EP1362025A2 - Polyhalogensubstituierte zimtsaeuren und zimtsaeurederivate und ein verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Polyhalogensubstituierte zimtsaeuren und zimtsaeurederivate und ein verfahren zu deren herstellung

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EP1362025A2
EP1362025A2 EP02712904A EP02712904A EP1362025A2 EP 1362025 A2 EP1362025 A2 EP 1362025A2 EP 02712904 A EP02712904 A EP 02712904A EP 02712904 A EP02712904 A EP 02712904A EP 1362025 A2 EP1362025 A2 EP 1362025A2
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EP
European Patent Office
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formula
chlorine
hydrogen
cinnamic
acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02712904A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Walter Lange
Joachim Komoschinski
Markus Eckert
Michael Dockner
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Saltigo GmbH
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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Priority claimed from DE2001115405 external-priority patent/DE10115405A1/de
Priority claimed from DE2001152789 external-priority patent/DE10152789A1/de
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1362025A2 publication Critical patent/EP1362025A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
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    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to new polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives and a process for the production of known and new polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives.
  • Known halogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives are intermediates for the production of agrochemicals and pharmaceuticals (see DE-A 22 44 761, WO 95/30645, WO 94/26692, WO 94/7893, WO 94/26693 and US-A 5 753 655).
  • A OH or O-alkyl.
  • Another way of producing a halogen-substituted cinnamic acid derivative is based on 2,4-difluorobromobenzene and this with acrylic acid
  • EP-A-584264 describes a process similar to that of EP-A-584 043. However, the process is carried out in the additional presence of arylphosphines, which is associated with further costs and additional effort.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, at least two of these radicals being different from hydrogen and
  • X represents OR 5 or N (R 6 ) (R 7 ), where
  • R 5 represents hydrogen, optionally substituted Ci-C j o-alkyl, optionally substituted phenyl or benzyl and
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents optionally substituted C j -C Q alkyl and
  • R 8 represents hydrogen, chlorine, bromine or optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given for formula (III) and
  • a ⁇ stands for one equivalent of halide, hydrogen sulfate, nitrate, acetate or tetrafluoroborate ions or for V% equivalent of sulfate ions or for 3 equivalent of phosphate ions,
  • R 8 represents hydrogen, chlorine, bromine or optionally substituted -CC-alkyl
  • the method according to the invention is very particularly preferably carried out without the addition of a base.
  • 0.5 mol or less, preferably 0.1 mol or less and particularly preferably 0.05 mol of base per mol of diazonium salt of the formula (IV) can be used.
  • the process according to the invention is advantageously and very particularly preferably carried out without the addition of arylphosphines.
  • arylphosphines In general, 4 mol or less, preferably 1 mol or less and particularly preferably 0.1 mol or less arylphosphines can be used per mol of palladium.
  • radicals R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are optionally substituted alkyl radicals
  • substituents such as halogen, hydroxyl or Cg-C 2 aryl radicals can be used. Of these substituents, 1 to 2 can be present, for example, per radical from the group R 5 , R 6 , R 7 and R 8 .
  • R 1 is preferably hydrogen or chlorine
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine or bromine
  • R 3 is hydrogen or chlorine
  • R 4 is fluorine or chlorine, at least one of the radicals R 1 , R 2 and R 3 being different from hydrogen is.
  • R 5 preferably represents hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl or benzyl.
  • R 7 preferably represents methyl or ethyl.
  • R 8 preferably represents hydrogen or methyl.
  • A® preferably represents one equivalent of chloride, hydrogen sulfate or acetate or 1/2 equivalent of sulfate.
  • homogeneous, palladium-containing catalysts examples include Palladium (II) - and
  • Palladium (O) compounds in question such as PdCl 2 , PdBr 2 , Pd (NO 3 ) 2 , H 2 PdCl 4 , Pd (CH 3 COO) 2 , Na 2 PdCl 4 , K 2 PdCl 4 , Pd (II) - acetylacetonate, tetra (triphenylphosphine) Pd and tris (dibenzylidene acetone) Pd 2 in question.
  • PdCl 2 , Pd (CH 3 COO) 2 and Pd (II) acetylacetonate are preferred.
  • the respective palladium-containing catalyst can be used, for example, in an amount of 0.001 to 10 mol%, preferably on the diazonium salt of the formula (IN).
  • Preferred reaction temperatures are those from +20 to + 80 ° C, especially those from +40 to + 65 ° C.
  • Suitable simple solvents are, for example, water, alcohols such as e.g. Ci-Cö-alkyl alcohols, carboxylic acids such as e.g. Formic acid, ethers such as e.g. Tetrahydrofuran and nitriles, e.g. Acetonitrile.
  • the diazonium salts of the formula (IV) can be prepared in a manner known per se (see, for example, Houben-Weyl, volume X / 3, pages 7 to 113) from the corresponding anilines by reaction with sodium nitrite in an acidic aqueous solution or by reaction of methyl nitrite in acidic methanol
  • the diazonium salts can be in
  • Form of the reaction mixture obtained in their preparation can be used in the process according to the invention, preferably after the destruction of any nitrite which may still be present. Isolation of the diazonium salts is not necessary.
  • Preferred compounds of the formula (V) are acrylic acid, methacrylic acid, acrylamide and methacrylamide.
  • the process according to the invention can be carried out, for example, by first starting from an aniline of the formula in the
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given for formula (III),
  • nitrite in sulfuric acid aqueous solution or with an alkyl nitrite such as methyl, ethyl, butyl or amyl nitrite, preferably methyl nitrite in acid, e.g.
  • any nitrite present in the reaction mixture obtained was destroyed by adding amidosulfonic acid, the reaction mixture thus treated to a mixture of acrylic acid or an acrylic acid derivative of the formula (V) with a homogeneous, palladium-containing catalyst and optionally a simple solvent such as water, methanol, ethanol or isopropanol is added dropwise at the reaction temperature and, if appropriate after a subsequent stirring time, the product of the formula (III) is removed, if appropriate after cooling and / or dilution with water, for example by filtration, distillation or phase separation.
  • a simple solvent such as water, methanol, ethanol or isopropanol
  • the process according to the invention has the advantages that it is simple, at low temperatures, in short reaction times, without large amounts and preferably without base additions without large amounts and preferably without absolutely necessary
  • the present invention further relates to new polyhalogenated cinnamic acids and
  • polyhalogenated cinnamic acids and cinnamic acid derivatives of the formula (III) including those of the formula (IIP) can be obtained by hydrogenation of the double bond (step 1) and subsequent cyclization (step 2) in indanone derivatives of the formula
  • R 1 to R 4 have the meaning given for formula (III) and
  • R 8 is hydrogen, bromine, chlorine or optionally substituted C ⁇ Q Ci -alkyl, are converted.
  • Compounds of the general formula (VIIa) in which R 8 represents hydrogen can be converted in a manner known per se by halogenation into the corresponding compounds of the general formula (VIIa) in which R 8 represents bromine or chlorine.
  • Ner compounds of the general formula (VIIa) in which R 8 is bromine or chlorine can be converted in a manner known per se, for example by palladium-catalyzed carbonylation reactions with carbon monoxide and a suitable nucleophile, into indanone derivatives of the formula (VIIIb),
  • R 1 to R 4 have the meaning given for formula (III) and
  • R 9 represents COOH, CO ⁇ H 2 or COOR 10 , where
  • R 10 is C r C 4 alkyl.
  • the new compounds of the formula (IIP) broaden the range of available indanones and thus potential active ingredients in the agricultural and pharmaceutical fields and in the field of liquid-crystalline substances.
  • Gaseous methyl nitrite was prepared from 35 g of sodium nitrite in a methanol (20 ml) / water (60 ml) mixture by adding 30 ml of 50% sulfuric acid (30 ml), which at 0 ° C. was mixed into a mixture of 250 ml of water, 60 ml conc. Sulfuric acid and 53.5 g of 2,4-dichloroaniline was introduced. The mixture was stirred for 1 hour. Excess methyl nitrite was removed by passing a stream of nitrogen and adding 3 g of amidosulfonic acid.
  • Example 5 The procedure was as in Example 5, but the 2,4-difluorocinnamic acid obtained was not isolated.
  • the aqueous-acidic product suspension obtained was made alkaline with sodium hydroxide solution and, with further stirring at 50 ° C., 2 g of Pd / C (5% strength) were added and the mixture was heated to 100 ° C. Hydrogen was then injected up to 5 bar.

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Abstract

Polyhalogensubstituierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate und ein Verfahren zur Herstellung von polyhalogensubstituierten Zimtsäuren und ZimtsäurederivatenZ u s a m m e n f a s s u n gPolyhalogenierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate werden hergestellt, indem man aus polyhalogenierten Anilinen zugängliche Diazoniumsalze mit Acrylsäure oder Acrylsäurederivaten in Gegenwart eines homogenen, Palladium enthaltenden Katalysators bei -5 bis +100 DEG C umsetzt. Ein Teil der so erhältlichen Zimtsäuren und Zimtsäurederivate ist neu. Erfindungsgemäss herstellbare Zimtsäuren und Zimtsäurederivate können zur Herstellung von Indanonen verwendet werden, bei denen es sich um Vorstufen für Agro- und Pharmachemikalien sowie für Stoffe mit flüssigkristallinen Eigenschaften handelt.

Description

Polyhalogensubstituierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate und ein Verfahren zur Herstellung von polyhalogensubstituierten Zimtsäuren und Zimtsäurederi- vaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue polyhalogensubstituierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate und ein Verfahren zur Herstellung von bekannten und neuen polyhalogensubstituierten Zimtsäuren und Zimtsäurederivaten.
Bekannte halogensubstituierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate sind Zwischenprodukte zur Herstellung von Agrochemikalien und Pharmazeutika (siehe DE-A 22 44 761, WO 95/30645, WO 94/26692, WO 94/7893, WO 94/26693 und US-A 5 753 655).
2,4-Difluorzimtsäure und ihre Ester der Formel (II) kann man herstellen, indem man
Benzylhalogenide der Formel (I) mit Acetanhydrid oder Benzaldehyde der Formel (I) mit Malonsäure oder Malonsäureestern umsetzt.
Die folgende Reaktionsgleichung illustriert dies:
A = OH oder O-alkyl.
Nachteilig dabei ist die benötigte hohe Reaktionstemperatur, die nicht befriedigende Ausbeute und die schwierige Zugänglichkeit der Verbindungen der Formel (I). In Monatshefte der Chemie 90, 680 (1959) wird die Umsetzung von 2,4-Difluorbenz- aldehyd mit Acetanhydrid bei 180°C beschrieben, wobei 2,4-Difluorzimtsäure in 77 %iger Ausbeute erhalten wird.
Bei einem anderen Weg zur Herstellung eines halogensubstituierten Zimtsäurederi- vats wird von 2,4-Difluor-brombenzol ausgegangen und dieses mit Acrylsäure unter
Zusatz von Triphenylphosphinpalladiumdichlorid und Kaliumcarbonat in Dimethyl- formamid bei 145 bis 150°C im Verlaufe von 6 Stunden umgesetzt. Das entsprechende Zimtsäurederivat wird in einer Ausbeute von nur 54 % erhalten (Russ. J. Org. Chem. 33 (4), 563-569 (1997)). Hier ist die Ausbeute noch unbefriedigender und es werden auch hohe Reaktionstemperaturen und lange Reaktionszeiten benötigt.
Schließlich ist aus der EP-A-584 043 bekannt, dass man Verbindungen des Typs Ar-CHRa-CHRbRc herstellen kann, wenn man Diazoniumsalze des Typs AR-N2 ® mit Verbindungen des Typs CRa=CR^Rc unter Bildung von Verbindungen des Typs Ar-CHRa=CRbRc umsetzt und in Gegenwart von homogenen Palladiumkatalysatoren und unter Zusatz von 1 bis 10 Äquivalenten Base arbeitet. Dieses Verfahren ist insbesondere für die Herstellung von Verbindungen geeignet, bei denen der Ar-Rest mit einer Sulfonsäuregruppe, also einer stark polaren Gruppe substituiert ist. Neben dieser Einschränkung ist nachteilig, dass man bei diesem Verfahren große Mengen an Basen zusetzen muss, was zusätzliche Kosten bedeutet und eine aufwändige Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erforderlich macht.
Die EP-A-584264 beschreibt ein ähnliches Verfahren wie die EP-A-584 043. Es wird jedoch in zusätzlicher Gegenwart von Arylphosphanen gearbeitet, was mit wei- teren Kosten und weiterem zusätzlichem Aufwand verbunden ist.
Es besteht also noch das Bedürfnis nach einem Verfahren zur Herstellung von poly- halogenierten Zimtsäuren und Zimtsäurederivaten, bei dem auf einfache Weise, bei moderaten Temperaturen, mit kurzen Reaktionszeiten, ohne Basenzusatz und ohne zwingenden Zusatz von Arylphosphanen die gewünschten Produkte in höherer Ausbeute als bisher zugänglich sind. Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von polyhalogenierten Zimtsäuren und Zimtsäurederivaten der Formel (III) gefunden
in der
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom stehen, wobei mindestens zwei dieser Reste von Wasserstoffverschieden sind und
X für OR5 oder N(R6)(R7) steht, wobei
R5 für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Ci-Cjo-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl steht und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils für gegebenenfalls substituiertes Cj-Cι Q-Alkyl stehen und
R8 für Wasserstoff, Chlor, Brom oder gegebenenfalls substituiertes Cj-Cio- lkyl steht,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Diazoniumsalz der Formel (IV)
in der
R1, R2, R3 und R4 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben und
AΘ für ein Äquivalent Halogenid-, Hydrogensulfat-, Nitrat-, Acetat- oder Tetra- fluoroborationen oder für V% Äquivalent Sulfationen oder für 3 Äquivalent Phosphationen steht,
mit Acrylsäure oder einem Acrylsäurederivat der Formel (V)
in der
X die bei Formel (III) angegebene Bedeutung hat und
R8 für Wasserstoff, Chlor, Brom oder gegebenenfalls substituiertes Cι-Cιo-Alkyl steht,
in Gegenwart eines homogenen, Palladium enthaltenden Katalysators bei -5 bis +100°C umsetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren wird ganz besonders bevorzugt ohne Basenzusatz durchgeführt. Im Allgemeinen können 0,5 mol oder weniger, bevorzugt 0,1 mol oder weniger und besonders bevorzugt 0,05 mol Base pro mol Diazoniumsalz der Formel (IV) eingesetzt werden.
Vorteilhafterweise und ganz besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren ohne Zusatz von Arylphosphanen durchgeführt. Im Allgemeinen können 4 mol oder weniger, bevorzugt 1 mol oder weniger und besonders bevorzugt 0,1 mol oder weniger Arylphosphane pro mol Palladium eingesetzt werden.
Soweit es sich bei den Resten R5, R6, R7 und R8 um gegebenenfalls substituierte Alkylreste handelt können als Substituenten z.B. Halogen-, Hydroxy- oder Cg-Cι2- Arylreste in Frage kommen. Von diesen Substituenten können z.B. pro Rest aus der Gruppe R5, R6, R7 und R8 1 bis 2 vorhanden sein.
Vorzugsweise stehen R1 für Wasserstoff oder Chlor, R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R3 für Wasserstoff oder Chlor und R4 für Fluor oder Chlor, wobei mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 von Wasserstoff verschieden ist.
R5 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Benzyl. R6 und
R7 stehen vorzugsweise für Methyl oder Ethyl. R8 steht vorzugsweise für Wasserstoffoder Methyl. A® steht vorzugsweise für ein Äquivalent Chlorid, Hydrogensulfat oder Acetat oder 1/2 Äquivalent Sulfat.
Als homogene, palladiumhaltige Katalysatoren kommen z.B. Palladium(II)- und
Palladium(O)-Verbindungen in Frage wie PdCl2, PdBr2, Pd(NO3)2, H2PdCl4, Pd(CH3COO)2, Na2PdCl4, K2PdCl4, Pd(II)-acetylacetonat, Tetra-(triphenyl- phosphin)Pd und Tris-(dibenzylidenaceton)Pd2 in Frage. Bevorzugt sind PdCl2, Pd(CH3COO)2 und Pd(II)-acetylacetonat. Der jeweilige Palladium enthaltende Katalysator kann z.B. in einer Menge von 0,001 bis 10 mol-%, bevorzugt auf das Diazoniumsalz der Formel (IN) eingesetzt werden.
Bevorzugte Reaktionstemperaturen sind solche von +20 bis +80°C, insbesondere solche von +40 bis +65°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann gegebenenfalls unter Zusatz von einfachen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als einfache Lösungsmittel geeignet sind beispielsweise Wasser, Alkohole wie z.B. Ci-Cö-Alkylalkohole, Carbonsäuren wie z.B. Ameisensäure, Ether wie z.B. Tetrahydrofuran und Νitrile, wie z.B. Acetonitril.
Die Diazoniumsalze der Formel (IV) können auf an sich bekannte Weise (siehe z.B. Houben-Weyl, Band X/3, Seiten 7 bis 113 aus den entsprechenden Anilinen durch Umsetzung mit Νatriumnitrit in saurer wässriger Lösung oder durch Umsetzung von Methylnitrit in saurem Methanol hergestellt werden. Die Diazoniumsalze können in
Form des bei ihrer Herstellung anfallenden Reaktionsgemisches in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden, vorzugsweise nach der Zerstörung von gegebenenfalls noch vorhandenem Nitrit. Eine Isolierung der Diazoniumsalze ist nicht erforderlich.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (V) sind Acrylsäure, Methacrylsäure, Acryl- amid und Methacrylamid.
Bezogen auf 1 Mol Diazoniumsalz der Formel (IV) kann man z.B. 0,5 bis 2 Mole Acryl oder Acrylsäurederivate der Formel (V) einsetzen. Vorzugsweise liegt diese
Menge bei 0,9 bis 1,5 Molen.
Man kann das erfindungsgemäße Verfahren z.B. so durchführen, dass man zunächst aus einem Anilin der Formel in der
R1, R2, R3 und R4 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben,
mit Natriumnitrit in schwefelsaurer wässriger Lösung oder mit einem Alkylnitrit wie Methyl-, Ethyl-, Butyl- oder Amylnitrit, vorzugsweise Methylnitrit in saurem, z.B. schwefelsaurem Methanol in ein Diazoniumsalz der Formel (IV) überführt, in dem erhaltenen Reaktionsgemisch gegebenenfalls vorhandenes Nitrit durch Zugabe von Amidosulfonsäure zerstört, das so behandelte Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus Acrylsäure oder einem Acrylsäurederivat der Formel (V) mit einem homogenen, Palladium enthaltenden Katalysator und gegebenenfalls einem einfachen Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol oder Isopropanol bei Reaktionstemperatur zutropft und gegebenenfalls nach einer Nachrührzeit das hergestellte Produkt der Formel (III), gegebenenfalls nach Abkühlung und/oder Verdünnung mit Wasser abtrennt, z.B. durch Filtration, Destillation oder Phasentrennung.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat die Vorteile, dass es in einfacher Weise, bei tiefen Temperaturen, in kurzen Reaktionszeiten, ohne grosse Mengen und bevorzugt ohne Basenzusätze ohne grosse Mengen und bevorzugt ohne unbedingt notwendige
Zusätze von Arylphosphanen polyhalogen-substituierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate in hohen Ausbeuten liefert. Außerdem werden keine speziellen Lösungsmittel wie amidische Lösungsmittel z.B. Dimethylformamid gebraucht.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter neue polyhalogenierte Zimtsäuren und
Zimtsäurederivate der Formel
in der
R2' für Chlor und R4' für Fluor oder R2' für Fluor und R4' für Chlor stehen.
Eine Herstellungsmöglichkeit für die neuen Verbindungen der Formel (IIP) ist oben beschrieben worden. Ihre Verwendbarkeit wird weiter unten erläutert.
Die polyhalogenierten Zimtsäuren und Zimtsäurederivate der Formel (III) inclusive solche der Formel (IIP) kann man durch Hydrierung der Doppelbindung (1. Schritt) und anschließende Cyclisierung (2. Schritt) in Indanonderivate der Formel
in der
R1 bis R4 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben und
R8 für Wasserstoff, Brom, Chlor oder gegebenenfalls substituiertes C^CiQ-Alkyl steht, überführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (Vlla), in der R8 für Wasserstoff steht können in an sich bekannter Weise durch Halogenierung in die entsprechenden Nerbindungen der allgemeinen Formel (Vlla), in der R8 für Brom oder Chlor stehen überführt werden.
Weiterhin können Nerbindungen der allgemeinen Formel (Vlla), in der R8 für Brom oder Chlor stehen in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Palladiumkatalysierte Carbonylierungsreaktionen mit Kohlenmonoxid und einem geeigneten Νukleophil in Indanonderivate der Formel (Vllb) überführt werden,
in der
R1 bis R4 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben und
R9 für COOH, COΝH2 oder COOR10 steht, wobei
R10 CrC4-Alkyl bedeutet.
Man kann den 1. Schritt beispielsweise durchfuhren, indem man in Gegenwart von
Platin oder Palladium, gegebenenfalls bei erhöhtem Druck mit Wasserstoff hydriert und den 2. Schritt beispielsweise durchführen, indem man die erhaltenen Arylproprionsäuren in die entsprechenden Säurechloride überführt und diese mit Hilfe von Friedel-Crafts-Katalysatoren zu den Indanonen der allgemeinen Formel (Vlla) cyclisiert. Aus diesen Indanonen und solchen der Formel (Vllb) sind agro- und pharmazeutische Wirkstoffe sowie flüssigkristalline Materialien analog bekannten Verfahren (siehe z.B. WO 95/29171, EP-A 538 134, EP-A 401 166 und JP-OS 06-263 663) zugänglich.
Die neuen Verbindungen der Formel (IIP) erweitern die Palette der zur Verfügung stehenden Indanone und damit potentielle Wirkstoffe auf dem Agro- und Pharma- gebiet sowie auf dem Gebiet flüssigkristalliner Stoffe herzustellen und auszutesten.
Beispiele
Beispiel 1 2,4-Difluorzimtsäure
Zu 236 ml Wasser wurden 62 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben, auf 5°C abgekühlt und 38,7 g 2,4-Difluoranilin zugegeben. Bei 0 bis 2°C wurde eine Lösung aus 23,9 g Natriumnitrit in 45 ml Wasser innerhalb von 40 Minuten zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Dann wurde soviel Amidosulfonsäure zugegeben, dass überschüssiges Nitrit vernichtet war. Zu 25,8 g Acrylsäure wurden 0,34 g Tris(di- benzylidenaceton)dipalladium(O) gegeben und bei 40°C über 4 Stunden die Diazo- niumsalzlösung zugetropft und 2 Stunden nachgerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurden 47,5 g Difluorzimtsäure durch Filtration isoliert (86 % Ausbeute d.Th.; Schmelzpunkt: 203°C).
Beispiel 2 2,4-Difluorzimtsäure
Zu einer Mischung aus 124 ml konzentrierter Schwefelsäure und 472 ml Wasser wurden bei 0°C 77,5 g Difluoranilin getropft. Bei 0°C wurde anschließend eine Lösung aus 48,3 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser in 30 Minuten zugetropft, so dass die Temperatur gehalten werden konnte. Dann wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt. Überschüssiges Nitrit wurde durch die Zugabe von Amidosulfonsäure zerstört.
Zu 54,8 g Acrylsäure wurde 0,1 g Palladium(II)acetylacetonat gegeben und auf 50°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde die Diazoniumsalzlösung in 4 Stunden zuge- tropft und weitere 2 Stunden nachgerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (99,6 g; 90 % Ausbeute d.Th.; Schmelzpunkt: 203 bis 205°C). Beispiel 3 4-Brom-2-fluorzimtsäure
Zu 236 ml Wasser wurden 62 ml Schwefelsäure gegeben und auf 5°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 57,0 g 4-Brom-2-fluoranilin zugegeben und bei 0 bis 2°C eine Lösung aus 24,2 g Natriumnitrit in 45 ml Wasser innerhalb von 30 Minuten zugetropft und 20 Minuten nachgerührt. Anschließend gab man 2,8 g Amidosulfonsäure zu.
Zu 27,5 g Acrylsäure wurden bei 40°C 5 ml der Diazoniumsalzlösung getropft, 0,23 g Palladium(II)acetylacetonat gegeben und innerhalb von 20 Minuten die restliche Diazoniumsalzlösung zugetropft. Es wurde 4 Stunden bei 40°C nachgerührt. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen und isolierte durch Filtration das Produkt. Nach dem Trocknen lagen 54,4 g 4-Brom-2-fluorzimtsäure vor (74 % d.Th.; Schmelzpunkt: 218°C).
Beispiel 4 2,4-Dichlorzimtsäure
Aus 35 g Natriumnitrit in einem Methanol (20 ml)/Wasser (60 ml) Gemisch wurde durch Zugabe von 30 ml 50 %iger Schwefelsäure (30 ml) gasförmiges Methylnitrit dargestellt, das bei 0°C in eine Mischung aus 250 ml Wasser, 60 ml konz. Schwefelsäure und 53,5 g 2,4-Dichloranilin eingeleitet wurde. Es wurde 1 Stunde nachgerührt. Überschüssiges Methylnitrit wurde durch Überleiten eines Stickstoffstroms und Zusatz von 3 g Amidosulfonsäure entfernt. Diese Lösung wurde über 2 Stunden bei 40°C zu einer Lösung aus 0,25 g Palladium(II)acetylacetonat und 30 g Acrylsäure gegeben und 2 Stunden nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag filtriert und getrocknet. Es ergaben sich 58,1 g 2,4-Di- chlorzimtsäure (81 % Ausbeute d. Th.; Schmelzpunkt: 230°C). Beispiel 5 2,4-Difluorzimtsäure
Zu einer Mischung aus 124 ml konz. Schwefelsäure und 472 ml Wasser wurden bei 0°C 77,5 g Difluoranilin getropft. Bei 0°C wurde anschließend eine Lösung aus 48,3 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser so zugetropft, dass die Temperatur gehalten werden konnte. Anschließend wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt. Überschüssiges Nitrit wurde durch die Zugabe von Amidosulfonsäure zerstört.
Zu 54,8 g Acrylsäure wurden 0,34 g Palladium(II)acetat gegeben und auf 47°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde die Diazoniumsalzlösung in 2 Stunden so zugetropft, dass die Temperatur 49°C nicht überstieg, dann wurde weitere 2 Stunden nachgerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das ergab 105,1 g 2,4-Difluorzimtsäure (95 % Ausbeute d. Th.; Schmelzpunkt 204-205°C).
Beispiel 6 3-(2,4-Difluorphenyl)-2-methylacrylsäure
Zu einer Mischung aus 124 ml konz. Schwefelsäure und 472 ml Wasser wurden bei 0°C 77,5 g Difluoranilin getropft. Bei 0°C wurde anschließend eine Lösung aus 48,3 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser so zugetropft, dass die Temperatur gehalten werden konnte, anschließend wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt. Überschüssiges Nitrit wurde durch die Zugabe von Amidosulfonsäure zerstört.
Zu 60,1 g Methacrylsäure wurden 0,34 g Palladium(II)acetat gegeben und auf 45 °C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde die Diazoniumsalzlösung in 2 Stunden so zugetropft, dass die Temperatur 50°C nicht überstieg, dann wurde weitere 2 Stunden nachgerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es ergaben sich 118,0 g 3-(2,4-Difluorphenyl)-2-methylacrylsäure (85 % Ausbeute d. Th.; Schmelz- punkt 140-142°C). Beispiel 7 3-(2,4-Difluorphenyl)-propionsäure (nicht erfindungsgemäß)
105 g 2,4-Difluorzimtsäure aus Beispiel 5 wurden in 450 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 5 g Palladium auf Aktivkühle unter Rühren bei 100°C und 50 bar Wasser- stoffdruck umgesetzt. Nach Erreichen von Druckkonstanz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, entspannt, der Palladiumkatalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach der Trocknung im Vakuum erhielt man 104,1 g 3-(2,4-Difluorphe- nyl)-propionsäure (98 % d. Th.; Schmelzpunkt: 100-102°C).
Beispiel 8 2,5-Difluor-4-chlorzimtsäure
Zu einer Mischung aus 124 ml konz. Schwefelsäure und 472 ml Wasser wurden bei 0°C 98,2 g 2,5-Difluor-4-chloranilin getropft. Bei 0°C wurde anschließend eine Lösung aus 48,3 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser so zugetropft, dass die Temperatur gehalten werden konnte. Anschließend wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt.
Überschüssiges Nitrit wurde durch die Zugabe von Amidosulfonsäure zerstört.
Zu 54,8 g Acrylsäure wurden 0,34 g Palladium(II)acetat gegeben und auf 47°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde die Diazoniumsalzlösung in 2 Stunden so zugetropft, dass die Temperatur 49°C nicht überstieg, dann wurde weitere 2 Stunden nachgerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das ergab 116,7 g 2,5-Difluor-4-chlorzimtsäure (89 % Ausbeute d. Th.).
Beispiel 9 2,5-Difluor-3-chlorzimtsäure
Zu einer Mischung aus 124 ml konz. Schwefelsäure und 472 ml Wasser wurden bei 0°C 98,2 g 2,5-Difluor-3-chloranilin getropft. Bei 0°C wurde anschließend eine Lösung aus 48,3 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser so zugetropft, dass die Temperatur gehalten werden konnte. Anschließend wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt.
Überschüssiges Nitrit wurde durch die Zugabe von Amidosulfonsäure zerstört. Zu 54,8 g Acrylsäure wurden 0,34 g Palladium(II)acetat gegeben und auf 47°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde die Diazoniumsalzlösung in 2 Stunden so zugetropft, dass die Temperatur 49°C nicht überstieg, dann wurde weitere 2 Stunden nachgerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das ergab 108,9 g 2,5-Difluor-3-chlorzimtsäure (83 % Ausbeute d. Th.).
Beispiel 10 2,3,4,5-Tetrachlorzimtsäure
Zu einer Mischung aus 124 ml konz. Schwefelsäure und 472 ml Wasser wurden bei 0°C 98,2 g 2,3,4,5-Tetrachloranilin getropft. Bei 0°C wurde anschließend eine Lösung aus 48,3 g Natriumnitrit in 90 ml Wasser so zugetropft, dass die Temperatur gehalten werden konnte. Anschließend wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt. Überschüssiges Nitrit wurde durch die Zugabe von Amidosulfonsäure zerstört.
Zu 54,8 g Acrylsäure wurden 0,34 g Palladium(II)acetat gegeben und auf 47°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde die Diazoniumsalzlösung in 2 Stunden so zugetropft, dass die Temperatur 49°C nicht überstieg, dann wurde weitere 2 Stunden nachgerührt. Nachdem auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, wurde der Feststoff durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das ergab 144,1 g 2,3,4,5-Tetrachlorzimtsäure (84 % Ausbeute d. Th.).
Beispiel 11 3-(2,4-Difluorphenyl)propionsäure (nicht erfindungsgemäß)
Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, jedoch die erhaltene 2,4-Difluorzimtsäure nicht isoliert. Die erhaltene, wässrig-saure Produktsuspension wurde unter weiterem Rühren bei 50°C mit 2 g Pd/C (5 %ig) versetzt und auf 100°C aufgeheizt. Anschließend wurde bis 5 bar Wasserstoff aufgepresst. Nach Erreichen von Druckkonstanz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, entspannt und der Feststoff ab filtriert. Der Filterkuchen wurde in Methylenchlorid aufgenommen, der Palladium-Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Nach der Trocknung im Vakuum erhielt man 100,5 g 3-(2,4-Difluorphenyl)ρropionsäure (90 % d. Th.; Schmelzpunkt: 100°C).
Beispiel 12 3-(2,4-Difluorphenyl)propionsäure (nicht erfindungsgemäß)
Es wurde wie in Beispiel 11 verfahren, jedoch wurde auf den Zusatz von Palladium auf Aktivkohle verzichtet. Es wurden 98,3 g 3-(2,4-Difluorphenyl)propionsäure (88 % d. Th.) erhalten.
Beispiel 13 3-(2,4-Difluorphenyl)propionsäure (nicht erfindungsgemäß)
Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, jedoch die erhaltene 2,4-Difluorzimtsäure nicht isoliert. Die erhaltene, wässrig-saure Produktsuspension wurde mit Natronlauge alkalisch gestellt und unter weiterem Rühren bei 50°C mit 2 g Pd/C (5 %ig) versetzt und auf 100°C aufgeheizt. Anschließend wurde bis 5 bar Wasserstoff aufgepresst.
Nach Erreichen von Druckkonstanz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, entspannt und der Palladium-Katalysator abfiltriert. Die alkalische Produktlösung wurde mit Schwefelsäure angesäuert und der Produktniederschlag durch Filtration isoliert. Nach der Trocknung im Vakuum erhielt man 95,0 g 3-(2,4-Difluorphenyl)propionsäure (85 % d.Th.).
Beispiel 14 4,6-Difluorindan-l-on (nicht erfindungsgemäß)
Zu einer Lösung der 3-(2,4-Difluorphenyl)propionsäure (57 g) in Methylenchlorid (200 ml) tropfte man bei 40°C Thionylchlorid (54,6 g). Nach beendeter Reaktion wurde überschüssiges Thionylchlorid und das Lösungsmittel abdestilliert. Den öligen Rückstand tropfte man bei 40°C zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (88,5 g) in Methylenchlorid (200 ml). Das Reaktionsgemisch wurde nach 18 Stunden bei 40°C auf verdünnte Salzsäure gegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und einmal mit Methylenchlorid (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit und anschließend im Vakuum destilliert. Es wurden 41 g eines farblosen Feststoffes erhalten (Smp.: 103°C).
Beispiel 15 4,6-Dichlorindan-l-on (nicht erfindungsgemäß)
Zu einer Lösung der 3-(2,4-Dich_orphenyl)propionsäure (43,8 g) in Methylenchlorid (200 ml) tropfte man bei 40°C Thionylchlorid (36,9 g). Nach beendeter Reaktion wurde überschüssiges Thionylchlorid und das Lösungsmittel abdestilliert. Den öligen Rückstand tropfte man bei 40°C zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (53,3 g) in Methylenchlorid (200 ml). Das Reaktionsgemisch wurde nach 18 Stunden bei
40°C auf verdünnte Salzsäure gegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und einmal mit Methylenchlorid (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert. Es wurden 30 g eines farblosen Feststoffes erhalten (Smp.: 115-116°C).
Beispiel 16 5,7-Dichlorindan-l-on (nicht erfindungsgemäß)
Zu einer Lösung der 3-(3,5-Dichlorphenyl)propionsäure (54,8 g) in Methylenchlorid (200 ml) tropfte man bei 40°C Thionylchlorid (45,2 g). Nach beendeter Reaktion wurde überschüssiges Thionylchlorid und das Lösungsmittel abdestilliert. Den öligen
Rückstand tropfte man bei 40°C zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (66,7 g) in Methylenchlorid (200 ml). Das Reaktionsgemisch wurde nach 18 Stunden bei 40°C auf verdünnte Salzsäure gegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und einmal mit Methylenchlorid (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert. Es wurden 36 g eines farblosen Feststoffes erhalten (Smp.: 119-120°C). Beispiel 17
Analog Beispiel 5 wurde ausgehend von 2-Chlor-5-f_uoranüin in einer Ausbeute von 80 % d.Th. 2-C_ιlor-5-f_uorzimtsäure hergestellt. Der Schmelzpunkt dieser Zimtsäure betrag 182°C, das -NMR-Spektrum zeigte charakteristische Absorptionen bei
6,6 ppm (d), 7,25 ppm (m), 7,5 ppm (m) und 7,75 (m), aufgenommen in DMSO.
Beispiel 18
Analog Beispiel 5 wurde ausgehend von 2-Fluor-5-chlor-anilin in einer Ausbeute von 81 % d.Th. 2-Fluor-5-chlor-zimtsäure hergestellt. Der Schmelzpunkt dieser Zimtsäure betrug 183°C, das Η-NMR-Spektrum zeigte charakteristische Absorptionen bei 6,6 ppm (d), 7,25 ppm (t), 7,45 ppm (m), 7,55 ppm (d) und 7,9 ppm (m), aufgenommen in DMSO.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von -polyhalogenierten Zimtsäuren und Zimtsäurederivaten der Formel (III)
in der
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom stehen, wobei mindestens zwei dieser Reste von Wasserstoff verschieden sind und
X für OR5 oder N(R6)(R7) steht, wobei
R5 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Ci-Ci Q-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl steht und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils für gegebenenfalls substituiertes Ci-CiQ-Alkyl stehen und
R8 für Wasserstoff, Chlor oder Brom oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C Q-Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diazoniumsalz der Formel (IV)
in der
R1, R2, R3 und R4 die bei Formel (III) angegebene Bedeutung haben und
AΘ für ein Äquivalent Halogenid-, Hydrogensulfat-, Nitrat-, Acetat- oder Tetrafluoroborationen oder für Vι Äquivalent Sulfationen oder für 3 Äquivalent Phosphationen steht,
mit Acrylsäure oder einem Acrylsäurederivat der Formel (V)
in der
X die bei Formel (III) angegebene Bedeutung hat und
R8 für Wasserstoff, Chlor oder Brom oder gegebenenfalls substituiertes Ci-Ci Q-Alkyl steht,
in Gegenwart eines homogenen, Palladium enthaltenden Katalysators bei -5 bis +100°C umsetzt.
2. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den Formeln R1 für Wasserstoff oder Chlor, R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, R3 für Wasserstoff oder Chlor und R4 für Fluor oder Chlor stehen, wobei mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 von Wasserstoff verschieden ist,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Benzyl steht,
R6 und R7 für Methyl oder Ethyl stehen,
R8 für Wasserstoff oder Methyl steht und
AΘ für ein Äquivalent Chlorid, Hydrogensulfat oder Acetat oder für V2 Äquivalent Sulfat.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysatoren PdCl2, PdBr2, Pd(NO3)2, H2PdCl4, Pd(CH3COO)2, Na2PdCl4, K2PdCl4, Pd(II)-acetylacetonat, Tetra-(trisphenylphosphin)Pd oder Tris-(di- benzylidenaceton)Pd2 in Mengen von 0,001 bis 10 Mol-%, bezogen auf das
Diazoniumsalz der Formel (IV) einsetzt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Diazoniumsalze der Formel (IV) aus den entsprechenden Anilinen durch Um- setzung mit Natriumnitrit in saurer, wässriger Lösung oder durch Umsetzung mit einem Alkylnitrit in saurem Methanol herstellt und sie in Form der bei ihrer Herstellung anfallenden Reaktionsgemische einsetzt.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol Diazoniumsalz der Formel (IV) 0,5 bis 2 Mole Acrylsäure oder Acryl- säurederivate der Formel (V) einsetzt.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es ohne Base durchgeführt wird.
Polyhalogenierte Zimtsäuren und Zimtsäurederivate der Formel
in der
R2' für Chlor und R4' für Fluor oder R2' für Fluor und R4' für Chlor stehen.
8. Verwendung von polyhalogenierten Zimtsäuren und Zimtsäurederivaten der Formel (III) zur Herstellung von Indanonderivaten der Formel
in der
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom stehen, wobei mindestens zwei dieser Reste von Wasserstoff verschieden sind und
Ry für COOH, CONH2 oder COOR10 steht, wobei
R10 CrC4-Alkyl bedeutet.
Verwendung von polyhalogenierten Zimtsäuren und Zimtsäurederivaten der Formel (III) zur Herstellung von Indanonderivaten der Formel in der
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom stehen, wobei mindestens zwei dieser Reste von Wasserstoff verschieden sind und
R8 für Wasserstoff, Chlor, Brom oder gegebenenfalls substituiertes Ci
Cio-Alkyl steht.
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