruppen enthalten können.
Olefine der folgenden Struktur, R¹-CH=CH-R² wobei R¹ wie oben definiert ist und R² eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, substituierte Aryl-, Carbonsäureoder Carbonsäureestergruppe sein kann, können ebenfalls als Substrate für das Verfahren dieser Erfindung verwendet werden.
Beispiele für Olefine, die als Ausgangsmaterialien beim Realisieren der vorliegenden Erfindung bevorzugt werden, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf: 4-Phenyl-1-buten, Cyclohexen, Methylencyclohexan, Ethyl-2,4-dimethyl-2-pentenoat und N-Tert-Butyl-(2S)-2-(prop-2-enyloxycarbonyl)pyrrolidincarboxylat.
Die bei der vorliegenden Erfindung verwendete Phosphinsäure wird für gewöhnlich als Lösung von 30–50 Gew.% in Wasser verwendet.
Das Stoffmengenverhältnis von Phosphinsäure zum verwendeten Olefin liegt im Bereich von 1 : 1 bis 10 : 1, vorzugsweise in einem Stoffmengenverhältnis größer als 3 : 1 und insbesondere im Bereich von 3 : 1 bis 5 : 1. Die Verwendung von Phosphinsäure in Mengen von über 3 molaren Äquivalenten ist insofern vorteilhaft, als die Bildung von dimerem Material reduziert wird, wodurch die organische Phosphonigsäure mit besserer Ausbeute und höherer Reinheit bereitgestellt wird.
Organische Basen, die aus der Gruppe umfassend Triethylamin, Tri-n-butylamin und N-Methylmorpholin ausgewählt werden, werden für gewöhnlich für die Einstellung und Aufrechterhaltung des pH-Werts während der Reaktion verwendet. Die bevorzugte Base ist Triethylamin.
Das Verfahren bedient sich anorganischer Persulfate als freie Radikalbildner, was neuartig ist. Die Verwendung anorganischer Persulfate der Formel (III), nämlich Ammonium-, Natrium- und Kaliumpersulfat, als freie Radikalbildner im Verfahren ist neuartig, was eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.
Die anorganischen Persulfate werden für gewöhnlich in katalytischen Mengen oder in einem Molverhältnis zum Olefin innerhalb des Stoffmengenverhältnisses von 0,2 : 1 bis 1 : 1 verwendet, wobei der bevorzugte Bereich von 0,2 : 1 bis 0,5 : 1 ist.
Die Reaktion könnte auch in Gegenwart wassermischbarer organischer Lösemittel, sowohl protischer als auch aprotischer, durchgeführt werden.
Die Reaktion ist schnell und wird für gewöhnlich in ungefähr 15–60 Minuten abgeschlossen.
Überdies wird das Produkt mittels eines einfachen Aufarbeitungsvorgangs abgetrennt.
Das Verfahren wird am besten in einem homogenen Medium durchgeführt, und es wird eine ausreichende Menge des Lösemittels verwendet, um alle Reaktionsteilnehmer in homogener Phase zu halten. Für gewöhnlich wird bei dem Verfahren ungefähr das dem Volumen nach 2- bis 20-Fache des Lösemittels bezogen auf die Olefinmenge verwendet.
Der Vorteil des vorliegenden Verfahrens gegenüber jenem, das im Stand der Technik beschrieben wird, ist, dass je nach Wesen des verwendeten Olefins mehrere wassermischbare organische Lösemittel, sowohl protische als auch aprotische, verwendet werden könnten, wobei Beispiele für diese Aceton, Acetonitril, Ethanol, Methanol und N,N-Dimethylformamid aufweisen, jedoch nicht darauf beschränkt sind.
Die Reaktion konnte bei Atmosphärendruck und einer niedrigeren Temperatur innerhalb des Bereichs von 60°C bis 80°C, optimalerweise bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels, durchgeführt werden.
Beim Verfahren der Erfindung kann man demnach die Verwendung höherer Drücke und höherer Temperaturen vermeiden. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann in einem breiten pH-Bereich von sauer (1,0 oder darunter) bis neutral (d. h. pH 7,0) durchgeführt werden. Allerdings ist die Wirksamkeit der Reaktion umso besser, je milder der pH-Wert ist. Ein pH-Wert innerhalb des Bereichs von 4,5 bis 7,0 wird bevorzugt. Wenngleich das Verfahren dieser Erfindung in einem breiten pH-Bereich, der sich von unter 1,0 bis 7,0 erstreckt, durchgeführt werden kann, werden bessere Ergebnisse bei einem pH-Wert innerhalb des Bereichs von 4,5 bis 7,0 und besonders bevorzugt innerhalb des Bereichs von 6,0 bis 7,0 erreicht.
Die milderen pH-Bedingungen bieten folgende Vorteile wie

a. die Bildung von Nebenprodukten, insbesondere des Dimers, reduziert wird,
b. Olefine, welche funktionelle Gruppen enthalten, die auf saure Bedingungen empfindlich sind, verwendet werden könnten;
c. eine bessere Regioselektivität in der Hydrophosphorylierung erzielt wird.

Die anderen Vorteile bestehen darin, dass, zumal die Zersetzungsprodukte anorganischer Persulfate wasserlöslich sind, diese einfach aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden können, was eine einfachere Aufarbeitung und Abtrennung von Phosphonigsäuren mit einer größeren Reinheit ermöglicht. Zweitens sind anorganische Persulfate verglichen mit organischen Peroxiden preisgünstiger und bieten Kostenvorteile.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht somit, die Hydrophosphorylierung eines Olefins, sowohl eines endständigen als auch eines nichtendständigen, welches zudem säureempfindliche funktionelle Gruppen enthalten kann, durchzuführen.

a. In Gegenwart anorganischer Persulfate, welche die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen,
b, unter milderen pH-Bedingungen, die zur Bildung einer minimalen Dimermenge führen, welche säureempfindliche funktionelle Gruppen, die im Olefin enthalten sind, nicht beeinträchtigt und eine bessere Regioselektivität ergibt, welche einer Anti-Markownikow-Addition entspricht,
c. bei niedrigeren Temperaturen und Atmosphärendruck, und
d. Isolieren des Produkts auf einfache Weise.

Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele sind für die Erfindung veranschaulichend und stellen besonders bevorzugte Ausführungsformen dar.
Chemische Verschiebungen in den ³¹P-NMR-Spektren werden mit Bezug auf jenes von Triphenylphosphin als Standard kalibriert (δ -5,3 in CDCl₃).
BEISPIEL 1
4-Phenylbutylphosphonigsäure (mittels Acetonitril als Lösemittel und bei einem pH-Wert von 6,5±0,5).
Einer wässrigen Lösung (30 Gew.%) von Phosphinsäure (41,8 ml, 0,19 Mol) in Acetonitril (100 ml) wurden 4-Phenyl-1-Buten (5 mg, 0,038 Mol) und Natriumpersulfat (1,8 mg, 0,00756 Mol) zugegeben. Dem gerührten Gemisch wurde Triethylamin zugegeben, und der pH-Wert des Reaktionsgemischs wurde auf 6,5±0,5 eingestellt.
Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang auf 77°C erhitzt, um die Reaktion zu einem Abschluss zu bringen. Acetonitril wurde bei 40°C unter Vakuum herausdestilliert, und das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt. Der pH-Wert des Gemischs wurde mit 50% wässrigem Natriumhydroxid auf 8,5 eingestellt, gefolgt von Absäuerung auf einen pH-Wert von 5,0±0,2. Das wässrige Medium wurde mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert und getrennt aufbewahrt. Die wässrige Schicht wurde mittels konzentrierter H₂SO₄ auf einen pH-Wert von 1–1,5 eingestellt und mit Dichlormethan (2 × 20 ml) reextrahiert. Die gesamten organischen Schichten wurden kombiniert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösemittel wurde herausdestilliert, was 6,6 mg (88,0%) der Titelverbindung als Öl mit einer Reinheit von 97,6% ergab.
IR (Neat): 2933,1, 1495,9, 1453,7, 1173,7, 973,6 cm^–1
¹H-NMR (CDCl₃) : δ 10, 68 (S, 1H, -OH) ; 8,34–5,64 (d, 1H, J = 542 Hz, P-H); 7,25–7,06 (m, 5H, aromatische Protonen); 2,56 (t, 2H, Ph-CH2-); 1,77–1,47 (m, 6H, C-1, C-2 und C-3 Protonen)
¹³C-NMR(CDCl₃): δ 141,7, 128,3, 125,8 (aromatische Ringkohlenstoffe); 35,4 (Ph-CH2-); 32,10 (d, Jcp = 16 Hz, C-2); 29,0 (d, Jcp = 94 Hz, C-1), 20,3 (C-3).
³¹P-NMR(CDCl₃) : δ 37, 60
BEISPIEL 2
4-Phenylbutylphosphonigsäure (mittels Aceton als Lösemittel und bei einem pH-Wert von 6,5±0,5).
Einer wässrigen Lösung (30 Gew.%) von Phosphinsäure (41,8 ml, 0,19 Mol) in Aceton (100 ml) wurden 4-Phenyl-1-Buten (5 mg, 0,038 Mol) und Natriumpersulfat (1,8 mg, 0,00756 Mol) zugegeben. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit Triethylamin auf 6,5±0,5 eingestellt und dieses dann 15 Minuten lang auf 77°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf genau dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, was 6,25 gm (86,6%) der Titelverbindung als Öl mit einer Reinheit von 97,5% ergab.
BEISPIEL 3
4-Phenylbutylphosphonigsäure (mittels Ethanol als Lösemittel und bei einem pH-Wert von 6,5 ± 0,5).
Einer wässrigen Lösung (30 Gew.%) von Phosphinsäure (41,8 ml, 0,19 Mol) in Ethanol (100 ml) wurden 4-Phenyl-1-Buten (5 mg, 0,038 Mol) und Natriumpersulfat (1,8 mg, 0,00756 Mol) zugegeben. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit Triethylamin auf 6,5 ± 0,5 eingestellt und dieses dann 15 Minuten lang auf 77°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf genau dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, was 6,50 mg (86,6%) der Titelverbindung als Öl mit einer Reinheit von 97,5% ergab.
BEISPIEL 4
4-Phenylphosphonigsäure (mittels Acetonitril als Lösemittel und bei einem pH-Wert von 4,5 – 5,0).
Einer wässrigen Lösung (30 Gew.%) von Phosphinsäure (41,8 ml, 0,19 Mol) in Acetonitril (100 ml) wurden 4-Phenyl-1-Buten (5 mg, 0,038 Mol) und Natriumpersulfat (1,8 mg, 0,00756 Mol) zugegeben. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit Triethylamin auf 6,5 ± 0,5 eingestellt und dieses dann 15 Minuten lang auf 77°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf genau dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, was 6,0 mg (80%) der Titelverbindung als Öl mit einer Reinheit von 96,5% ergab.
BEISPIEL 5
Cyclohexylphosphonigsäure
Einer wässrigen Lösung (30 Gew.%) von Phosphinsäure (67,10 ml, 0,305 Mol) in Acetonitril (100 ml) wurden Cyclohexen (5 mg, 0,061 Mol) und Natriumpersulfat (1,0 mg, 0,0122 Mol) zugegeben. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit Triethylamin auf 6,5 ± 0,5 eingestellt und dieses dann 15 Minuten lang auf 77°C erhitzt.
Die Reaktion wurde auf genau dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, was 2, 7 mg (30%) der Titelverbindung als Öl ergab.
IR (Neat): 2928,8, 2350,4, 1449,7, 1214,0, 970,5 cm^–1
¹H-NMR(CDCl₃): δ11,0 (bs, 1H, -OH); 8,15–5,45 (d, 1H, J=540 Hz, P-H); 2,0–1,5 (m, 6H); 1,45–1,1 (m, 5H).
¹³C-NMR(CDCl₃) : δ 36,9 (d, Jcp = 96 Hz, C-1) ; 25,5 (d, J = 12 Hz, C-2 und C-6), 23,7 (C-3, C-4 und C-5).
³¹P-NMR(CDCl₃) : δ 40, 28
BEISPIEL 6
[3'-(Hydrohydroxyphosphoryl)propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)pyrrolidin-2(S)-carboxylat
Einer wässrigen Lösung (30 Gew.%) von Phosphinsäure (4,62 ml, 0,021 Mol) in Acetonitril (20 ml) wurden N-Tert-butyl-(2S)-2-(prop-2-enyloxycarbonyl)pyrrolidincarboxylat (1 mg, 0,00418 Mol) und Natriumpersulfat (0,20 mg, 0,000836 Mol) zugegeben. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit Triethylamin auf 6,5 ± 0,5 eingestellt und dieses dann 15 Minuten lang auf 77°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf genau dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, was 0,7 mg (52%) der Titelverbindung als Öl ergab.
IR (Neat): 2976,8, 2362,9, 1754,4, 1696,2, 1399,6, 1161,2, 974,0 cm^–1
¹H-NMR(CDCl₃) bei 25°C: δ 8,4–5,7 (d, 1H, J=542 Hz, P-H); 4,3–4,05 (m, 3H, H-1'_a,b, H-2) ; 3,55-3,20 (m, 2H, H-5_a,b,) ; 2,25–1,60 (m, 8H, H-3_a,b, H-4_a,b, H-2'_a,b, H-3'_a,b,); 1,35 (d, 9H) .
¹³C-NMR(CDCl₃) bei 25°C: δ 173,0, 172,8 (Estercarbonyl); 154,4, 153,7 (Amidcarbonyl); 79,9 (C-(CH₃)₃); 64,5, 64,2 (C-1'); 59,0, 58,8 (C-2) 46,5, 46,3 (C-5); 30,8, 29,9 & 24,3, 23,6 (C-3 & C-4); 28,3 (C-(CH₃)₃); 27,0, 25,2 (C-3'); 20,4 (C-2')
³¹P-NMR(CDCl₃) bei 25°C: δ 36, 68, 36,1
BEISPIEL 7
2,3-Dimethyl-but-2-yl-Phosphinsäure
Einer wässrigen Lösung (30 Gew.%) von Phosphinsäure (13,2 ml, 0,06 Mol) in Acetonitril (20 ml) wurden 2,3-Dimethyl-2-Buten (1 gm, 0,012 Mol) und Natriumpersulfat (0,57 g, 0,0024 Mol) zugegeben. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit Triethylamin auf 6,5 ± 0,5 eingestellt und dieses dann 15 Minuten lang auf 77°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf genau dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, was 0,55 gm (31%) der Titelverbindung als Öl ergab.
IR (Neat): 2351, 1383, 1204, 996 cm^–1
¹H-NMR(CDCl₃) : δ 11, 3 (bs, 1H, -OH) ; 8,15–5,48 (d, 1H, J = 530 Hz, P-H)), 2,0–1,8 (m, 1H, -CH(CH₃)₂); 1,02 (s, 3H), 0,93 (d, 6H), 0,89 (s, 3H).
¹³C-NMR(CDCl₃) : δ 36, 6 (d, Jcp = 94 Hz, P-C(CH₃)₂, 31,7(CH(CH₃)₂), 17,57, 17,25.
³¹P-NMR(CDCl₃) : δ 48, 16
BEISPIEL 8
Cyclohexylmethyl-Phosphinsäure
Einer wässrigen Lösung (30 Gew.%) von Phosphinsäure (11,50 ml, 0,052 Mol) in Acetonitril (20 ml) wurden Methylencyclohexan (1 gm, 0,014 Mol) und Natriumpersulfat (0,495 g, 0,0021 Mol) zugegeben. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde mit Triethylamin auf 6,5 ± 0,5 eingestellt und dieses dann 15 Minuten lang auf 77°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf genau dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, was 1,2 gm (71%) der Titelverbindung als Öl ergab.
IR (Neat): 2380, 1283, 1204, 953 cm^–1
¹H-NMR(CDCl₃) : δ 11, 25 (bs, 1H, -OH) ; 8,4–5,7 (d, 1H, J = 540 Hz, P-H)), 1,8–1,4 (m, 8H); 1,3–0,8 (m, 5H).
¹³C-NMR(CDCl₃) : δ 36,9 (d, Jcp = 9 6 Hz , P-CH₂-) , 34,4, 31,7, 25,9.
³¹P-NMR(CDCl₄) : δ 36,37
BEISPIEL 9
Cyclohexylmethyl-Phosphinsäure
Methylencyclohexan (1 g, 0,0104 Mol) wurde genau wie in Beispiel 8 zur Reaktion gebracht, der pH-Wert wurde jedoch an Stelle von 6,5 ± 0,5 auf 0–0,4 gehalten, was 1 gm (59,2%) der Titelverbindung als Öl ergab.
BEISPIEL 10
Ethyl-3-(hydrohydroxyphosphoryl)-2,4-dimethylpentanoat
Einer wässrigen Lösung (30 Gew.%) von Phosphinsäure (7,05 ml, 0,032 Mol) in Acetonitril (20 ml) wurden Ethyl-2,4-dimethyl-2-pentenoat (1 mg, 0,00641 Mol) und Natriumpersulfat (0,00128 Mol, 0,305 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach Einstellen des pH-Werts mit Triethylamin auf 6,5 ± 0,5 15 Minuten lang auf 77°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf genau dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, was 0,80 mg (56,2%) der Titelverbindung als Öl ergab.
IR (Neat): 2966,1, 2369,9, 1731,2 1466,7, 1186,4 1059,0, 985, 0 cm^–1
¹H-NMR(CDCl₃): δ 8,62–5,85 und 8,52–5,8 (2d, 1H); 7,55 (bs, 1H); 4,1 (q, 2H); 3,0–2,7 (m, 1H); 2,2–1,85 (m, 2H); 1,35-1,15 (m, 6H); 1,15–0,9 (m, 6H).
³¹P-NMR(CDCl₃) : δ 40, 9, 39, 88
BEISPIEL 11
Ethyl-3-(hydroxyphosphoxyl)-4-methylpentanoat (A) und Ethyl-2-(hydrohydroxyphosphoryl)-4-methylpentanoat (B).
Einer wässrigen Lösung (30 Gew.%) von Phosphinsäure (7,8 ml, 0,0352 Mol) in Acetonitril (20 ml) wurden Ethyl-4-methyl-2-pentenoat (1 mg, 0,00704 Mol) und Natriumpersulfat (0,335 mg, 0,00141 Mol) zugegeben. Nach Einstellen des pH-Werts des Reaktionsgemisches mit Triethylamin auf 6,5 ± 0,5 wurde dieses 15 Minuten lang auf 77°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf genau dieselbe Weise wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, was eine Mischung aus Titelverbindungen (A) und (B) (0,9 mg, 61,4%) mit einem Verhältnis von 88 : 12 ergab. Das Verhältnis der einzelnen Isomere wurde mittels ¹H-NMR sowie ³¹P-NMR bestimmt .
IR (Neat): 2963,9, 2365,4, 1734,2, 1466,2, 1372,9, 1162,5, 972,8 cm^–1
¹H-NMR(CDCl₃) : δ 9,1 (bs, 1H) ; 8,4–5,7 (d, 1H) ; 4,1 (m, 2H) ; 3,0–1,5 (m, 4H) ; 1,3–1,5 (m, 3H) ; 1,05–0,82 (m, 6H)
³¹P-NMR(CDCl₃) : δ 40,9, 35,04
BEISPIEL 12
Ethyl-3-(hydrohydroxyphosphoryl)-4-methylpentanaoat (A) und Ethyl-2-(hydrohydroxyphosphoryl)-4-methylpentanoat (B).
Ethyl-4-methyl-2-pentenoat (1 mg, 0,00704 Mol) wurde genau wie in Beispiel 11 zur Reaktion gebracht, der pH-Wert wurde jedoch an Stelle von 6,5 ± 0,5 auf 0–0,4 gehalten, was ein Gemisch der Titelkomponenten A und B (0,6 mg, 41%) in einem Verhältnis von 76 : 24 als Öl ergab.
BEISPIEL 13
Dieses Beispiel veranschaulicht den Vorteil der Verwendung eines anorganischen Persulfats im Verfahren. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird erheblich erhöht, wenn anorganische Persulfate an Stelle von organischen Peroxiden als freie Radikalbilder verwendet werden.
In zwei getrennten Experimenten wurde ein Olefin der Formel (II) , wobei R¹ C₆H₅-(CH₂)₂- ist, nämlich 4-Phenyl-1-buten, unter identischen Bedingungen mittels Phosphinsäure (5 Äquivalente von Olefin) in Acetonitril als Lösemittel (20 ml/mg Olefin) bei 77 °C und einem pH-Wert von 6,5 ± 0,5 einer Hydrophosphorylierung unterzogen, wobei in einem Fall (a) Natriumpersulfat (0,2 Äquivalente von Olefin) als freie Radikalbilder verwendet wurde, während im anderen Fall (b) Azobisisobutryonitril (AIBN, 0,2 Äquivalente von Olefin) verwendet wurde.
Im Fall (a) wurde binnen 15 Minuten eine Umwandlung größer als 80% in 4-Phenylbutyl-Phosphonigsäure erreicht, wohingegen sich im Fall (b) die Reaktion als überaus langsam erwies. Eine Umwandlung von ungefähr 80% wurde erst nach ungefähr 5 Stunden erreicht.
Überdies war selbst unter sauren Bedingungen, d. h. bei einem pH-Wert von unter 1,0 bis zu einem pH von 5,0, die Persulfat-vermittelte Reaktion schnell und benötigte nur 20 Minuten, um eine Umwandlung größer als 80% zu erreichen, während in gleichartigen Bedingungen die AIBN-vermittelte Reaktion immer noch ungefähr 5 Stunden benötigte, wobei sich die Geschwindigkeit selbst nach weiteren Zugaben von AIBN nicht verbesserte.
Ein Vergleichsschaubild der Reaktionsgeschwindigkeiten, welche bei der Hydrophosphorylierung von 4-Phenyl-1-buten unter Verwendung von Natriumpersulfat und AIBN beobachtet wurden, in Abhängigkeit von der Zeit ist in 1 bzw. 2 zu sehen.
BEISPIEL 14
Dieses Beispiel veranschaulicht den Vorteil der Verwendung milderer pH-Bedingungen beim Verfahren der Erfindung.
Bei der Reaktion von 4-Phenyl-1-buten mit Phosphinsäure in Gegenwart von Acetonitril und Natriumpersulfat, welche über einen breiten pH-Bereich durchgeführt wird, der unter 1,0 beginnt und sich bis 7,0 erstreckt, wird die Menge an gebildetem Dimer bei einem pH unter 1,0 als maximal (ungefähr 5,3%) und bei einem pH von 6,5 bis 7,0 als minimal (ungefähr 2,5%) festgestellt. Mildere pH-Bedingungen sind demnach am besten geeignet, um Phosphonigsäuren mit besserer Ausbeute und höherer Reinheit herzustellen.
Ein Schaubild, welches den Prozentsatz der Bildung von Dimer in Abhängigkeit von der Zeit in verschiedenen pH-Bereichen bei der Hydrophosphorylierung von 4-Phenyl-1-buten darstellt, ist in 3 zu sehen.
Die Hydrophosphorylierung eines Olefins, welches säureempfindliche funktionelle Gruppen, beispielsweise N-Tert-butyl-(2S)-2-(prop-2-enyloxycarbonyl)pyrolidincarboxylat (IV), enthält, bei einem pH-Wert von 6,5 bis 7,0 lieferte die gewünschte Phosphonigsäure (V), bei der die säurelabile Tert-butoxy-carbonyl-Gruppe intakt ist, als Hauptprodukt. Beim Durchführen der Reaktion bei einem pH-Wert unter 1,0 wurde keine Hydrophosphorylierung der Doppelbindung beobachtet, und die einzige Reaktion, die stattfand, war die Spaltung der Allylgruppe und die Hydrolyse der Tert-butoxy-carbonyl-Gruppe, um L-Prolin (VI) als einziges Produkt zu ergeben.
Die verbesserte Regioselektivität, um nach Hydrophosphorylierung eines nichtendständigen Olefins im bevorzugten pH-Bereich dieser Erfindung eher ein Phosphonigsäureisomer als das andere zu ergeben, wird durch folgendes Beispiel veranschaulicht.
Ethyl-4-methyl-2-pentenoat ergibt nach Hydrophosphorylierung bei einem pH-Wert von unter 1,0 ein Gemisch aus der 3-substituierten Phosphonigsäure und der 2-substituierten Phosphonigsäure in einem Verhältnis von 74 : 26. Die Regioselektivität der Reaktion zu Gunsten des 3-substituierten Isomers erhöht sich um ungefähr 14% , wenn ein pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,0 verwendet wird, was das 3- und das 2-substituierte Isomer in einem Verhältnis von 88 : 12 liefert.

Claims

Verbessertes regiospezifisches Verfahren zur Herstellung von Phosphonigsäuren der Formel (I) entsprechend einer Anti-Markownikow-Addition:
wobei R¹ folgendes ist: geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Alkyl, das mit Halogen, Trifluormethyl-, Hydroxy- Alkoxy-, Carboxy- und Aminogruppen substituiert ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Phenyl, das substituiert ist mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Alkyl, und Alkyl, das mit Halogen, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy- und Aminogruppen substituiert ist; Carbonsäure oder Carbonsäureester; Cyan; Aldehyd; und ein substituiertes fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches Ringsystem, wobei das Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist und der Substituent eine Alkyl- oder Carbonsäuregruppe ist; wobei alle diese Gruppen zusätzlich noch funktionelle Gruppen enthalten können, die empfindlich gegenüber, sauren Bedingungen sind; umfassend das Umsetzen eines Olefins der Formel (II) R₂-CH=CH₂ (I) wobei R¹ wie oben definiert ist, mit Phosphinsäure in Gegenwart eines wassermischbaren organischen Lösemittels und eines anorganischen Persulfats der Formel (III), M₃S₃O₃ (III) wobei M = Ammonium, Natrium oder Kalium ist, bei einer Temperatur im Bereich von 60 °C bis 80 °C während 15–60 Minuten unter Atmosphärendruck bei einem pH-Wert im Bereich von 4,5 bis 7,0, und das Gewinnen der gebildeten Phosphonigsäure aus dem Reaktionsgemisch.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das wassermischbare organische Lösungsmittel aus Acetonitril, Aceton, Ethanol, Mathanol und N,N-Dimethylformamid ausgewählt ist.
Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die Reaktion bei einem pH-Wert im Bereich von 6,0 bis 7,0 durchgeführt wird, wobei der pH-Wert durch die Zugabe einer organischen Base aufrechterhalten wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Reaktion optimal bei der Rückflusstemperatur des eingesetzten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das anorganische Persulfat in katalytischen Mengen oder in einem Stoffmengenverhältnis zum Olefin im Bereich von 0,2 : 1 bis 1 : 1, vorzugsweise im Bereich von 0,2 : 1 bis 0,5 : 1, eingesetzt wird.
Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, wobei das Stoffmengenverhältnis von Phosphinsäure zu dem eingesetzten Olefin im Bereich von 1 : 1 bis 10 : 1, vorzugsweise im Bereich vom 3 : 1 bis 5 : 1, liegt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 6, wobei eine organische Base, die aus Triethylamin, Tri-n-butylamin und N-Methylmorpholin ausgewählt ist, eingesetzt wird, um den pH-Wert auf 4,5 bis 7,0 zu halten.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem Olefin um C₆H₅-(CH₂)₂-CH=CH₂ handelt.